涂布有机硅水凝胶的方法

专利名称：涂布有机硅水凝胶的方法
涂布有机硅水凝胶的方法本发明涉及包含有机硅水凝胶的涂布制品，如生物医学制品，尤其是接触透镜的 制造方法，所述制品至少部分用脱乙酰壳多糖涂布。脱乙酰壳多糖是包含多于5000个葡糖胺单元的聚阳离子型聚合物。其在工业上 可以由虾和蟹壳几丁质通过碱性脱乙酰作用获得，但在工业样品中，N-脱乙酰程度几乎从 未完全。脱乙酰壳多糖可用作抗真菌、细菌和病毒的抗微生物剂(关于综述，参见Rabea等 人 Biomacromolecules 4 (6)，1457-1465，2003)。已经提出在医用器材上，特别是接触透镜上的脱乙酰壳多糖涂层。例如，WO 94/006485公开了脱乙酰壳多糖共价结合到接触透镜本体材料(bulk material)上。例如 在TO 03/057270中公开了包含脱乙酰壳多糖的聚离子型涂层。US 5，409，731描述了赋予 非吸水性接触透镜亲水性的方法，包括将接触透镜浸在含有水溶性的含氨基的聚合物和交 联剂的水溶液中。有机硅水凝胶是用于制造接触透镜的优选本体材料。有机硅水凝胶是指由包括 至少一种含硅氧烷的单体、至少一种含硅氧烷的大分子单体和/或至少一种含硅氧烷的预 聚物的可聚合混合物的共聚获得的聚合材料。有机硅水凝胶在完全水合时具有至少10重 量％的水含量。有机硅水凝胶由于它们的高透氧性、充足水含量和合意的模量而非常适合 制造长戴型接触透镜。但是，未涂布的有机硅水凝胶接触透镜具有疏水透镜表面，并由于它 们的低可湿性而与眼睛不相容。因此，该表面需要用亲水层涂布。典型的现有技术状态的 涂布包括但不限于在聚合后表面处理，例如等离子体涂布和逐层涂布、等离子体氧化或电 晕处理；和在聚合前表面处理，例如使用于制造接触透镜的模具的模制表面亲水，或在用于 制造接触透镜的透镜配方中掺入内部润湿剂。但是，这些方法中的许多都不能制造耐用亲 水表面，或者昂贵，或需要若干大操作步骤。由于这些原因，现有方法无一理想地适合集成 在如EP-A-969956或EP-A-1047542中所述的具有短周期时间的完全自动化的大规模制造 法中。接触透镜常在佩戴、储存和操作过程中接触一种或多种微生物。它们可提供可供 微生物附着于其上并随后增殖形成集落的表面。微生物附着到接触透镜上并集群能使微生 物增殖和长期留在眼睛表面上并由此造成感染或对使用该透镜的眼睛的眼健康有害的其 它作用。因此，希望作出各种努力以尽量降低和/或消除微生物附着到接触透镜上并集群 的潜力。相应地，需要提供降低用具有抗微生物性质的亲水组分涂布含硅的生物医学制品 的生产成本的有效方法，其容易集成在大规模制造法中并提供具有改进的耐久性和佩戴舒 适性的制品。在有机硅水凝胶中，即使该水凝胶源自包含亲水共聚单体和/或带负电荷的共聚 单体的可聚合混合物，该表面也以疏水硅氧烷单元为主。已经表明，带负电荷的共聚单体对 亲水的带正电荷的脱乙酰壳多糖的沉积几乎或完全没有影响。令人惊讶地，现在已经发现， 在C2-C4-醇中的短时间培养能够在含有羧酸基团的有机硅水凝胶医用器材的表面上获得
4非共价结合的脱乙酰壳多糖涂层。本发明的另一方面在于，有机硅水凝胶医用器材上的脱乙酰壳多糖涂层直接在含 有包括交联剂和任选脱乙酰壳多糖的医用器材包装溶液的医用器材包装中就地经由交联 剂共价结合。所得医用器材具有以大约80度或更小的平均水接触角为特征的亲水性。水合医用器材在制造和包装过程中的灭菌通常通过高压灭菌实现。高压灭菌方法 包括加热医用器材的包装。本文所用的“原位涂布法”旨在描述这样一种方法，其中脱乙酰 壳多糖涂层在向消费者供应的医用器材包装中直接共价结合到医用器材上。在本发明中可 以使用本领域技术人员已知的任何医用器材包装。本发明的生物医学制品是例如眼科器材，优选软接触透镜、眼内透镜或角膜嵌体 或在眼睛上或周围或眼睛附近使用的其它类型的眼科器材。通过本发明的方法涂布的优选 类型的生物医学制品是接触透镜，特别是本身不亲水的长戴型接触透镜。本发明因此在一个方面中涉及根据程序I或II涂布生物医学制品的方法，其中程序I包括下列步骤(a)提供未涂布的接触透镜，其中该制品包含由含有羧酸基团的有机硅水凝胶制 成的疏水本体材料；(b)使该接触透镜与C2-C4醇接触预定时间；(c)使步骤(b)中处理过的接触透镜与包含脱乙酰壳多糖的溶液接触以在该接触 透镜上形成非共价结合的脱乙酰壳多糖涂层；(d)将该带有脱乙酰壳多糖涂层的接触透镜置于含有包装溶液的透镜包装中，所 述包装溶液包含选自脂族C2-Cltl-二醛、甲醛和京尼平(Genipin)的交联剂；和(e)将其中含有接触透镜和包装溶液的所述包装高压灭菌，其中涂布接触透镜的 脱乙酰壳多糖经由交联剂共价结合到透镜表面上的羧酸基团上，其中所得接触透镜具有以 大约80度或更小的平均水接触角为特征的亲水性，其中程序II包括下列步骤(i)提供未涂布的接触透镜，其中该制品包含由含有羧酸基团的有机硅水凝胶制 成的疏水本体材料；(ii)使该接触透镜与C2-C4醇接触预定时间；(iii)任选使步骤(ii)中处理过的接触透镜与包含脱乙酰壳多糖的溶液接触以 在该接触透镜上形成非共价结合的脱乙酰壳多糖涂层；(iv)将步骤(ii)或步骤(ii)和(iii)中处理过的接触透镜置于含有包装溶液的 透镜包装中，所述包装溶液包含脱乙酰壳多糖和选自脂族C2-Cltl-二醛、甲醛和京尼平的交 联剂；和(ν)将其中含有接触透镜和包装溶液的所述包装高压灭菌，由此形成由脱乙酰壳 多糖与接触透镜表面上的羧酸基团在交联剂存在下的反应产生的共价结合的涂层，其中所 得接触透镜具有以大约80度或更小的平均水接触角为特征的亲水性。适用在本发明的步骤(a)和(i)中的有机硅水凝胶的实例是例如，目前用于制造 长戴型接触透镜的那些，例如，以下(i)和(ii)的共聚物(i) 一种或多种亲水单体，例如 选自丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷 酮、N-乙烯氧基羰基-L-丙氨酸、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基异丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基己内酰胺、丙烯酸或甲基丙烯酸；和(ii)包含硅氧 烷键或硅烷基团，例如三甲基甲硅烷基的单体和/或大分子单体。(ii)的实例是三-三甲 基甲硅烷氧基-甲硅烷基-丙基甲基丙烯酸酯(TRIS)或三-三甲基甲硅烷氧基-甲硅烷 基_丙基乙烯基氨基甲酸酯(TRIS-VC)、在单个末端具有C-C双键的聚二甲基硅氧烷，或聚 二甲基硅氧烷交联剂，其或者在两个末端都具有C-C双键或者具有两个或更多个侧C-C双 键，如下式(2)中所述。合适的市售有机硅水凝胶的实例是Balafilcon A, GalyfilconA, Lotrafilcon A、Lotrafilcon B 或 Senofilcon A0另一类优选的有机硅水凝胶是包含至少一个疏水硅或全氟烷基聚醚链段和至 少一个经由键或桥构件连接的亲水链段的两亲性多嵌段共聚物。例如在PCT申请WO 96/31792和WO 97/49740中公开了所述有机硅水凝胶的实例，将该申请通过引用并入本 文。特别优选的两亲性多嵌段共聚物包含至少一个选自聚硅氧烷、全氟烷基聚醚和混合聚 硅氧烷/全氟烷基聚醚链段的疏水链段和至少一个选自聚噁唑啉、聚(丙烯酸2-羟乙酯)、 聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚丙烯酰胺、聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)、聚乙烯基吡咯烷酮 和聚环氧乙烷链段的亲水链段。另一类优选的有机硅水凝胶是可通过使可交联或可聚合的预聚物交联而得到的 那些，该预聚物可如下获得(a)使至少一种具有一个烯键式不饱和双键的亲水单体和至少一种包含两个或更 多个烯键式不饱和双键的硅交联剂在具有官能团的链转移剂存在下共聚；和(b)使所得共聚物的一个或多个官能团与具有烯键式不饱和基团的有机化合物反 应。例如WO 01/71392中公开了这种类型的硅水凝胶，该申请通过引用并入本文。特别优选的有机硅水凝胶通过使可如下获得的预聚物交联而得到(i)使式1的
第一亲水单体，其优选与一种或多种其它亲水单体混合 其中R1 是氢或甲基，且 R2 是-COO-(CH2) 2-0H、-CONH2, -CON(CH3)2 或
.与符对应(2)的聚硅氧烷交联剂 其中Cl1是10至500，优选10至300，更优选20至200，特别是25至150的整数， (alk)是线性或支化的C2-C4亚烷基或基团-(CH2) ^3-O-(CH2) ^3", X是_0_或-NH-且Q是
下式的基团 在具有官能团的链转移剂，特别是2-巯基乙醇或尤其是2-氨基乙硫醇(半胱胺) 存在下共聚；和(b)使所得共聚物与具有烯键式不饱和基团的有机化合物，例如与甲基丙烯酸 2-异氰酸乙酯(IEM)、2_乙烯基-二氢唑酮、2-乙烯基-4，4- 二甲基-二氢唑酮、丙烯酰氯 或甲基丙烯酰氯、丙烯酸2-羟乙酯(HEA)、甲基丙烯酸2-羟酯(HEMA)、丙烯酸缩水甘油酯 或甲基丙烯酸缩水甘油酯，特别是与IEM或丙烯酰氯反应。要通过本发明的方法涂布的有机硅水凝胶优选包含共聚的酸性基团，特别是共聚 的丙烯酸结构部分。如果在上述步骤(i)中使丙烯酸羟乙酯(HEA，第一亲水单体)和丙烯酸(AA ；另一 亲水单体)共聚，可以获得包含共聚的丙烯酸结构部分的有机硅水凝胶。根据本发明，该包装溶液可以是对眼睛安全的水溶液。关于用于灭菌和储存接触 透镜的水溶液，术语“对眼睛安全”是指储存在该溶液中的接触透镜可以在不漂洗的情况下 安全地直接放置在眼睛上，也就是说，该溶液安全且足够舒适地用于日常经由接触透镜接 触眼睛。对眼睛安全的溶液具有与眼睛相容的张力和PH值，并包含根据国际ISO标准和 U. S. FDA规章非细胞毒性的材料及其量。术语“与眼睛相容”是指可以在不显著损害眼睛和没有显著的使用者不适的情况 下与眼睛长期密切接触的溶液。“平均接触角”是指通过平均至少三个独立的接触透镜的测量结果而获得的水接 触角(通过Sessile Drop法测量)。各种包装可用于储存接触透镜，包括例如，小瓶、泡罩包装或等效物。特别地，所谓 的泡罩包装广泛用于储存和配送接触透镜。通常，用于储存和配送接触透镜的泡罩包装包 括注射成型或热成形塑料底部，其包含被围绕模制腔边缘的突出平坦翼缘包围的模制腔。 该塑料底部由塑料制成。将挠性覆层粘附到该翼缘的表面上，从而以大致液密模式密封或 包封该模制腔。在所述底部的模制腔内，接触透镜浸泡在无菌水溶液，例如等渗盐水溶液 中。根据本发明，可以以各种方式制备包装溶液。优选，通过溶解涂覆材料(例如交联 剂和任选脱乙酰壳多糖)来形成包装溶液。该涂覆材料在溶液中的浓度通常可随所用的特 定材料、所需涂层厚度和许多其它因素而变。通常配制涂覆材料的相对较稀的水溶液。例 如，涂覆材料浓度可以为大约0. 0001重量％至大约0. 25重量％，大约0. 005重量％至大约 0. 10重量％，或大约0.01重量％至大约0. 05重量％。为了改变该涂层的各种特性，例如厚度，可以改变涂覆材料的分子量。特别地，随 着分子量提高，涂层厚度通常提高。包装溶液优选含有缓冲剂。该缓冲剂将pH值优选保持在所需范围内，例如在大约 6. 3至大约7. 8，优选6. 5至7. 6，再更优选6. 8至7. 4的生理学可接受范围内。可以使用任 何已知的生理相容的缓冲剂。作为本发明的包装溶液的成分的合适的缓冲剂是本领域技术
7人员已知的。实例是硼酸、硼酸盐，例如硼酸钠，柠檬酸、柠檬酸盐，例如柠檬酸钾，碳酸氢 盐，例如碳酸氢钠，磷酸盐缓冲剂(例如Na2HP04、NaH2PO4, Na2HPO4和KH2PO4)、TRIS (三(羟 甲基)氨基甲烷)、2_双(2-羟乙基)氨基_2-(羟甲基)-1，3_丙二醇、双-氨基多元醇、 三乙醇胺、ACES (N- (2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸)、BES (N, N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺 酸),HEPES (4- (2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、MES (2- (N-吗啉代)乙磺酸),MOPS 3- [N-吗 啉代]-丙磺酸、PIPES(哌嗪-N，N，-双(2-乙磺酸))、TES(N-[三(羟甲基)甲基]_2_氨 基乙磺酸)和它们的盐。各缓冲剂的量为有效实现所需PH值所必需的量。通常，其以按重 量计0. 001 %至2 %，优选0. 01 %至1 % ；最优选大约0. 05 %至大约0. 30 %的量存在。配制包装溶液以使它们与泪液等渗。与泪液等渗的溶液通常被理解为是浓度相当 于0. 9%氯化钠溶液的浓度的溶液。可以通过添加影响张力的有机或无机物质来调节与泪液的等渗性或甚至另一所 需张力。合适的眼睛可接受的张力剂包括，但不限于，氯化钠、氯化钾、甘油、山梨糖醇、木 糖醇、甘露醇、丙二醇、分子量为大约400道尔顿或更低的聚乙二醇(PEG)、及其混合物。 通常将该溶液的张力调节至在大约200至大约450milliosmol (mOsm)，优选大约200至 450m0sm,优选大约250至350m0sm的范围内。为了符合短周期时间的要求，优选使用< 5分钟，优选< 1分钟，更优选< 30秒的 处理期进行根据本发明的步骤(b和ii)的生物医学制品与C2-C4醇的接触。但是，可以在 没有有害作用的情况下使用更长的处理期。合适的C2-C4-醇是例如乙醇、1-或2-丙醇，尤 其是乙醇。也可以使用两种或更多种上述C2-C4-醇的混合物。根据溶剂和根据所用的具体 有机硅水凝胶，适当地在环境条件下或在升高的温度下进行生物医学制品与C2-C4-醇的接 触。例如，使用10至90°C，优选15°C至75°C的温度。特别优选在15°C至30°C的温度下经 ^ 1分钟使用乙醇，或在60°c至75°C的温度下经彡10分钟，尤其经彡1分钟使用2-丙醇。本发明的步骤(c和iii)的脱乙酰壳多糖溶液优选是具有5. 5至6. 5，尤其是5. 8 至6. 3范围内的pH值的水溶液。可以使用具有各种脱乙酰程度和纯度的脱乙酰壳多糖。作为本发明的步骤(d和iv)中的交联剂，可以使用天然交联剂，如京尼平或具有 两个或更多个醛基团的多醛或甲醛。优选的多醛是二醛，特别是脂族C2-Cltl-二醛。特别优 选的C2-Cltl- 二醛是例如乙二醛、丙二醛和戊二醛。特别优选的交联剂是戊二醛、甲醛和京 尼平。交联剂最优选是戊二醛或甲醛。京尼平是果实(桅子(Gardenia jasminoides Ellis))中存在的环烯醚萜苷。其 可以由可如其它地方所述分离自天然来源的母体化合物京尼平苷获得。京尼平(京尼平苷 的糖苷配基)可以由京尼平苷通过氧化随后还原和水解或通过酶水解制备。或者，可以合 成制备外消旋京尼平。可以使用京尼平的天然构型、京尼平的任何立体异构体或立体异构 体混合物作为根据本发明的交联试剂。本发明的程序I中的步骤(b)至(d)或程序II中的步骤(ii)至(iii)中的“接 触”可以根据本身已知的方法实现。例如，将生物医学制品浸在处理溶液中，或例如通过浸 涂、喷施、印刷、涂铺、浇注、辊涂或旋涂将处理溶液沉积在生物医学制品表面上，喷施或特 别是浸涂是优选的。处理溶液可以是生物医学制品的包装溶液。本发明的方法的程序I中的步骤(e)或程序II中的步骤(ν)的高压灭菌过程优 选在彡100°C的温度下进行大约15分钟至大约5小时。特别优选通过在110至130°C下高
8压灭菌大约15分钟至大约3小时来实现交联。因此，在一个实施方案中，本发明涉及根据程序I或II涂布医用制品的万法，其中程序I包括下列步骤(a)提供未涂布的医用制品，其中该制品包含由含有羧酸基团的有机硅水凝胶制 成的疏水本体材料；(b)使该医用制品与选自乙醇、1-丙醇和2-丙醇的C2-C4醇在15°C至75°C的温度 下接触< 5分钟；(c)使步骤(b)中处理过的医用制品与具有5. 8-6. 3范围内的pH值的包含脱乙酰 壳多糖的溶液接触以在该医用制品上形成非共价结合的脱乙酰壳多糖涂层；(d)将该带有脱乙酰壳多糖涂层的医用制品置于含有包装溶液的透镜包装中，所 述包装溶液包含选自戊二醛、甲醛和京尼平的交联剂；和(e)将其中含有医用制品和包装溶液的所述包装高压灭菌，其中涂布医用制品的 脱乙酰壳多糖经由交联剂共价结合到该医用制品表面上的羧酸基团上，其中所得医用制品 具有以大约80度或更小的平均水接触角为特征的亲水性，其中程序II包括下列步骤(i)提供未涂布的医用制品，其中该制品包含由含有羧酸基团的有机硅水凝胶制 成的疏水本体材料；(ii)使该医用制品与选自乙醇、1-丙醇和2-丙醇的C2-C4醇在15°C至75°C的温 度下接触< 5分钟；(iii)任选使步骤(ii)中处理过的医用制品与具有5. 8-6. 3范围内的pH值的包 含脱乙酰壳多糖的溶液接触以在该医用制品上形成非共价结合的脱乙酰壳多糖涂层；(iv)将步骤(ii)或步骤(ii)和(iii)中处理过的接触透镜置于含有包装溶液的 透镜包装中，所述包装溶液包含脱乙酰壳多糖和选自戊二醛、甲醛和京尼平的交联剂；和(ν)将其中含有医用制品和包装溶液的所述包装高压灭菌，由此形成由脱乙酰壳 多糖与医用制品表面上的羧酸基团在交联剂存在下的反应产生的共价结合的涂层，其中所 得医用制品具有以大约80度或更小的平均水接触角为特征的亲水性。根据本发明的方法，获得与现有技术相比具有各种意外优点的生物医学制品，特 别是眼科制品，由此使这些制品非常适合实际用途，例如作为长戴型接触透镜。例如，它们 具有高表面可湿性和润滑性。这可以例如通过表明极滑制品表面的指尖试验；或通过目测； 或通过合适的接触角测量法证实。例如，用来自Kriiss (Kriiss GmbH, Hamburg, Germany)的 DSA 10液滴形状分析系统测定涂布和未涂布透镜的座滴静态接触角(sessile dropstatic contact angles)。未涂布的硅水凝胶接触透镜一般具有90至100°或更高的水接触角，但 根据本发明的方法的处理显著降低所述值。评估可根据本发明的方法获得的表面涂层的优 异品质的另一工具是如下文实施例部分中所述的苏丹黑(Sudan Black)染料吸收试验。特别令人惊讶地，本发明的表面处理通常不影响下方的有机本体材料的性质。现 有技术的涂布法通常影响制品性质，如透明度、离子渗透性、透氧性、水含量或器材几何性 质(例如接触透镜的直径)，但本发明的方法不影响或至少不显著影响所述参数。 前述公开内容使本领域普通技术人员能够实施本发明。为了更好地使读者理解具 体实施方案及其优点，建议参考下列实施例。实施例实施例1 雜遍Φ伺ι倾馳麵■馳搬隨細疑雌命愤細艦(a) PDMS交联剂I的制备在4升烧杯中，混合溶解24. 13克Na2C03、80克NaCl和1. 52千克去离子水。在另 一 4升烧杯中，将700克双-3-氨基丙基-聚二甲基硅氧烷(Shin-Etsu，MW大约11500)溶 解在1000克己烷中。为4升反应器装配使用涡轮搅拌器的置顶搅拌和含微流控制器的250 毫升加料漏斗。然后将这两种溶液装入该反应器并在剧烈搅拌下混合15分钟以产生乳液。 将14. 5克丙烯酰氯溶解在100毫升己烷中并装入加料漏斗。将丙烯酰氯溶液在剧烈搅拌 下经1小时逐滴添加到乳液中。该乳液在加料完成后搅拌30分钟，然后停止搅拌并使相分 离过夜。滗析水相，有机相用2.0千克溶解在水中的2. 5% NaCl的混合物洗涤两次。该有 机相随后经硫酸镁干燥，过滤至1. Oym排除，并在旋转蒸发器上浓缩。所得油通过高真空 干燥法进一步提纯至恒重。通过滴定分析所得产物表明0. 175mEq/g的C = C双键。(b) PDMS交联剂11的制备在4升烧杯中，混合溶解61. 73克Na2C03、80克NaCl和1.52千克去离子水。在另 一 4升烧杯中，将700克双-3-氨基丙基-聚二甲基硅氧烷(Shin-Etsu，MW大约4500)溶 解在1000克己烷中。为4升反应器装配使用涡轮搅拌器的置顶搅拌和含微流控制器的250 毫升加料漏斗。然后将这两种溶液装入该反应器并在剧烈搅拌下混合15分钟以产生乳液。 将36. 6克丙烯酰氯溶解在100毫升己烷中并装入加料漏斗。将丙烯酰氯溶液在剧烈搅拌 下经1小时逐滴添加到该乳液中。该乳液在加料完成后搅拌30分钟，然后停止搅拌并使相 分离过夜。滗析水相，有机相用2.0千克溶解在水中的2. 5% NaCl的混合物洗涤两次。该 有机相随后经硫酸镁干燥，过滤至1.0 μ m排除，并在旋转蒸发器上浓缩。所得油通过高真 空干燥法进一步提纯至恒重。通过滴定分析所得产物表明0. 435mEq/g的C = C双键。(c)可交联共聚物的制备2升夹套反应器配有加热/激冷回路、隔膜入口适配器、带有N2-入口适配器的回 流冷凝器和置顶搅拌。通过将48. 76克通过(a)中所述的程序制成的PDMS交联剂I和17. 71 克通过(b)中所述的程序制成的PDMS交联剂II溶解在150克1-丙醇中，制成溶液。将该 溶液装入反应器并冷却至8°C。通过抽空至小于5毫巴、保持真空15分钟、随后用干氮气再 加压，将该溶液脱气。该脱气程序重复总共5次。在另一配有磁搅拌和带阀的真空入口适配器的500毫升烧瓶中，将1. 93克半胱胺 盐酸盐溶解在300毫升1-丙醇中。在另一配有磁搅拌和带阀的真空入口适配器的500毫 升烧瓶中，将36. 63克丙烯酸羟乙酯(HEA)和2. 14克丙烯酸(AA)的溶液溶解在300毫升 1-丙醇中。在类似配置的第三烧瓶中，将0. 35克AIBN溶解在150克1-丙醇中。所有三种 溶液通过抽空至60毫巴、保持真空5分钟、随后用氮气再加压来脱气两次。在正向(positive)氮气流下，打开该反应器，将半胱胺盐酸盐、HEA/AA和AIBN溶 液装入该反应器。仍保持在8°C，通过抽空至小于5毫巴并保持5分钟、随后用氮气再加 压，将该反应器脱气。进行总共4个脱气周期。然后将该反应器加热至68°C并在搅拌下 在氮气下在此温度保持16小时。然后将该反应混合物转移到烧瓶中并在旋转蒸发器上在400C /100毫巴下真空分离以除去1-丙醇。在除去最先500克1-丙醇后，在搅拌下缓慢加 入500克水以产生乳液。然后进一步除去该乳液中的1-丙醇，直至收集200克馏出物。再 将200克水加回该乳液，并继续溶剂交换以收集最后200克馏出物。然后将所得乳液稀释 至2.0千克。然后将该乳液装入配有置顶搅拌、制冷回路、温度计和pH计以及Metrohm Model 718STAT Titrino分配端的2升反应器中。然后将反应混合物冷却至1°C。向该乳液中装 入1. 5克NaHCO3,并搅拌以便溶解。设定该Titrino以通过间歇加入15%氢氧化钠溶液来 将PH值保持在9. 5。然后使用注射泵经1小时加入6. 2毫升丙烯酰氯。将该乳液再搅拌1 小时，然后设定该Titrino以通过添加15%盐酸溶液来中和该反应混合物。然后从反应器 中排出乳液，稀释至3. 5升并过滤至16 μ m排除。该乳液通过用去离子水透滤(标称分子 量截止值10，000D)来提纯直至渗透物电导率低于2. 5 μ S/cm,并通过冻干分离该聚合物。(d)接触透镜的制备将15. 73克来自步骤A的聚合物溶解在大约320毫升1_丙醇中，然后用1. 5克硫 酸镁干燥并使用多孔玻璃过滤器过滤至17 μ m排除。回收312. 25克4. 61 %固含量的溶液。 加入3. 61克2-羟基-4，-羟乙基-2-甲基苯基乙基甲酮(IRGACURE -2959，Ciba Specialty Chemicals)的1 %溶液，然后将该溶液浓缩至20. 57克的最终重量(70%固含
量)O使用上述制剂如下铸造透镜。将200毫克该制剂计量加入聚(丙烯)模具中，并 关闭模具。然后用具有2. 01mff/cm2强度的紫外线光源照射该模具18秒。然后打开模具，并将带有附着的透镜的半模在80%异丙醇、20%水(ν/ν)的混合 物中浸泡过夜。用这种溶剂混合物从模具中洗出透镜，然后漂洗2次2小时，每次都在异丙 醇/水混合物的新鲜等分试样中。将透镜浙干，然后通过浸在去离子水中来水合。然后将 它们在纯水(3. 0毫升/透镜)中漂洗三次2小时。实施例2 在透镜本体材料中不含共聚的羧酸结构部分的软有机硅水凝胶接触透 镜的制备(a)可交联共聚物的制备2升夹套反应器配有加热/激冷回路、回流冷凝器、N2-入口 /真空适配器、进料管 适配器和置顶机械搅拌。通过将90. 00克根据实施例1 (a)制成的PDMS交联剂I和30. 00 克根据实施例1 (b)制成的PDMS交联剂Il溶解在480克1-丙醇中，制成溶液。将该溶液 装入反应器并冷却至8°C。通过抽空至小于15毫巴、保持真空15分钟、随后用干氮气再加 压，将该溶液脱气。该脱气程序重复总共3次。该反应器保持在干氮气层下。在另一烧瓶中，通过混合1. 50克半胱胺盐酸盐、0. 3克AIBN、55. 275克DMA、18. 43 克HEA和364. 5克1-丙醇，制备单体溶液。用Waterman540滤纸过滤该溶液，然后经由脱 气单元和HPLC泵以3. 0毫升/分钟的流速添加到该反应器中。然后通过逐渐加热大约1 小时，将反应温度升至68°C。在第二烧瓶中，通过混合4. 5克半胱胺盐酸盐和395. 5克1_丙醇、随后用 Waterman 540滤纸过滤，制备进料溶液。当反应器温度达到68°C时，将该溶液经由脱气器 /HPLC泵经3小时缓慢计量加入反应器中。该反应随后在68°C下再继续3小时，此后停止 加热并使反应器冷却至室温。
11
将反应混合物转移到烧瓶中并在旋转蒸发器上在40°C下在真空下分离溶剂直至 留下1000克样品。然后在迅速搅拌下将该溶液与2000克去离子水缓慢混合。进一步除去 溶剂直至留下大约2000克样品。在这种分离过程中，该溶液逐渐变成乳液。通过在IOkD 分子量截止膜上超滤，提纯所得材料直至渗透物电导率低于2. 5 μ S/cm。然后将该乳液装入配有置顶搅拌、制冷回路、温度计和pH计以及Metrohm Model 718STAT Titrino分配端的2升反应器中。然后将该反应混合物冷却至1°C。向该乳液中 装入7. 99克NaHCO3，并搅拌以便溶解。设定该Titrino以通过间歇加入15%氢氧化钠溶 液来将PH值保持在9.5。然后使用注射泵经1小时加入11. 59毫升丙烯酰氯。将该乳液再 搅拌1小时，然后设定该Titrino以通过添加15%盐酸溶液来中和该反应混合物。该产物 通过再用IOkD分子量截止膜超滤来提纯直至渗透物电导率低于2. 5 μ S/cm。最终大分子单 体通过冻干分离。(b)接触透镜的制备将18. 83克根据步骤(a)获得的聚合物溶解在大约200毫升1_丙醇中，浓缩至 大约70克总溶液重量，并过滤至0.45 μ m排除。回收67. 94克26. 53%固含量的溶液。加 入4. 503克2-羟基-4，-羟乙基-2-甲基苯基乙基甲酮(IRGACURE -2959，Ciba Specialty Chemicals)的1 %溶液，然后将该溶液浓缩成具有60%固含量的最终制剂。将200毫克该制剂计量加入聚(丙烯)接触透镜模具中，并关闭模具。然后用具 有2. 18mff/cm2强度的紫外线光源照射该模具15秒。然后打开模具，并从半模中取出接触 透镜。^MM 3 其表面上带有附着的交联脱,乙Ift壳涂Hl的软有机硅疑Ifefe角虫诱 镜的制备将根据实施例1 (d)制成的在透镜本体材料中包含共聚丙烯酸的有机硅水凝胶接 触透镜在75°C下在异丙醇中浸10分钟，然后直接转移到pH 6. 3的来自蟹壳的85%脱乙酰 的脱乙酰壳多糖的0. 04%水溶液(Sigma-Aldrich)中。直接加入100微升5. 8%戊二醛溶 液，并将透镜在121°C、1巴下高压灭菌30分钟。通过可湿性和亲水性目测(摩擦和不摩擦 该表面)以及接触角测量和苏丹黑染色试验研究涂布的透镜。结果总结在实施例7表I中。实施例4 没有用异丙醇预处理的(对比)涂布程序重复根据实施例3的涂布程序，只是省略在异丙醇中的浸涂步骤。结果总结在实 施例7表I中。^MM 5 其表面上带有附着的交联脱,乙Ift壳涂Hl的软有机硅疑Ifefe角虫诱 镜的制备将通过实施例2的方法制成的在本体材料中没有任何离子基团的有机硅水凝胶 接触透镜在室温下在乙醇中培养1分钟，然后直接转移到PH 6的85%脱乙酰的脱乙酰壳多 糖的0.04%溶液(Hydagen HCMF,Fa. Cognis)中。直接加入100微升在磷酸盐缓冲盐水中 的2%甲醛溶液，并将透镜在121°C、1巴下高压灭菌30分钟。结果总结在实施例7表I中。^MM 6 其表面上带有附着的交联脱,乙Ift壳涂Hl的软有机硅疑Ifefe角虫诱 镜的制备将通过实施例2的方法制成的在本体材料中没有任何离子基团的有机硅水凝胶接触透镜在室温下在乙醇中培养1分钟，然后直接转移到PH 6的85%脱乙酰的脱乙酰壳多 糖的0.04%溶液(Hydagen HCMF,Fa. Cognis)中。直接加入100微升在磷酸盐缓冲盐水中 的5. 6%戊二醛溶液，并将透镜在121°C、1巴下高压灭菌30分钟。结果总结在实施例7表I中。实施例7 表面表征⑴可湿性通过目测接触透镜，定性评定。评级基于观察在用镊子将高压灭菌透镜从储存瓶 中取出后的接触透镜表面上的储存溶液膜多快消失。0 =无润湿，即在表面上没有薄膜，最多是液滴1 =轻微或部分润湿；存在薄膜但几乎立即(< 5秒)破裂2 =良好润湿；表面上存在薄膜并相对稳定(薄膜破裂> 5秒)(ii)润滑性通过用指尖接触透镜表面，定性评定。0=粘或有摩擦的表面1 =在粘性/润滑性方面一般的表面2=光滑表面(iii)水接触角用来自Kriiss GmbH，Germany的DSA 10液滴形状分析系统，用纯水(Fluka，在20°C 下的表面张力72. 5mN/M)通过座滴法进行测量。为了测量，用镊子从储存溶液中取出接触 透镜，并通过温和摇动除去过量储存溶液。将该接触透镜放在接触透镜模具的阳模部分上 并轻轻用干净的干布吸干。然后将水滴(大约1微升)加在透镜顶点上，并监测该水滴随 时间的接触角变化(WCA(t)，圆拟合模式)；通过将图WCA(t)外推至t = 0，计算WCA。(iv)苏丹黑染料吸收试验通过将0.5克苏丹黑B (Aldrich)在搅拌下在100克维生素E油中溶解过夜，制备 0.5% (w/w)苏丹黑染料溶液。为了测量，首先将表面处理过的透镜在玻璃瓶中在2毫升磷 酸盐缓冲盐水(PH 7.2)中高压灭菌(30分钟，121°C)。然后用镊子从该溶液中取出接触 透镜，并温和摇动以除去大部分表面水。然后将透镜在如上制成的苏丹黑染料溶液中放置 5分钟，此后从染料浴中取出透镜，并用温水洗除过量染料溶液。将该透镜风干并根据其染 色程度评估。2 =没有或几乎没有染色1 =轻微染色0 =显著染色用如实施例2-6中涂布的接触透镜和用相应的未涂布的接触透镜(对照)获得的 值总结在下表I中。表I
13实施例可湿性润滑性WCA [°]WCA [°] (摩擦前)WCA H (摩擦后)苏丹黑322_324423 (对照)00107__0400_10010204 (对照)00107__0522_174225 (对照)00109__0622_273326 (对照)00109__0
1权利要求
根据程序I或II涂布医用制品的方法，其中程序I包括下列步骤(a)提供未涂布的医用制品，其中该制品包含由含有羧酸基团的有机硅水凝胶制成的疏水本体材料；(b)使该医用制品与C2 C4醇接触预定时间；(c)使步骤(b)中处理过的医用制品与包含脱乙酰壳多糖的溶液接触以在该医用制品上形成非共价结合的脱乙酰壳多糖涂层；(d)将该带有脱乙酰壳多糖涂层的医用制品置于含有包装溶液的透镜包装中，所述包装溶液包含选自脂族C2 C10 二醛、甲醛和京尼平的交联剂；和(e)将其中含有医用制品和包装溶液的所述包装高压灭菌，其中涂布医用制品的脱乙酰壳多糖经由交联剂共价结合到该医用制品表面上的羧酸基团上，其中所得医用制品具有以大约80度或更小的平均水接触角为特征的亲水性，其中程序II包括下列步骤(i)提供未涂布的医用制品，其中该制品包含由含有羧酸基团的有机硅水凝胶制成的疏水本体材料；(ii)使该医用制品与C2 C4醇接触预定时间；(iii)任选使步骤(ii)中处理过的医用制品与包含脱乙酰壳多糖的溶液接触以在该医用制品上形成非共价结合的脱乙酰壳多糖涂层；(iv)将步骤(ii)或步骤(ii)和(iii)中处理过的接触透镜置于含有包装溶液的透镜包装中，所述包装溶液包含脱乙酰壳多糖和选自脂族C2 C10 二醛、甲醛和京尼平的交联剂；和(v)将其中含有医用制品和包装溶液的所述包装高压灭菌，由此形成由脱乙酰壳多糖与医用制品表面上的羧酸基团在交联剂存在下的反应产生的共价结合的涂层，其中所得医用制品具有以大约80度或更小的平均水接触角为特征的亲水性。
2.权利要求1的方法，其中该方法包括程序I，其中步骤(b)在15°C至75°C的温度下 进行彡5分钟，其中C2-C4醇选自乙醇、1-丙醇和2-丙醇，脱乙酰壳多糖溶液具有5. 8-6. 3 范围内的PH值，交联剂选自戊二醛、甲醛和京尼平。
3.权利要求1的方法，其中该方法包括程序II，其中步骤(ii)在15°C至75°C的温度下 进行彡5分钟，其中C2-C4醇选自乙醇、1-丙醇和2-丙醇；脱乙酰壳多糖溶液具有5. 8-6. 3 范围内的PH值；交联剂选自戊二醛、甲醛和京尼平。
4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中医用制品是软接触透镜。
5.根据权利要求1至4任一项的方法，其中有机硅水凝胶包含共聚的丙烯酸结构部分。
6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中交联剂是戊二醛。
7.根据权利要求6的方法，其中使制品在60°C至75°C的温度下与2-丙醇接触<1分钟。
8.根据权利要求1至5任一项的方法，其中交联剂是甲醛。
9.根据权利要求8的方法，其中使制品在15°C至30°C的温度下与乙醇接触彡1分钟。
10.根据权利要求1至5任一项的方法，其中交联剂是京尼平。
11.通过根据权利要求1至10任一项的方法获得的制品。
12.权利要求11的制品，其是有机硅水凝胶接触透镜。
全文摘要
本发明涉及制造具有耐久亲水脱乙酰壳多糖涂层的生物医学制品，特别是有机硅水凝胶接触透镜的方法。通过在高压灭菌过程中直接在密封包装中进行脱乙酰壳多糖和医用器材表面上的羧酸基团之间的交联反应，使该脱乙酰壳多糖涂层共价结合到该医用器材上。可通过本发明的方法获得的涂布的生物医学制品在与基底的粘附性、耐久性、亲水性、可湿性、生物相容性和透气性方面具有合意的特性，并因此尤其可用在眼科器材领域中。
文档编号G02B1/04GK101925451SQ200980102916
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月21日 优先权日2008年1月23日
发明者A·米勒, C·雷夫, J·佐测尔, M·克努特, R·帕斯特纳克 申请人:诺瓦提斯公司