离子迁移率谱仪的制作方法

离子迁移率谱仪的制作方法
【专利摘要】公开了用于通过使用基于与切换DC场相反的本地RF场屏障的、快速并且在空间上宽的离子门，来改善离子迁移率谱测定法的方法和设备。改进加速了离子迁移率分析并改善IMS的电荷吞吐量和动态范围。本发明特别适合于快速的双气相色谱法。在一个重要实施例中，加速的IMS耦合到带有快速编码的正交加速的多反射飞行时间质谱仪。描述了多个分析维度中的综合和正交分离的方法。
【专利说明】离子迁移率谱仪

【技术领域】
[0001] 本发明一般涉及离子迁移率谱测定法的领域以及用于耦合多维气相色谱法和质 谱分析的改进离子迁移率谱测定法。

【背景技术】
[0002] 离子迁移率谱仪（IMS)广泛地用于根据其迁移率来分析离子化合物，迁移率是离 子电荷、质量以及形状的函数。典型的IMS包括分析物化合物的软电离的离子源、形成短 离子包的离子门（通常为Tyndal门）、用于在静电场中进行离子分离的充气的漂移管，以 及测量与时间有关的信号的收集器（collector)。作为独立分析技术，MS具有低分辨率 (50-100)。IMS主要被视为有毒的挥发性化合物的低成本手持式检测器，具有可以被具有掺 杂蒸汽的特定离子分子反应来增强的检测限制。近年来，IMS与气相色谱法（GC)、液相色谱 法（LC)和质谱分析（MS)耦合，其中IMS带来了额外的分析分离的维度。然而，直接的耦合 会由于Tyndal离子门的?1%负载循环以及MS和MS之间的气压和离子云的不匹配而导 致MS中的强信号损失。如果使用扫描MS，诸如四极，则时间刻度会不匹配。
[0003] 以参考方式并入本文的US5200614公开了通过在门脉冲之间俘获离子来改进MS 灵敏度。以参考方式并入本文的US3902064公开了用于通过离子质量测量值来互补迁移率 测量值的MS谱仪与下游质谱仪的组合。Young等人在以参考方式并入本文的论文J. Chem. Phys.，v. 53, Noll, pp. 4295-4302中公开了 MS谱仪与下游正交加速飞行时间检测器的组 合，其能够快速记录全景（所有质量）谱，以取得较高的速度和质量测量值的负载循环。以 参考方式并入本文的US5905258公开了两个特征（MS的前面的离子阱和经过MS的正交 T0F)的组合，如此，利用两个优点-MS和MS的更高负载循环。
[0004] 以参考方式并入本文的US6107628公开了用于在中间气压下会聚离子流的离子 漏斗设备。以参考方式并入本文的US6818890公开了用于经过MS的离子限制的离子漏斗。 以参考方式并入本文的论文Anal. Chem.，2008, V. 80, ρρ· 612-623描述了用于在MS之前进 行离子收集以及用于在IMS之后进行离子限制的离子漏斗设备的使用。在以参考方式并入 本文的Anal. Chem.，2007, V. 79, ρρ· 7845-7852中呈现了有关所谓的砂漏离子漏斗俘获的 细节。所描述的方法呈现了仍然受到各种限制的现有技术的最终敏感的MS-MS。俘获的 离子的数量受离子阱以及IMS漂移管的每个脉冲1E+7电荷的空间电荷容量的限制。减慢 頂S速度的到大约200-400 μ s的砂漏门以及下游离子漏斗分布离子包，导致大约20-40ms 的长漂移分离时间，要求构建长（大约lm长）的MS漂移管，并限制IMS电荷吞吐量以及 动态范围。
[0005] 以参考方式并入本文的W02008112351公开了通过离子阱（与每个MS分离的单 个俘获激发的常规机制相比，所述离子阱以高得多的净频率操作）的复用编码来改善IMS 动态范围和空间电荷容量的方法。然而，该方法要求离子包重叠，并可能在数据解释时导致 混乱。
[0006] 概括而言，现有技术的MS和頂S-T0F在它们的电荷吞吐量、动态范围和速度方面 受限制，这会限制它们的与快速分离方法的组合。因此，需要改善IMS和IMS-TOF参数。


【发明内容】

[0007] 可以通过形成短得多的、在空间上均匀的并且宽的离子包来增大MS的电荷吞吐 量和速度。公开了一种门，包括双重网格，在网格之间施加了 RF信号，如此，在从1到100毫 巴的气压下形成对于离子的RF屏障。在一种实现中，离子可以被脉动喷射以形成10-20 μ s 包，或者通过倾斜的DC场以质量依赖的方式释放。短离子包的形成潜在地允许缩短MS频 谱仪的大小，获得数量级上更快的速度（l-2ms周期）、更高的吞吐量以及动态范围--所 有都有助于实现快速的在最前面的分离设备（例如，双GC分离），用于快速表面分析和/或 用于跟踪快速的源内反应。
[0008] 在一种实现中，为支持速度，优选地可以与较高的气压（10-100T〇rr)相结合地使 用较短的（10-20cmnMS漂移管。预计小孔眼（0. 1-lmm)网格在这样的高压下提供RF屏障。
[0009] 在一种实现中，为支持操作的速度，从门的一侧引入离子（输送到气体喷嘴中）， 以便离子将穿过门的上方。预计该布局消除弹出周期之间的任何遗留（carry-over)，允许 去除可能携带大部分电流的光离子。
[0010] 在一组实施例中，頂s前面有快速分离色谱法，诸如双GC，或有第二较慢的分离 IMS，可选地，在它们之间带有分割孔眼（cell)，或者前面有产生离子成分的快速变化的离 子源，诸如用于快速表面扫描的源，或在小到毫秒的时间刻度生成化学或者离子分子反应 的离子源。
[0011] 在另一组实施例中，IMS后面是飞行时间（time-of-flight)质谱仪，优选地多遍 T0F MS，配备有编码的快速脉动。这样的质谱仪能够跟踪小到5-10 μ s时间刻度的变化。为 支持頂S分离的速度并缩小离子包时间扩散，頂S出口部分配备有具有中间部分的离子漏 斗，或者作为印刷电路板的叠层构建的会聚多极，优选地，接下来是带有轴向场梯度的导电 离子导向器。在一组实施例中，与质量相关的门释放允许将具有相关联的m/z和迁移率的 离子同时注入到MR-T0F中。在一组特定实施例中，使用分割孔眼来分割MS分离的离子。
[0012] 在一种实现中，提供了在时间刻度（30-50ms)上匹配GCxGC分析的高速度的快速 离子迁移率谱仪（MS)。所述快速MS按顺序包括：离子源，所述源在从1毫巴到1巴的气 压下用气体填充；由前面帽电极（cap electrode)、接下来是前面网格、然后是后面网格形 成的离子门；所述网格平行并隔开相当于网格孔眼大小的距离；连接到所述前面网格的射 频（RF)发生器；连接到所述帽电极和所述后面网格的切换DC信号；在从1到30毫巴的气 压下用气体填充的离子漂移空间；以及，离子检测器。
[0013] 双RF网格门预计节省MS负载循环并产生短（?10 μ s)离子包，如此，改善MS 速度、电荷吞吐量和动态范围。优选地，所述离子源可以基本上平行于所述网格定向。优 选地，所述设备可进一步在所述离子源和所述离子门之间包括至少一个RF离子导向器，其 中所述RF离子导向器包括组中的一个：（i)离子漏斗；（ii)带有轴向场的多极离子导向 器。优选地，所述设备可进一步包括在最前面的气相色谱仪或者在最前面的双阶段气相色 谱仪；其中所述离子门和所述漂移空间的区域通过机械泵来泵吸（pump)。优选地，所述离 子源可以包括组中的一个：（i)光致电离源；（ii)带有掺杂物的光化学电离源；（iii)带有 质子转移反应的化学电离源；（iv)带有电子附着电离的化学离子源；(v)带有借助辉光放 电的调τι广物（conditioned product)的分析物电尚的辉光放电源。优选地，所述源可以具 有用于在电离模式之间切换或用于在离子极性之间切换的装置。优选地，所述源可以具有 分割装置和用于在色谱分离的时间刻度切换所述分割的装置。
[0014] 在另一种实现中，提供了用于匹配GCxGC分析的时间刻度的快速MS和MR-T0F的 串联。这样的设备包括上述带有快速双重网格门的頂S ;离子迁移率漂移频谱仪；用于会聚 离子流的锥形MS部分；带有以超过100kHz的平均频率进行快速编码脉动的正交加速器； 多反射飞行时间质谱仪；以及，为编码的起始信号提供相当于IMS分离时间的串持续时间 并且还为IMS-MS频谱解码提供编码的脉冲间隔的说明（account)的数据系统。
[0015] 预计脉冲编码的T0F匹配快速MS的速度，而不会产生离子损失。优选地，所述锥 形IMS部分可以包括带有中央扩展和收缩部分的离子漏斗、或者PCB制作的多极组，其具有 由多极部分形成的轴向DC梯度，具有沿着所述多极组线性地变化的DC偏移。
[0016] 在一种实现中，提供了一种快速的离子迁移率光谱分析的方法，顺序包括下列步 骤：在从1毫巴到1巴的气压下操作的离子源内生成离子；在紧密隔开的平行网格之间形 成本地RF场，同时通过DC场朝向RF场区域吸引离子，所述DC场充分小以防止离子穿透所 述RF场的屏障，如此在网格孔眼周围的本地RF陷阱中产生离子局部化；在所述RF场的所 述区域中，通过DC场的脉动开关，推动离子通过所述RF场，由此形成短离子包；在从1到 30毫巴的气压下，在静电场内根据离子的迁移率分离离子；以及在检测器上检测与时间相 关的信号。
[0017] 优选地，离子可以被引入到基本上平行于所述网格平面的所述RF场区域。优选 地，该方法可进一步包括所述电离和所述选通步骤之间的进行离子转移的步骤；所述转移 步骤借助离子的射频限制来帮助，以便采用气压之间的差异，并在所述迁移率分离阶段避 免显著的气体运动。优选地，该方法可进一步包括通过气相色谱分离的方法或者通过双阶 段气相色谱分离的方法来进行分析物分离的步骤。优选地，所述电离步骤可包括组中的一 个步骤：（i)光致电离；（ii)带有掺杂物的光化学电离；（iii)带有质子转移反应的化学电 离；（iv)带有电子附着电离的化学电离；以及（v)通过辉光放电的调节产物的分析物电离。 优选地，该方法可进一步包括在电离方法之间切换或在离子极性之间切换的步骤。优选地， 该方法可进一步包括在所述色谱分离的时间刻度接通和关闭离子分割的步骤。
[0018] 在一种实现中，提供了在GCxGC时间刻度进行MS-MR-T0F分析的方法。所述方法 包括如上文与快速MS方法一起描述的步骤，还包括下列步骤：经过所述离子迁移率分离 步骤的离子流的空间汇聚；以超过100kHz的平均频率利用可重复的快速编码脉冲串进行 正交离子加速；在多反射静电场内的离子m/z的飞行时间分析；以及基于编码的脉冲间隔 的说明，解码关于离子迁移率时间、离子质量和离子强度的信息。
[0019] 优选地，该方法可进一步包括离子迁移率分离的步骤和飞行时间分析的步骤之间 的离子分割的步骤。优选地，该方法可进一步包括在在所述选通步骤，在推动离子穿过所述 RF屏障的DC场的慢倾斜时，离子序列反转的步骤。

【专利附图】

【附图说明】
[0020] 现在将只作为示例，并参考各个附图，描述本发明的各实施例以及具有说明性目 的的布局，其中：
[0021] 图1描绘了在MS出口处带有砂漏尚子阱和尚子漏斗的IMS ;
[0022] 图2描绘了其间带有RF场的双重网格门的实施例；
[0023] 图3描绘了离子俘获门内的相等的场强的线；
[0024] 图4A描绘了离子俘获门中的有效RF电势的示例性轮廓；
[0025] 图4B描绘了离子通过门的阶段DC电势轮廓；
[0026] 图5描绘了带有双模式离子源和双漂移孔眼的MS的实施例；
[0027] 图6描绘了带有快速脉冲编码的正交加速器的GCxGC-MS-MRTOF的实施例；
[0028] 图7描绘了图6的设备的方框图和时间图；
[0029] 图8描绘了 MS-MRT0F设备的方框图和时间图，带有MRT0F中对于相关联的迁移 率的定时选择和m/z离子选择。

【具体实施方式】
[0030] 参考图1，示出了现有技术（Anal. Chem.，2008, V. 80, ρρ· 612-623,以引用的方式 并入本文）串联（tandem) 11离子迁移率谱仪（IMS)--飞行时间质谱仪（TOF MS)，包括：离 子源12 ;连接到具有重叠的轴向DC梯度的RF信号的、包括在漏斗板之间的沙漏状离子漏 斗13 ;连接到切换的DC信号的用于离子选通的三个网格14,15和16 ;在从1到10毫巴的 压力下用气体填充的离子漂移管17 ;用于会聚离子流的第二离子漏斗18 ;在10-100mTorr 的气压下有区别地泵吸的四极离子导向器19 ;以及带有正交加速的有区别地泵吸的飞行 时间质谱仪20。泵吸通过白色箭头示出。RF和DC供应中的某些是通过框示出的。电喷射 (ESI)离子源是通过ESI液滴束的示意视图示出的，而气体喷射器经过源--通过浅色的 锥体。
[0031] 在操作中，液相色谱仪（LC)在大约1小时时间内分离分析物分子，而LC峰值的典 型宽度可以是5到20秒宽。ESI离子源12电离分析物分子，同时生成M+或者MH+离子。 离子借助气体喷射器通过喷嘴传递到第一离子漏斗13区域，并被离子漏斗13限制。由于 网格15和16之间的弱（几个伏特）的DC偏压，门将离子累积在网格15前。周期性地向 网格14和16施加提取脉冲，以驱动离子穿过网格门。然后，离子在漂移管17中按迁移率 分离，在空间上被第二离子漏斗17限制，通过导向器19转移，然后通过T0F20来分析。
[0032] 要求典型的lm长度的漂移管和典型的20ms的MS漂移时间才能达到30到50的 分辨率，因为离子包的典型宽度是200-400 μ s。离子包宽度受多种因素的限制，包括：(a) IMS漂移管中的空间电荷的离子包散布；(b)在第二离子漏斗18内以及在四极离子导向器 19内的离子包散布，以及（c)通过T0F的慢（100 μ s)的脉动时段。如果使用最前面的液相 色谱（LC)，这样的分离速度是足够的，然而，它不足以与诸如GCxGC之类的更快的分离方法 一起使用。頂S11的DC门能够存储并喷射每脉冲最多1E+7离子。然而，由于离子云的环形 形状，因此由于漂移管中的空间电荷效应，这样的离子负载预计会影响IMS分离的分辨率。
[0033] 快速门和快速MS
[0034] 参考图2,示出了 MS的实施例21，包括：离子源22 ;由前面DC帽24电极形成的 离子门23 ;带有RF电势的前面网格25和带有DC偏压的后面网格26 ;由DC偏压的保护环 形成的漂移管27,以生成大致均匀静电场（基本上在10到lOOV/cm之间）并在基本上1到 lOOmBar下或1到lOOmBar之间的压力用气体填充；以及离子检测器28--连接到放大器 和信号记录器的收集器电极。在一种实现中，为减小收集器的时间常量RC和容量C，电极由 精细网格制成。在一种实现中，网格可以在后面具有延迟DC电势的电子，这便于基本上完 全的离子收集。在一种实现中，收集器网格便于沿着漂移区27(?lm/s)形成大致均匀的 逆流气流27F。如所描绘的，电源被示为示意框。
[0035] 在一种实现中，頂S前面有双阶段气相色谱仪（GCxGC)，用于快速地分离分析物混 合物。在一种实现中，色析峰的典型宽度基本上在30-50ms处或30-50ms之间。在在GCxGC 中分离之后，源22基本上在100-1000毫巴气压下或在100-1000毫巴气压之间电离半挥发 性的分析物分子。气流22F将离子提供到基本上在10-100毫巴或在10-100毫巴之间区域 操作的门23区域。优选地，离子被离子漏斗30会聚。优选地，气流22F平行于网格25定 向，并在网格25上方，以便使网格保持在流动完全（flow-quite)区域。在所示出的实施例 中，向帽电极24施加的DC偏压将离子从气体喷射器22F推向网格，如箭头所示。优选地， RF信道30 (带有入口 DC网格）被插入在DC帽24和网格25之间，以避免气体被喷射器22F 改变方向。
[0036] 在一种实现中，网格26屏蔽网格25,使其不受漂移管27的强（例如，10-100V/cm) 静电场的干扰。向网格25施加的RF信号在紧密隔开的网格25和26之间形成强RF场，如 此在网格的附近阻碍离子。长效并且吸引的DC场与短效并且排斥的RF屏障的平衡在前面 网格25的附近形成离子俘获区域。对于脉动的离子喷射，向帽24 (或RF信道25的前面网 格）和/或网格26施加脉动的DC偏压。对于依赖质量的释放，DC偏压平滑地倾斜。
[0037] 现在参考图3,为一个选择的示例性门示出了离子俘获门23内的相等场强的线， 网格之间的距离为1mm，线粗为〇· 1mm，每个网格中的导线间的距离为〇· 5mm，并在RF信号的 100V振幅时。相等场强E的线按编号来注释。已知RF场的有效电势与E2q/mD2成比例，其 中q和m-离子电荷和质量，D是RF频率。如此，较高的场强对应于较高的电势，离子从较 高场强的区域被阻碍。还要注意，RF电势是依赖于质量的。如所描绘的，在导线周围形成 了阻碍RF壁32,还在导线之间的中心形成鞍形屏障33,该鞍形屏障33在充分小的DC场时 防止离子穿透RF屏障。进一步地，还形成了 RF俘获区域34,其中消除了 RF信号（RF场的 四极原点），并可以平衡帽24的DC场以及后面网格26的DC场。图示出了与导线中心相距 各种X距离处的E2(Y)轮廓。在图中指出了陷阱门的上述区域32-34。
[0038] 图4A示出了在10毫巴的气压下，在漂移管27的100V/cm DC场中，借助向网格26 施加的50V脉冲以步进的喷射穿过门的离子流的时间图。请注意，离子包可以短至10ys， 这通过喷射步骤之前的俘获区域34中的离子的精确局部化来说明。图4Β示出了各种m/z 离子的时间图，其断面与（m/Z)~2/3灯成比例，以倾斜的DC喷射，网格26上的DC电势作为 0. 2V/ μ s变化。由于RF屏障的有效电势是依赖于质量的，因此，小m/z离子将首先通过，这 会生成质量反转。在一种特定方法中，安排反转，以便具有质量和迁移率的特定比率的离子 同时到达检测器。这样的方法特别适合于下面所描述的IMS-MS组合。
[0039] 网格的多个其他布局也是可以的。在一种实现中，导线组可以在横向方向移位半 步或者对齐。为避免两个导线组的平行校准，第二网格可以是正方形孔眼网格，带有细得多 的孔眼。第一网格可以是带有具有正方形、矩形或六边形形状的粗糙孔眼的网格。还可以 向第二网格施加 RF信号，该RF信号对漂移区中的离子运动的影响可忽略。离子俘获阶段 可以通过网格之间的小的阻碍DC偏压来辅助。可以向帽或者任何网格施加喷射DC场。
[0040] 数值不例以及MS参数
[0041] 继续参考图2,在一个数值示例中，网格25和26之间的距离是0. 5mm，网格25通 过间隔1mm的平行50 μ m导线形成。门的开口区域的直径为50mm。网格25上的RF信号具 有8MHz频率以及100V振幅。帽23与网格25有10m距离，并具有2-10V的电势。漂移区 中的场强在L = 20cm漂移长度、跨漂移2kV时，为lOOV/cm。在漂移和门区域中都通过机 械泵来维持大约10毫巴的气压，其中预计跨20cm的2000V不会导致电击穿。在这样的气 压下，相对较小的离子的平均离子迁移率（在GC中，分析物是分离的）处于100cm 2/V*s范 围。平均离子漂移速度是lOOrn/s，即，特别是在热气体速度下。平均漂移时间是2ms。检测 器是连接到带有1M欧姆阻抗的静电计的30-50mm盘（假设，通过增大MS出口处的静电场 进行离子会聚）。预期的检测器容量是10pF，静电计的时间常数是10 μ s。
[0042] 现在将提供估计，以估计这样的MS是否可以产生从50到100的目标分辨率R = T/dT。首先，初始包宽度dT/lOys在T = 2ms时，不将R限制到200。其次，根据爱因斯坦 方程，漫射限制R〈sqrt (U/kT)在U = 2kV时，允许R?250。为通过离子包空间电荷来维持 相同分辨率限制，空间电荷场必须小于lV/cm，即，至少比外部场小200倍（说明前面和后面 的扩展）。这样的场在最大电荷密度4E+5电荷/cm 2处达到，整个5cm大小包限于单个迁移 率的每离子包1E+7电荷。这对应于在l-2ms周期的InA电流吞吐量，匹配在大多数软离子 化源（诸如光化学电离、电晕，以及辉光放电离子源）中生成的离子流。此外，通过额外的 质量过滤器来去除离子生成的光。这样的过滤器可以与位于MS门的上游的相同双RF网 格置于一起。可以通过来自源的气体喷射器吹掉被阻碍的离子。相同过滤器可以用于通过 平衡DC和RF场与气流或者借助10-100kH Z速率的脉冲和离子准入，来控制注入的电流的 量。
[0043] IMS的动态范围通过高端处的最大信号（由每组件每脉冲1E+7离子的空间电荷限 制所定义）限制，并由低端处的检测器放大器噪声来限制。放大器的Jonson噪声在100kHz 带宽大约是30μν(匹配MS峰宽，并过滤掉门的RF信号）。在10μ s时，1E+7电荷（1.6pC) 的最大信号对应于1M欧姆阻抗时的1. 6 μ A电流和1. 6V信号。如此，每单个MS注射的动 态范围仅限于大致10, 〇〇〇,假设S/N = 3作为检测阈值。
[0044] 根据上面的估计，预计MS21按l-2ms周期操作，并在GCxGC-MS实验中，提供足 够的时间分辨率，其中在从30到50ms的范围内预期通过GCxGC29的峰宽。
[0045] 参考图5,示出了离子迁移率谱仪的实施例51，包括GC或GCxGC分离器52、带有多 个电离模式并切换电离的极性的组合离子源53。如所描绘的，这样的切换优选地在MS扫 描之间进行。在一种实现中，源53在基本上在100毫巴到1巴的气压下或100毫巴到1巴 的气压之间操作。如在考虑当前公开之后理解的，电离可能使用载体气体供应58,辅助样本 和掺杂物蒸汽输送并调整电离区域中的压力。优选地，源53后面是离子漏斗接口 54,通过 机械泵55泵吸到大约10毫巴气压。在一个实施例中，MS仪器还包括在离子门的两侧操 作的两个漂移孔眼56和57,每个漂移孔眼具有自己的收集器56C和57C，其优选地连接到 单个采集系统58 (具有至少16比特垂直分辨率的0. 5-lMHz ADC)。
[0046] 由于GC使用清洁气体并输送低挥发的分析物，因此，想到GCxGCMMS的机械设计 中的几个考虑。例如，在一种实现中，优选地，对离子源和MS组件进行加热，以基本上达到 250-300C或250-300C之间，这便于避免分析物分子被设备的壁吸收。另外，在一种实现中， MS还使用清洁材料（例如，无孔的金属、陶瓷和玻璃）来防止烟雾。例如，在某些较冷的区 域，可以使用Vespel和Kapton来进行绝缘，使用石墨来进行密封。在一种实现中，与之一 起使用的真空密封是帮助避免除气材料的金属 -金属类型（例如，Conf lat和Swagelock)。 在一种实现中，漂移孔眼可以是在内部涂有高阻抗材料（诸如氧化锡）的陶瓷管。可另选 地，一组金属板（例如，环）电极可以通过陶瓷球分离，并通过金属杆夹住。优选地，电极窗 口应该超过门开口的大小达板的至少一个厚度。在一个数值示例中，门开口具有25mm直 径，4个漂移电极是带有75_窗口的环，漂移区是100mm长。优选地，一连串电阻器位于真 空区域之外。优选地，离子源区域处于接近于地电势，而漂移管的后面是浮动的，收集器信 号通过电容器传来。优选地，漂移孔眼由防护罩包围，（a)用于帮助防止通过离子源区域中 的气流进行气体转向，以及（b)在漂移孔眼内提供慢的（lm/s)层状流，以防止源烟雾进入 漂移区中。为避免收集器上的压电效应，在一个实施例中，机械泵是振动去耦合的（例如， 通过波纹管（bellow))，并基本上在此被滤油器隔离，以避免油烟。由于经济原因，可以使用 小尺寸的机械泵来允许GCxGC的IMS检测器的台式（bench-top)封装。
[0047] GCxGC-MS 的多模源
[0048] 再次参考图5,离子源53可以是包括下列各项的组中的一个：⑴光电离（PI)源； (ii)带有掺杂物蒸汽的光化学（PCI)电离源53PI 带有质子转移反应的化学电离 (CI)源；（iv)带有电子附着电离的负的化学电离（NCI)源；以及（v)带有通过辉光放电的 调节产物的分析物电离的辉光放电（GD)源53GD。在一种实现中，化学电离（CI)是通过引 起电晕或几个μ A(通过电阻器来限制）的辉光放电来提供的。诸如氨、丙酮，或氨基苯之 类的掺杂物将生成准分子MH+离子，通过质子转移反应来电离分析物分子。在NCI源中， M-Η-或M-离子可以在负电晕偏压下形成。在一种实现中，光化学电离（PI)53PI通过借助 氣或氦UV灯来对苯或CH nCl4_n进行初级电离来实现的。然后，在电荷转移（电子隧道）反应 中，电离分析物蒸汽，主要形成分子M+离子。如以参考方式并入本文的PCT/US2011/048387 所描述的，在辉光放电（GD)源53GD中，调节辉光放电产物，以让电子以及大部分离子漂移 到输送管的壁，而带有大约20eV激励的寿命长、金属稳定的氦原子在分离的"反应器"空间 中电离分析物蒸汽，如此形成带有适量的碎片（fragment)的分子M+离子。这些碎片离子 的成分类似于通过电子碰撞（即，可以用于NIST确认）形成的那些，但是，GD电离更软。诸 如CI之类的离子源，可以通过在电离电晕放电时恢复电势来切换电离极性。诸如PCI和GD 之类的离子源能够同时生成两种极性的离子，并可以通过共同的反应器腔53R来在一个源 内组合。电离模式可以通过管理气流（通过白色箭头示出的）或切换辉光放电或打开和关 闭UV灯来切换。基于CI、NCI、PI和GD源的所描述的特性，预计带有快速切换的多个电离 模式的GCxGC-IMS51提供几个重要分析特性，如：（i)大致与离子迁移率相互关联的分析物 质量的特征；（ii)携带诸如电离电势、质子或电子亲合性以及极性基的存在之类的信息的 额外电离选择性；以及（iii)电离宽范围的分析物类别的能力。这样的能力可以被视为额 外的分析维度。
[0049] 提供了 GCxGC-MS仪器来表征复杂混合物以及用于检测超痕量。已知GCxGC按类 别来分离化合物。在某些样本中，如柴油或原油，多个异构体在保留时间RT1和RT2的两维 (2D)空间中形成特征图案。通常，目标化合物，如卤化有毒化合物，在2D空间中与大部分基 化合物分离。预计，与常规直接MS分析相比，瞬时MS谱将简单得多。然后，可以获得有 关分子尚子的迁移率的信息。预计，尚子迁移率变为3D GCxGC-MS分析的第三分析维度。
[0050] 带有快速MRT0F的快速MS
[0051] 在一个实施例中，加速的MS耦合到高分辨率飞行时间仪器，其以频繁的并且编 码的脉动注入进行操作，从而支持高速IMS分离。
[0052] 参考图6, MS-T0F61包括下列顺序组合的组件：上述多模离子源62(53)、上述离 子门63 (23)、在从1到100毫巴的压力下用气体填充的离子漂移管64、用于会聚离子流的 锥形MS部分65、有区别地泵吸的离子导向器66、带有以超过100kHz的平均频率的快速编 码脉动的正交加速器；多反射飞行时间质量分析器68 ;以及为编码的起始信号提供相当于 MS分离时间的串持续时间并且还为IMS-MS谱解码提供编码的脉冲间隔的说明的数据系 统69。为了快速离子转移，所述锥形MS部分65可以包括带有中央扩展和收缩部分65T的 离子漏斗，或者多极组65M，带有由多极部分形成的轴向DC梯度，具有沿着所述多极组线性 地变化的DC偏移，优选地由PCB堆制成。优选地，离子导向器66被制成带有轴向DC梯度 的多极，由PCB堆66M制成。优选地，頂S-T0F61前面有GC或GCxGC70。MR-T0F优选是圆 柱形分析器。
[0053] 在一个实施例中，GCxGC70分离分析物分子，并按顺序洗脱它们，其中GC2峰值持 续时间大约是30-50ms。离子源62(例如，CI、PI或软⑶）电离分子，并主要形成M+或MH+ 离子。在一种实现中，离子源62在基本上100和1000毫巴下或在100和1000毫巴之间的 气压下操作，頂S基本上在10和100毫巴下或在10和100毫巴之间操作。在一种实现中， 差动泵浦是通过机械泵来提供的，机械泵可以配备有烟雾过滤器，由此在各阶段之间形成 气流。优选地，气体喷射器平行定向并与门偏移以避免气体转向。在一种布局中，帽23的 DC偏压将离子驱动向网格24,以及网格24和25之间的RF信号，在网格的附近阻碍离子。 如此，离子存储在网格24前面的本地阱内。周期性地，将DC脉冲施加到帽23或者后面网 格25,以提取短（大约10 μ s)的离子包。离子包在漂移区64中按迁移率分离，在锥形部 分65会聚，快速地通过离子导向器66 (由轴向场驱动），转移到脉动的提取区域67,并被脉 动加速到圆柱形多反射T0F68，用于质量分离。预计分析器改善负载循环基本上达2-3 %或 2-3 %之间，并且与平面MR-T0F相比，操作速度基本上在2kHz。
[0054] 由于使用具有高分辨率和低到亚ppm(sub-ppm)质量精度的MR-T0F，同时通过编 码快速脉动来节约负载循环，图6的分析方法提供额外的分析维度，而不会引入任何额外 的离子损失或分析速度的损失。亚ppm质量精度允许确定相对于整数质量的精确质量缺陷 (dM)，而这又允许确定具有有限的质量（通常在500下）的挥发性的和半挥发性化合物的 元素成分以及组成元素（诸如C、0、H、N、S以及卤素）的有限选择。也可以通过引入如图5 所描述的快速切换的电离模式，来修改方法，或使用快速切换的源内分割，从而在软电离和 分割模式之间切换。
[0055] MS-T0F仪器61的定时是当GCxGC以基本上快速的分离操作时的考虑，由此形成 大体上宽的峰值（例如，30-50ms)。数据系统69利用编码脉动串周期性地驱动IMS门63 和正交提取区域67,其中T0F脉冲之间的平均周期一般在5和10 μ s处或在5和10 μ s之 间，脉冲串持续时间一般在1和2ms处或在1和2ms之间，谱平均为大约10ms。在一种实现 中，期待解码的谱来恢复GC轮廓和IMS分离，而不管十分长（例如，在l-2ms处或在l-2ms 之间）的頂S分离，也不管T0F中的长（例如，?0· 5ms)的飞行时间。
[0056] 现在参考图7,串联质谱仪71包括：离子源72 ;由形成MS脉冲串的第一编码脉冲 发生器78触发的离子阱73 (这里是双RF网格）；离子迁移率谱仪漂移管（MS) 74,接下来 是锥形部分和带有轴梯度的离子导向器（未示出）；由形成0A脉冲串的第二编码脉冲发生 器79触发的正交加速器（0A) 75、MR-T0F分析器76以及带有谱解码器77的数据系统。
[0057] 在一种实现中，脉冲串发生器78和79都基本上是同步的，例如，第一发生器78可 以在第二发生器79的每第η次开始处触发，具有0A时间串，如Tfj^Ti+T^j*(j-Ι)，带有 不均匀时间间隔和?\?5-10 μ s。来自发生器78的MS串触发离子从离子阱73到MS漂 移区域74的离子注入。0A串触发频繁的0A激发，以便捕获通过MS的短包（10-20 μ s)。 在一种实现中，頂S串只具有一个脉冲，0Α串的持续时间匹配MS内的分离时间。MR-T0F 检测器处的信号对于大致l〇ms的多个MS周期相加，以便遵循通过GCxGC的30-50ms的 峰。在一种实现中，一般预期每个质量组分来形成对应于连续的0A激发的一系列至少几个 MR-T0F峰。然后，由于0A串中的独特间隔，峰之间的时间间隔将允许解密MR-T0F中的飞行 时间和实际0A激发时间二者。解码整体频谱，用于恢复多个系列以及它们的重叠。在最简 单的解码算法中，重叠被丢弃。预计对于相加的谱，谱解码将恢复迁移率时间（因而是迁移 率）和MR-T0F中的飞行时间（因而是m/z)二者。处理的速度优选地通过多核PC板或多 核嵌入处理器来增强。
[0058] 在另一种实现中，使用更频繁的MS触发来增强MS的空间电荷限制以及T0F检 测器的动态范围。在一个实施例中，每个IMS开始对应于η个0A开始。在谱解码时，由于 迁移率、电荷以及质量之间的显著相关，可能避免多个MS注射之间的混乱。由于预计离子 m/z从T0F谱恢复，同位素之间的m/z间隔将允许提取电荷状态，然后可以用大约10-20% 的精度来预测离子迁移率。这意味着，頂S可以5-10倍更频繁地激发。此外，预计相同T0F 峰系列以MS激发的周期来重复，并将在谱解码的阶段说明。頂S串的持续时间可以是大约 l-2ms以匹配MS分离时间，MS脉冲之间的间隔可以是大约0. 2-0. 5ms。
[0059] 继续参考图7,串联质谱仪71可进一步在MS74和0A75之间包括分割单元80。分 割可以使用包括碰撞产生的分解（CID)、表面产生的分解（SID)、光产生的分解（PID)、电子 转移分解（ETD)、电子俘获分解（E⑶）和通过激励的Rydberg原子或臭氧进行分割的分割方 法。在一种实现中，时间图保持不变，0A利用编码的频繁脉动（大约200kHz)来操作，以便 跟踪单元80之后离子流的快速变化。相应地，串联质谱仪71可以提供全质量伪（all-mass pseudo)MS-MS。在这样的组合中，MS用于母离子的粗略（分辨率基本上在50-100处或 50-100之间）但快速的分离，MR-T0F被用于碎片谱的更快采集。可任选地，在适度的离子 流的情况下，可以关闭第一发生器的编码。优选地，分割单元（通常是RF设备）配备有用 于离子累积和脉动提取的装置，0A脉冲串针对提取的离子束的时间段是同步的。然后，可 以使用用于解码谱的算法。例如，使用算法来搜索根据编码的时间间隔隔开的MR-T0F峰值 系列，然后系统分配系列之间的重叠，并可丢弃或者说明这样的重叠。此后，每个峰值系列 允许分配组件的对应的0A开始时间和m/z。相加的谱利用100Hz速率来记录，这允许恢复 GCxGC分离的30-50ms轮廓。总的说来，编码允许压缩时间刻度并获得GCxGC分析的10ms的 时间分辨率，IMS分析的10 μ s的分辨率，而不管在具有0. 5-2ms飞行时间的相当慢的MS 和MR-T0F设备中的嵌套分析。
[0060] 参考图8,串联质谱仪的另一实现81包括离子源82、由主脉冲发生器88触发的离 子阱83、MS84、由第二编码串发生器89触发的0A85、M-TOF分析器86、谱解码器87和M-TOF 分析器86中的时间门质量选择器90,所述时间门选择器由延迟的串89D触发。在一种实 现中，主脉冲发生器88具有匹配MS分离时间的周期T?2ms。0A串发生器89形成具有 不均匀间隔并具有主发生器的总时间T = tN的N个脉冲的串。延迟的串89D与0A串发生 器88同步，但是具有与时间\成比例的编号j脉冲的可变延迟Ι^-tp时间选择门90 (例 如，双极导线的脉动组）位于M-T0F86中的一个离子周期之后，并能够穿过与离子（m/z)1/2 成比例的飞行时间的特定范围内的离子。结果，所选离子m/z范围变得与MS分离时间tj 相关，以分离化合物的特定类别，或特定充电状态，从而减少化学噪声。
[0061] 回头参考图4-B，双RF网格门通过将离子推动穿过门的DC场的缓慢倾斜来反转 时间图。由于RF屏障的有效电势是依赖于质量的，因此，小m/z离子将首先通过，这会生成 质量反转。当在DC倾斜速度和MS分离时间之间有适当匹配的情况下，可以将离子与在 MR-T0F的入口处的离子m/z和迁移率之间的特定比率对齐。优选地，0A只接受带有所需比 率的离子，以便只分析特定化学类别的离子（例如，芳香化合物，而排除线性分子）。
[0062] 多维分离
[0063] 此处所描述的方法和系统呈现了多个正交分析维度内的综合分析的示例。"综合" 意味着，分析在嵌套的时间刻度内发生（即，一个分离不会影响另一分离的时间选择和分 辨率）。"正交"意味着，分离不完全相关并提供相互补充信息。预计多维分离减少分析物 种类（最初作为复杂混合物注入的）之间的干扰，企图实现较小的检测限制，改善识别的特 殊性和可靠性。
[0064] 在一种实现中，并如图5中所描绘的，提供下列四个正交分析维度中的综合分析： (i)GCl ;(ii)GC2 离子迁移率；以及（iv)在切换极性的情况下，通过各种电离方法 的电离的特殊性。
[0065] 在一种实现中，并如图5中所描绘的，提供下列五个正交分析维度中的综合分析： (i)GCl ;(ii)GC2 ;(iii)MS ;(iv)M/Z以及（v)dM(参见图6的描述）。可以通过使用多个并 快速切换的电离模式（第vi维度）和源内分割（第vii维度），进一步增大维度的数量。 [0066] 在一种实现中，并如图7中所描绘的，提供下列六个正交分析维度中的综合分析： (i)GCl ; (ii)GC2 ; (iii)母离子的IMS ; (v)碎片的M/z ;以及（vi)离子的dM。如图所示，可 通过使用多模电离来增大维度的数量。
[0067] 在一个实施例中，即使不使用MS分离，综合分析仍包括下列五个正交分析维度： (i)GCl ;(ii)GC2 ;(iii)M/z ;以及（iv)dM。第五分析维度是多模电离。
[0068] 多个分析维度内的综合分析的所描述的方法包括组中的至少四个维度：（i)气相 色谱法-GC1 ;(ii)第二并且在时间上嵌套的气相色谱法-GC2 多模或切换极性软电 离，如PI、CI或⑶；（iv)快速切换源内分割-CID;(v)离子迁移率分离-MS;(vi)过MS 的离子分割；（vii)整数质量的质谱测量值-m/z ;以及（viii)带有质量缺陷的提取以及元 素成分的提取的精确质量测定-dM。
[0069] 虽然是参考优选实施例来描述本发明的，但是，对那些本领域的技术人员显而易 见的是，在不偏离如伴随的权利要求所阐述的本发明的范围的情况下，可以对形式和细节 进行各种更改。
【权利要求】
1. 一种离子迁移率谱仪，包括： 离子源，所述源在基本上1毫巴到1巴的气压下或1毫巴到1巴的气压之间用气体填 充； 由前面帽电极、随后是前面网格、再随后是后面网格形成的离子门，其中所述前面网格 和所述后面网格平行排列，且其间隔开相当于网格孔眼大小的距离； 连接到所述前面网格的射频（RF)发生器； 连接到所述帽电极和所述后面网格的切换DC信号； 在基本上1到30毫巴的气压下或1到30毫巴的气压之间用气体填充的离子漂移空间； 和 离子检测器。
2. 如权利要求1所述的设备，其中所述离子源被定向为基本上平行于所述前面网格和 所述后面网格。
3. 如权利要求1和2所述的设备，还包括安置在所述离子源和所述离子门之间的至少 一个RF离子导向器，并且其中所述RF离子导向器包括组中的一个：（i)离子漏斗；和（ii) 带有轴向场的多极离子导向器。
4. 如权利要求1到3所述的设备，还包括最前面的气相色谱仪，其中所述离子门和所述 漂移空间的区域通过机械泵来泵吸。
5. 如权利要求1到3所述的设备，还包括最前面的双阶段气相色谱仪，其中所述离子门 和所述漂移空间的区域通过机械泵来泵吸。
6. 如权利要求1到5所述的设备，其中所述离子源选自包括下列各项的组：（i)光致电 离源；（ii)带有掺杂物的光化学电离源；（iii)带有质子转移反应的化学电离源；（iv)带 有电子附着电离的化学电离源；和（v)带有通过辉光放电的调节产物的分析物电离的辉光 放电源。
7. 如权利要求1到6所述的设备，其中所述源具有用于在电离模式之间切换的装置或 用于在离子极性之间切换的装置。
8. 如权利要求1到7所述的设备，其中所述源具有分割装置和用于在色谱分离的时间 刻度上切换所述分割的装置。
9. 如权利要求1到8所述的设备，还包括： 用于会聚离子流的锥形IMS部分； 具有以超过100kHz的平均频率进行快速编码脉动的正交加速器； 多反射飞行时间质谱仪；和 为编码的起始信号提供相当于頂S分离时间的串持续时间并且还为IMS-MS谱解码提 供编码的脉冲间隔的说明的数据系统。
10. 如权利要求8所述的设备，其中所述锥形IMS部分包括具有中央扩展和收缩部分的 离子漏斗，或者PCB制作的多极组，所述多极组具有由多极部分形成的轴向DC梯度，具有沿 着所述多极组线性变化的DC偏移。
11. 一种离子迁移率光谱分析的方法，包括： 在基本上1毫巴到1巴的气压下或1毫巴到1巴的气压之间操作的离子源内，生成离 子； 在紧密隔开的平彳丁第一和第二网格之间形成本地RF场，同时通过DC场朝向RF场区域 吸引离子，其中所述DC场充分小以实质上防止离子穿透所述RF场的屏障，由此在网格孔眼 周围的本地RF阱中产生离子局部化； 在所述RF场的区域中，通过DC场的脉动开关，推动离子通过所述RF场，由此形成短离 子包； 在基本上1到30毫巴的气压下或1到30毫巴的气压之间，在静电场内按离子的迁移 率分离离子；和 在检测器上检测与时间相关的信号。
12. 如权利要求11所述的方法，其中离子被引入到基本上平行于所述网格平面的所述 RF场区域。
13. 如权利要求11和12所述的方法，还包括： 在所述电离和所述选通步骤之间进行离子转移，其中所述离子转移包括离子的射频限 制，以由此在气压之间产生差异，并在迁移率分离阶段内避免显著的气体运动。
14. 如权利要求11到13所述的方法，还包括： 使用气相色谱分离，执行分析物分离。
15. 如权利要求11到13所述的方法，还包括： 使用双阶段气相色谱分离，执行分析物分离。
16. 如权利要求11到15所述的，其中电离的所述步骤包括选自包括下列各项的组中 的步骤：（i)光致电离；（ii)带有掺杂物的光化学电离；（iii)带有质子转移反应的化学电 离；（iv)带有电子附着电离的化学电离；以及（v)借助辉光放电的调节产物的分析物电离。
17. 如权利要求11到16所述的方法，还包括： 在电离方法之间切换或在离子极性之间切换。
18. 如权利要求11到17所述的方法，还包括： 以所述色谱分离的时间刻度，接通和关闭离子分割。
19. 如权利要求11到18所述的方法，还包括： 经过离子迁移率分离的所述步骤的离子流的空间汇聚； 借助超过100kHz的平均频率的可重复快速编码脉冲串，执行正交离子加速； 在多反射静电场内开始尚子m/z的飞行时间分析；和 基于编码脉冲间隔的说明，解码关于离子迁移率时间、离子质量和离子强度的信息。
20. 如权利要求19所述的方法，还包括： 在离子迁移率分离和飞行时间分析的步骤之间执行离子分割。
21. 如权利要求19所述的方法，还包括： 在所述选通步骤中，以推动离子穿过所述RF屏障的DC场的缓慢倾斜，执行离子序列反 转。
22. -种多个分析维度内的综合分析的方法，包括选自包括下列各项的组中的至少四 个维度：（i)气相色谱法-GC1 ;(ii)第二并且在时间上嵌套的气相色谱法-GC2 多 模或切换极性软电离，如PI、CI或GD ;(iv)快速切换源内分割-CID ;(v)离子迁移率分 离-MS ; (vi)过MS的离子分割；(vii)整数质量的质谱测量-m/z ;和（viii)具有质量缺 陷的提取和元素成分的提取的精确质量测定-dM。
【文档编号】H01J49/42GK104067116SQ201280053685
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2012年11月2日 优先权日:2011年11月2日
【发明者】A·N·维伦奇科夫 申请人:莱克公司