专利名称：一种以氰钴胺为前体制备羟钴胺盐的方法
技术领域：
本发明涉及用氰钴胺制备羟钴胺盐的技术领域，一种以氰钴胺为前体，特别是采用树脂吸附、解析制备羟钴胺盐的方法。
原来制备羟钴胺盐酸盐的工艺为反应过程中投料比氰钴胺∶偏重亚硫酸钠∶蒸馏水∶冰醋酸∶亚硝酸钠∶氨基磺酸=1∶2∶120∶0.2∶0.5∶1。将氰钴胺、偏重亚硫酸钠置反应罐内，加入蒸馏水及冰醋酸，升温至40℃，迅速通入空气，反应3小时，加入适量1M盐酸，使呈强酸性，放冷至室温，加入亚硝酸钠，40℃反应2小时。加入氨基磺酸搅拌，在40℃反应2小时，加入2M氢氧化钠溶液，调节至PH=9.5～10.5，用苯酚-氯仿混合溶液(2∶1)提取，至水层无色为止，合并提取液，用0.05M盐酸洗一次，再用1M盐酸洗一次，加入10倍量的丙酮和四氯化碳混合液(体积比4∶3)，再用蒸馏水提取至有机层无色为止，合并水提取液，经乙醚洗一次，蒸馏残留乙醚，通过强碱季胺I型阴离子交换树脂201×7，流出液用1M盐酸调节至PH=3，迅速加入约25倍量的丙酮，冷冻24～48小时，待结晶完全析出，过滤，结晶用冷丙酮洗二次，乙醚洗一次，干燥得羟钴胺盐酸盐。该工艺操作复杂，并且溶媒萃取法提取产物时需要使用大量有机溶媒，造成溶媒回收量大，原材料消耗高。同时，排放废液中含有大量苯酚、乙醚等有害液体，三废处理困难，易造成环境污染，不适用于规模生产。树脂吸附解析法替代溶媒萃取，是近年来进行药品制备常用方法之一。由于该方法无污染，工艺条件温和，简单，在许多药品的生产中得到应用。
本发明的目的正是基于上述原因，利用树脂吸附解析法的优点，克服溶媒萃取的不足，将树脂法代替原有工艺的溶媒萃取法，用氰钴胺制备羟钴胺盐。
本发明的技术方案为制备反应液、结晶、洗涤、干燥，制得羟钴胺盐，其特征在于制备反应液后采用树脂吸附解析法制备羟钴胺盐。
所述的制备反应液是按氰钴胺(C63H88Co14N14P)1克偏重亚硫酸钠(Na2S2O5)2克冰醋酸(CH3COOH)2.1克(合2毫升)蒸馏水(H2O)120克(合120毫升)亚硝酸钠(NaNO2)0.5克氨基磺酸(NH2SO3H)1克的比例配料，将氰钴胺用蒸馏水溶解，然后加入偏重亚硫酸钠及冰醋酸，在25～35℃条件下通入空气反应4～7小时；用目标盐类对应的酸溶液调反应液PH=3.0～4.0，加入亚硝酸钠30～35℃反应2小时；加入氨基磺酸于30～35℃反应2小时，用2M的氢氧化钠(NaOH)水溶液调反应液PH=2.5～4.5。
所述目标盐类为羟钴胺盐酸盐或羟钴胺醋酸盐，其对应的酸是盐酸或醋酸。
所述树脂吸附是将反应液通过吸附树脂柱，吸附完毕，用吸附液体积1.5～2倍的无盐水冲洗树脂柱。吸附树脂采用大孔树脂。
所述树脂解析用相应酸溶液调解析液PH=2.0～4.0，用1-3倍的吸附液体积的解析液洗脱，并收集洗脱液。解析液是选乙醇、丙酮、甲醇其中一种的水溶液，浓度为30-70％(V/V)。
所述结晶是用相应的酸溶液调洗脱液PH=2.0～4.0，加入8-10倍洗脱液体积的溶媒，静置24小时得结晶液。
所述洗涤干燥是将结晶液过滤，依次用溶媒水溶液及纯溶媒洗涤，过滤，干燥，溶媒选自乙醇、丙酮、甲醇其中的一种。
本发明采用树脂法替代原有工艺溶媒萃取法，吸附、解析及结晶操作过程中统一使用一种溶媒(溶媒选自乙醇、丙酮、甲醇中的一种)，溶媒易回收，回收后的溶媒还可重复使用，大大降低了生产成本。本发明采用工艺反应条件更加温和，生产过程容易控制，适于工业化生产，同时生产废水易于处理，不污染环境。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1制备羟钴胺盐酸盐在5000毫升反应瓶中加入20克氰钴胺，加入2400毫升蒸馏水溶解，然后再加入40克偏重亚硫酸钠溶解，滴加42克(40毫升)冰醋酸，30～35℃通入空气反应4～7小时，用1M盐酸调PH=3.0～4.0，加入10克亚硝酸钠，25～35℃反应2小时；加少20克氨基磺酸，保温30-35℃2小时，用2M氢氧化钠水溶液调节PH=2.5～4.5，采用大孔吸附树脂柱吸附，用200ml无盐水洗涤柱子。
用300ml50％丙酮水溶液作解析液，进行解析，收集洗脱液。
用1M稀盐酸调节PH=2.0～4.0，加入10倍洗脱液体积的丙酮，静置过夜，过滤，洗涤干燥，得盐酸羟钴胺盐1.8克，收率90％，含量98.2％。
实施例2制备羟钴胺盐酸盐在100L反应罐中，加入氰钴胺200克，用24升蒸馏水溶解，然后加入偏重亚硫酸钠400克，滴加冰醋酸400ml,25～35℃下通入空气反应4～7小时，用1M盐酸调节PH=3.0～4.0，加入100克亚硝酸钠，30～35℃反应2小时，加入氨基磺酸反应2小时。用2M氢氧化钠调节PH=2.5～4.5，经过大孔树脂吸附，无盐水洗。用50％丙酮水溶液解析，收集洗脱液。用1M盐酸调节PH=2.0～4.0，加入丙酮，静置过夜，过滤。洗涤干燥，得羟钴胺盐酸盐172.26克，收率86.13％，含量97.8％。
实施例3制备羟钴胺醋酸盐在1000ml三口瓶中，加入5克氰钴胺，600ml蒸馏水，10克偏重亚硫酸钠及10ml冰醋酸，控温25～35℃通入空气反应4～7小时，加适量冰醋酸调PH=3.0～4.0，再加入2.5克亚硝酸钠，保温30～35℃，反应2小时，加入氨基磺酸反应2小时，用氢氧化钠溶液调PH=2.5～4.5，上树脂柱吸附，无盐水洗，解析，用冰醋酸调解析液PH=2.0～4.0，加入适量丙酮结晶，过滤，洗涤晶体，干燥得羟钴胺醋酸盐4.4克，含量96.86％，收率88％。
权利要求
1.一种以氰钴胺为前体制备羟钴胺盐的方法，包括以氰钴胺为前体，制备反应液、结晶、洗涤、干燥，制得羟钴胺盐，其特征在于制备反应液后采用树脂吸附解析法制备羟钴胺盐。
2.根据权利要求1所述的羟钴胺盐，其特征在于所述的羟钴胺盐为羟钴胺盐酸盐或羟钴胺醋酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的制备反应液是将氰钴胺用蒸馏水溶解，然后加入偏重亚硫酸钠及冰醋酸，在25～35℃条件下通入空气反应4～7小时；用目标盐类对应的酸溶液调反应液PH=3.0～4.0，加入亚硝酸钠30～35℃反应2小时；加入氨基磺酸于30～35℃反应2小时，用2M的氢氧化钠(NaOH)水溶液调反应液PH=2.5～4.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的树脂吸附是将反应液通过吸附树脂柱，吸附完毕，用吸附液体积1.5～2倍的无盐水冲洗树脂柱。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的树脂解析，是用相应的酸调解析液PH=2.0～4.0，用1～3倍吸附液体积的解析液洗脱，并收集洗脱液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的结晶，是用相应的酸调洗脱液PH=2.0～4.0，加入8～10倍洗脱液体积的溶媒，静置24小时得结晶液。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的洗涤干燥，是将结晶液过滤，依次用溶媒水溶液及纯溶媒洗涤，过滤，干燥。
8.根据权利要求1或4或5所述的方法，其特征在于所用树脂为大孔树脂。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于解析液是选自乙醇、丙酮、甲醇其中一种的水溶液，解析液浓度为30～70％(V/V)。
10.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于溶媒是选自乙醇、丙酮、甲醇其中的一种。
全文摘要
一种以氰钴胺为前体制备羟钴胺盐的方法,包括以氰钴胺为前体,制备反应液、结晶、洗涤、干燥,制得羟钴胺盐,其特征在于制备反应液后采用树脂吸附解析法制备羟钴胺盐。本发明采用工艺反应条件更加温和,生产过程容易控制,适于工业化生产,同时生产废水易于处理,不污染环境。
文档编号C01B21/00GK1323746SQ01109068
公开日2001年11月28日 申请日期2001年2月28日 优先权日2001年2月28日
发明者岳进, 崔景顺, 李英朝, 李永敏, 牛静霞, 王来军 申请人:河北华荣制药有限公司