专利名称：羟基聚磷酸钙钠及其生产方法
技术领域：
本发明属医疗材料类，是一种生物医学材料，特别适用于修复人体硬组织缺损和人工假体涂复的生物医学材料。
近十年内，国内外在模拟人体硬组织无机成分的磷钙材料方面，以羟基磷灰石和玻璃陶瓷为代表的替换材料得到了广泛应用，取得了显著进步，但都因其属硬质结晶材料，与人体硬组织的结构性质差异较大，力学相容性欠佳，在体内长期应力作用下容易造成骨吸收而失败。以后人们又从天然骨中提取骨胶原、纤维蛋白等有机成分，力图改善材料的生物相容性，同时还将这类有机物质或降解物质与磷钙材料共混作为替换材料进行骨缺损修复，但植入人体内后，材料中的这些物质还未发挥定向交换功能时，已被人体组织迅速分解吸收，未能达到改善生物相容性的目的。1982年8月，美国专利(U.S.P 4346028)公布了用聚磷酸钙钠作为石棉代用品的报道；A.Bertoluzza(1981～1983年)发表了聚磷酸钙钠可作为生物医学材料的报道。由于这些材料本体和表面显酸性，与人体骨组织的pH值相差较大，若应用于人体内，将影响碱性磷酸酯酶的活性和成骨作用，因而不具有真正的医学实用价值。
在生物材料的研究领域中，替代人体硬组织的植入材料的研究占有重要地位。目前，无论金属、陶瓷、高分子及其复合材料都没有获得满意效果，其原因是这些材料与人体组织的亲缘性甚远，其成分、结构和性能与人体牙、骨硬组织差异性很大，在人体组织内特殊的生理环境中，不仅难以发挥正常功能作用，而且极易受到破坏，其产物还往往对人体产生不良作用。此外，上述材料基本上均是硬质结晶材料，与骨组织的弹性模量相比不相适应，力学相容性差，稳定性不足，缺乏生物反应性等，在各种生物力的作用下更易造成对人体组织的损伤。
本发明的目的是，研制出一种具有无机与有机结合，结晶与非结晶结合，刚性与柔性结合，其化学成份与人体骨成分结构类似，材料表面pH值与人体硬组织接近，能与人体组织相互进行物质交换和产生骨性结合的羟基聚磷酸钙钠无机高分子生物医学材料。
本发明的技术内容合成具有高聚物结晶特征、交换功能和恒定pH值的羟基聚磷酸钙钠，其影响因素是很多的。重要的有磷钙比、钠钙比以及金属氧化物与五氧化二磷的摩尔比以及烧结工艺和结晶过程的影响。
作为本发明的聚合物的磷源是以磷酸、聚磷酸、五氧化二磷、磷酸铵、聚磷酸铵、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸钙、焦磷酸氢钙、焦磷酸钙及焦磷酸四钙为磷源，以磷酸氢钠和磷酸二氢钠为钠源，也可为磷源，以磷酸的各种钙盐，碳酸钙、氧化钙和氢氧化钙为钙源，磷酸的各种钙盐也可为磷源，合成羟基聚磷酸钙钠。
作为本发明的聚合物，无论采用何种原料，其钠、钙与磷酸摩尔比是很重要的。当下列组份的重量百分比为Na2O6.5～8.0；CaO35～40；P2O553.5～57.0时，合成的羟基聚磷酸钙钠将具有本发明的高聚物的结晶特征，交换功能和恒定的pH范围，其pH值保持在7.0～8.5之间。
如果超出该范围，虽然也可得到无机高聚物，但高聚物本体及其表面的pH值不符合人体的需要。
作为生物医学材料，原料杂质的影响也是很重要的，应该尽量使用符合国家药品规格的原料及辅料，否则，合成的材料将不其有医用价值。
按照本发明配方的比例，合成的无机高聚物羟基聚磷酸钙钠的方法分两步进行。第一步作聚合反应。第二步作化合反应。首先将含磷源、钠源及30～80％钙源的原料加水调成泥浆状，先在200℃中预聚合，再加热到700℃～900℃聚合3～8小时，然后逐步冷却至600℃～800℃使其结晶，经3～16小时后，得到一结晶高聚物，对该高聚物进行X衍射分析，在衍射角为以下值时出现强反射峰衍射角(Angle)衍射强度(inten)面间距(D-value)18.303 9534.84323.663 1674 3.75525.958 1449 3.42928.110 1339 3.17129.654 1005 3.01131.025 1246 2.879将第一步所得高聚物粉碎，与剩余的70％～20％钙源原料进行第二步化合反应，反应在900℃～1100℃条件下进行3～8小时，然后按第一步聚合反应所述再结晶，即可得到本发明的羟基聚磷酸钙钠生物医学材料。对该材料进行X衍射分析，在以下衍射角出现强反射峰衍射角(Angle)衍射强度(inten)面间距(D-Value)21.401 4094.14726.783 4393.32527.664 7063.22128.877 9013.08929.552 1097 3.02032.540 5072.749进行化合反应以后的聚合物，出现了β—焦磷酸钙的结晶区，但也夹有非β—焦磷酸钙结晶引起的反射峰，同时还有非晶区出现。经红外光谱和元素分析，本发明的聚合物其一级结构具有如下组成n＞2，M＞1经体外检测，本发明的羟基聚磷酸钙钠无论在有机或无机钙盐溶液中都具有离子交换功能，而在有机钙盐溶液中的离子交换能力强于在无机钙盐溶液中的交换能力，且在整个离子交换过程中，聚合物的pH值始终保持在7.0～8.5之间，与人体骨的pH值接近。将本发明的聚合物埋植在三只狗的牙槽骨内，并以羟基磷灰石作为对照。分别于半月、一个半月、三个月处死动物，取样进行元素分析和组织学切片观察。结果表明本发明的羟基聚磷酸钙钠有明显的离子交换功能，其钙含量增加百分数是羟基磷灰石的3.4倍，进一步证实该材料在机体组织内确有捕捉组织中钙离子的能力。由于该材料能与机体进行物质交换，其生物相容性也优于羟基磷灰石，这已经被组织学观察所证实。
本发明的积极效果是，由于本发明的羟基聚磷酸钙钠是一种与机体组织有物质交换功能的无机高分子聚合物，其聚集态具有高分子聚合物的结晶特征，即在聚集态中，除存在β—焦磷酸钙的结晶区域外，尚存在无定形区，结晶区与无定形区的存在类似粘弹模型结构，有利于改善材料在外力作用下的应力传递，因而可以改善材料的硬度和脆性，提高材料的力学相容性，而且，由于非晶区内原子之间的相互作用较之结晶区要弱，因而有利于材料与机体组织之间离子交换作用的进行，从而克服了目前国内外广泛采用的羟基磷灰石陶瓷和玻璃陶瓷材料性能上的不足，使人体硬组织替代材料的研究应用进入一个新阶段。此外，本发明的羟基聚磷酸钙钠与现有文献报道显著不同之处在于其材料本体与表面均显弱碱性，与人体骨的pH值接近，能形成良好的成骨环境，促进与骨组织的结合。
以下所述实施例详细说明了本发明称取磷酸二氢钠120.2g和磷酸氢钙312.6g，加入适量水，调成糊状，搅匀后，蒸去部份水份，使成泥浆状，于200℃下加热1小时，再升温至700℃～900℃，加热3～8小时，逐步冷却，使其在600℃～800℃结晶3～16小时。取出后粉碎、过筛，再和41.3g的CaCO3粉末混合均匀，进行化合反应，升温至900℃～1100℃，在该温度下保温4小时，降温结晶，冷却取出，即可得到具有本发明特征的无机高分子羟基聚磷酸钙钠生物医学材料。
权利要求
1.一种羟基聚磷酸钙钠生物医学材料其特征是以磷酸、聚磷酸、五氧化二磷、磷酸铵、聚磷酸铵、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸钙、焦磷酸氢钙、焦磷酸钙及焦磷酸四钙为磷源，磷酸氢钠、磷酸二氢钠为钠源，也可为磷源，磷酸的各种钙盐，碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙为钙源，磷酸的各种钙盐也可磷源，合成羟基聚磷酸钙钠，其下列各组份的重量百分比为Na2O6.5～8.0，CaO35～40，P2O563.5～57.0。
2.根据权利要求1所述的羟基聚磷酸钙钠生物医学材料，其特征是一级结构具有如下组成NaCanPmOkMXH2O。
3.根据权利要求1或2所述的羟基聚磷酸钙钠生物医学材料，其特征是其一级结构NaCanPmOkMXH2O中的n＞2，M＞1。
4.一种羟基聚磷酸钙钠生物医学材料的生产方法其特征是第一步聚合反应，将含磷源，钠源及30～80％钙源的原料加水调成泥浆状，在200℃温度下预聚合，再加热到700℃～900℃聚合3～8小时，然后逐步冷却至600℃～800℃使其结晶，经3～16小时后，得到一结晶聚合物；第二步，化合反应，将第一步所得结晶聚合物与剩余的70～20％钙源原料进行化合反应，反应温度900℃～1100℃经3～8小时，然后按第一步聚合反应再结晶，即可得到羟基聚磷酸钙钠生物医学材料。
5.根据权利要求1或4所述的羟基聚磷酸钙钠生物医学材料，其特征是无论在有机或无机钙盐溶液中，其材料本体和表面的pH值都保持在7.0～8.5之间。
全文摘要
本发明提供一种生物医学材料，特别适用于修复人体硬组织缺损和人工假体涂覆的生物医学材料是以磷酸、磷酸二氢钙……等为磷源，以磷酸氢钠，磷酸二氢钠为钠源，磷酸的各种钙盐，碳酸钙等为钙源，合成羟基聚磷酸钙钠。该羟基聚磷酸钙钠的生产方法分两步，第一步骤合反应，第二步化合反应。所得的聚合物pH在7.0～8.5之间，与人体骨的pH值相近，且在体内外均具有离子交换功能，能更新国内外目前广泛使用的羟基磷灰石陶瓷和玻璃陶瓷两大类材料。
文档编号C01B25/38GK1125689SQ9411305
公开日1996年7月3日 申请日期1994年12月30日 优先权日1994年12月30日
发明者陈治清, 张文传, 袁楠希, 张杰魁, 张敏, 程玲妹, 管利民, 邱静 申请人:华西医科大学, 中国科学院成都有机化学研究所