专利名称：活性磷酸三钙组合物和应用的制作方法
技术领域：
本发明的领域在于磷酸钙粘固剂。
背景技术：
磷酸钙无机物是自然界存在的骨骼中最重要的无机成分。骨骼中大部分的磷酸钙是以羟磷灰石或其变更性形式如碳酸磷灰石(一种羟磷灰石的碳酸盐取代型)存在的。当天然存在的骨骼遭到破坏或破裂时，经常希望用骨骼代用材料以替换损坏的骨骼。由于羟磷灰石及其代用形式，无论在化学上还是结构上，与天然存在的骨骼中发现的磷酸钙无机物极其相似，所以就骨骼的修补和更换而言，合成羟磷灰石是有吸引力的材料。
合成的羟磷灰石可以由磷酸钙无机物粘固剂制造，该粘固剂含有干和湿的成分，当这些成分混合而形成可塑性产物时，就会凝固成为固体物质。发现该粘固剂中的干组分可以含磷酸源和钙源。描述适用于制备磷酸钙无机物的各种粘固剂的美国专利包括4,880,610；5,047,031；5,129,905；5,053,212；和5,178,845，这些专利公开的内容都引证于本发明作为参考。
磷酸钙粘固剂的凝固时间和抗压强度受制备该粘固剂所用的各种钙源的影响。例如，当磷酸三钙在粘固剂前体中作为钙源时，所得到的粘固剂具有高抗压强度，另外，在粘固剂制备中使用磷酸三钙时能使粘固剂具有更稳定的可重现的性质。现已观察到由磷酸三钙制备的粘固剂就pH而言在生理上更易于相容。
尽管在制备碳酸钙无机物粘固剂中使用磷酸三钙作钙源具有优点，但是仍存在与当前所获得的磷酸三钙源有关的一些问题。例如，用磷酸三钙制备粘固剂，主要是由β-磷酸三钙组成的，通常需要很长的凝固时间，这会使它们在许多的用途方面不能实际使用，包括粘固剂要就地凝固的应用场合。此外，目前许多可得到的磷酸三钙源都不是纯相的，例如它们也含有烧结过的羟磷灰石，这会使粘固剂的强度和凝固特性都非常差。
因此，开发新的磷酸三钙源是有利的，这种磷酸三钙源在室温下是稳定的，而且磷酸钙粘固剂的制备中用作钙源时，能使粘固剂相当迅速地固化成为具有高抗压强度的磷酸钙无机物。有关文献感兴趣的专利包括美国专利3,787,900；3,913,229；3,679,360；4,097,935；4,481,175；4,503,157；4,612,053；4,659,617；和4,693,986。还可参见美国专利申请GB2,248,232-A，这篇专利描述了含α-和β-磷酸三钙的水硬性磷酸钙组合物以及日本专利3-112838。参见Gregory等人，J.Res，N.B.S(1974)74667-674，Chow，Cer.Soc.of Jap(1991)99954-964。还可参见，Arends和Jogebloed，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas(1981)1003-9。用磷酸钙作封闭器-填料材料已描述于Chohayeb等人，J.Endodontics(1987)13384-387。还可参见，Ohwaki等人，13th Ann，Mtg.of the Soc.for Biomaterials，June2-6，1987，纽约，NY，P209。
发明提要提高了适于生产室温稳定、基本上是相纯净的α-磷酸三钙(α-C3P)的方法。在本发明方法中，加热磷酸三钙至足以使磷酸三钙转化成基本上相纯净的α-C3P的温度。对得到的相纯净α-C3P进行骤冷处理，以得到室温下稳定的、相纯净的α-C3P产物。磨碎得到的α-C3P产物以提供在磷酸钙无机物粘固剂制备中适用于作钙源的活性α-C3P组合物。
附图简要说明
图1是按本发明制备的室温稳定、相纯净的α-C3P产物的X-射线衍射图。
图2是由日本Sankin Industries作为Apatite Liner出售的市售商品的α-C3P的X-射线衍射图。
图3a-3d提供分别用喷射粉碎机、湿式球磨机、SWECO*粉碎机和碾磨机粉碎的α-C3P制剂的X-射线衍射图。
图4a-4d提供的是分别用碾磨机、湿式球磨机、SWECO*粉碎机和喷射粉碎机粉碎的α-C3P制剂的粒径分布曲线图。
具体实施方案的描述提出了适于生产基本上是相纯净的、活性α-C3P产物的方法。在本发明方法中，将磷酸三钙源加热到足以使至少基本上所有的磷酸三钙源转化成为基本上相纯净的α-C3P产物的温度。再使基本上相纯净的α-C3P产物骤冷，得到室温下稳定的、基本上相纯净的α-C3P产物。然后粉碎骤冷过的α-C3P产物以获得能适合用于制备磷酸钙无机物粘固剂的α-C3P组合物。
本发明方法的第一步骤是加热磷酸三钙源以使至少基本上所有的磷酸三钙转化成为α-C3P。磷酸三钙源通常是β-C3P。β-C3P可从各种市售源买到，但也可以从很容易买到的试剂制备。例如，通过首先使化学计算量的CaHPO4与CaCO3化合而成为钙与磷酸根比例为1.5∶1的产物以制备β-C3P。把化学计算量的CaHPO4与CaCO3加到含水的反应体积中。然后把所得到的浆料中的固体在压力下与液体分离，这里的压力范围约5-30psi，较通用的约5-25psi而典型的约8-15psi。
在至少基本上所有的磷酸三钙源转化成相纯净的α-C3P中，将磷酸三钙直接加热到足以使基本上所有的磷酸三钙源转化成为α-C3P的温度。通常，温度的范围介于约1200℃-1700℃，较通用的约1250℃-1500℃，优选的在约1400℃。在所指定的范围内使高温维持在较稳定值上以使晶格相经受基本上均匀的、多晶型转变为α-C3P相。将基本上均匀转变成α-C3P相定义为至少约80％，一般至少约90％，优选至少约95％，更好至少99％的初始磷酸三钙源已转变成按X-射线衍射(XRD)分析测定为α-C3P的一个值。
实施磷酸三钙的加热可使用加热炉如圆顶炉、坩锅炉、平炉、感应炉、电弧炉等等。一旦达到所要求的温度范围，通常在约1-8小时内，更好在约2-6小时，典型的在约4小时内，就会发生热力学晶体转变成为所要求的α-C3P。得到的α-C3P产物通常是以固体物的形式存在的。
在基本上所有的磷酸三钙源都转变成α-C3P以后，通过迅速降低加热α-C3P的温度至少约300℃，通常降温量至少约600℃，更好至少约700℃而使α-C3P冷却(骤冷)。使固体α-C3P温度骤冷到约80℃-约900℃温度，一般为约0℃-约700℃，更好为0℃-约200℃，尤其是约0℃-约60℃的温度，典型的是室温。温度骤冷可导致α-C3P产物在室温下能保持稳定。
任何适用于骤冷处理加热过的、相纯净的α-C3P的适当装置都可以使用。可以使用的骤冷装置包括把加热的α-C3P产物放人强的冷气流或冷液体流中，把加热的α-C3P产物放在具有高热导性和热质的散热片(冷金属板)上，以及类似装置，通过机械破碎加热的α-C3P产物以构成更大的表面积，由此提高冷却外形而快速冷却也是有利的。为了更快地将热由α-C3P引出，也可将材料置于两块高热导性和高容积的板之间进行急冷。一般来说，迅速冷却或温度骤冷处理α-C3P产物到所要求的温度范围时将用约2小时以下的时间，一般低于约45分钟，更好低于约10分钟。
通过向磷酸三钙源引入离子(或阴离子或阳离子)添加剂以稳定高温相而可使生产相纯净的α3P更为方便。这些添加剂可包括碱金属或碱土金属盐，尤其是在温度骤冷处理阶段，使用阴离子如磷酸根离子和硫酸根离子，或其它能进一步提高α-C3P稳定性的离子。当向磷酸三钙源掺入这些稳定剂时，试剂与磷酸三钙的比例范围一般从0.001-5％，优选0.01-1％。
所得到的基本相纯净的α-C3P在室温下是稳定的。基本相纯净的含义是产物的α-C3P至少为约80％，一般至少约90％，优选至少约95％，更好至少99％。XRD分析可证明所产生的α-C3P的纯度，相纯净的α-C3P产品将具有类似于图1所示产物的XRD花样。
所制得的室温稳定的、基本相纯净的α-C3P，可用于制备磷酸钙无机粘固剂中，在这种情况下它可以是钙源，其中粘固剂可由一种或多种钙制备。为了用于制备粘固剂通常把基本相纯净的α-C3P磨成颗粒状组合物，颗粒组合物的粒度范围从低于1.0到180μm，一般低于1.0-30μm。尽管它决定于所用磨碎的类型，但磨碎时间的范围从0.1到80小时，通常为0.5-4小时。任何适用的磨碎装置都可以使用，包括球磨机、喷射粉碎机、SWECO*粉碎机、碾磨机、锤式粉碎机、行星式球磨机等。
用作钙源的α-C3P组合物性质能影响其中含有α-C3P的粘固剂的功能性能。如用于磷酸钙无机粘固剂的磨细α-C3P组合物的平均颗粒粒度以及表面积和粒度分布都能影响粘固剂的凝固时间和由该粘固剂所产生的磷酸钙无机物的抗压强度。可能影响磷酸钙粘固剂性质的其它因素还包括α-C3P组合物的纯度。
特别感兴趣的是适用于要就地凝固的，即活性α-C3P组合物的粘固剂的制备中具有足够活性的α-C3P组合物。这种活性α-C3P组合物将(a)包含平均粒径为3-5μm，通常约4μm的颗粒；(b)具有表面积范围约2.5-3.5m2/g，通常约3m2/g；和(c)具有低于1-30μm的颗粒粒径分布。感兴趣的是基本上与示于图4a中的粒径分布相同的粒径分布。正如本领域技术人员所熟知的，当用于这一用途时，“基本相同于”的含义是实际的粒度曲线有可能与图4a中所示的偏差大到10％而仍然认为与图4a所示曲线相同。如图4a所见，粒径分布是用图示法表示的，以颗粒的数目作为粒径大小的函数，以具有一个宽峰和一个前置台肩的曲线给出，随着出现在4-6μm之间，通常约5μm处的宽峰，前置台肩由宽峰移动2-4μm，通常约3μm。活性α-C3P组合物优选具有与图3d所示相同的X-射线衍射图，用于本文的术语“相同”一词可理解为与图3d所示衍射图相差10％的衍射图，包括准确相当于图3d所示X-射线衍射图。
除了上述特征以外，活性α-C3P组合物优选的是基本上没有杂质，如来自研磨介质的杂质，例如氧化锌、氧化铁等，在这种情况下基本上无杂质意指至少90％无杂质，通常至少95％无杂质，优选至少约99％无杂质。尽管研磨基本上相纯净的α-C3P产品以便能获得具有所述这些特性的组合物的任何适用的方法都可使用，但优选的研磨方法是碾磨粉碎机。碾磨粉碎机对本领域技术人员是熟知的现有技术并已描述于Richardson，Modern Ceramic Engineering(1982)和Treatise onMaterials Science Technology，卷9(Franklin Wang编辑)(1976)，尽管研磨机的研磨介质可以是任何适用的材料，但是有一种特别适于研磨α-C3P产品的材料是氧化钇稳定的氧化锆，因为它的硬度和抗磨性是非常的。当α-C3P是用碾磨机研磨时，典型的研磨时间为10分钟-24小时，通常30分钟-2小时。
尽管上述生产活性磷酸三钙组合物的方法已就使用本发明相纯净的α-C3P作为磷酸三钙源进行了描述，但是其它形式的磷酸三钙也可按本发明的方法进行研磨以提供活性磷酸三钙组合物。本领域一般技术人员所熟知的另外形式的磷酸三钙包括有β-磷酸三钙、α′-磷酸三钙等。
本发明的活性C3P组合物，例如由α-C3P制备的，并用于磷酸钙粘固剂的制备中，如描述于欧洲专利0416761、EP-A-0347028和WO92/02453中，这些专利公开的内容都引入本发明作为参考。磷酸钙无机物可通过混合基本上没有无结合水的磷酸源、钙源以及润滑剂，而生产生理上可接受的、能凝固成固体物质的可塑性产物。当要求磷灰石产物时，钙与磷酸根离子的比优选是约1.0和约2.0，更好的约1.67。任选地，结晶核，特别是羟磷灰石或磷酸钙晶体，也可包括在混合物中。当用于制备磷酸钙无机粘固剂时，本发明的活性α-C3P制剂也可与至少一种外加的钙源，包括β-C3P、磷酸四钙(C4P)、碳酸钙(CaCO3)或氢氧化钙(Ca(OH)2)混合。还发现活性α-C3P组合物可用于其中钙源至少部分已与酸性磷酸根离子源反应的磷酸钙无机粘固剂的制备中。这种粘固剂描述于共同待审的1993年7月22日申请的U.S申请号08/096,161，和1994年8月23日申请的08/294,325中，这些专利公开的内容引入本文作为参考。
在制备磷酸钙粘固剂中，当本发明活性α-C3P组合物用于磷酸钙粘固剂中时，钙源优选的是以至少含20％活性α-C3P组合物，通常至少50％活性α-C3P组合物，更好的是至少70％活性α-C3P组合物的混合物形式，其中剩余钙源百分比包括β-C3P、TCP、CaCO3或Ca(OH)2。当用氢氧化钙作外加钙源时，一般是以混合物的干成分的0.1-约10重量％，优选1-2重量％的混合物形式存在。尤其是碳酸磷灰石产物是优选的，CaCO3可用作外加钙源且优选以在混合物中以约2-约40重量％存在，或者按需要提供具有约3-约8重量％的碳酸盐的最终产品。当碳酸钙用作外加钙或碳酸根源时，与中和剂如氢氧化钙和氧化钙相比，反应导致温升比较低；然而，有大量的气体放出，这在混合过程中必须释放的。依酸源性质而定，一般提供的钙源是反应混合物的干成分的约1-约95重量％，优选约40-约90重量％，或者按要求提供对要求产品来说合适的钙与磷酸根摩尔比。
用于反应的磷酸源可以是任何部分被中和的磷酸，尤其是最多到并包括首先的两个质子完全中和，如在二二元的磷酸钙，更具体地是第一个质子被中和，成为磷酸一钙一水合物(MCPM)。另外，磷酸可由正磷酸组成，优选以晶体形式，也就是基本上没有结合水的。通常酸源是混合物干成分的约1.0-约40重量％。
合适的润滑剂或液体成分可以包括任何选自生理上相容的液体的润滑剂，包括，但不限于，水或其纯化过的多种形式，含水的链烷醇，例如甘油，当链烷醇以小量存在时，优选是低于约20体积％，pH缓冲的或非缓冲的溶液，描述于美国专利5,336,264的溶液，该专利公开的内容引入本文作为参考。
在与液体成分混合成为混合物前制备干成分，随后与液体成分混合直到获得基本上均匀的成分分散体。当加入各种组份时，可使用混合以结合各成分并且可用于调整粘固剂各成分间的反应程度。任何或所有的成分都可在混合开始前或机械混合完全前加入。混合方法所包括球磨、Brabender混合、在一个或多个轧辊和一个可塑性容器之间进行辊压，或类似方法。优选地，混合要完全而且能在较短的时间内进行或者直到获得均匀的成分分散体为止。当有气体排出时，混合会使大股气体释放。
混合后，在保持静止的同时使混合物退火，随后持续一段时间使混合物硬化。在硬化过程中，钙和磷酸源会进行基本上完全的结合反应，出现晶体生长，而最后产品成为一个整体。
由本发明活性α-C3P制剂制备的磷酸钙粘固剂是生物相容的，pH在约5-8范围内，通常在约6-7.5。所制备的粘固剂要使其在0-45℃的温度范围的条件下施用，通常在约正常的生理温度37℃的条件下。当按已描述的方法制备时，磷酸钙产物具有很低的或没有毒性，基本上是惰性的，与各种宿主成分基本上不具有有害的相互作用，也就是说，它们是非变应性和非致免疫的，并易于植入。
当用作粘固剂或填料时，用本发明α-C3P组合物制备的磷酸钙粘固剂，在施用于磷灰石表面时，例如主要由碳酸磷灰石和胶原组成的骨骼或牙齿上时，粘固剂会与别的磷灰石结合。有利的组合物能与湿的或涂有唾液、血或淋巴液的表面粘附和结合，会填满空隙，并且与不规则的表面如凹的和凸的相适应。该组合物可涂成连续物，而不形成显著程度的毛刺或松驰颗粒。此外，发现部分由本发明产物构成的组合物与替换的骨骼所提供的结构功能在结构上是相容的。
提出下列实施例作为说明而并不限制。
实验部分实施例1合成室温稳定的、相纯净的α-C3P，方法1把2摩尔的CaHPO4和1摩尔的CaCO3加到272ml水中而产生钙与磷酸根比例为1.5∶1的浆料。将得到的浆料倒入压滤机然后在10psi压力下从液体中分离出固体。得到的滤饼置于约1400℃的炉中加热4小时。
为了使加热的滤饼骤冷，把滤饼从炉子里取出放在一个很大的盘上，小心地用大杵捣碎成为碎片，当暴露于环境的室温条件下时，这些碎片的温度在约30秒钟内降到700℃，之后连续降至室温。冷却碎片的XRD分析表明碎片是由基本上相纯净的α-C3P组成的，见图1。
通过在各反应时间段扫描已反应的磷酸钙组合物可获得本次和随后实验的XRD谱图。粉末X-射线衍射测量是通过在用杵和研钵研磨的生物材料样品上将样品放于铝样品容器中，用装配42271/0测角计的Philips XRG5000，采用铜kα照射而完成的。扫描速度为3°/分，步长0.02，2θ角为20-35°，进行样品扫描。
当降温速度不够迅速时，在得到的产品中鉴定出是羟磷灰石，表明得到的产品不是相纯净的。为了对比本方法所获得的α-C3P和市售的α-C3P的纯度，也对日本Sankin Industries销售的(商品名Apatite Liner)α-C3P产品进行了XRD分析。见图2。市售的α-C3P不是纯的α-C3P，而且含有β-C3P和羟磷灰石。实施例2合成活性的α-C3P，方法2使1摩尔的MCPM和2摩尔的CaCO3与316ml水混合获得钙与磷酸根比为1.5∶1的浆料。将所得到的浆料倒入薄的模具(浅盘)中，在那里CaCO3和MCPM进行反应。所得反应产物称为“陶坯”该陶坯在炉内被加热至1400℃4小时。然后从炉中取出1400℃的陶坯放入瓷杵中，由此使陶坯骤冷。
在最终产品的形成中热的陶坯的骤冷速度是重要的。发现当加热材料的温度在2分钟内降低到600℃时，按XRD分析表明，可以获得室温稳定的、基本上相纯净的α-C3P产物。如果温度在2分钟内降不到至少600℃时，所得到的磷酸三钙产品除含α-C3P外还含β-C3P。实施例3合成活性的α-C3P，方法3将化学计算量的MCPM和CaCO3混合以产生钙与磷酸根比为1.5∶1的组合物。使该组合物加压成球。然后将球体置于输送机上而将它们送经温度为1400℃的加热区。输送机带的移动速度要使球体在加热区保持4小时。在加热区结束时，球体的温度在通过使小球从运输带上落入冷却的散热片上而迅速降低。实施例4由含活性α-C3P制剂的粘固剂制备磷酸钙无机物质通过按化学计量将实施例1制备的活性α-C3P与正磷酸(OPA)、碳酸钙(CaCO3)或氢氧化钙(Ca(OH)2)、以及磷酸钠水溶液相混合而制备磷酸钙无机物，其中α-C3P已用球磨机研磨以获得粒径范围低于1-100μm的组合物，而各种物类和溶液中磷酸钠浓度要调节到在不同配方之间达到一致的流变性质。依配方而定，与干成分相结合的磷酸钠水溶液的量为6ml-8.25ml。CaCO3和Ca(OH)2在反应中用作外加钙源。碳酸根对于合成磷酸磷灰石是必要的，且进一步起pH缓冲液的作用。
检测一些含上述成分的不同配方以便确定各种配方的凝固时间*和抗压强度**。由这些试验所得结果列于下表1中。*为了测定凝固时间，使用了压痕试验。在压痕试验中，磷酸钙组合物经混合后放入32mm外径，25mm内径，5mm厚度的样品环中，使用刮刀，将材料压入样品环内，顶部是平滑的且与凝固环的顶部齐平。在2分钟内，使凝固环小心地滑出它们在其上制备的平面上，并浸没于37℃的牛血清中再放入恒温箱中，使样品固化10分钟后从恒温箱中取出样品并进行试验。使用Gilmore针式装置。丁字头速度定于0.6英寸/分，丁字头移动定为0.05英寸，和电子载荷极限定为最大值，100磅。在校准Gilmore针式装置(样品制备前)后，把针压入样品0.05英寸，测量针压入这段距离所需的载荷。**为了测量各种配方的抗压强度，使用用于测量骨粘固剂(PMMA)抗压强度的ASTM F451检测法所推荐的一种试验方法。磷酸钙组合物经过混合后装回入注射器中。然后从注射器中把材料喷入压模中，该压模具有6mm直径，12mm长的圆柱形的孔。压模装入过量的材料用手指压紧(加压)材料，然后把过量材料抹掉，第二次过量填注材料并用手指压紧。使过量的材料布满压模表面以形成薄层。另外一侧也涂装成薄薄一层材料。然后把压模放入小的拉锁(Ziplock)袋中，这个袋再放入稍大的一个袋中并装满37℃的牛血清然后浸没于保持在37℃和100％RH下的恒温箱内的水浴中。样品经24小时固化后，很快结束薄层材料并将其从压模中取出，然后在Instron上进行检测。对于Instron的设定值为在400磅最大载荷下，丁字头速度为0.1英寸/分。将样品放在盘上并加以破碎。
表1
*低压痕强度表示样品制备问题上述结果表明用本发明室温稳定的、基本上相纯净的α-C3P制备的磷酸钙粘固剂可提供具有高抗压强度的磷酸钙无机物产品。然而，由于这些配方的凝固时间比较长，包含球磨α-C3P组合物的粘固剂不适用于要求粘固剂快速凝固的场合。实施例5α-C3P组合物的制备将大量(约10kg)的按实施例1方法制备的室温稳定的、基本上相纯净的α-C3P分成4个等份。每份都经过不同的研磨程序以获得α-C3P组合物。
第一份用研磨机磨碎而获得α-C3P组合物。用于研磨α-C3P产物的研磨机包含有一个大的、衬有氧化铝的磨缸，其中装有一个有几个氧化钇稳定的氧化锆辊的研磨辊，氧化锆辊以不同的角度从磨辊伸出。操作磨机时，磨辊以350rpm旋转。在磨缸中还有数千个5mm的氧化钇稳定氧化锆的圆柱体。接着把α-C3P送入研磨机中，磨机转动60分钟。每10分钟，往磨机中加入1.5ml无水乙醇以有助于磨机的研磨效率。
第二份是用Fluid Energy Aljet(宾夕法尼亚)研磨的，其中首先将α-C3P以17磅/小时的加料速度在10磅压力下加入磨机，然后在110磅下以5磅/小时的加料速度加入磨机。第二步是重复另外四次。第三份样品是由Norian Corporation用湿球磨机在有乙醇的情况下研磨18小时。第四份样品由Sweco(肯塔基州)使用SWECO*粉碎机研磨78小时。
使用各种不同的研磨方法所得的四种不同的α-C3P组合物的特性列于下表2中。
*研磨过的磷酸三钙样品的粒度分布是用Malvern Masterrsizer MS20仪器测定的。把约1克的样品放入样品杯中，随后加入约30ml异丙醇以分散干样品。其次，将样品杯放在摇动盘上并将超声集音器浸入样品杯中。该项技术使用直接射经含要分析的颗粒浆料的激光源。在操作样品之前，调准和校正装置，使异丙醇流经样品室而测量本底。样品量是通过加入足够的样品以产生介于0.2和0.3的模糊值而测定的。分析样品并将结果自动计算。得到平均直径和分布。**表面积测量是采用Micromeretics Gemini2360 BET表面积分析仪在磨细的磷酸三钙样品上进行的。把介于1-2克的样品放入样品容器中并记录精确重量。将橡皮塞放在样品容器上，该容器放入装置的脱气室中。针状气管小心地推入样品粉末，使流动氮气经过样品粉末。这种氮气流是用作载气以赶净任何吸附的气体。样品管放置在嵌有脱气室的炉内，温度定存250℃上。试验前，样品脱气12小时以上。脱气后，把样品密封住再使之冷却，一旦与周围环境条件平衡后将样品放在仪器上，用键固定样品的鉴定、重量和环境参数并进行样品分析。在本方法中，样品浸入液氮浴中并与液氮温度平衡。氮气流经样品。平衡后，当氮分子退出样品管时检测从颗粒表面解吸的氮分子。取5个样品点，再根据这些点确定比表面积。
研磨机磨碎产生的α-C3P组合物含有极少量的杂质，它是由所使用的具体研磨介质引入的。研磨机研磨的α-C3P呈白色，而球磨的α-C3P呈灰色，喷射粉碎机研磨的α-C3P呈淡灰色，而SWECO*研磨的α-C3P呈棕色。
各种磨细的α-C3P组合物的晶格结构用XRD分析进行比较。图1提供了烧结α-C3P的XRD花样，揭示30.00附近有一尖锐峰，这表明高度有序的晶格结构。喷射粉碎机研磨和球磨研磨的α-C3P组合物的XRD谱图，分别示于图3a和3b，显示比烧结α-C3P的晶格结构有序程度稍低。对于SWECO*研磨的α-C3P组合物的XRD花样示于图3c，表明，高度毁坏、很少完整的晶格结构。最后研磨机研磨的α-C3P组合物的XRD花样，示意图3d，表明研磨机研磨的组合物，比球磨或喷射粉碎机研磨的α-C3P，具有更小的平均晶体尺寸的更多缺陷的晶体结构，但是比SWECO*磨细的α-C3P，具有较大平均晶体尺寸的更有序的晶体结构。实施例6各种α-C3P组合物的活性实施例4制备的各种类型磨细的α-C3P组合物的活性是通过使用下列粘固剂配方中各种类型磨细的α-C3P而测定0.00196Ca(H2PO4)2·H2O＋0.048Ca3(PO4)2＋0.0185CaCO3对研磨机、湿球磨机和喷射粉碎机磨细的α-C3P，是将12.65gα-C3P，1.85g CaCO3和0.493g MCPM与7.2g的0.075m Na2HPO4相混合。对于SWECO*磨细的α-C3P，是将上述量的干成分与9.6g的0.075m Na2HPO4混合。
活性的测定是通过对各粘固剂的凝固时间和由各种粘固剂的磷酸钙无机物的抗压强度的测量而进行的。结果列于下表3中。
表3
从上述结果明显地看到，用于制备特定α-C3P组合物的研磨类型对含有该组合物的磷酸钙无机粘合剂有显著的影向。强度达到的程度与包含喷射粉碎机，湿球机和SWECO*磨细的材料的粘固剂相类似。粘固剂配方中的研磨机磨细的α-C3P在浸没于在37℃下平衡的血清中时，在不到10分钟内通过100磅的最大载荷。由于认为凝固时间为10分钟时对临床应用是理想的，所以这种粘固剂组合物可用于就地凝固，含有研磨机磨细的α-C3P组合物的粘固剂在所研究的粘固剂中具有最好的凝固特性。
就其功能来说，使用SWECO*磨细的α-C3P的粘固剂提供一种不能注射的且加工困难的非常干的膏状物。此外，最终磷酸钙无机物的抗压强度比用研磨机磨细的α-C3P制备的水泥所获抗压强度低得多。
可以得出结论研磨机研磨可以提供合适用于磷酸钙粘固剂的活性α-C3P组合物，因为它提供的粘固剂能在理想的时间内凝固而且生产的磷酸钙无机物具有高抗压强度。更准确地说，研磨机研磨能提供一种具有临床上合适的凝固和强度特性的粘固剂所必需的必要粒径分布的α-C3P组合物。尽管其它研究过的研磨方法不能提供具有必要粒径分布的α-C3P，但变化研磨参数，例如研磨时间，就有可能产生具有与研磨机磨细的组合物相类似的粒径分布的α-C3P组合物。
根据上述实施例和讨论，很明显本发明提供一种制备室温稳定的，基本上相纯净的α-C3P产物的方法。本发明的α-C3P产物适合于制备磷酸钙粘固剂，它使由该粘固剂产生的产物具有很高的抗拉强度。还提供一种研磨本发明α-C3P产物成为有足够活性以用于制备按设计能就地凝固的粘固剂的α-C3P组合物。
在本说明书中提到的所有出版物和专利申请，表明本发明有关的本领域技术人员的技术水平。所有出版物和专利申请被本文引入作为参考，与每一单个的出版物或专利申请特定地和分开地表明被引证作参考的是同等。
尽管上述专利通过举例说明和实施例相当详细地进行了说明，是为了更清楚的理解，但很明显实施一些改变和修正方案仍在所附的权利要求书的范围内。
权利要求
1.制备α-C3P产物的方法包括加热磷酸三钙源到足以能引起基本上均匀转变成相纯净的α-C3P的第一温度；和迅速冷却所述相纯净的α-C3P到低于约700℃的第二温度；由此产生室温稳定的、基本上相纯净的α-C3P产物。
2.按权利要求1的方法，其中，所述迅速冷却步骤包含通过机械破碎所述相纯净的α-C3P而使温度骤冷处理。
3.按权利要求1的方法，其中，所述迅速冷却步骤包括通过将所述相纯净的α-C3P放人强的的冷气体气流或液体流中以进行温度骤冷处理。
4.制备α-C3P产物的方法包括把磷酸三钙源加热到足以能引起基本上均匀转变成相纯净的α-C3P的第一温度；和使所述基本上相纯净的α-C3P温度骤冷到约0℃和200℃之间的第二温度；由此产生室温稳定的、基本上相纯净的α-C3P。
5.按权利要求4的方法，其中，所述磷酸三钙源是通过按化学计算量将CaHPO4和CaCO3在含水的反应体积中混合并持续足以产生所述磷酸三钙源的时间而制备的。
6.按权利要求4的方法，其中，所述温度骤冷处理包括机械破碎所述相纯净的α-C3P。
7.按权利要求4的方法，其中，所述温度骤冷处理包括所述相纯净的α-C3P放入强的冷气体气流或液体流中。
8.按权利要求4的方法生产的一种室温稳定的，基本上相纯净的α-C3P产品。
9.按权利要求4的方法所生产的基本上纯净的α-C3P产物的颗粒状组合物，其中，粒径范围约1.0-180mμ。
10.制备α-C3P产物的方法包括加热磷酸三钙源到约1200℃-1700℃的第一温度以引起基本上均匀转化成为相纯净的α-C3P，和在低于约45分钟内将所述基本上相纯净的α-C3P温度骤冷处理到约0℃和200℃之间的第二温度，由此产生室温稳定的、基本相纯净的α-C3P。
11.生产活性C3P组合物的方法，其中所述活性C3P组合物表面积范围从2.5到3.5m2/g，具有的粒度分布可用图示法表示成为具有一宽峰和前置肩状峰的曲线，所述方法包括将室温稳定的、基本上相纯净的C3P产物研磨10分钟-2小时；由此产生活性C3P组合物。
12.按权利要求11的方法，其中所述C3P是α-C3P。
13.按权利要求11的方法，其中所述研磨是用研磨机研磨的。
14.按权利要求11的方法所生产的活性C3P组合物。
15.生产活性α-C3P组合物的方法包括加热室温稳定的磷酸三钙源至足以引起基本上均匀转变成相纯净α-C3P的第一温度；迅速冷却所述相纯净的α-C3P至低于约700℃的第二温度而产生室温稳定的、基本上相纯净α-C3P；和将所述室温稳定的、基本上相纯净的α-C3P以研磨机研磨0.5-2.0小时的时间范围；由此产生活性α-C3P组合物。
16.按权利要求15的方法生产的活性α-C3P组合物。
17.一种活性α-C3P组合物，它含有3-5μm大小的室温稳定的、基本上相纯净α-C3P的颗粒，其中，所述组合物具有2.5-3.5m2/g范围内的表面积和以具有一宽峰和一前置肩状峰曲线的的图示表示的粒径分布，其中所述前置肩状峰离开所述宽峰约2-4μm之间和所述宽峰在约5μm处出现。
18.按权利要求17的活性α-C3P组合物，其中，所述组合物具有与图3d相同的XRD谱图。
19.按权利要求18的活性α-C3P组合物，其中，所述组合物基本没有杂质。
20.活性α-C3P组合物包含室温稳定的、基本上相纯净的α-C3P颗粒，其中所述颗粒的平均粒径约4μm，和所述组合物具有表面积约3m2/g以及与图4a表示的基本相同的粒径分布。
21.权利要求20的组合物，其中所述组合物具有相当于图3d的XRD花样。
22.制备磷灰石产物的方法，包括基本上无结合水的磷酸源，含有活性α-C3P和氢氧化钙或磷酸钙中至少一种的钙源以及合适的润滑剂，与水混合形成塑性的产物；和使所述塑性的产物凝固成为所述磷灰石产物。
23.按权利要求22的方法，其中所述固体磷灰石产物是碳酸磷灰石。
全文摘要
提供生产室温稳定的、相纯净的α-C
文档编号C01B25/32GK1140442SQ95191527
公开日1997年1月15日 申请日期1995年10月31日 优先权日1994年11月4日
发明者马克·富尔默, 布伦特·R·康斯坦茨, 艾拉·C·艾森, 布赖恩·M·巴尔 申请人:诺里安公司