一种顺铂的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种顺销的合成方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 顺销（Cisplatin，C孤巧是中屯、W二价销同两个氯原子和两个氨分子结合的重金 属络合物。它是一种含销的抗癌药物，首先于1978年在美国批准临床使用，并迅速成为治 疗癌症的侵侵者。顺销为细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制 过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用。临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸 癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋己瘤、头颈部鱗癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤 均能显示出疗效。
[0003] 现有的顺销的主要合成路线如下所示。它首先采用KzPtzClA与KI、NH 3&0反应生 成（畑3)2?化，然后依次与AgN〇3和化Cl反应得到产物。此方法收率比较稳定，做为普遍应 用的工艺，但是用运种方法在顺销的生产过程中必须会用到银离子，在最终成品中银离子 不易去除，容易造成重金属超标。
[0004] KzPtzCl*巧KI巧饥相2〇一（NH3)2Ptl2+4KCl巧&0 阳005] (NH3)2Ptl2+2AgN〇3一（NHs)ZPt (N〇3)2+2AgI i
[0006] (畑3) zPt (N03) 2+2NaCl -（畑3) 2PtCl2+2NaN〇3
[0007] 文献《顺销的醇氨法合成》（何键，普绍平，陈丽萍，等.云南化工[J]，2008年35 卷第1期）中也介绍了一种顺销的合成方法。该方法具体为：取5g KzPtClA,置于100mL烧 杯中，在电磁揽拌下加纯化水40ml，氯化锭3g，浓盐酸2ml，慢慢加入醇氨液30ml，反应化， 置于冰柜中Ih后取出过滤，用纯化水洗2次，无水乙醇洗1次，烘干称重得到初产品3. 6g， 用0. 5%盐酸溶液重结晶，得3. Ig，再次用酸化水重结晶，得到精制产品2. 7g。此方法需要 进行多次重结晶才能得到最终产品，大大降低了产品的收率。
【发明内容】
[0008] 本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种新的顺销合成方法。该合成方法 简单，易于操作，产品的收率高、纯度高，适宜于进行工业化生产。
[0009] 本发明的技术方案是：一种顺销的合成方法，其特征是，
[0010] (1) W水为溶剂，将氯亚销酸钟（化合物II )和邻苯二甲酯亚胺（化合物I )加入 反应器中，然后滴加浓度为20~50wt%的氨氧化钢溶液，滴加完毕后升溫至40~60°C避 光反应3~8小时； 1] 似反应完毕后，降溫至20~30°C，然后用二氯甲烧萃取反应液中的杂质，水层用 盐酸调抑至中性，然后经减压浓缩至含水量为20~25ml水/g(产物顺销）时，再降溫析 晶得到顺销（化合物III)。
[0012] 具体合成路线如下所示。
[0013]
[0014] 优选的，所述步骤（I)氯亚销酸钟和邻苯二甲酯亚胺的摩尔比为I :2. 0~2. 3。
[0015] 优选的，所述步骤（1)氨氧化钢溶液的浓度为30wt%。
[0016] 优选的，所述步骤（1)氨氧化钢与氯亚销酸钟的摩尔比为4~5 :1。
[0017] 优选的，所述步骤（1)水的用量为8~12ml/g(氯亚销酸钟），优选为lOml/g(氯 亚销酸钟）。
[0018] 优选的，所述步骤似盐酸的浓度为0. 5~3mol/L。
[0019] 优选的，所述步骤似减压浓缩的溫度为65~70°C。
[0020] 本发明的有益效果是：本发明避免使用银离子化合物，从而从根本上解决了重金 属的问题，使产品的质量得了很大的提高，产品的收率高（收率>85%)、纯度高（纯度 >99.4%)。同时后处理简单，适宜于工业化上产。
【具体实施方式】
[0021] W下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。 阳02引 实施例1 :
[0023] 取50g氯亚销酸钟加入到1000 ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入500ml纯化水， 加入邻苯二甲酯亚胺39. 2g，开启揽拌，缓慢滴加30%氨氧化钢溶液72g，滴加完毕后升溫 至50°C，避光反应5小时。反应完毕降至25°C，加入二氯甲烧200ml萃取反应液，揽拌15min 后去掉有机层，水层用Imol/L盐酸调抑至中性，然后控制水浴70°C减压浓缩反应液，蒸出 约200ml纯化水后，将反应降溫到10°C，揽拌1小时后，过滤，用30ml无水乙醇洗涂滤饼，得 黄色结晶性固体，烘干后得31. 3g，收率86. 15%，纯度99. 52%。
[0024] 实施例2 :
[00巧]取100g氯亚销酸钟加入到2000ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入1000 ml纯化 水，加入邻苯二甲酯亚胺78. 4g，开启揽拌，缓慢滴加30%氨氧化钢溶液144g，滴加完毕后 升溫至57°C，避光反应6小时。反应完毕降至25°C，加入二氯甲烧400ml萃取反应液，揽拌 15min后去掉有机层，水层用Imol/L盐酸调抑至中性，然后控制水浴70°C减压浓缩反应 液，蒸出约400ml纯化水后，将反应降溫到12°C，揽拌1. 5小时后，过滤，用60ml无水乙醇洗 涂滤饼，得黄色结晶性固体，烘干得62. 9g，收率86. 56%，纯度99. 48%。 阳0%] 实施例3 :
[0027] 取50g氯亚销酸钟加入到1000 ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入550ml纯化水， 加入邻苯二甲酯亚胺39. Og,开启揽拌，缓慢滴加30%氨氧化钢溶液73g，滴加完毕后升溫 至55°C，避光反应5小时。反应完毕降至22°C，加入二氯甲烧200ml萃取反应液，揽拌15min 后去掉有机层，水层用1. 5mol/L盐酸调抑至中性，然后控制水浴70°C减压浓缩反应液，蒸 出约200ml纯化水后，将反应降溫到10°C，揽拌1小时后，过滤，用30ml无水乙醇洗涂滤饼， 得黄色结晶性固体，烘干后得31. 5g，收率86. 70%，纯度99. 50%。 阳02引实施例4 :
[0029]取100g氯亚销酸钟加入到2000ml反应瓶中，然后向反应瓶中加入950ml纯化水， 加入邻苯二甲酯亚胺78. 5g，开启揽拌，缓慢滴加30%氨氧化钢溶液140g，滴加完毕后升溫 至53°C，避光反应5小时。反应完毕后降至27°C，加入二氯甲烧400ml萃取反应液，揽拌 15min后去掉有机层，水层用1. 5mol/L盐酸调抑至中性，然后控制水浴70°C减压浓缩反应 液，蒸出约400ml纯化水后，将反应降溫到12°C，揽拌1. 5小时后，过滤，用60ml无水乙醇洗 涂滤饼，得黄色结晶性固体，烘干得63. 2g，收率86. 97%，纯度99. 58%。
【主权项】
1. 一种顺铂的合成方法，其特征是， (1) 以水为溶剂，将氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺加入反应器中，然后滴加浓度为 20~50wt%的氢氧化钠溶液，滴加完毕后升温至40~60°C避光反应3~8小时； (2) 反应完毕后，降温至20~30°C，然后用二氯甲烷萃取反应液中的杂质，水层用盐酸 调pH至中性，然后经减压浓缩，再降温析晶，得到顺铂。2. 如权利要求1所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，以产物顺铂的量计，所述步骤 (2)的减压浓缩为减压浓缩至水量为20~25ml水/g。3. 如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1)氯亚铂酸钾 和邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1 :2. 0~2. 3。4. 如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤⑴氢氧化钠溶 液的浓度为30wt%。5. 如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤⑴氢氧化钠与 氯亚铂酸钾的摩尔比为4~5 :1。6. 如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1)以氯亚铂酸 钾的用量计，水的用量为8~12ml/g。7. 如权利要求6所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（1)以氯亚铂酸钾的 用量计，水的用量为l〇ml/g。8. 如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（2)盐酸的浓度 为 0· 5 ~3mol/L。9. 如权利要求1或2所述的一种顺铂的合成方法，其特征是，所述步骤（2)减压浓缩的 温度为65~70 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种顺铂的合成方法。它是以水为溶剂，将氯亚铂酸钾和邻苯二甲酰亚胺加入反应器中，然后滴加氢氧化钠溶液，滴加完毕后升温至40～60℃避光反应；反应完毕后，降温后用二氯甲烷萃取反应液中的杂质，水层用盐酸调pH至中性，然后经减压浓缩，再降温析晶，得到顺铂。本发明避免使用银离子化合物，从而从根本上解决了重金属的问题，使产品的质量得了很大的提高，产品的收率高、纯度高。同时后处理简单，适宜于工业化上产。
【IPC分类】C01G55/00
【公开号】CN105293594
【申请号】CN201510902471
【发明人】赵孝杰, 刘远慧
【申请人】山东铂源药业有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年12月8日