专利名称：一种苯乙醇胺类饲料添加剂的新合成方法
技术领域：
本发明涉及一种苯乙醇胺类(PHENYLETHANOLAMINES)新型饲料添加剂雷托帕明盐酸盐[RACTOPAMINE HYDROCHLORIDE(简称RAC)]的合成方法。
RAC属于苯乙醇胺类化合物，也归属于β-拟肾上腺素类化合物，这些化合物具有极高的生理活性和药用价值，在调节动物体内能量代谢的生理过程中具有重要的作用，其化学合成方法和应用领域一直受到人们的重视。
RACTOPAMINE HYDROCHLORIDE(RAC)的学名是1-(4-羟基苯基)-2-(1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基)乙醇盐酸盐，也称之为N-[2-(4-羟基苯基)-2-羟基乙基]-1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺盐酸盐，其化学结构式为 RAC是美国礼莱公司(ELI LILLY & COMPANY)研制成功的一种新型饲料添加剂，礼莱公司已申请的专利(英国专利申请GB2133986A,1984年8月8日；欧洲专利申请NO.0117674,1984年9月5日)指出此种类型的饲料添加剂应用于养猪业，可明显提高猪的平均日增量(ADG)，饲效(G/F)和瘦肉率。
近十几年来，美国和加拿大的动物营养学家和药理学家对RAC用作猪饲料添加剂的应用效果和作用机理进行了大量的研究，已有的专利和论文指出RAC能提高饲效10％左右，提高平均日增重8-12％以及提高瘦肉率8-9％；研究结果还表明在猪的饲料中添加适量(20ppm)RAC对猪肉的风味、品质均无不良影响。近期的研究表明，RAC的药理试验证明该化合物对动物均不产生副作用。同时，也有专利介绍RAC用作为鱼饲料添加剂，鱼日增重明显提高，内脏和肌肉内的脂肪含量相对减少，鱼肉更加多汁可口。由于RAC饲料添加剂具有显著的应用效果，而被称为一种新型的“营养再分配剂”。
有关RAC的合成方法，在现有的文献中介绍了如下几种路线。
一、由美国礼莱公司专利(英国专利申请，GB2133986A,1984年8月8日)介绍的两种方法。
1．以复盆子酮和对一羟基苯乙醇酸为原料合成RAC。 该方法的合成步骤复杂，而且反应中使用昂贵的化学试剂和特殊的化工设备，工业制备RAC成本很高。
2．以对羟基苯乙醇胺和复盆子酮为原料合成RAC 该方法的反应条件、分离、纯化均相当困难；且原料价格昂贵，用于制备RAC成本也极高。
二、由中国科学院成都有机化学研究所陈代谟、宓爱巧等的专利(中国发明专利，94111947.5,CN1116620A,1994年10月31日)介绍的方法，该方法是以复盆子酮为原料，首先进行酮肟化反应，然后催化加氢，所得产物再与ω-溴-对羟基苯乙酮和三乙胺在低温避光下反应，再催化氢化制得RAC产物，反应按如下反应式进行 上述合成路线的操作条件简单易行，不需要特殊的化工设备，且使用的化学原料廉价、易得。较礼莱公司的专利方法有明显的改进。但该专利反应流程第3步的N-烷基化反应产率较低(20％-28％)，影响整个反应的收率。
为了发展更有效、更有经济效益的RAC合成方法，本发明提出了一种新方法，采用廉价、易得的化学原料，以简单、温和的条件高产率地制备RAC。
本发明方法包括下述步骤①将复盆子酮溶于氨的醇溶液中，加入催化量的阮内镍，通入氢气，进行氨氢化反应，得到1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺；②将碳酸钠溶于适量水中，加入催化剂和第①步的产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺以及适量乙酸乙酯，再将ω-溴-对羟基苯乙酮溶于适量乙酸乙酯，将此溶液滴加到上述混合物中，室温搅拌反应两小时。将所得固体溶于醇溶液再加入盐酸溶液，得到1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐；③将第②步的产物进行常压氢化反应得到上述结构式产物RAC。
本发明方法省去了中国专利94111947.5中将复盆子酮进行酮肟化反应之步骤，而是直接将其进行氨氢化反应，简化流程。而且第二步的N-烷基化反应，也从工艺上进行了重大改进、使反应容易进行，收率提高数倍，使RAC的生产效率大大提高，成本明显降低。本发明反应路线按如下模式进行 首先将复盆子酮溶于氨的醇(例如甲醇或乙醇)溶液中，加入催化量的阮内镍，通入100-300psi氢气，在80℃-100℃的温度下，进行氨氢化反应。反应2-3小时，过滤除去催化剂，减压蒸馏，真空干燥，粗产物收率为100％。用乙酸乙酯∶正己烷(9∶1)为溶剂进行重结晶，所得白色固体为1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，重结晶后的产率为97％。
第二步反应为N-烷基化反应，是整个反应的关键步骤，所用的试剂1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，ω-溴-对羟基苯乙酮和碳酸钠的摩尔比为1∶1.01～1.1∶2～3.5。将碳酸钠首先溶解于适量的水中，并加入催化量的四丁基溴化铵和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺和适量的乙酸乙酯，成为一个两相透明的体系，再将ω-溴-对羟基苯乙酮溶于适量的乙酸乙酯中，并将此溶液滴加到上述混合物中，三十分钟后析出产物，室温搅拌2-2.5小时，抽滤除去溶剂，所得固体溶于醇(优选甲醇)溶液，再加入盐酸溶液，搅拌、静置、得白色沉淀为粗产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐，粗产品的产率为93％。粗产品用乙醇和热水重结晶，产率为90％。
最后一步反应是氢化反应，根据中国专利94111947.5的方法进行常压氢化。将上述所得产品溶于乙醇中。加入钯-活性炭催化剂。在40-55℃温度下通入氢气，搅拌，氢化反应5-8小时。过滤，减压蒸馏，真空干燥所得白色固体，产物为N-[2-(4-羟基苯基)-2-羟基乙基]-1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺盐酸盐(即RACTOPAMINEHYDORCHLORIDE)，产率为100％。
上述合成RAC的方法优势是明显的，除使用廉价易得的化学原材料，操作简便，步骤少，设备简单，易于操作等特点外，另一优势是上述三个步骤的反应中，每步反应收率都在90％以上；总收率高于95％，显然对于降低工业成本，大规模生产是非常可取的；且整个反应路线设计对环境保护不生产负面影响。
以下结合实施的具体实例对本发明的方法作进一步的阐述。实例一1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的制备在一个容积为250毫升的反应釜中放入复盆子酮(0.1摩尔，16.4充)和氨的甲醇溶液(15％,150毫升)，加入阮内镍催化剂(约1.5充)，通入200psi氢气，在90-100℃下，搅拌反应2小时。反应结束，过滤除去黑色的催化剂，浅橙黄色的滤液经减压旋转蒸发后得白色固体产物，重16.5克，粗产品的产率为100％。粗产品用乙酸乙酯和正己烷(9∶1)的混合溶剂进行重结晶，得白色固体的1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，称重16克，产率为97％。测得m.p.114-116℃。产品的光谱数据表征如下1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ1.14(d,J=6.4Hz,3H)；1.65(m,J=8.2Hz,2H)；2.58(t,J=8.0Hz,2H)；2.91(m,J=31.8Hz,1H)；6.66(d,J=6.0Hz,2H)；7.26(d,J=6.0Hz,2H)。实例二1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐的制备
在一个盛有150毫升水和100毫升乙酸乙酯的烧瓶中溶入碳酸钠(0.10摩尔，10.6克)和四丁基溴化铵(0.5克)；再加入1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺(0.05摩尔，8.3克)，搅拌溶解成两相透明溶液。将ω-溴-4-羟基苯乙酮(0.0505摩尔，10.9克)溶于80毫升乙酸乙酯中，再滴加到上述反应混合物中，反应初期是一个清亮透明的两相体系。室温下搅拌反应两小时，大量白色固体析出。
反应毕，抽滤，再用水、乙酸乙酯(25毫升×2)分别洗涤两次，抽滤至干；再将固体物溶于120-150毫升甲醇溶液，滴入3M盐酸溶液，使体系PH值偏酸性。室温放置2-3小时，粗产物的盐酸盐析出，抽滤，真空干燥，粗产品重16克，产率为95.3％。
粗产品用蒸馏水和乙醇重结晶，真空干燥得白色粉末产品，称重15.1克，产率为90％。m.p.194.5-195℃(分解)。该产品的光谱数据表征如下1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.14(d,J=8.1Hz,3H)；1.91(m,J=16.0,12.0Hz,2H)；2.77(m,J=60.0Hz,2H)；3.34(m,J=16.2Hz,1H)；4.65(s,2H)；6.75(d,J=1.76Hz,2H)；6.91(d,J=2.60Hz,2H)；7.12(d,J=8.50Hz,2H)；7.99(d,J=9.2Hz,2H)。MS:m/e300.2(M++1),242,163,100。实例三1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐的制备(原料配比变化)在一个盛有160毫升水和100毫升乙酸乙酯的500毫升园底烧瓶中加入碳酸钠(0.175摩尔，18.6克)和四丁基溴化铵(0.5克)，搅拌溶解后再加入1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺(0.05摩尔，8.3克)，溶解成两相透明溶液。将ω-溴-4-羟基苯乙酮(0.055摩尔，11.8克)溶于100毫升乙酸乙酯中，在搅拌下将此溶液缓慢滴加到上述反应混合物中，约30分钟后，清亮溶液转变成混浊液，室温下搅拌反应两小时，大量白色固体析出。
反应结束，抽滤，再用水、乙酸乙酯(25毫升×2)分别洗涤2～3次，抽滤至干经真空干燥，得产物的酚钠盐，再将此固体溶于100-120毫升甲醇中，滴入3M盐酸溶液，使体系pH值偏酸性，室温放置2～3小时，粗产物成为盐酸盐析出，抽滤，真空干燥，粗产品重16.2克，产率为95.6％。
粗产品用蒸馏水和乙醇重结晶，真空干燥得白色粉末产品，称重15.6克产率为91％,m.p.194.5-195℃(分解)。该产品的光谱数据与实例二相同。实例四N-[2-(4-羟基苯基)-2-羟基乙基]-1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙胺盐酸盐的制备在一个500毫升的氢化反应瓶中加入由上述步骤制得的1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐(0.024摩尔，8克)，10％钯-活性炭氢化催化剂1克，无水乙醇300毫升，通入氢气，在50°-55°(C)的反应温度下，搅拌，常压氢化。待反应5-8小时，反应混合物由灰黑色溶液转变成黑色溶液。
反应毕，冷却，过滤除去催化剂，橙黄色透明溶液经减压旋转蒸发，真空干燥，得白色固体产物，重8克，产率为100％。m.p.165-167℃。此白色固体产物为最终产品RACTOPAMINE HYDROCHLORIDE(RAC)。RAC产品的光谱数据表征如下1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.55(d,J=3.64Hz,3H)；1.99(t,J=7.12Hz,2H)；2.25(m,J=6.80,2H)；2.75(M,J=2.40Hz,1H)；2.89(m,J=9.20Hz,2H)；3.05(M,J=8.40Hz,1H)；6.91(d,J=8.04Hz,2H)；6.97(d,J=8.0Hz,2H)；7.25(d,J=5.60Hz,2H)；7.44(d,J=7.90Hz,2H).MS:m/e299.9,280.8,220.9,206.9,153.7,135.7,106.8。
权利要求
1．一种结构式如下的饲料添加剂化合物合成方法， 该方法包括下述步骤①将复盆子酮溶于氨的醇溶液中，加入催化量的阮内镍，通入氢气，进行氨氢化反应，得到1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺；②将碳酸钠溶于适量水中，加入催化剂和第①步的产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺以及适量乙酸乙酯，再将ω-溴-对羟基苯乙酮溶于适量乙酸乙酯，将此溶液滴加到上述混合物中室温搅拌反应。所得固体再溶于醇溶液并加入盐酸溶液，得到1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐；③将第②步的产物进行常压氢化反应得到上述结构式产物。
2．根据权利要求1的方法，其中第①步氨氢化反应中通入的氢气压力为100-300psi。
3．根据权利要求2的方法，其中反应温度为80°-100℃，反应时间为2-3小时。
4．根据权利要求1的方法，其中所用醇为甲醇。
5．根据权利要求1的方法，其中将第①步产物以乙酸乙酯正己烷(9∶1)为溶剂进行重结晶。
6．根据权利要求1的方法，其中第②步中1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，ω-溴-对羟基苯乙酮和碳酸钠摩尔比为1∶1.01～1.1∶2～3.5。
7．根据权利要求1的方法，其中第②步的产物以乙醇和热水重结晶。
8．根据权利要求1的方法，其中第②步所用催化剂为四丁基溴化铵。
9．根据权利要求1的方法，其中第③步常压氢化是在钯-活性炭催化剂存在下进行的。
10．根据权利要求9的方法，其中氢化反应温度为40-55℃，时间为5-8小时。
全文摘要
以复盆子酮直接氨氢化制得1－甲基－3－(4－羟基苯基)－丙胺、再与ω－溴－对羟基苯乙酮反应,将所得产物再进行催化氢化反应,制得结构式如下的N－[2－(4－羟基苯基)－2－羟基乙基]－1－甲基－3－(4－羟基苯基)丙胺盐酸盐,它是一种优良的饲料添加剂。
文档编号C07C215/60GK1315318SQ0010473
公开日2001年10月3日 申请日期2000年3月24日 优先权日2000年3月24日
发明者陈新滋, 陈亿新 申请人:香港理工大学