专利名称：一种克拉霉素的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种由(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟化合物制备克拉霉素的新工艺。
克拉霉素(又名甲红霉素)，其化学名称为13-乙基-2,4,6,8,10,12-六甲基-6-O-甲基-11,12-二羟基-9-氧代-3-(3-羟基-4-二甲氧基)-2,4-二甲基四氢吡喃-6-氧-5-(6-羟基-4-二甲氨基-6-甲基四氢吡喃-2-氧)十三碳交酯，用于治疗上呼吸道感染及下呼吸道感染和皮肤软组织感染等，其在体外是大环内酯类抗生素中活性最强的。
美国专利US4,990,602公开了克拉霉素现有制备工艺，其分三个步骤(1)先将2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟化合物在四氢呋喃和二甲基亚砜的混合溶液中用CH3I进行甲化反应，反应时间为100分钟；(2)再将甲化物进行脱保护基反应；(3)脱肟反应。该工艺甲化反应时间长，易产生副产物；(1)、(2)步反应结束后，需用乙酸乙酯多次提取并用盐水洗涤，反应过程中使用多种原料，后处理步骤多，易产生“三废”，成本高，不适于工业化生产。
本发明的目的是提供一种制备克拉霉素的新工艺，该工艺稳定，甲基化时间短，将(2)、(3)步反应脱保护基、脱肟反应合二为一，并革除了多种原料，“三废”少，生产成本低，适合于工业化生产。
本发明的目的是这样实现的本发明包括两个步骤A、先将(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟化合物(Ⅰ)进行甲基化反应得甲化物(Ⅱ)；B、再将上述甲化物(Ⅱ)一步完成脱保护基、脱肟反应得(Ⅲ)，见反应式 (Ⅱ)(Ⅲ)B步骤反应物的摩尔比为甲化物∶甲酸∶亚硫酸氢钠=1∶(3～5)∶(5～8)。
B步骤是在乙醇和水的存在下，甲化物直接与甲酸和亚硫酸氢钠反应。
A步骤的甲基化反应可以是如下反应在苛性碱存在下，用CH3I作甲化剂，进行甲基化反应，反应结束后，将反应液倒入水中析出结晶，经过滤得甲化物。所述苛性碱可以是氢氧化钾或氢氧化钠，最好是氢氧化钾。
A步骤反应中，反应物的摩尔比Ⅰ化合物∶CH3I∶苛性碱=1∶(1.5～2.0)∶(1.2～2.0)，反应时间5～30分钟，优选10～20分钟；反应温度0～10℃。
B步骤反应中，反应温度为回流温度；反应时间为80～120分钟。
其中B步骤反应结束后，反应液用氨水调PH值至9～10，析出结晶。本发明的优点是(1)甲基化时间短，温度低，避免了因反应时间长，造成副产物多的缺点，且后处理简单，革除了多种原料，“三废”少，成本大幅降低，更适于工业化生产。(2)将甲化物脱保护基、脱肟反应合二为一，实现了“一锅煮”，缩短了操作周期，使成本降低，减小了“三废”，适合工业化生产。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例1在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.01摩尔)(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟，然后再加入100毫升四氢呋喃，搅拌使其溶解，再加入100毫升二甲基亚砜，降温至10℃以下，加入0.8克氢氧化钠(含量≥96％,0.019摩尔)和1.0毫升碘甲烷(含量≥98％，比重2.28,0.016摩尔)，反应5分钟后，将反应液倒入水中析晶，过滤，洗涤，得13.8克(湿重，相当于干重量8.6克，0.0088摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]。
再在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升四口反应瓶中，加入上述所得13.8克(湿重，相当于干重量8.6克，0.0088摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]和80毫升乙醇和水(体积比1∶1)，1.3毫升甲酸(含量88％，比重1.22,0.030摩尔)和5.36克(0.052摩尔)亚硫酸氢钠，于回流状态下反应120分钟，用氨水调PH至9～10，析晶，经过滤，洗涤，干燥，再从乙醇中重结晶得5.21克克拉霉素，mp:223～225℃，收率67.23％。
实施例2在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.01摩尔)(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟，然后再加入100毫升四氢呋喃，搅拌使其溶解，再加入100毫升二甲基亚砜，降温至5℃，加入1克氢氧化钾(含量82％,0.015摩尔)和1.2毫升碘甲烷(含量≥98％，比重2.28，0.019摩尔)，反应15分钟后，将反应液倒入水中析晶，过滤，洗涤，得14克(湿重，相当于干重量10克，0.010摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]。
再在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升四口反应瓶中，加入上述所得14克(湿重，相当于干重量10克，0.010摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]和80毫升乙醇和水(体积比1∶1)，1.6毫升甲酸(含量88％，比重1.22,0.037摩尔)和7.5克(0.072摩尔)亚硫酸氢钠，于回流状态下反应100分钟，用氨水调PH至9～10，析晶，经过滤，洗涤，干燥，再从乙醇中重结晶得5.54克克拉霉素，mp:223～225℃，收率71.48％。
实施例3在装有搅拌器和温度计的250毫升四口反应瓶中加入10克(0.01摩尔)(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟，然后再加入100毫升四氢呋喃，搅拌使其溶解，再加入100毫升二甲基亚砜，降温至0℃，加入0.8克氢氧化钾(含量82％，0.012摩尔)和1.0毫升碘甲烷，反应30分钟后，将反应液倒入水中析晶，过滤，洗涤，得14.2克(湿重，相当于干重量10.2克，0.010摩尔)2′,4″-O双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]。
再在装有搅拌器、回流冷凝器和温度计的250毫升四口反应瓶中，加入上述所得14.2克(湿重，相当于干重量10.2克，0.010摩尔)2′,4″-O-双(三甲基硅基-6-O-甲基)红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)肟]和80毫升乙醇和水(体积比1∶1)，2.0毫升甲酸(含量88％，比重1.22,0.047摩尔)和8.35克(0.080摩尔)亚硫酸氢钠，于回流状态下反应80分钟，用氨水调PH至9～10，析晶，经过滤，洗涤，干燥，再从乙醇中重结晶得5.4克克拉霉素，mp:223～225℃，收率69.68％。
权利要求
1.一种克拉霉素的制备方法，其特征是该方法包括两个步骤A、先将(2′,4″-O-双三甲基硅基)-红霉素A-9[O-(1-甲氧基-1-甲乙基)]肟化合物(下简称Ⅰ化合物)进行甲基化反应；B、再将上述甲基化反应得到的甲化物与甲酸、亚硫酸氢钠一次进行脱保护基、脱肟反应，反应物的摩尔比为甲化物∶甲酸∶亚硫酸氢钠=1∶(3～5)∶(5～8)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是B步骤是在乙醇和水的存在下，甲化物与甲酸和亚硫酸氢钠反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是B步骤的反应时间为80～120分钟，反应温度为回流温度。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是A步骤的甲基化反应是在苛性碱存在下，用CH3I作甲化剂，进行甲基化反应。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征是反应物的摩尔比Ⅰ化合物∶CH3I∶苛性碱=1∶(1.5～2.0)∶(1.2～2.0)
6.根据权利要求4所述的方法，其特征是甲基化反应的反应时间为5～30分钟，反应温度为0～10℃。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其特征是所述苛性碱是氢氧化钾、氢氧化钠。
8.根据权利要求1或4所述的方法，其特征是甲基化反应结束后，反应液倒入水中析晶。
全文摘要
本发明提供了一种由(2′,4″－O－双三甲基硅基)－红霉素A－9[O－(1－甲氧基－1－甲乙基)]肟化合物制备克拉霉素的新方法,包括两个步骤:A、甲基化反应;B、将上述甲化物在回流温度下一步完成脱保护基、脱肟反应。优点是:甲基化时间短,温度低,且后处理简单,革除了多种原料,“三废”少,成本大幅降低,更适于工业化生产。将甲化物脱保护基、脱肟反应合二为一,实现了“一锅煮”,缩短了操作周期,使成本降低,减小了“三废”。
文档编号C07H17/00GK1318548SQ0011101
公开日2001年10月24日 申请日期2000年4月14日 优先权日2000年4月14日
发明者朱连博, 王志娅, 王翀, 徐英 申请人:山东新华制药股份有限公司