专利名称：异方酰化氨基酸化合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于方酸化学中方酸衍生物及其合成技术领域，特别是涉及一类异方酰化氨基酸化合物及其制备方法。
自1959年Cohen等成功地合成方酸(Squaric acid，化学名称3，4-二羟基-3-环丁烯-1，2-二酮)以来(Cohen，S．et al．，J．Am．Chem．Soc．，1959，81，3480)，这一充满诱惑力的简单有机分子一直受到化学家的青睐，其独特的结构和丰富的反应性能倍受重视，国内外研究十分活跃。人们不仅研究它的化学反应类型，而且陆续发现了它的许多衍生物具有潜在和现实的用途。几十年来，已有上千篇与方酸相关的文献报道，其中大部分是专利文献，方酸化学已成为有机化学的一个独特领域。方酸与芳香胺反应极易生成异方酰胺化合物(赵华明等，化学研究与应用，1991，3，21；袁德其等，有机化学，1992，12，312；Schmidt，A．H．，Synthesis，1980，961)。而方酸与脂肪胺即使在高沸点溶剂中回流也难于生成相应的纯的异方酰胺化合物(袁德其等，有机化学，1992，12，312)，脂肪基代异方酰胺的合成，现有少量文献报道用间接的方法得以实现(付家胜等，有机化学，1993，5，540；衡林森等，四川大学学报(自然科学版)，1997，3，393)。
我们曾首次报道了通过芳基代异方酰胺与脂肪胺进行部分(50％)的酰胺交换反应，合成了既含芳基又含脂肪基的异方酰胺化合物(衡林森等，合成化学，2000年第6期)。氨基酸具有广泛、重要的用途，鉴于方酸四碳环特有的刚性、芳香性、稳定性以及缺电性等特点，若将方酸的独特结构引入到氨基酸分子上，将可能使氨基酸的用途更为广泛，特别是如能合成既含芳基又含氨基酸的异方酰胺化合物，这样结构可调性更大，更能系统地研究取代基对异方酰化氨基酸的性能的影响。合成出更有用的化合物。考虑到氨基酸也属于脂肪胺，我们按上述文献报道的方法，将芳基代异方酰胺与氨基酸进行酰胺交换反应，经过多次试验均未实现，目前还未见这类化合物及其制备方法的报道，这就需要寻找一种操作方便，得率高，可大量制备这类化合物的方法。
本发明一类异方酰化氨基酸化合物，可用下列通式表示 式中x=卤素，硝基，烷基C1-C4，烷氧基C1-C4，CH3CO，H等y=烷基C1-C4，苯基，H等 本发明一类异方酰化氨基酸化合物的制备方法，是将异方酰胺，氨基酸和碱在溶剂中进行反应，碱将氨基酸转化为氨基酸盐，氨基酸盐与异方酰胺进行酰胺交换反应，当然也可首先用碱将氨基酸转化为氨基酸盐，再加入异方酰胺进行酰胺交换反应，生成异方酰化氨基酸盐。然后用酸酸化析出固体异方酰化氨基酸，过滤，水洗，干燥，得稳定的固体产物异方酰化氨基酸，产率70-92％。
制备方法可用下列反应式表示 碱=NEt3， NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3等；B=Na+，K+， 等；X=卤素，硝基，烷基C1-C4，烷氧基C1-C4，CH3CO，H等；Y=烷基C1-C4，苯基，H等； CH2CH(CH3)2等；Z=Cl-，Br-，HSO4-，H2PO4-，AC-等。
反应物异方酰胺与氨基酸与碱三者的摩尔比为1∶0．1-10∶0．1-15，反应温度为20℃-80℃，反应时间为1．5-48小时，溶剂用量为每毫摩尔异方酰胺用10-25ml。
所有氨基酸都可用于本反应，例如酪氨酸，色氨酸，苏氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸等，它们可以是L-型、D-型或DL-型。
反应中用的溶剂可以是有机溶剂，醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO等或它们中任意二种的混合有机溶剂，水或所述有机溶剂与水的混合物。
本发明一类异方酰化氨基酸化合物经初步试验表明有广泛的用途，例如可应用于催化杂狄尔斯-阿德尔反应(Hetero Diels-Alder Reaction)，催化不对称雷夫马斯基反应(Reformatsky Reaction)，可用于外消旋体碱(例如1，2-二苯基乙醇胺)的拆分，还因它们具有抗肿瘤性能，因此可用于抗肿瘤药物的制备。
本发明的制备方法反应条件较温和，操作简便，适用性强，产率较高，为合成大量的这类既含芳基又含氨基酸的异方酰胺化合物提供了一个有效的方法。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。
实施例1制备1-(N-甲基苯胺基)-3-(L-1-苄基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐 取584mg(2．0毫摩尔)1，3-双(N-甲基苯胺基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，330mg(2．0毫摩尔)L-苯丙氨酸，112mg(2．0毫摩尔)KOH，30ml无水乙醇，加热回流搅拌反应1．5h，蒸干溶剂，加少量水将固体溶解，用稀盐酸(1∶1)酸化至PH=2～3，析出固体，过滤，水洗，干燥得浅黄色固体产物645mg。产率92．0％。
产物mp167～169℃， 元素分析C20H18N2O4计算值C 68．58H 5．18N 7．99实测值C 68．54H 5．15N 7．94IR(纯样品)3187，3031，2952，1698，1635，1589，1522，1456，1405，1288，1156，1084，914，762cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．10(S，1H，COOH)，9．67(d 1H，J=9．2Hz，NH)，7．39～7．21(m，10H，10×ArH)，5．02(m，1H，CH)，3．71(S，3H，CH3)，3．28(ABX，1H，2J=14．4Hz，3J=4．0Hz，PhCH2)，2．99(ABX，1H，2J=14．4Hz，3J=11．2Hz，PhCH2)ppm；m／z 350(M+)，349(M+-1)。
实施例2制备1-(N-乙基对硝基苯胺基)-3-(D-1-苄基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐 取820mg(2．0毫摩尔)1，3-双(N-乙基对硝基苯胺基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，330mg(2．0毫摩尔)D-苯丙氨酸，80mg(2．0毫摩尔)NaOH，35ml 95％乙醇，室温搅拌反应24h，蒸干溶剂，加少量水将固体溶解，过滤，滤液用稀硫酸(1∶5)酸化至PH=2～3，析出黄色固体，过滤，水洗，干燥得黄色固体产物695mg，产率85．0％。
产物mp 185～187℃， 元素分析C21H19N3O6计算值C 61．61 H 4．64 N 10．27实测值C 61．55 H 4．58 N 10．29IR(纯样品)3155，3014，2961，1688，1644，1578，1510，1466，1410，1260，1102，751cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．40(S，1H，COOH)，9．98(d，1H，J=9．4Hz，NH)，8．31～7．22(m，9H，10×ArH)，5．22(m，1H，CH)，3．87(dd，2H，NCH2)，3．39(ABX，1H，2J=14．6Hz，3J=4．2Hz，PhCH2)，3．09(ABX，1H，2J=14．6Hz，3J=11．3Hz，PhCH2)，1．32(t，3H，CH3)ppm；m／z 409(M+)，408(M+-1)。
实施例3制备1-(N-甲基间硝基苯胺基)-3-(1-苄基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐 取764mg(2．0毫摩尔)1，3-双(N-甲基间硝基苯胺基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，660mg(4．0毫摩尔)DL-苯丙氨酸，424mg(4．0毫摩尔)Na2CO3，50ml甲醇，加热回流搅拌反应2h，蒸干溶剂，加适量水溶解固体，过滤，滤液用稀氢溴酸(1∶2)酸化至PH=1～3，析出固体，过滤，水洗，干燥得浅黄色固体产物687mg。产率87．0％。
产物mp 174～176℃，元素分析C20H17N3O6计算值C 60．76 H 4．30 N 10．63实测值C 60．69 H 4．33 N 10．57IR(纯样品)3160，3025，2930，1690，1638，1570，1520，1455，1408，1278，1130，925，760cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．20(S，1H，COOH)，9．69(d，1H，J=9．0Hz，NH)，8．20～7．29(m，9H，9×ArH)，5．12(m，1H，CH)，3．75(S，3H，CH3)，3．31(ABX，1H，2J=14．0Hz，3J=4．1Hz，PhCH2)，3．07(ABX，1H，2J=14．0Hz，3J=11．1Hz，PhCH2)ppm；m／z 395(M+)。
实施例4制备1-(N-甲基邻硝基苯胺基)-3-(L-1-对羟基苄基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐 取764mg(2．0毫摩尔)1，3一双(N-甲基邻硝基苯胺基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，362mg(2．0毫摩尔)L-酪氨酸，552mg(4．0毫摩尔)K2CO3，40ml丙醇，室温搅拌反应48h，蒸干溶剂，加适量水溶解固体，过滤，滤液用冰醋酸酸化至不再产生固体为止，过滤，水洗，干燥得黄色固体产物658mg。产率80．0％。
产物mp 225～227℃， 元素分析C20H17N3O7计算值C 58．39 H 4．14 N 10．22实测值C 58．26 H 4．10 N 10．13IR(纯样品)3245，1709，1612，1565，1530，1494，1455，1411，1280，1158，981，761cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．19(S，1H，COOH)，9．65(d，1H，J=9．2Hz，NH)，9．26(S，1H，PhOH)，7．39～6．65(m，8H，8×ArH)，4．93(m，1H，CH)，3．71(S，3H，CH3)，3．14(ABX，1H，2J=14．0Hz，3J=3．6Hz，PhCH2)，2．86(ABX，1H，2J=14．0Hz，3J=10．2Hz，PhCH2)ppm；m／z 411(M+)，410(M+-1)。
实施例5制备1-二苯胺基-3-(1-对羟基苄基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐 取832mg(2．0毫摩尔)1，3-双-二苯胺基环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，36．2mg(0．2毫摩尔)DL-酪氨酸，42mg(0．4毫摩尔)Na2CO3，20ml水，室温搅拌反应48h，过滤，滤液用浓盐酸酸化至PH=2～3，析出固体，过滤，水洗，干燥，得黄色固体产物60mg，产率70．0％。
产物mp 185～187℃，元素分析C25H20N2O5计算值C 70．09 H 4．67 N 6．54实测值C 69．92 H 4．71 N 6．48IR(纯样品)3361，1690，1610，1575，1520，1474，1445，1400，1285，1145，980，765cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．25(S，1H，COOH)，9．74(d，1H，J=9．1Hz，NH)，9．30(S，1H，PhOH)，7．45～6．70(m，14H，14×ArH)，5．05(m，1H，CH)，3．19(ABX，1H，2J=14．1Hz，3J=3．8Hz，PhCH2)，2．90(ABX，1H，2J=14．1Hz，3J=10．4Hz，PhCH2)ppm；m／z 428(M+)，427(M+-1)。
实施例6制备1-(N-甲基对氯苯胺基)-3-(L-1-3’-吲哚甲基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐
取722mg(2．0毫摩尔)1，3-双(N-甲基对氯苯胺基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，408mg(2．0毫摩尔)L-色氨酸，112mg(2．0毫摩尔)KOH，30ml无水乙醇，加热回流搅拌1．5h，蒸干溶剂，加适量水溶解固体，过滤，滤液用稀盐酸(1∶1)酸化至PH=2～3，析出浅黄色固体，过滤，水洗，干燥得浅黄色固体产物728mg。产率86．0％。
产物mp 154～156℃， 元素分析C22H18N3O4Cl 计算值C 62．34 H 4．25 N 9．92实测值C 62．25 H 4．11 N 9．96IR(纯样品)3316，3058，2931，1731，1622，1574，1519，1493，1453，1406，1338，1234，1151，744cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．10(S，1H，COOH)，10．89(S，1H，NH)，9．70(d，1H，J=8．8Hz，◇-NH)，7．56～6．98(m，9H，9×ArH)，5．05(m，1H，CH)，3．70(S，3H，CH3)，3．35(ABX，1H，2J=14．8Hz，3J=4．0Hz，ArCH2)，3．17(ABX，1H，2J=14．SHz，3J=10．8Hz，ArCH2)ppm；m／z 423(M+)，424(M+-1)。
实施例7制备1-(N-甲基对甲基胺基)-3-(1-3’-吲哚甲基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐 取640mg(2．0毫摩尔)1，3-双(N-甲基对甲苯胺基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，4080mg(20毫摩尔)DL-色氨酸，4．17ml(30毫摩尔)三乙胺，20ml丙酮，20ml乙腈，室温搅拌24h，蒸干溶剂，加适量水溶解固体，过滤，滤液用稀磷酸(1∶3)调PH=2～3，析出固体，过滤，水洗，干燥得浅黄色固体产物604mg，产率75．0％。
产物mp 150～152℃，
元素分析C23H21N3O4计算值C 68．49H 5．21 N 10．42实测值C 68．41H 5．17 N 10．43IR(纯样品)3341，3108，2901，1702，1601，1544，1520，1480，1447，1403，1318，1214，1140，761 cm-11H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．02(S，1H，COOH)，10．78(s，1H，NH)，9．60(d，lH，J=8．6Hz，◇-NH)，7．47～677(m，9H，9×ArH)，4．95(m，1H，CH)，3．65(S，3H，NCH3)，330(ABX，1H，2J=144Hz，3J=4．1Hz，ArCH2)，3．12(ABX，1H，2J=14．4Hz，3J=10．5Hz，ArCH2)，2．28(S，3H，CH3)ppm；rn／z403(M+)。
实施例8制备1-(N-甲基间甲氧苯胺基)-3-(L-1-1’羟乙基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐 取704mg(2．0毫摩尔)1，3-双(N-甲基间甲氧苯胺基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，238mg(2．0毫摩尔)L-苏氨酸，112mg(2．0毫摩尔)KOH，20mlDMF，室温搅拌反应20h，蒸干溶剂，加适量水溶解固体，过滤，滤液用稀盐酸(11)酸化至PH=2～3，析出固体，过滤，水洗，干燥得浅黄色固体产物541mg，产率81％。
产物mp213～215℃， 元素分析C16H18N2O6计算值C 57．49H 5．39 N 8．38实测值C 57．38H 5．29 N 8．32IR(纯样品)3297，2977，1712，1626，1578，1523，1494，1453，1407，1335，1150，1083，870，761 cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9．31(d，1H，J=9．2Hz，NH)，7．47～7．21(m，4H，4×ArH)，4．81(m，1H，CH-COO)，4．19(m，1H，O-CH)，3．76(S，6H，NCH3，OCH3)，2．87(S，1H，OH)，1．13(d，3H，J=6．4Hz，C-CH3)ppm；
m／z 334(M+)。
实施例9制备1-(邻乙酰基苯胺基)-3-(1-1’羟乙基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐 取696mg(2．0毫摩尔)1，3-双(邻乙酰基苯胺基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，476mg(4．0毫摩尔)DL-苏氨酸，0．33ml(4．0毫摩尔)吡啶，25mlDMSO，室温搅拌反应15h，蒸干溶剂，加入适量水溶解固体，过滤，滤液用稀盐酸(1∶1)酸化至PH=2～3，析出固体，过滤，水洗，干燥得浅黄色固体产物505mg，产率76％。
产物mp 189～191℃，元素分析C16H16N2O6计算值C 57．83 H 4．82 N 8．43实测值C 57．76 H 4．79 N 8．45IR(纯样品)3244，3086，1715，1674，1604，1552，1445，1366，1271，1188，959，829，759cm-1；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13．05(S，1H，COOH)，10．14(S，1H，NH)，9．40(d，1H，J=9．3Hz，NH)，8．03～7．25(m，4H，4×ArH)，4．86(m，1H，CH-COO)，4．22(m，1H，O-CH)，2．89(S，1H，OH)，2．54(S，3H，COCH3)，1．14(d，3H，J=6．5Hz，C-CH3)ppm；m／z 332(M+)，331(M+-1)。
实施例10制备1-(N-甲基苯胺基)-3-(L-1-2’-甲基丙基羧甲基氨基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐 取584mg(2．0毫摩尔)1，3-双(N-甲基苯胺基)环丁烯二鎓-2，4-二醇双内盐，262mg(2．0毫摩尔)L-亮氨酸，112mg(2．0毫摩尔)KOH，20ml四氢呋喃，20ml二氯甲烷，室温搅拌48h，蒸干溶剂，加适量水溶解固体，用稀硫酸(1∶5)酸化至PH=2～3，析出固体，过滤，水洗，干燥得浅黄色固体产物512mg，产率81．0％。
产物mp195～196℃， 元素分析C17H20N2O4计算值C 64．53H 6．37 N 8．85实测值C 64．45H 6．29 N 8．811H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12．97(S，1H，COOH)，9．70(d，1H，J=10．0Hz，NH)，7．59～7．21(m，5H，5×ArH)，4．86(m，1H，CH-COO)，3．76(S，3H，NCH3)，1．76～1．58(m，3H，CH2CH)，0．89(m，6H，2×CH3)ppm；m／z 316(M+)，315(M+-1)。
权利要求
1．一类异方酰化氨基酸化合物，其特征在于该类化合物可用下列通式表示 式中X=卤素，硝基，烷基C1-C4，烷氧基C1-C4，CH3CO，H；Y=烷基C1-C4，苯基，H；
2．权利要求1所述一类异方酰化氨基酸化合物的制备方法，其特征在于该方法是将异方酰胺，氨基酸和碱在溶剂中进行反应，生成异方酰化氨基酸盐，然后用酸酸化制得，异方酰胺与氨基酸与碱三者的摩尔比为1∶0．1-10∶0．1-15，反应温度为20-80℃，反应时间为1．5-48小时，溶剂用量为每毫摩尔异方酰胺用10-25ml。
3．按权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述氨基酸是酪氨酸、色氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸，它们可以是L-型，D-型或DL-型。
4．按权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述溶剂是有机溶剂醇类、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMSO或它们的任意二种的混合有机溶剂、水或所述有机溶剂与水的混合物。
5．按权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述碱是NEt3， NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3。
6．按权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述酸是HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，HAc。
全文摘要
本发明涉及一类异方酰化氨基酸化合物及其制备方法,将异方酰胺、氨基酸和碱在溶剂中进行反应,碱将氨基转化为氨基酸盐,氨基酸盐与异方酰胺进行酰胺交换反应,生成异方酰化氨基酸盐,再用酸酸化即得异方酰化氨基酸。该制备方法反应条件较温和,操作简便,适用性强,产率较高,为制备大量的既含芳基又含氨基酸的异方酰胺化合物提供一个有效的方法。
文档编号C07C229/00GK1295062SQ0012587
公开日2001年5月16日 申请日期2000年10月27日 优先权日2000年10月27日
发明者衡林森 申请人:衡林森, 达县师范专科学校