专利名称：：α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺、合成及用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一类1,4-二羰基化合物、合成及用途，即α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺、合成及用途。1,4-二羰基化合物是一类重要的有机合成中间体，尤其对于吡咯类衍生物的制备，利用该类化合物与伯胺关环是应用最为广泛的一种方法。比如羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂Atorvastatin，一种迄今为止最有效的降血脂化合物，即是一种含有吡咯结构单元的化合物，其合成前体为1,4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺。文献[TetrahedronLett.,1992,33(17),2283～2284]公开了α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，其中需经过2-异丁酰基-3-苯基丙烯酰苯胺与对氟苯甲醛的Stetter反应。该步反应需20％摩尔量的噻唑盐衍生物做催化剂，成本较高，且反应条件苛刻，从我们的实验结果看，其收率不高，重复性亦不是很好。所以，很有必要寻求更为有效和廉价的合成途径来制备这一化合物，特别是在以Atorvastatin为成分的降血脂药物(如Lipitor，Sortis等)成功上市，并日益成为国际市场上的主流降血脂药物的今天，这一工作显得尤具意义。所以人们期望开发出合成α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-B-苯丙酰苯胺的更为经济、便利的新方法。本发明的目的之一是提供α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。本发明的目的之二是提供合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法。而且，该方法可以作为合成这一类化合物的通用方法。利用该方法可合成出一系列未见文献报道的1,4-二羰基化合物。本发明的目的之三是提供上述α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途。本发明的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3，R2=CH3，CH(CH3)2.且当R1=F时，R2≠CH(CH3)2。本发明的方法是先以苯乙酸为原料制得其酰氯衍生物，然后与取代苯化合物进行付-克反应，得到1-取代苯基-2-苯乙酮。将该化合物溴化得到2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，然后在碱性条件下与烷酰基乙酰苯胺反应，制得目标产物。其反应式如下其中R1=H,F,Cl,CH3,CH2CH3,C(CH3)3,OCH3；R2=CH3,CH(CH3)2，且当R1=F时，R2≠CH(CH3)2。反应式中，1酰氯化；2付-克反应；3溴化；4取代偶联反应。具体来说，本发明所提供的合成方法是酰氯化反应是在溶剂中和室温-回流温度时，以苯乙酸作为原料和酰氯化试剂反应1-6小时，所述的酰氯化试剂是SOCl2、PCl3、PCl5或POCl3，其中苯乙酸与酰氯化试剂摩尔比为1∶0.5-5。推荐的摩尔比为1∶1.0-1.5，反应温度为60～90℃，时间为2～3小时。付-克反应是以上述酰氯化反应所得苯乙酰氯为原料，分子式为的取代苯作为芳基化试剂，在溶剂中和路易斯酸的催化作用下，于0-50℃反应1-24小时，得到分子式为的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代苯和催化剂的摩尔比为1∶0.5-5∶0.8-2。所述的路易斯酸是无水三氯化铝、氯化锡等。以1-取代苯基-2-苯乙酮为原料，用Br2、Br2/Fe或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化剂，过氧化苯甲酰或偶氮二异丙腈作为引发剂，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化剂和引发剂的摩尔比为1∶1-4∶0-0.02，反应温度为室温-90℃。反应0.5-24小时后生成分子式为的2-溴-1－取代苯基-2-苯乙酮。其中，利用Br2/Fe为溴化试剂的溴化反应中，铁粉与液溴摩尔比为1∶0.4-2，最佳反应温度范围为40-70℃，最佳时间为1-3小时。利用NBS为溴化剂的溴化反应时，需加引发剂，1-对氟苯基-2-苯乙酮、NBS和引发剂的最佳摩尔比为1∶1-2∶0.001-0.02，最佳反应温度范围为70-85℃，最佳时间为3-5小时。以2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮为原料，与分子式为的异丁酰基乙酰苯胺的异丁酰基乙酰苯胺在无机碱及溶剂作用下，发生取代偶联反应，得到α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。其中2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮、异丁酰基乙酰苯胺和无机碱的摩尔比为1∶1-5∶0-2。无机碱的存在有利反应进行，推荐2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮和无机碱的摩尔比为1∶1-2。反应温度为室温至100℃，反应时间为2-24小时。最佳反应温度范围为25-40℃，最佳时间为5-12小时。所述的无机碱是NaH、NaOMe、NaOEt、Na、K、KH或KOMe等。上述反应中所述的溶剂可以是乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯或甲苯中的任一种或上述溶剂的混合溶剂。上述各反应中延长反应时间对反应均无影响。本发明对于制备α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，与现有技术相比，克服了通过Stetter反应而带来的高成本和苛刻条件，具有反应原料易得、成本低、条件温和、反应易于操作等优点，尤其易于工业化生产。其中对于制备1-取代苯基-2-苯乙酮类化合物，本发明较之通常采用的通过Grignard反应，然后氧化等方法，明显具有条件温和、操作方便的优点。以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容实施例1α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的制备1、酰氯化在装有回流冷凝管、CaCl2干燥管和碱液吸收装置的的1升三口瓶中，加入1mol苯乙酸、250ml二氯乙烷或环己烷，搅拌回流，滴加1～2mol氯化亚砜，滴完后回流2～5小时。然后常压馏去二氟乙烷和过量的氯化亚砜，再减压蒸馏，收集105℃～107℃/17mmHg的馏分136g，收率90％。2、付-克反应在一装有CaCl2干燥管和碱液吸收装置的250ml三口瓶中，加入0.2mol苯乙酰氯、0.2～3mol氟苯和50ml二氯甲烷，N2气保护，室温下分批加入0.2～3molAlCl3，或加入0.2～3mol氯化锡，约1小时加完，然后在室温下搅拌过夜或40℃反应5～10小时，将反应液缓慢倒入过量的NaHCO3水溶液中，分出水相，用二氯甲烷萃取(50ml×2)。合并所有油相，经无水Na2SO4干燥，脱溶剂得到黄色固体。用石油醚重晶，得淡黄色固体37g，熔点63～65℃，收率86％。3、溴化方法一在一装有回流冷凝管和碱液吸收装置250ml的三口瓶中，加入60mmol1-对氟苯基-2-苯乙酮、100ml四氯化碳及40～90mmol铁粉，油浴加热，搅拌升温至50～70℃，缓慢滴加62mmol液溴的50ml四氯化碳溶液。滴完后在40～60℃搅拌1小时。冷却，过滤，滤液依次用Na2SO3水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，脱溶剂，得到黄色油状物16g。此油状物可以不经纯化，直接用于下步反应。方法二在一装有回流冷凝管的250ml三口瓶中，加入60mmol1-对氟苯基-2-苯乙酮、100毫升四氯化碳及50～80mmolNBS和0.1～0.6g过氧化苯甲酰，搅拌回流1～4小时。冷却，过滤，滤液脱除四氯化碳，得到黄色油状物17g。此油状物可以不经纯化，直接用于下步反应。4、取代偶联反应氮气保护下，向一干燥的250ml三口瓶中加入30～100mmol氢化钠或钾，室温下缓慢滴入60～80mmol异丁酰乙酰苯胺和100ml干燥THF的溶液，约30分钟滴完，然后在室温下搅拌30分钟，得到一澄清反应液。将60mmol2-溴-1-对氟苯基-2-苯乙酮与50ml干燥THF的溶液缓慢滴入，然后在室温下搅拌过夜。加入水溶解生成的溴化钠，分液，水相用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并油相，脱溶剂。残余物用乙醇重结晶，得到白色晶体20.6g。熔点207～209℃。收率82％。不加无机碱，收率为61％C26H24FNO3计算值C74.80,H5.79,N3.36417.48实测值C74.51,H5.26,N3.75IR(KCl),v(cm-1)3260,1730,1700,1668,1592,1500,1443。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.05(d,3H),1.24(d,3H),3.00(m,1H),4.90(d,1H),5.53(d,1H),6.97～7.42(m,12H),8.17(dd,2H),9.40(br,1H)。19FNMR(TFA),δ(ppm)29。MS(EI),m/e(％)417(M+,50)。实施例2反应条件如实施例1，所用不同的反应原料及结果如下表<tablesid="table1"num="001"><table>产物序号R1R2取代偶联反应收率1HCH3752FCH3863ClCH3694CH3CH3885CH2CH3CH3846C(CH3)3CH3727OCH3CH3778HCH(CH3)280</table></tables><tablesid="table2"num="002"><table>9ClCH(CH3)27110CH3CH(CH3)28711CH2CH3CH(CH3)28512C(CH3)3CH(CH3)27813OCH3CH(CH3)270</table></tables>谱图数据产物1C24H21NO3计算值C77.61,H5.70,N3.77371.44实测值C77.84；H5.53,N3.49IR(KCl),v(cm-1)3267,1730,1717,1655,1595,1508,1450。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.30(s,3H),4.11(d,1H),5.38(d,1H),7.06～7.70(m,15H),9.25(br,1H)。MS(EI),m/e(％)371(M+,60)。产物2C24H20FNO3计算值C74.02,H5.18,N3.60389.43实测值C73.90,H5.44,N3.73IR(KCl),v(cm-1)3275,1738,1704,1665,1582,1501,1443。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.31(s,3H),4.21(d,1H),5.45(d,1H),6.91～7.47(m,12H),8.09(dd,2H),9.33(br,1H)。19FNMR(TFA),δ(ppm)28。MS(EI),rm/e(％)389(M+,20)。产物3C24H20ClNO3计算值C71.02,H4.97,N3.45405.88实测值C71.66,H4.70,N3.35IR(KCl),v(cm-1)3286,1731,1718,1650,1580,1499,1441。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.30(s,3H),4.89(d,1H),5.55(d,1H),7.24～7.47(m,12H),7.89(dd,2H),9.10(br,1H)。MS(EI),m/e(％)406(M+,25)。产物4C25H23NO3计算值C77.90,H6.01,N3.63385.47实测值C77.52,H5.86,N3.69IR(KCl),v(cm-1)3273,1725,1710,1665,1596,1515,1453。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.30(s,3H),2.37(s,3H),4.54(d,1H),5.39(d,1H),7.16～7.50(m,12H),7.96(dd,2H),9.37(br,1H)。MS(EI),m/e(％)385(M+,50)。产物5C26H25NO3计算值C78.17,H6.31,N3.51399.49实测值C78.51,H6.04,N3.55IR(KCl),v(cm-1)3263,1732,1711,1665,1587,1500,1439。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.16(t,3H),2.50(q,2H),2.30(s,3H),4.81(d,1H),5.47(d,1H),7.21～7.50(m,12H),7.95(dd,2H),9.41(br,1H)。MS(EI),m/e(％)399(M+,30)。产物6C28H29NO3计算值C78.66,H6.84,N3.28427.55实测值C78.88,H6.59,N3.03IR(KCl),v(cm-1)3278,1730,1706,1665,1543,1500,1445。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.35(s,9H),2.31(s,3H),4.90(d,1H),5.53(d,1H),7.21～7.49(m,12H),8.18(dd,2H),9.33(br,1H)。MS(EI),m/e(％)427(M+,25)。产物7C25H23NO4计算值C74.80,H5.77,N3.49401.47实测值C74.50,H5.49,N3.61IR(KCl),v(cm-1)3266,1731,1708,1666,1596,1517,1437。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)2.32(s,3H),3.76(s,3H),4.77(d,1H),5.46(d,1H),6.82(dd,2H),7.21～7.47(m,10H),8.20(dd,2H),9.40(br,1H)。MS(EI),m/e(％)401(M+,40)。产物8C26H25NO3计算值C78.17,H6.31,N3.51399.49实测值C78.24,H6.00,N3.68IR(KCl),v(cm-1)3260,1730,1700,1665,1590,1500,1445。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.05(d,3H),1.24(d,3H),3.02(m,1H),4.91(d,1H),5.53(d,1H),7.10～7.71(m,15H),9.29(br,1H)。MS(EI),m/e(％)399(M+,50)。产物9C26H24ClNO3计算值C71.97,H5.57,N3.23433.94实测值C71.72,H5.80,N3.04IR(KCl),v(cm-1)3282,1739,1709,1665,1590,1511,1449。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.07(d,3H),1.31(d,3H),2.98(m,1H),4.88(d,1H),5.49(d,1H),6.97～7.42(m,12H),8.11(dd,2H),9.35(br,1H)。MS(EI),m/e(％)434(M+,60)。产物10C27H27NO3计算值C78.42,H6.58,N3.39413.52实测值C78.33,H6.79,N3.18IR(KCl),v(cm-1)3268,1728,1703,1663,1589,1520,1450。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.06(d,3H),1.24(d,3H),2.37(s,3H),3.02(m,1H),4.91(d,1H),5.53(d,1H),7.00～7.44(m,12H),7.89(dd,2H),9.36(br,1H)。MS(EI),m/e(％)413(M+,45)。产物11C28H29NO3计算值C78.66,H6.84,N3.28427.55实测值C78.53,H6.95,N3.27IR(KCl),v(cm-1)3264,1733,1717,1672,1599,1498,1445。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.06～1.25(m,9H),2.48(q,2H),3.00(m,1H),4.90(d,1H),5.52(d,1H),7.10～7.45(m,12H),8.08(dd,2H),9.33(br,1H)。MS(EI),m/e(％)427(M+,30)。产物12C30H33NO3计算值C79.09,H7.30,N3.07455.60实测值C79.38,H7.22,N2.85IR(KCl),v(cm-1)3277,1728,1701,1658,1595,1507,1444。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.05(d,3H),1.24(d,3H),1.38(s,9H),3.03(m,1H),4.89(d,1H),5.50(d,1H),6.99～7.48(m,12H),8.16(dd,2H),9.42(br,1H)。MS(EI),m/e(％)455(M+,20)。产物13C27H27NO4计算值C75.50,H6.34,N3.26429.52实测值C75.17,H6.55,N3.36IR(KCl),v(cm-1)3259,1741,1707,1669,1591,1500,1446。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)1.03(d,3H),1.25(d,3H),3.00(m,1H),3.89(s,3H),4.90(d,1H),5.51(d,1H),6.91～7.43(m,12H),8.10(dd,2H),9.38(br,1H)。MS(EI),m/e(％)429(M+,30)。权利要求1．一种α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，其特征是具有如下分子式其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、OCH3，R2=CH3，CH(CH3)2且当R1=F时，R2≠CH(CH3)2。2．如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式其中，R1=H、F、Cl、CH3、CH2CH3、C(CH3)3或OCH3，R2=CH3或CH(CH3)2其特征是包括如下步骤酰氯化反应在溶剂中和反应温度为室温～回流温度，苯乙酸和酰氯化试剂的摩尔比为1∶0.5～5时，反应1-6小时，所述的酰氯化试剂是SOCl2、PCl3、PCl5或POCl3；付-克反应在溶剂中和反应温度为0-50℃，苯乙酰氟与分子式为的取代苯作为芳基化试剂，在路易斯酸的催化作用下反应1-24小时，得到分子式为的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代苯和催化剂的摩尔比为1∶0.5～5∶0.8～2；溴化反应在溶剂中和室温～90℃，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化试剂和引发剂的摩尔比为1∶1～4∶0～0.02时反应0.5-24小时，生成分子式为的2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，所述的溴化剂是Br2、Br2/Fe或N-溴代丁二酰亚胺，所述的引发剂是过氧化苯甲酰或偶氮二异丙腈；取代偶联反应在溶剂中及无机碱作用下，2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮与分子式为的烷酰基乙酰苯胺在室温至100℃时反应2～24小时，得到α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，其中2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮、烷酰基乙酰苯胺和无机碱的摩尔比为1∶1～5∶0～2；3．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溴化反应中采用Br2/Fe为溴化试剂时，Fe和Br2的摩尔比为1∶0.4～2。4．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溴化反应中采用N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂时，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化试剂和引发剂的摩尔比为1∶1～2∶0.001～0.02。5．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的路易斯酸是无水三氯化铝或氯化锡。6．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的无机碱为NaH、KH、NaOMe、NaOEt、Na、K或KOMe。7．如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溶剂是乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的任一种或上述溶剂的混合溶剂。8．如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途，其特征是用于制备吡咯类衍生物。9．如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途，其特征是用于制备降血酯药物。全文摘要本发明系一种具有如右分子式的α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺，其中,R文档编号C07C235/00GK1299811SQ00127839公开日2001年6月20日申请日期2000年12月8日优先权日2000年12月8日发明者姜标,刘勇,黄悦,高雅蓓,沈平华申请人:中国科学院上海有机化学研究所,中国科学院有机合成工程研究中心