专利名称：制备拉体夫醇衍生物的新方法
技术领域：
本发明涉及一种制备式Ⅰ的拉体夫醇(retiferol)衍生物的新方法 其中A是-C≡C-或者-CH=CH-，并且R1和R2每个独立地是低级烷基或者低级全氟代烷基。
式Ⅰ的化合物可被用于治疗或预防过增生性皮肤病，例如牛皮癣，基部细胞癌，角质化和角化症肿瘤性疾病，以及脂肪腺疾病，例如痤疮和脂溢性皮炎。式Ⅰ的化合物也可被用于逆转与光损伤相关的疾病，特别是用于口服或局部治疗由阳光灼伤造成的皮肤损伤，皱纹效应，弹性组织变性和早衰，特别是用于治疗牛皮癣。这种化合物是已知的，公开于WO99／43646。
本文中使用的术语“低级烷基”是指含有1至4个碳原子的直链或支链的烷基残基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或者叔-丁基。
术语“低级全氟代烷基”是指上述的低级烷基，其中氢原子被氟取代，例如三氟甲基，五氟乙基，全氟代丙基等。
在本发明的结构式中，虚线键 表示取代基位于纸平面以下，楔形键 表示取代基位于纸平面以上。
式Ⅰ的化合物可如WO 99／43646所述的方法进行制备。现已发现，可通过流程A描述的方法，以较少的反应步骤和较高的产率更有效地制备这些化合物，也就是说通过方法A包括将式Ⅱ的酮与式Ⅲ的化合物进行偶联，或者通过方法B，包括将式Ⅳ的氧化膦类与式Ⅴ的醛进行偶联，流程A 其中A，R1和R2如上述定义，以及X1，X2和Y为羟基保护基团。
本文中使用的“羟基保护基团”对于X1和X2来说每个独立地表示单烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]，优选叔-丁基二甲基-甲硅烷基(TBS)或者酰基(R3CO-)，其中R3表示低级烷基或者单氯代的低级烷基；并且对于Y来说是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]，优选三乙基-甲硅烷基(SiEt3)或者三甲基-甲硅烷基(SiMe3)。
术语“单氯代的低级烷基”表示含有1到4个碳原子和一个氯原子的直链或支链的烷基残基，例如氯代甲基，氯代乙基，氯代丙基，氯代异丙基，氯代丁基，氯代异丁基或者氯代叔-丁基。
本发明涉及新的制备式Ⅰ的化合物的方法，按照流程A，该方法包括方法A，包括将式Ⅱ的酮与式Ⅲ的化合物偶联，或者方法B，包括将式Ⅳ的氧化膦类与式Ⅴ的醛偶联。
优选的制备式Ⅰ的拉体夫醇(retiferol)衍生物的方法(其中按照流程1，A是一个双键(式Ⅰa的化合物))是在一个按照方法A的两步骤反应中将式Ⅱ的酮，其中X1和X2是R3CO-基团(式Ⅰia的化合物)，与式Ⅲ的化合物，其中A是双键(式Ⅲa的化合物)，相偶联。流程1 其中，这些符号的定义如上文所述。
在步骤1．1中，式Ⅱa的双-酰基化的酮与式Ⅲa的化合物在一种强碱的存在下偶联，得到全羟基保护的式Ⅰa的化合物的衍生物。
作为强碱，可使用正-丁基锂(n-BuLi)或者二异丙基酰胺锂(LDA)，优选的强碱是LiN(SiMe3)2。
该反应是在溶剂中进行的，例如烃类，优选甲苯，或者醚，特别优选的溶剂是四氢呋喃(THF)；反应温度为-100℃至+60℃，特别优选的温度范围为-80℃至20℃。
在步骤1．2中，完全羟基保护的式Ⅰa的化合物的衍生物在一种碱的存在下反应切去保护基团，形成式Ⅰa的拉体夫醇化合物。
在步骤1．2中用于去保护反应的碱为KOH，NaOH，Na2CO3或者NH4OH，优选K2CO3。
该反应是在溶剂中进行的，这种溶剂为例如C1-C6醇类，或者水，或者所说的C1-C6醇类与水的混合物，优选的溶剂为MeOH；反应温度为-10至+50℃，特别优选在20℃。
术语“C1-C6醇类”是指含有1至6个碳原子以及一个羟基的直链的或支链的烷基残基，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔-丁醇，戊醇或者己醇。
优选制备式Ⅰ的化合物的方法，其中A是双键-C=C-，更优选式Ⅰ的化合物，其中A表示一个顺式构型的双键，例如(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基(dienylidene)]-环己烷-1，3-二醇。
在下文中将描述用于制备式Ⅱ和式Ⅲ的中间产物的方法，这些中间产物用于制备式Ⅰ的拉体夫醇衍生物。
式Ⅱ的化合物可以按照EP 0516410进行制备。但是发现，通过描述于流程2和3的方法，即通过新的用于立体特异性合成式Ⅱa和Ⅱb的化合物的方法，可以以较少的反应步骤和以较高的产率更有效地制备这些化合物。
描述于流程2的反应使用可通过商业途径获得的式(a)的反式／顺式／反式1，3，5-三羟基环己烷开始，任选含有的全顺式1，3，5-三羟基环己烷，流程2 其中，R3是低级烷基或者单氯代的低级烷基，排除叔-丁基。
在步骤2．1中，式(a)的反式／顺式／反式1，3，5-三羟基环己烷和全顺式1，3，5-三羟基环己烷的羟基按照标准方法被R3CO-基团保护，得到式(1)的酰化的三醇和酰化的全顺式1，3，5-三羟基环己烷。
在步骤2．2中，在酰化的三醇(1)的反式／顺式／反式混合物中反式异构体的5位保护性R3CO-基团通过酶促反应被区域选择性和立体选择性水解成一种式(2)的单羟基-双酰化的化合物，其中可能存在的所有的顺式异构体在混合物中保持不反应并被除去。该反应是在水中进行的，pH为6．5-8．0，优选在一种有机共溶剂的存在下进行。
该反应优选用一种式(1)的酰化的反式／顺式／反式1，3，5-三羟基环己烷和全顺式1，3，5-三羟基环己烷的混合物来进行。
对于上述的酶促反应，使用EC-3．1．1．3或者3．1．1．34的脂酶，优选的脂酶来自假丝酵母属(Genus Candida)的酵母，特别优选皱褶假丝酵母(Candida rugosa)(原先的分类为C．cylindracea)。
这种脂酶可从商业途径获得，例如Meito Sangyo的脂酶MY和OF，Amano的脂酶AY，Roche diagnostics的Chirazyme L-3，Enzymatix(现名Chiroscience)的脂酶F5或者Sigma或者Fluka的皱褶假丝酵母(C．rugosa)-脂酶。
优选脂酶MY，AY或者Chirazyme L-3，特别优选的是脂酶OF。
该反应是在水中进行的，优选在一种有机共溶剂的存在下进行，以得到一种两相水／有机溶剂系统，这可提高在酶促反应中脂酶的选择性和活性。用于反应的共溶剂为非-或中-极性溶剂，例如烷烃或者环烷烃，特别优选的共溶剂是环己烷。
该反应的其他特征在于，该水性系统含有生物化学中常见的盐类，例如NaCl或者KCl，浓度为0．1-0．5M，优选0．1M，pH为6．5-8．0，使用2-20mM的磷酸钠或钾溶液进行缓冲。
可使用相同浓度的其它组分，例如LiSCN，Na2SO4或者多元醇或者碳水化合物例如D-葡萄糖代替上述盐类。
在步骤2．2的另一方面，该脂酶可以固定的形式使用。
反应中底物的浓度为1-20％，优选1-10％。
上述反应的反应温度在该系统的冰点和环境温度之间，优选接近该系统的冰点的温度。
在步骤2．3中，式(2)的单羟基-双酰化化合物的未保护的羟基在一种氧化剂的存在下被氧化，形成式Ⅱa的双酰化的酮。
该氧化反应是在草酰氯和二甲基亚砜(DM80)(Swern方法)，1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)和DMSO(Pfitzner-Moffatt方法)，吡啶-SO3-复合物和DMSO，或者(CH3)2S与N-氯代琥珀酰亚胺(Corey-Kim方法)的存在下进行的，优选的氧化方法是在2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基残基(TEMPO)作为催化剂的存在下用NaOCl进行氧化。
该反应是在溶剂的存在下进行的，例如醚类，例如叔-丁基甲基醚(TBME)，酯类，例如乙酸乙酯，烃类例如甲苯，或者卤代烃类特别优选二氯代甲烷，反应温度为-100℃至+50℃，对于NaOCl／TEMPO氧化特别优选的温度为0℃。
本发明的另一个实施方案是一种制备式Ⅱ的化合物的方法，其中X1同上述定义，排除MeCO-基团，和X2是叔-丁基-CO-基团(式Ⅰib的化合物)。该反应是按照流程3进行的，使用可从商业途径得到的式(b)的全顺式1，3，5-三羟基环己烷开始，流程3 其中这些符号的定义同上文所述，R3’是甲基。
在步骤3．1中，将式(b)的顺式-环己烷-1，3，5-三醇的一个羟基在一种碱的存在下按照标准方法进行保护，得到相应的式(3)的单保护的三醇。
该反应优选使用叔-丁基二甲基甲硅烷基triflate(TBSOTf)作为保护剂来进行，特别优选的保护剂是叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)。两种保护剂均产生单保护的式(3)的化合物，其中X1是叔-丁基二甲基-甲硅烷基(TBS)。
在一个优选的方式中，上述反应是使用一种碱的混合物进行的，例如NaH和NEt3，摩尔比率为1．0∶1．1，溶剂为例如醚类，优选THF，反应温度为-20℃至+60℃，特别优选20℃至50℃。
在步骤3．2中，式(3)的化合物的另一个羟基在一种酶的存在下通过酶促酰化反应进行保护，该反应是在一种非水性系统中使用酰基供体作为溶剂进行的，并任选地使用一种共溶剂。该反应具有区域选择性和立体选择性，产生一种单双保护的式(4)的化合物。
该反应的其它的特征在于，二-酰化的衍生物的形成被抑制，式(4)的化合物为对映体过量(ee)，高于99％ee，这种酶可循环使用，底物的浓度是在1-20％。
上述酶促反应中使用的酶优选为EC-3．1．1．3的脂酶或者EC-3．1．1．34的脂蛋白脂酶，优选来自Geni例如假丝酵母属(Candida)，假单胞菌属(Pseudomonas)，产碱杆菌属(Alcaligenes)，曲霉属(Aspergillus)，根霉属(Rhizopus)，青霉属(Penicillium)，腐质霉属(Humicola)(最近被分类为Thermomyces)，着色菌属(Chromobacterium)，Burkholderia或者毛霉属(Mucor)的微生物脂酶。也可使用来自猪胰脏的脂酶。
可通过商业途径得到的并可用于该反应的脂酶的例子为皱褶假丝酵母(Candida rugosa)(以前被分类为C．cylindracea)，来自Meito Sangyo(脂酶MY或者OF)，来自Amano(脂酶AY)，来自Roche diagnostics(ChirazymeL-3)，来自Enzymatix(现为Chiroscience；脂酶F5)，来自Sigma或者Fluka；Candida antarctica，来自Novo(脂酶SP-525和SP-526)或者来自Rochediagnostics(Chirazyme L-2和L-5)，来自产朊假丝酵母(Candida utilis)(Fluka)，Pseudomonas(例如P．cepacia，P．fluoreszens和其它)来自Amano(脂酶PS或者AK)，来自Toyobo(脂酶LPL-311)，来自Roche diagnostics(Chirazyme L-6)，来自Fluka(脂酶SAM)或者来自Enzymatix(脂酶B1)，产碱杆菌(Alcaligenes)sp．，来自Meito Sangyo(脂酶PL或者QL)，黑色曲霉(Aspergillus niger)，来自Amano(脂酶AP)，德列马根霉(Rhizopusdelemar)来自Amano(脂酶D)，来自Penicillium camemberti(原名P．cyclopium)来自Amano(脂酶G)，Humicola lanuginosa，来自Amano(脂酶CE)或者Enzymatix(现名Chiroscience；脂酶F13)，Chromobacteriumviscosum，来自Sigma或者Toyo Jozo，Burkholderia sp．，来自Rochediagnostics(Chirazyme L-1)，爪哇毛霉(Mucorjavanicus)，来自Amano(脂酶M-AP)或者米赫毛霉(Mucor miehei)，来自Novo(Lipozyme IM-20)或者来自Roche diagnostics(Chirazyme L-9)。
优选的脂酶是Chirazyme L-6，特别优选的脂酶是QL。
在步骤3．2的其它的方面，可任选地使用固定形式的脂酶。
在上述的酶促反应中，可使用通常的酰基供体，例如酯类或者酐类。优选的酰基供体为不可逆地进行酰化步骤的酰基供体，例如烯醇酯类，例如乙烯基酯或者异丙烯基酯。用于反应的优选的溶剂为乙烯基酯类或者乙酸乙酯，特别优选的溶剂为乙烯基乙酸酯，或者酐类，优选乙酸酐。
该反应任选地使用共溶剂进行，该共溶剂为非极性至中度极性，例如烷烃类或者环烷烃类。优选的共溶剂为酮类，例如甲基异丁基酮，或者芳香族溶剂，醚类，优选TBME或者二异丙基醚。
优选该反应是在乙烯基乙酸酯或者在乙烯基乙酸酯在乙酸乙酯的混合物中进行，相对于底物乙烯基乙酸酯的浓度高于1当量，反应温度为0℃至+40℃，特别优选环境温度。
本文中使用的“对映体过量”(ee)是指对映体混合物的纯度，它是按照已知的方法计算的。
在步骤3．3中，在式(4)中携带剩余的未保护的羟基的碳原子的构型按照Mitsundbu方法通过与叔-丁基-COOH反应被逆转，得到式(5)的全保护的三醇。
该反应是在C1-4-烷基偶氮二羧酸酯类和P(芳基)3的存在下进行的，特别优选的是在三苯基膦(triphenyl phosphane)(PPh3)的存在下的异-丙基偶氮二羧酸酯(为了安全起见)。
本文中使用的“芳基”是指苯基或者在邻，间，对位置单取代的苯基。用于苯基的适当的取代基为C1-4-烷基，优选甲基，例如甲苯或者二甲苯。
上述反应可在溶剂中进行，例如醚类，例如THF；酯类例如乙酸乙酯；烃类例如甲苯或者卤代烃类优选二氯代甲烷；反应温度为-60℃至+60℃，特别优选的温度为0℃。
在步骤3．4中，式(5)的全保护的三醇的R3’OC-基团被切除，形成式(5)的化合物的羟基衍生物。
上述反应是在一种碱的存在下进行的。用于该反应的碱类，溶剂和反应温度描述于步骤1．2。
在步骤3．5中，式(5)的化合物的衍生物的去保护的羟基的氧化是如步骤2．3的描述进行的，得到式Ⅱb的双羟基保护的酮。
本发明的另一个优选的方面是式Ⅲ的中间产物的合成，其中A是双键(式Ⅲa的化合物)，起始物是式(9)的化合物，它是按照流程4合成的。流程4 其中，这些符号的定义如上文所述。
在步骤4．1中，将4-氯代丁基-叔-丁基醚(6)(它是按照描述于A．Alexakis，M．Gardette，S．Colin，Tetrahedron Letters，29，2951，1988的方法制备的)用可通过商业途径获得的氧化2，4，6-三甲苯基在Mg和一种催化剂的存在下缩合，得到式(7)的化合物。
该反应中的催化剂为CuCl或者CuBr，优选的催化剂为CuI，用量为1-100mol％，优选10mol％。
该反应是在溶剂中进行的，例如醚类，优选在THF中；反应温度为-80℃至+80℃，特别优选的在-20℃。
在步骤4．2中，将式(7)化合物在一种碱性介质中用HalP(O)(OR)2处理，其中Hal表示卤素，例如Cl或者Br，R是低级-烷基或者芳基，首先形成一种烯醇磷酸酯，随后除去磷酸酯，这是按照描述于F．Negishi，A．O．King，J．M．Tour，Org．Synth．64，44，1986的方法进行的，得到下式的8-叔-丁氧基-4，4-二甲基-辛-1-炔的阴离子 该反应是在一种强的，非亲核碱的存在下进行的，例如LiN(SiMe3)2，优选二异丙基酰胺锂(LDA)。
该反应进一步在溶剂中进行，例如甲苯或者醚类，优选THF，反应温度对于烯醇磷酸酯的形成为-100℃至-20℃，优选-80℃；对于磷酸酯的去除，反应温度为-20℃至+60℃，优选20℃。
在步骤4．3中，将式O=CR1R2的酮与8-叔-丁氧基-4，4-二甲基-辛-1-炔阴离子偶联，得到式(8)的炔-醇衍生物。
优选的式O=CR1R2的酮为其中R1和R2独立地是低级烷基或者低级全氟代烷基的酮，特别优选的酮是其中R1和R2是CF3的酮。
该反应是在一种碱和在步骤4．2所述的溶剂的存在下进行的，反应温度为-100℃至-20℃，优选温度为-80℃。
在步骤4．4中，将式(8)的炔-醇衍生物在一种氢化催化剂的存在下用氢处理，得到式(9)的烯。优选式(9)的顺式构型的烯化合物。
这种氢化催化剂为例如碳上钯，或者Lindlar催化剂，它是在各种支持物上的钯，例如碳，BaSO4或者CaCO3，用铅定位。
氢化反应是在烃中进行的，例如甲苯，或者在酯类中进行，例如乙酸乙酯，或者在醚中进行，优选TBME，反应温度为-20℃至+60℃，压力为105至107Pa，优选温度为22℃，压力为105Pa。
在制备其中A是三键的式Ⅰ的化合物时步骤4．4省略。
从式(9)的化合物合成式Ⅲa的化合物是按照流程5描述的反应进行的。流程5 其中这些符号的定义如上文所述，R5是低级烷基。
在步骤5．1中，将式(9)的化合物用酸处理，去保护被保护的羟基并形成式(9)的化合物的羟基衍生物。
用于这一反应的酸类是磺酸类，例如甲苯磺酸，或者强矿物酸，例如盐酸，或者磷酸，特别优选的酸是硫酸。用于这一反应的溶剂描述于步骤3．4。
在步骤5．2中，将式(9)的衍生物的去保护的羟基按照步骤2．3氧化，得到相应的式(9)的醛衍生物。
在步骤5．3中，通过将该化合物与HalY反应对醛的羟基保护，其中Hal是卤素，例如Br或者I，优选Cl，Y的定义如上文所述，优选SiMe3，特别优选的SiFt3，得到式Ⅴa的化合物。
在步骤5．3中的反应是在一种碱和二甲基氨基吡啶作为添加剂的存在下进行的。用于这一反应的碱为胺类，例如NEt3。
该反应是在溶剂中进行的，例如烃类，例如甲苯；酯类例如乙酸乙酯，或者醚类，优选THF；反应温度为-20℃至60℃，优选20℃。
按照方法B(见下文中的流程6)，式Ⅴa的化合物也被用于制备拉体夫醇衍生物。
在步骤5．4中，将式Ⅴa的化合物与可通过商业途径获得的Me3SiCH2CO2R5，Ph3P=CH-CO2R5或者优选(EtO)2P(O)GH2CO2R5在一种碱的存在下反应，得到式(10)的不饱和酯衍生物，其中R5是低级烷基，优选甲基或者特别优选乙基。
用于上述反应的碱类为强的，非亲核的碱类，例如LDA或者LiN(SiMe3)2，优选的碱为叔-丁基OK。
该反应是在溶剂中进行的，例如醚类，优选THF或者烃类，特别优选的溶剂是甲苯；反应温度是-100℃至-20℃，优选-80℃。
式(10)的化合物为新的，因而形成本发明的一部分。优选的式(10)的化合物为其中Y是SiMe3基团，特别优选的式(10)的化合物是其中Y是SiEt3，R1和R2为CF3基团，和R5是乙基。
在步骤5．5a中，式(10)的化合物的酯基团在一种还原剂的存在下被还原，形成式(10)化合物的羟基衍生物。
该反应是使用可通过商业途径获得的还原剂进行的，例如Red-Al或者LiAlH4，优选的还原基为二异丁基氢化铝(DIBAH)。在该反应中使用了溶剂，例如烃类，优选甲苯；醚类优选THF，反应温度为-100℃至+60℃，优选的温度为-80℃。
在步骤5．5b中，将式(10)的化合物的羟基衍生物(通过步骤5．5a得到)与一种活化剂偶联，这是在一种碱和一种按照Mitsunobu方法的试剂的存在下进行的，得到式(11)的硫烷基化合物(sulfanyl-compound)。
该反应是使用可通过商业途径获得的活化剂进行的，例如5-巯基-1-苯基-四唑，优选的活化剂是2-巯基-苯并噻唑。
该反应是在下述条件下进行的在碱，例如PAr3，优选PPh3；以及试剂例如C1-4-烷基叠氮二碳酸酯，优选异-丙基叠氮二碳酸酯(为了安全起见)的存在下；在溶剂例如醚类，优选THF；酯类例如乙酸乙酯；烃类例如甲苯或者卤代烃类中；反应温度为-60℃至+60℃，优选在0℃。
式(11)的化合物为新的，因而构成本发明的一部分。优选的式(11)的化合物为其中Y是SiMe3基团的化合物，特别优选的式(11)的化合物是其中Y是SiEt3和R1和R2是CF3基团的化合物。
在步骤5．6中，式(11)的硫烷化合物在一种氧化剂的存在下被氧化，得到式Ⅲa的磺酰基化合物。
氧化方法为在3-氯代过苯甲酸(MCPBA)，Oxone(2KHSO5．KHSO4．K2SO4)或者H2O2和作为催化剂的七钼酸铵四水合物的存在下进行的反应。
该反应是在溶剂中进行的，例如卤代烃类，优选CH2Cl2或者醇类例如乙醇；反应温度为-20℃至+70℃，优选的反应温度为0℃至22℃。
式Ⅲa的化合物为新的，因而构成本发明的一部分。优选的式Ⅲa的化合物为其中Y是SiMe3基团的化合物，特别优选的式Ⅲa的化合物是其中Y是SiEt3和R1和R2是CF3基团的化合物。
按照方法B(流程A)通过将式Ⅳ的膦氧化物与式Ⅴ的醛偶联也可制备式Ⅰ的拉体夫醇衍生物。发现通过下述的方法制备式Ⅰ的拉体夫醇衍生物的产率可大幅提高。
因而，本发明的另一方面是按照流程6将式Ⅳ的膦氧化物，其中R4是单烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2](式Ⅳa的化合物)与式Ⅴ的醛，其中A是双键和Y是SiEt3基团(式Ⅴa的化合物)，偶联，得到式Ⅰa的拉体夫醇衍生物。流程6 其中这些符号的定义如上所述。
在步骤6．1中，式Ⅳa的膦氧化物与式Ⅴa的醛按照Wittig-Horner反应进行反应，得到全羟基保护的式Ⅰa的化合物的拉体夫醇衍生物。
该反应是在一种强碱，例如LiN(SiMe3)2或者LDA的存在下进行的，优选的碱是n-BuLi；所使用的溶剂是例如烃类例如甲苯，或者醚类优选四氢呋喃(THF)；反应温度为-100℃至+60℃，该反应优选的温度为-80℃至20℃。
在步骤6．2中，羟基保护基团被切除，这可通过四丁基铵氟化物(TBAF)在一种惰性溶剂中例如四氢呋喃中进行，得到式Ⅰa的化合物，如WO99／43646所述。
特别优选的是制备其中A表示顺式构型的双键-CH=CH-的式Ⅰ的化合物的方法。
更优选制备式I的化合物的方法，其中A是-C=C-，例如(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基]-环己烷-1，3-二醇。
下文将描述本发明的制备中间体Ⅳ的方法。合成式Ⅴa的化合物的方法已经描述，它是流程4和5中的反应的一部分(步骤4．1-4．4和5．1-5．3)。
式Ⅳ的化合物的制备可按照EP 0516410来进行。但是，已经发现，通过描述于流程7和8的方法，也就是说通过一种新的用于立体合成式Ⅳa的化合物的方法，可以较低数量的反应步骤和较高的产率制备这些化合物。
本发明的另一个方面是按照流程7立体合成式Ⅳa的氧化膦类的方法。流程7 其中R3表示低级烷基或者单氯代的低级烷基和R4是单烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]。
在步骤7．1中，式Ⅱa的双酰化的酮(它是如步骤2．1-2．3所述制备的)与可通过商业途径获得的Me3SiCH2COOEt在一种碱的存在下按照EP0516410 B1进行反应，得到相应的式(12)的化合物的保护的不饱和酯衍生物。
在步骤7．2中，式(12)的化合物的不饱和酯衍生物的保护的羟基在一种碱的存在下去保护，得到式(12)的化合物。该反应是如步骤1．2所述进行的。
而且，上述的反应最好是在甲醇中进行的。
在步骤7．3中，式(12)的化合物的羟基通过与一种保护剂在一种碱的存在下反应被保护，得到式(13)的化合物的保护的衍生物。
上述反应是使用叔-丁基二甲基甲硅烷基triflate(TBSOTf)作为保护剂或者优选使用叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBSCl)来进行的。两种保护剂均产生式(13)的羟基保护的化合物，其中R4是叔-丁基二甲基-甲硅烷基(TBS)。
而且，该反应是在下述条件下进行的在可通过商业途径获得的碱的存在下，例如吡啶，二甲基吡啶(卢剔啶)，NEt3或者(异-丙基)2NEt或者优选用咪唑；在溶剂中，例如CH3CN，CH2Cl2，THF或者优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；反应温度为-60℃至+50℃，优选20℃。
在步骤7．4中，式(13)化合物的酯基团在一种还原剂的存在下，例如Red-Al，被还原成式(14)的羟基化合物，如步骤5．5a或者EP 0516410所述。
该反应是在反应温度-15℃下进行的。
在步骤7．5中，式(14)的化合物在一种碱的存在下用苯并磺酰氯或优选用甲苯磺酰氯处理，得到相应的式(14)的化合物的苯并磺酰或甲苯环酸酯衍生物。
该反应是在以下的反应条件下进行的使用碱例如LDA，优选n-BuLi；在溶剂中例如醚类，优选THF，反应温度为-100℃至0℃，优选-78℃。
在步骤7．6和7．7中，式(14)的化合物的甲苯磺酰酯或者苯并磺酰酯衍生物在n-BuLi的存在下与HPPh2反应，随后与H2O2反应，得到相应的式Ⅳa的氧化膦。步骤7．6和7．7的反应是按照EP 0516410进行的。
本发明的另一个实施方案是第二种用于制备式Ⅰva的化合物的立体特异性方法，这是按照流程8进行的，使用流程3制备的式Ⅰib的化合物开始，流程8 其中这些符号的定义如上文所述，R4是单烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]，优选单(C1-C4)烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]，特别优选叔-丁基二甲基-甲硅烷基(TBS)。
在步骤8．1中，式Ⅰib的化合物与可通过商业途径获得的Me3SiCH2COOEt在一种碱的存在下按照EP 0516410或者上述的步骤7．1反应，得到相应的式Ⅰib的化合物的不饱和酯衍生物。
在步骤8．2和8．3中，式Ⅱb的化合物的双羟基保护的不饱和酯衍生物的叔-丁基OCO基团被首先切除，形成羟基，得到相应的式Ⅱb的化合物的单羟基衍生物，它与上述的保护剂反应，得到式(13)的保护的酯化合物。
如步骤3．4所述进行步骤8．2的反应，并如步骤7．3所述进行步骤8．3的反应。
总的来说(流程B)，本发明涉及新的用于制备式Ⅰ的拉体夫醇衍生物的方法，也就是说通过方法A(步骤1．1-1．2)，它包括将式Ⅱ的酮与式Ⅲ的化合物偶联，或者通过方法B(步骤6．1-6．2)，它包括将式Ⅳ的氧化膦类与式Ⅴ的醛偶联。
式Ⅱ的化合物是按照步骤2．1-2．3，通过一种酶促水解反应，或者步骤3．1-3．5，通过一种酶促酰化反应来制备的。式Ⅲ的化合物是按照步骤5．1-5．6，通过式Ⅴ的化合物来制备的。流程B 在实施例中所使用的缩写具有以下的含义g．l．c．气相液相色谱t．l．c．薄层色谱IR 红外光谱MS 质谱HPLC 高效液相色谱NMR 核磁共振光谱LDA 二异丙基酰胺锂DMF 二甲基甲酰胺AcOEt乙酸乙酯MCPBA3-氯代高苯甲酸Oxone (2KHSO5*KHSO4*K2SO4)Red-Al 双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠的溶液TBAF 氟化四丁基铵TBSOTf 叔-丁基二甲基甲硅烷基triflateTBSCl叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物Lutidine 二甲基吡啶rt 室温HV 高真空min 分钟h小时所有的温度均为摄氏度实施例11．1乙酸(1R，3R)-3-乙酸基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧(silanyloxy)-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基(dienylidene)]-环己基酯的制备向322mg的(2E，9Z)-2-(12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯-1-磺酰基)-苯并噻唑在2ml的THF中的溶液中在-78℃加入0．5ml的LiN(SiMe3)2(在THF中的1．0M)，并将该红色溶液搅拌30分钟。向该溶液中在-78℃在10分钟内加入107mg的(1R，3R)-1，3-二乙酸基-5-羟基-环己烷在1ml的THF中的溶液，并搅拌5h，之后t．l．c．显示反应完全。将该混合物加热至22℃，用饱和的NH4Cl水溶液洗涤，将有机层在MgSO4上干燥并蒸发。将残留物在Lobar CN-柱(Merck)上用CH2Cl2／CH3CN／己烷15∶5∶200层析，得到230mg的无色油状的纯的(t．l．c．)题述化合物。IR(neat)1735m(CO)；MS(EI)613／1(M-C2H5)。1．2(1R，3R)-5-[(2E，9Z)12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基]-环己烷-1，3-二醇向50mg的乙酸(1R，3R)-3-乙酸基-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基]-环己基酯在1．5ml的CH3OH的溶液中在22℃加入37mg的K2CO3在0．25ml的水中的溶液，并搅拌8小时，之后t．l．c．显示反应完全。将该混合物蒸发，并将残留物在二氯代甲烷和饱和的NaCl之间分配，将有机层在MgSO4上干燥并蒸发。将残留物在硅石上用己烷／AcOEt 2∶1层析，得到34mg的无色树脂形式的纯的(t．l．c．)题述化合物。IR(neat)3345s(OH)，1661w和1622w(C=C)；MS(EI)444／10(M)，426／8(M-H2O)。
向44．0g的反式-和全-顺式-1，3，5-环己烷三醇的4∶l混合物的悬浮物(这是通过将可通过商业途径获得的反式-和全-顺式-1，3，5-环己烷三醇的1∶1混合物从乙醇／水(20∶1)在-20℃进行结晶来制备的)，和110ml的干燥的吡啶中在22℃加入157ml的乙酸酐，并将该溶液在45℃搅拌4小时，之后，GLC表明反应完成。将该溶液蒸发至干燥状态，并将残留物溶解在二氯甲烷中。用稀释的盐酸洗涤有机层，用MgSO4干燥并将溶剂蒸发，得到85．73g的黄色油状的纯净的(t．l．c．)题述化合物。IR(neat)1736s(C=O)；MS(EI)199／8(M-OAc)。2．2．(1R，3R)-1，3-二乙酸基-5-羟基-环己烷的制备向剧烈搅拌的81．74g的反式-和全-顺式-1，3，5-三乙酸基-环己烷的1∶4混合物和200ml的环己烷的混合物中顺序加入1300ml的0．1M NaCl的水溶液和50ml0．1M的磷酸钠水溶液(pH7)，并用1．0N NaOH将pH调整至7．0。将该搅拌的混合物在6℃用溶解在15ml0．1M NaCl的水溶液中的1．60g脂酶OF(Meito Sangyo)溶液处理，并通过在21．5h内加入1．0N NaOH将pH保持在7．0。将该混合物用二氯代甲烷抽提，将有机层在Na2SO4上干燥并蒸发。层析(SiO2，己烷／AcOEt，3∶2)后产生45．0g的无色油状的纯的(t．l．c)题述化合物，ee=99．5％。IR(neat)3453m(OH)，1736s(C=O)；MS(EI)156／3(M-AcOH)。2．3(1S，3S)-乙酸3-乙酸基-5-氧代-环己基酯的制备向30．00g的(1R，3R)-1，3-二乙酸基-5-羟基-环己烷在400ml二氯代甲烷的溶液中在0℃顺序加入1．155g的KBr在200ml的水中的溶液和325mg的2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基，残基并将pH通过加入1ml饱和的NaHCO3水溶液调整至7．0。将该搅拌的混合物在40分钟内同时用107g的NaOCl(10．6％)和520ml的0．1N的盐酸水溶液处理并将pH保持在7-8。将各层分离，将有机层用15％NaCl水溶液洗涤，在MgSO4上干燥并蒸发，得到28．93g的黄色油状的纯净的(t．l．c．)题述化合物。IR(nujol)l728s，br．(C=O)。实施例33．1．全-顺式-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-环己烷-1，3-二醇的制备向74．01g的干燥顺式-环己烷-1，3，5-三醇在1480ml的THE的悬浮液中在22℃顺序加入95．72g的叔-丁基二甲基甲硅烷基氯和62．33g的三乙基胺并将该悬浮液以一个部分用24．44g的NaH(在油中的60％)处理，并将温度在30分钟内缓慢升高至45℃。在40℃保持2小时后将该悬浮液冷却至10℃并过滤。将滤液蒸发并将残留物在22℃用750ml的己烷研制。将该悬浮液过滤并将残留物干燥，得到128．08g的白色油状的纯净的(g．l．c．)题述化合物，m．p．117℃-120℃。IR(nujol)3417m，3338m和3255m(OH)；MS(EI)245／3(M-H)。3．2．(1R，3S，5S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅氧基)-5-羟基-环己-1-基乙酸酯的制备向8．95g的全-顺式-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-环己烷-1，3-二醇在90ml的乙烯基乙酸酯和810ml的乙酸乙酯的搅拌的溶液中在22℃加入0．895g的脂酶QL(Meito Sangyo)，并在22℃继续搅拌46小时，之后，g．l．c．表明反应完成。将混合物过滤，将滤液在0．01mbar蒸发并干燥，得到10．55g的淡黄色油状的纯净的(98．5％，g．l．c．，ee99．8％)题述化合物。[α]D+4．98℃(CHCl3，1％)；MS(EI)231／2(M-叔丁基)。3．3．(1R，3R，5S)-2，2-二甲基-丙酸3-乙酸基-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-环己基酯向10．67g的(1R，3S，5S)-3-(叔-丁基-二甲基-硅氧基)-5-羟基-环己-1-基乙酸酯在107ml的THE的溶液中在22℃的溶液中加入14．55g的三苯基膦，将该溶液冷却至0℃，并用11．81g的二异丙基叠氮二碳酸酯和5．67g的新戊酸在85ml的THE中的溶液在1小时内逐滴处理，并将溶液在0℃搅拌1小时，之后，t．l．c．显示反应完成。将溶液蒸发，将残留物用130ml的己烷／AcOEt9∶1研制，将该悬浮液过滤并将滤液蒸发。将残留物在硅石上用己烷／AcOEt30∶1层析，得到12．63g的纯净的(t．l．c．)无色油状的题述化合物。IR(neat)1733s(C=O)；MS(EI)371／1(M-H)。3．4．(1R，3S，5R)-2，2-二甲基-丙酸3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-5-羟基-环己基酯的制备将7．45g的(1R，3R，5S)-2，2-二甲基-丙酸3-乙酸基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧)-环己基酯和2．76g的碳酸钾在52ml的甲醇和24ml的水中的溶液在22℃搅拌6小时，之后，t．l．c．显示反应完成。将该混合物蒸发，并将残留物在二氯代甲烷和水之间分配。将有机层在MgSO4上干燥并蒸发，得到6．49g的纯净的(t．l．c．)白色固体状的题述化合物，m．p．39-42℃。IR(nujol)3240m(OH)，1731s(C=O)；MS(EI)273／10(M-叔-丁基)。3．5．(1S，3S)-2，2-二甲基-丙酸3-(叔-丁基-二甲基硅烷基氧)-5-氧代-环己基酯的制备向27．50g的(1R，3S，5R)-2，2-二甲基-丙酸3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-5-羟基-环己基酯在250ml的二氯代甲烷的溶液中在0℃顺序加入0．713g的KBr和2．656g的NaHCO3在250ml的水中的溶液和200mg的2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基，残基。将搅拌的混合物在0℃用61．9g的NaOCl(11．0％)在1小时内处理，之后，t．l．c．显示反应完成。将各个层分离，将有机层用15％NaCl水溶液洗涤，在MgSO4干燥并蒸发，得到27．24g的纯净的(t．l．c．)黄色油状的题述化合物。IR(neat)1728s(C=O)。MS(EI)271／5(M-叔-丁基)。
方法2向1．42g的二异丙基胺在87ml的THE的溶液中在-10℃加入8．8ml的n-BuLi(在THE中的1．6M)，将该溶液冷却至-78℃，并用2．31g的乙基(三甲基甲硅烷基)乙酸酯处理，并连续搅拌15分钟。将该黄色的溶液用3．14g的(Z)-10，10，10-三氟-5，5-二甲基-9-三乙基硅烷基氧-9-三氟甲基-癸-7-烯醛在17ml的THE中的溶液处理，并在-78℃搅拌2小时，之后，t．l．c．表明反应完成。将该混合物用饱和的NH4Cl-和NaCl-水溶液洗涤，将有机层在MgSO4上干燥并蒸发。将残留物在硅石上用己烷／AcOEt 50∶1层析，得到0．97g的纯净的(t．l．c．)无色油状的(2Z，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯酸乙基酯。IR(neat)1723s(C=O)，1645m(C=C)；MS(H)505／0．5(M+H)，475／35(M-C2H5)。第二馏分含有2．01g的纯净的(t．l．c．)无色油状的题述化合物(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯酸乙基酯。IR(neat)1724s(C=O)，1655m(C=C)；MS(EI)475／25(M-C2H5)。5．1．4(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯-1-醇的制备向10．09g的(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯酸乙基酯在100ml的甲苯中的溶液中在-78℃加入40．0ml的二异丁基氢化铝(在甲苯中的1．2M)，并继续搅拌30分钟，之后，t．l．c．表明反应完成。将该混合物用饱和的NH4Cl-水溶液和水洗涤，将有机层在MgSO4上干燥并蒸发，得到8．92g的纯净的(t．l．c．)淡黄色油状的题述化合物。IR(neat)3332m，br．(OH)，1669w(C=C)。5．1．5(2E，9Z)-2-(12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯基硫烷基)-苯并噻唑的制备向6．59g的2-巯基-苯并噻唑和7．87g的三苯基膦在65ml的THF的溶液中在0℃加入9．25g的(2E，9Z)-12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十-2，9-二烯-1-醇在35ml的THE中的溶液，然后在20分钟内加入8．09g的二异丙基叠氮二碳酸酯，并在0℃连续搅拌1小时，之后，t．l．c．表明反应完成。将该混合物用饱和的NH4Cl-和NaCl-水溶液洗涤，将有机层在MgSO4上干燥并蒸发。将残留物在硅石上用己烷／AcOFt 9∶1层析，得到11．13g的纯净的(t．l．c．)黄色油状的题述化合物。IR(neat)1663w(C=C)。MS(EI)611／7(M)。5．1．6(2E，9Z)-2-(12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯-1-磺酰基)-苯并噻唑的制备向10．50g的(2E，9Z)-2-(12，12，12-三氟-7，7-二甲基-11-三乙基硅烷基氧-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯基硫烷基)-苯并噻唑在95ml的乙醇的溶液中在0℃在10分钟内加入2．12g的七钼酸铵-四水合物在7．1ml的过氧化氢(35％)，并在0℃连续搅拌3小时，在22℃搅拌5小时，之后，t．l．c．表明反应完成。将黄色的悬浮液冷却至0℃，用60ml的Na2SO3(10％)水溶液处理，并将混合物蒸发。将残留物在二氯代甲烷和水之间分配，将有机层在MgSO4上干燥并蒸发。将残留物在硅石上用己烷／AcOEt1∶1层析，得到11．13g的纯净的(t．l．c．)无色油状的题述化合物。IR(neat)1149s(SO2)；MS(EI)614／7(M-C2H5)。
权利要求
1．一种制备式Ⅰ的拉体夫醇衍生物的方法 其中，A表示-C≡C-或者-CH=CH-，R1和R2独立地表示低级烷基或者低级全氟代烷基；该方法包括A)将式Ⅱ的酮 其中X1和X2为羟基保护基团与式Ⅲ的化合物偶联， 其中，A，R1，R2的定义如上所述，Y表示羟基保护基团；或者B)将式Ⅳ的氧化膦 其中X1和X2的定义如上文所述，与式Ⅴ的醛偶联， 其中，A，R1，R2和Y的定义如上所述，制备出式Ⅰ的拉体夫醇衍生物。
2．按照权利要求1的方法，其特征在于，X1和X2独立地是单烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]或者酰基(R3CO-)，其中R3表示低级烷基或者单氯代的低级烷基和Y表示三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]。
3．按照权利要求1的方法，其特征在于，A表示一个双键-CH=CH-。
4．一种制备式Ⅰa的化合物的方法 其中R1和R2独立地是低级烷基或者低级全氟代烷基；该方法包括a)将式Ⅱa的酮 其中R3是低级烷基或者单氯代的低级烷基与式Ⅲa的化合物偶联 其中R1，R2的定义如上所述，Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]；和b)将保护的羟基进行去保护反应，得到式Ⅰa的化合物。
5．一种制备式Ⅱa的化合物的方法 其中R3是低级烷基或者单氯代的低级烷基；该方法包括a)将式(a)的反式／顺式／反式的羟基进行保护 任选地含有全顺式1，3，5-三羟基环己烷得到任选地含有酰化的全顺式1，3，5-三羟基环己烷的式(1)的保护的立体异构体产物 其中R3是低级烷基或者单氯代的低级烷基；b)在一个两相水／有机溶剂系统中通过酶促反应水解5-位的R3CO-基团，得到式(2)的产物 其中R3的定义如上所述；和c)氧化羟基，得到式Ⅱa的化合物。
6．按照权利要求5的制备式(2)的化合物的方法，其特征在于，酶促反应中使用的是EC-3．1．1．3或者3．1．1．34的脂酶。
7．一种制备式Ⅱb的化合物的方法 其中X1是单烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]或者酰基(R3CO-)，其中R3表示低级烷基或者单氯代的低级烷基；该方法包括a)将式(b)的顺式-环己烷-1，3，5-三醇的一个羟基进行保护 得到相应的式(3)的单保护的三醇 其中X1的定义如上所述；b)在一种非水性酰化溶剂中对式(3)的化合物的另一个羟基进行酶促酰化，得到式(4)的双保护的化合物 其中X1的定义如上所述，R3’是甲基；c)对式(4)的化合物中携带剩下的未保护的羟基的碳原子的构型进行反转；d)切去R3’OC-基团，形成羟基衍生物；和e)氧化该羟基得到式Ⅱb的化合物。
8．按照权利要求7的制备式Ⅲa的化合物的方法，其特征在于，步骤b中的酶促反应使用EC-分类3．1．1．3的脂酶或者EC-分类3．1．1．34的脂蛋白脂酶。
9．一种制备式Ⅲa的化合物的方法， 其中R1，R2独立地是低级烷基或者低级全氟代烷基，Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]；包括a)将式Ⅴa的化合物 其中R1，R2和Y的定义如上所述；与Me3SiCH2CO2R5，Ph3P=CH-CO2R5或者(EtO)2P(O)CH2CO2R5反应，其中R5是低级烷基；得到式(10)的不饱和酯衍生物 其中R1，R2，R5和Y的定义如上所述；b)将酯基团还原，得到式(10)的化合物的羟基衍生物；c)与5-巯基-1-苯基-四唑或者2-巯基-苯并噻唑进行偶联反应得到式(11)的硫烷基(sulfanyl)化合物 其中R1，R2和Y的定义如上所述；和d)将硫烷基基团氧化得到式Ⅲa的化合物。
10．式(10)的化合物 其中R1和R2独立地表示低级烷基或者低级全氟代烷基，Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]和R5是低级烷基。
11．式(11)的化合物 其中R1和R2独立地是低级烷基或者低级全氟代烷基，Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]。
12．式Ⅲa的化合物 其中R1和R2独立地是低级烷基或者低级全氟代烷基和Y是三烷基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)3]。
13．一种制备式Ⅰa的化合物的方法 其中R1和R2独立地是低级烷基或者低级全氟代烷基；包括a)将式Ⅳa的氧化膦 其中R4是单烷基二甲基-甲硅烷基[Si(C1-4-烷基)Me2]；与式Ⅴa的醛偶联 其中R1和R2独立地是低级烷基或者低级全氟代烷基；和b)对保护的羟基进行去保护反应，得到式Ⅰa的化合物。
14．按照权利要求1的方法，用于制备(1R，3R)-5-[(2E，9Z)-12，12，12-三氟-11-羟基-7，7-二甲基-11-三氟甲基-十二-2，9-二烯叉基)-环己烷-1，3-二醇。
全文摘要
本发明涉及一种新的制备式I的拉体夫醇衍生物的方法:其中A是－C=C－或者－CH=CH－,和R
文档编号C07F7/04GK1293179SQ0013014
公开日2001年5月2日 申请日期2000年10月17日 优先权日1999年10月18日
发明者汉斯·希尔伯特, 比特·沃斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司