N－取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸的制作方法

专利名称：N－取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸的制作方法
1.发明领域本发明涉及能抑制C-蛋白酶的一类新颖的有机分子，包含所述C-蛋白酶抑制性化合物的药物组合物，和使用所述化合物和组合物调节、调整和/或抑制胶原产生和/或成熟化，作为治疗或预防涉及胶原产生失调或与胶原产生失调有关的种种疾病的治疗途径。
2.发明背景胶原结构。目前已经鉴别出19种不同类型的胶原。这些胶原包括纤维胶原类型I、II和III，它们作为前胶原(procollagen)前体分子被合成，在其氨基-和羧基-末端含有肽延伸物。这些肽延伸物被称为“前体-区域(pro-regions)”，各自表示为N-前肽(propeptide)和C-前肽。
该前体区域一般在前胶原三螺旋前体分子从细胞中分泌出来时断裂，产生成熟的三螺旋胶原分子。断裂时，“成熟的”胶原分子能缔合成例如高度结构化的胶原纤维。参见，如Fessler和Fessler，1978，Annu.Rev.Biochem.47129-162；Bornstein和Traub，1979，在蛋白质(Proteins)(Neurath，H.和Hill，R.H.编辑)，Academic Press(美国纽约，412-632；Kivirikko等，1984，在细胞外基质生物化学(Extracellular Matrix Biochemistry)(Piez，K.A.和Reddi，A.H.编辑)，Elsevier Science Publishing Co.，Inc.(美国纽约)83-118页；Prockop和Kivirikko，1984，N.Engl.J.Med.311376-383；Kuhn，1987，在胶原种类的结构和功能(Structure and Function of CollagenTypes)(Mayne，R.和Burgeson，R.E.编辑)，Academic Press，Inc.(美国弗罗里达奥兰多，pp.1-42)。
与胶原异常产生有关的疾病。已将各种危急疾病与不合适或失调的胶原产生和/或成熟化相连系。这些疾病包括病理性纤维化或疤痕(包括心内膜硬化)、原发性间隙纤维化、间隙肺纤维化、肌肉周围纤维化、Symmer纤维化、中枢周围纤维化、肝炎、皮肤纤维瘤、胆汁性肝硬变、酒精性肝硬变、急性肺纤维化、原发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肾纤维化/血管球性肾炎、肾纤维化/糖尿病性的肾病、硬皮病/全身、硬皮病/局部、瘢痕瘤、疤痕过度肥大、严重的关节粘连/关节炎、骨髓纤维变性、角膜疤痕、胆囊纤维化、肌肉营养失调(duchenne肌营养不良)、心纤维化、肌纤维化/视网膜分离、食管狭窄和payronles疾病。手术，包括疤痕修正/整形手术、青光眼、白内障纤维化、角膜疤痕、关节粘连、宿主抗移植物的疾病、腱手术、神经截留、杜普伊特伦挛缩、OB/GYN粘连/纤维化、骨盆粘连、硬膜外纤维化、再狭窄会诱发或引起进一步的纤维化疾病。治疗这些疾病的一个策略是抑制胶原的病理性的过度产生。因此，鉴别和分离能控制、抑制和/或调节胶原产生的分子具有重大的医学利益。
胶原形成和C-蛋白酶之间的关系。最近有证据显示C-蛋白酶是催化断裂，如纤维状胶原，包括I、II和III型胶原的C-前肽的关键的必不可少的酶。参见，如Prockep等，1998，Matrix Biol.16399-408；Lee等，1997，J.Biol.Chem.27219059-19066；Suzuk等，1996，Development 1223587-3595。
最早是在人和小鼠的成纤维细胞(Goldberg等，1975，Cell 445-50；Kessler和Goldberg，1978，Anal.Biochem.86463-469)和鸡腱的成纤维细胞(Duskin等，1978，Arch.Biochem.Biophys.185326-332；Leung等，1979，J.BIol.Chem.254224-232)的培养介质中观察到C-蛋白酶。也已鉴别出从I型前胶原(procollagen)上除去C-末端前肽(propeptide)的一种酸性蛋白酶。Davidson等，1979，Eur.J.Biochem.100551。
从1982的小鸡颅顶中得到了有C-蛋白酶活性的部分纯化的蛋白质。Njieha等，1982，Biochemistry 23757-764。在1985年，从鸡胚胎腱的有条件的培养基中分离、纯化和表征出鸡C-蛋白酶。Hojima等，1985，J.Biol.Chem，26015996-166003。接着从培养的小鼠成纤维细胞的培养基中分离出鼠的C-蛋白酶。Kessler等，1986，Collagen Relat。Res.6249-266；Kessler和Adar，1989，Eur.J.Biochem.186115-121。最后，鉴别出编码人C-蛋白酶的cDNA(参见，如Takahara等，1994，J.Biol.Chem.26926280-26285；Li等，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93；5127-5130；Kessler等，1996，Science 271360-362。)
C-蛋白酶抑制剂。用小鸡和小鼠C-蛋白酶的纯化形式进行的实验表明，C-蛋白酶在形成功能性胶原纤维中是个工具。Fertala等，1994，J.Biol.Chem.26911584。由于它在胶原产生和成熟化中起到关键的作用，科学家已在寻求去鉴别能抑制C-蛋白酶的化合物。参见，如Hojima等(同上)。目前鉴别出的化合物包括金属鳌合物(如EDTA、菲咯啉、EGTA、碱性氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)、肽(如抑凝乳蛋白酶素、胃酶抑制素A和伴刀豆球蛋白A)、蛋白质(如，α2-巨球蛋白、ovostatin和胎牛血清)、金属离子(如，Zn2+、Cu2+和Cd2+)、还原剂(如二硫苏糖醇)、清洁剂(如十二烷基硫酸钠(SDS))和某些盐和缓冲剂(如磷酸盐、硫酸铵、氯化钠和盐酸Tris)。相反的是，微生物抑制剂，如亮肽素、膦酰二肽、抗蛋白酶、苯丁抑制素、弹性蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂被认为对C-蛋白酶活性只有很弱的作用或没有作用。迄今参考文献讨论的各种鉴别出的C-蛋白酶抑制剂可参见Leung等，同上；Ryhanen等，1982，Arch。Biochem.Biophys.215230-236；WO97/05865；和此中引用的参考文献。
基质金属蛋白酶异羟肟酸抑制剂C-蛋白酶属于涉及到组织重建的锌内肽酶的基质金属蛋白酶(MMP)超家族。MMP家族的成员包括MMP-1(人胶原酶)、MMP-2(明胶酶)和MMP-9(人明胶酶B)。参见如WO98/34918；Krumme等，1998，FEBS Lett.436209-212。MMP由在MMP酶活性中起必不可少作用的活性位点锌离子作表征。涉及抑制MMP的理性药物发现的努力集中在含有能与锌离子配位，从而使目标MMP失活的官能团的抑制剂类别。参见如Krumme等，同上。这类抑制剂之一是异羟肟酸。如对异羟肟酸MMP共结晶的X-射线晶体结构测定显示，异羟肟酸通过异羟肟酸基团的羟基和羰基氧以二齿方式与活性位点锌配位。参见Grams等，1995，Biochem.3414012-14020；Bode等，1994，EMBO J.，131263-1269。尽管它们作为锌配位剂有有效的亲和力，但异羟肟酸在MMP家族中显示出明显程度的特异性。因此，一种MMP-1(人胶原酶)的有效抑制剂对另一个MMP，如C-蛋白酶的效力可能是很小的。因此，开发对特定MMP有效的异羟肟酸抑制剂需要大量的研究努力和实验。
开发抑制C-蛋白酶活性的化合物。鉴于其在胶原形成及成熟化中的必不可少的作用，C-蛋白酶是治疗或预防涉及失调的胶原产生或成熟化的疾病的理想治疗目标物。但是，迄今还没有鉴别出一个C-蛋白酶抑制剂被证明是临床上治疗与胶原相关疾病的有效治疗剂。因此，该技术领域很需要C-蛋白酶特异性的和有效的抑制剂，特别是临床上能治疗或预防与失调胶原产生和/或成熟化有关疾病的C-蛋白酶抑制化合物。
3.发明概述本发明的一个方面提供了一类新颖的有机分子，它们是对C-蛋白酶有效的和/或选择性的抑制剂。该活性作用的结果是，本发明化合物通过影响C-蛋白酶活性能调节、调整或抑制胶原的产生或成熟化。
本发明化合物总的来说是N-取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸。在一个实施方案中，本发明化合物是有结构式(I)的N-芳基取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中a是1-4的整数；b是0-4的整数；c是0-4的整数；Ar1选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y1取代的5-20元杂芳基；Ar2选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y2取代的5-20元杂芳基；每个Y1独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团；和每个Y2独立地选自有酸性氢的官能团、能参与氢键的官能团、极性官能团、吸电子官能团、供电子官能团和亲脂性官能团，条件是(i)当a和b各自是1，c是0，Ar2是4’-甲氧基苯基时，Ar1不是苯基、4’-氟苯基、4-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；(ii)当a和b各自是1，c是0，Ar2是苯基时，则Ar1不是4’-氯苯基；(iii)当a是2，b和c各自是0，Ar1是苯基时，则Ar2不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)当a和b各自是1，c是0时，则Ar1不是碳环芳基-低级烷基、碳环芳基、杂环芳基、联芳基、联芳基-低级烷基、杂环芳基-低级烷基、(N-芳基-低级烷基哌嗪基)-低级烷基，其中，在条件(iv)中，芳基代表单环或双环芳基，碳环芳基代表单环或双环碳环芳基，杂环芳基代表单环或双环杂环芳基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是有结构式(II)的N-芳基取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中d是1-4的整数；e是0-4的整数；f是0-4的整数；Ar3选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y3取代的5-20元杂芳基；Ar4选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y4取代的5-20元杂芳基；每个Y3独立地选自-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO、-NO2、-CN、-卤素、甲基、-SO2NH2和三卤代甲基；每个Y4独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基，
条件是(i)当d和e各自是1，f是0，Ar4是4’-甲氧基苯基时，Ar3不是苯基、4’-氟苯基、4-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；(ii)当d和e各自是1，f是0，Ar4是苯基时，则Ar3不是4’-氯苯基；(iii)当d是2，d和e各自是0，Ar3是苯基时，则Ar4不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)当d和e各自是1，f是0，则Ar3不是碳环芳基-低级烷基、碳环芳基、杂环芳基、联芳基、联芳基-低级烷基、杂环芳基-低级烷基、(N-芳基-低级烷基哌嗪基)-低级烷基，其中，在条件(iv)中，芳基代表单环或双环芳基，碳环芳基代表单环或双环碳环芳基，杂环芳基代表单环或双环杂环芳基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是有结构式(III)的N-环烷基或N-杂环烷基取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中g是1-4的整数；h是0-4的整数；i是0-4的整数；Z选自(C3-C10)环烷基、独立地被一个或多个Y5取代的(C3-C10)环烷基、3-10元杂环烷基和独立地被一个或多个Y5取代的3-10元杂环烷基；Ar6选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y6取代的5-20元杂芳基；每个Y5独立地选自亲脂性官能团、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基；每个Y6独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；R’和R″的定义与对结构式(II)定义中的相同，条件是当g和h是1，i是0，Ar6是苯基时，则Z不是C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-低级烷基、N-低级烷基-哌嗪基-低级烷基、(吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或N-低级烷基哌啶基)-低级烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是有结构式(IV)的N’-取代的脲-芳基磺酰基氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中j是1-4的整数；k是0-4的整数；Ar7选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y7取代的5-20元杂芳基；R18和R19独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷-杂芳基和6-26元取代的烷-杂芳基；每个Y7独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
在另一个实施方案中，本发明化合物是有结构式(V)的取代的脲化合物或其药学上可接受的盐 其中l是1-4的整数；m是0-4的整数；
Ar8选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y8取代的5-20元杂芳基；R20选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷-杂芳基和6-26元取代的烷-杂芳基；R21独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个Y8独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
在另一个实施方案中，本发明化合物是有结构式(VI)的苯甲酰基取代的异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中n是1-4的整数；o是0-4的整数；Ar9选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y9取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y9取代的5-20元杂芳基；R25、R26、R27、R28、R29和Y9各独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
在最后一个实施方案中，本发明化合物是有结构式(VII)的苄基磺酰基取代的异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中p是1-4的整数；
q是0-4的整数；Ar10选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y9取代的5-20元杂芳基；R33、R34、R35、R36、R37和Y10各独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
在本发明的另一方面，本发明提供了包含治疗有效量的一种或多种上述化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。这类组合物可用于本发明的方法通过抑制C-蛋白酶活性来抑制、调节或调整胶原的产生或成熟，并治疗或预防各种与胶原相关的疾病。
本发明的另一方面提供了抑制C-蛋白酶活性的方法。该方法涉及使C-蛋白酶或其活性片段或衍生物与阻断胶原产生有效量的本发明化合物或组合物接触。体内抑制C-蛋白酶的方法可用来抑制、调节或调整胶原的产生或成熟，作为治疗或预防与失调的胶原产生或成熟有关的疾病的一个治疗途径。
本发明的最后一个方面是提供了治疗或预防与胶原不适当或失调的产生或成熟有关的疾病。该方法涉及对动物对象，包括人给予治疗或预防特定的与胶原有关疾病有效量的本发明化合物。
可用本发明的方法治疗或预防的疾病包括，但不限于，类风湿性关节炎、硬皮病、病理性纤维化或疤痕化。
4.定义本文使用的术语具有下列含义“C-蛋白酶”指能通过在标记 的位置断裂氨基酸序列-Ala Asp-Asp、-Gly Asp-Glu-和/或-Ala Asp-Gln-来加工胶原分子、胶原分子的衍生物或片段或胶原分子的前体、胶原衍生物或胶原片段的酶。术语“C-蛋白酶”包括能加工如上所述的胶原分子的人C-蛋白酶以及衍生物、类似物、片段和变体。
“烷基”指饱和支链、直链或环状的烃基团。典型的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、环戊基、己基、环己基等。在优选的实施方案中，烷基是(C1-C8)烷基，优选的是(C1-C6)烷基，最好是(C1-C3)烷基。
“烯基”指有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状烃基团。基团中的双键可为顺式或反式构型。典型的烯基包括，但不限于，乙烯基、亚乙烯基、丙烯基、亚丙烯基、异丙烯基、异亚丙烯基、丁烯基、亚丁烯亚、异丁烯基、叔丁烯基、环丁烯基、戊烯基、异戊烯基、环戊烯基、己烯基、环己烯基等。在优选的实施方案中，烯基是(C2-C8)烯基，优选的是(C2-C6)烯基，最好的是(C2-C3)烯基。
“炔基”指有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或环状烃基团。典型的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基等。在优选的实施方案中，炔基是(C2-C8)炔基，优选的是(C2-C6)炔基，最好是(C2-C3)炔基。
“环烷基”指环状或多环状饱和或不饱和烃基团。典型的环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和高级环烷基类、金刚烷基、立方烷基、棱烷基(prismanyl)和高级多环烷基等。在优选的实施方案中，环烷基是(C3-C10)环烷基。特别优选的环烷基是环己基和金刚烷基。
“杂环烷基”指环中的碳原子被另一个原子，如N、P、O、S、As、Ge、Se、Si、Te等取代的环烷基部分。典型的杂环烷基包括，但不限于，咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡咯烷基、奎宁环基(quinuclidyl)等。在优选的实施方案中，环杂烷基是5-10元。特别优选的环杂烷基是吗啉代、四氢呋喃基和吡咯烷基。
“取代的环烷基或环杂烷基”指其中一个或多个氢原子各独立地被另一个取代基取代的环烷基或环杂烷基基团。典型的取代基包括，但不限于，-R、-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NR、-C(O)NROR、-C(NRR)＝NOR、-NR-C(O)R、-四唑-5-基、-NR-SO2-R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-卤素和-三卤代甲基，其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，它们的定义同上。
“芳基”指有共轭π电子系统的不饱和环状烃基团。典型的芳基包括，但不限于，戊-2，4-二烯基、苯基、萘基、醋蒽烯基(aceanthrylyl)、苊基(acenaphthyl)、蒽基、甘菊环基、基、双环戊二烯并[1，a][1，d]对二氢苯基、2，3-二氢化茚基、卵苯基、苝基、菲基、1H-苯并[d，e]萘基、二萘品并苯基、芘基、皮蒽基、玉红省基等。在优选的实施方案中，芳基是(C5-C20)芳基，更优选的是(C5-C10)芳基，最好是苯基。
“取代芳基”指其中一个或多个氢原子各独立地被另一个取代基替代的芳基。典型的取代基包括，但不限于，-R、-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NR、-C(O)NROR、-C(NRR)＝NOR、-NR-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NR-SO2-R、-四唑-5-基、-卤素和-三卤代甲基，其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、杂芳基和烷-杂芳基，它们的定义同上。
“烷芳基”指直链(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，其中与末端碳相连的氢原子之一被(C5-C20)芳基部分取代。烷芳基也指支链烷基、烯基或炔基，其中与末端碳相连的氢原子之一被芳基部分取代。典型的烷芳基包括，但不限于，苄基、亚苄基、次苄基、苯并苄基(benzenobezyl)、萘并苄基(naphthalenobenzyl)等。在优选的实施方案里，烷芳基是(C6-C26)烷芳基，即烷芳基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C6)，芳基部分是(C5-C20)。在特别优选的实施方案中，烷芳基是(C6-C13)，即烷芳基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C13)，芳基部分是(C5-C10)。
“取代的烷芳基”指烷芳基，其中芳基部分上的一个或多个氢原子各独立地被另一个取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NRR)NR、-NR-C(O)R、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-NR-C(O)-NRR、卤素和三卤甲基，其中每个R独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂芳基或烷-杂芳基，它们的定义同上。
“杂芳基”指芳基部分，其中一个或多个碳原子被另一个原子，如N、P、O、S、As、Ge、Se、Si、Te等所取代。典型的杂芳基包括，但不限于，吖啶胂(acridarsine)、吖啶、砷杂环戊烷并蒽(arsanthridine)、砷杂茚、砷杂二氢吲哚、苯并间二噁环戊烯、苯并间二硫杂环戊烯、咔唑、β-咔啉、苯并二氢吡喃(chromane)、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、异吲哚、中氮茚、异砷杂茚、异砷杂萘、异苯并呋喃、异苯并二氢吡喃、异色烯、异吲哚、磷杂异吲哚(isophosphoindole)、磷杂异二氢吲哚(isophosphinoline)、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、二氧磷基吲哚、phosphinoline、2，3-二氮杂萘、苯并〔c〕噻二唑、蝶啶、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、硒吩、碲吩(tellurophene)、噻唑并吡咯烷(thiazopyrrolizine)、噻吩和呫吨。在优选的实施方案中，杂芳基是5-20元杂芳基，最好是5-10元杂芳基。
“取代杂芳基”指杂芳基中一个或多个氢原子各独立地被另一个取代基取代。典型的取代基包括，但不限于，-R、-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NR、-C(O)NROR、-C(NRR)＝NOR、-NR-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NR-SO2-R、-四唑-5-基、-卤素和-三卤代甲基，其中每个R独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂芳基和烷-杂芳基，它们的定义同上。
“烷-杂芳基”指直链烷基、烯基或炔基，其中与末端碳原子连接的氢原子之一被杂芳基部分取代。在优选的实施方案中，烷杂芳基是6-26元烷杂芳基，即，烷-杂芳基的烷基、烯基或炔基部分是(C1-C6)，杂芳基部分是5-20元杂芳基。在特别优选的实施方案中，烷杂芳基是6-13元烷-杂芳基，即，烷基、烯基或炔基部分是(C1-C3)，杂芳基部分是5-10元杂芳基。
“取代的烷-杂芳基”指烷-杂芳基中杂芳基部分上的一个或多个氢各被另一个取代基独立地取代。典型的取代基包括，但不限于，-OR、-SR、-NRR、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NRR)＝NR、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NR-SO2-R、-四唑-5-基、-卤素和-三卤代甲基，其中每个R独立地是-H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、杂芳基或烷-杂芳基，它们的定义同上。
“供电子官能团”供电子官能团是通过对该官能团连接于其上的母体基团提供部分负电荷来产生诱导场效应的任何官能团。本文使用的代表性供电子基团包括，但不限于，-Cl，-R，-OR，-SR和-NRR，其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
“吸电子官能团”吸电子官能团是通过对该官能团连接于其上的母体基团提供部分正电荷来产生诱导场效应的任何官能团。本文使用的代表性吸电子基团包括，但不限于，-F，-NO，-NO2，-CN，-三卤代甲基，-SO2NHR，-SO2R和-S(O)R，其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
“低级烷基”定义为有最多达(并包括)7，优选的是最多达4(包括4)，有利的是有一或二个碳原子的支链或非支链有机化合物。
“低级烷基基团”是含1-7个碳原子，优选的是1-4个碳原子的支链或非支链基团，代表例为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基等。
“碳环芳基”代表单环或双环芳基，如苯基或单-、二-或三-取代苯基，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、氰基和三氟甲基或在邻位碳原子上被低级亚烷基二氧基，如亚甲基二氧基二取代的苯基；或1-或2-萘基。优选的是苯基，或被低级烷氧基、卤素或三氟甲基单取代的苯基。
“杂环芳基”代表单环或双环杂芳基，如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基或被低级烷基或卤素取代的任何所述的基团。吡啶基代表2-，3-或4-吡啶基，有利的是2-或3-吡啶基。噻吩基代表2-或3-噻吩基，有利的是2-噻吩基。喹啉基代表2-，3-或4-喹啉基，有利的是2-喹啉基。异喹啉基代表1-，3-或4-异喹啉基。苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基分别优选地代表3-苯并吡喃基或3-苯并硫代吡喃基。噻唑基优选地代表2-或4-噻唑基，有利的是4-噻唑基。三唑基优选的是1-，2-或5-(1，2，4-三唑基)。四唑基优选的是5-四唑基。咪唑基优选的是4-咪唑基。
“联芳基”优选的是碳环联芳基，如联苯基，即2，3或4-联苯基，有利的是4-联苯基，每个任选地被，如低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代。
“C3-C7-环烷基”代表任选地被低级烷基取代并含有3-7个环中碳的饱和环烃，有利的是任选地被低级烷基取代的环戊基或环己基。
“碳环芳基-低级烷基”优选地代表直链或支链的芳基-C1-C4烷基，其中碳环芳基的定义同上，如苄基或苯基-(乙基、丙基或丁基)，各为未取代的或在苯基上取代的，与上述对碳环芳基定义的相同，有利的是任选地取代的苄基。
“杂环芳基-低级烷基”优选地代表直链或支链的杂环芳基-C1-C4-烷基，其中杂环芳基的定义同上，如2-、3-或4-吡啶基甲基或(2-、3-或4-吡啶基)-(乙基、丙基或丁基)；或2-或3-噻吩基甲基或(2-或3-噻吩基)-(乙基、丙基或丁基)；2-、3-或4-喹啉基甲基或(2-、3-或4-喹啉基)-(乙基、丙基或丁基)；或2-或4-噻唑基甲基或(2-或4-噻唑基)-(乙基、丙基或丁基)等等。
“环烷基-低级烷基”优选地代表(环戊基-或环己基)-(甲基或乙基)等等。
“联芳基-低级烷基”优选地代表4-联苯基-(甲基或乙基)等等。
5.发明详述、本发明提供了一类能抑制C-蛋白酶的新颖有机化合物，含有一种或多种这类化合物的药物组合物，和使用所述化合物来抑制、调节或调整胶原失控形成或成熟作为治疗或预防涉及胶原产生或成熟失调的疾病的方法。
5.1化合物在一个实施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、调整或调节胶原产生或成熟的方法或治疗或预防与胶原的失控产生或成熟有关的疾病的方法中的本发明化合物一般是具有下式(I)的N-芳基取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中a是1-4的整数；b是0-4的整数；c是0-4的整数；Ar1选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y1取代的5-20元杂芳基；Ar2选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y2取代的5-20元杂芳基；每个Y1独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团；和每个Y2独立地选自有酸性氢的官能团、能参与氢键的官能团、极性官能团、吸电子官能团、供电子官能团和亲脂性官能团，条件是(i)当a和b各自是1，c是0，Ar2是4’-甲氧基苯基时，Ar1不是苯基、4’-氟苯基、4-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；
(ii)当a和b各自是1，c是0，Ar2是苯基时，则Ar1不是4’-氯苯基；(iii)当a是2，b和c各自是0，Ar1是苯基时，则Ar2不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)当a和b各自是1，c是0时，则Ar1不是碳环芳基-低级烷基、碳环芳基、杂环芳基、联芳基、联芳基-低级烷基、杂环芳基-低级烷基或(N-芳基-低级烷基哌嗪基)-低级烷基，其中，在条件(iv)中，芳基代表单环或双环芳基，碳环芳基代表单环或双环碳环芳基，杂环芳基代表单环或双环杂环芳基。
独立地选择用作式(I)化合物中的Y1和Y2的典型的供电子官能团包括，但不限于，-Cl，-R，-OR，-SR，-NRR，其中每个R独立地是-H，(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基是-Cl和-OCH3。
适合用于式(I)化合物中的Y2的有酸性氢的官能团包括，但不限于，-COOH，-SO3H，-P(O)(OH)2，-C(O)-NH-OH， 其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基，它们的定义同上。适合用于式(I)化合物中的Y2的能参与氢键的官能团包括供氢基团和受氢基团。独立地选择为Y2的典型的供氢基团包括，但不限于，-C(NHR)＝N-OH，-NH-C(O)R，-NH-C(O)-NRR，-C(S)NHR，-C(O)NHR，-CO2H，-NH2，-C(NHR)＝NR，-NH-C(O)-OR，-NH-SO2-R，-NH-SO2-R，-NH-C(S)-NRR，其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基，它们的定义同上。为Y2选择的典型的受氢基团包括，但不限于，-CO2R，-SO2R，-OR，SR，C(O)-R，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-NH-C(O)R，-NR-C(O)-NRR，-NR-C(S)-NRR，和-S(O)-R，其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基，其定义如上。为Y2选择的典型的极性官能团包括，但不限于，-C≡N，-OR和-SR，其中R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基，它们的定义同上。
供式(I)化合物中Y1和Y2选择的典型的吸电子官能团包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NHR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基，它们的定义同上。此外，诸如-SO2R和-S(O)R的基团也可选择为Y2。
供Y1和Y2选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、烷氧基(如丁氧基)和卤素。
结构(I)的一组优选化合物是化合物中Ar1选自(C5-C20)芳基和独立地方被一个或多个Y1取代的(C5-C20)芳基，Ar2选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个Y2取代的(C5-C20)芳基的化合物。本发明特别优选的化合物具有下式(Ia) 或其药学上可接受的盐，其中a是整数的1-4；b是整数的0-4；c是整数的0-4；R1、R2、R3、R4和R5各独立地选自-H、供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团；R6、R7、R8、R9和R10每个独立地选自-H、有酸性氢的官能团、能参与氢键的官能团(如，供氢或受氢的官能团)、极性官能团、吸电子官能团、供电子官能团和亲脂性官能团；条件是(i)当a和b各自为1时，c不是0；(ii)当a是2，b和c各自为0，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自是-H时，则R8不是-F或-Cl。
用于取代式(Ia)化合物的A-苯基环的供电子官能团包括-R、-Cl、-OR、-SR和-NRR，其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
用于取代式(Ia)化合物的B-苯环的具有酸性氢的官能团包括-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、 其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基，它们的定义同上；COOH特别优选。用于取代式(Ia)化合物B-环的供氢/受氢官能团包括-C(NHR)＝N-OH，-NH-C(O)R，-NH-C(O)-NRR，-C(S)NHR，-C(O)NHR，-CO2H，-NH2，-C(NHR)＝NR，-NH-(CO)-OR和-NH-SO2-R，特别好的是-NH-C(O)-NRR。用于取代结构式(Ia)化合物B-苯基环的极性官能团包括-C≡N、-OR和-SR，特别好的是-OR。用于取代结构式(Ia)化合物B-苯基环的吸电子基团包括-SO2R、-S(O)R、-NO2和-CF3，特别好的是-SO2R。
一组优选的结构式(Ia)化合物是化合物中A-和/或B-苯基环或是被单取代或是未取代的化合物。单取代时，A-苯基环可在邻、间或对位取代；但是，优选的是对位取代。单取代时，B-苯基环也可在邻、间或对位取代，优选的是对位取代。
本发明另一组优选的结构式(Ia)化合物是化合物中A-苯基环是双取代的(优选的是在间或对位取代)和/或B-苯基环为未取代的或单取代的(优选的是在对位取代)。
本发明另一组优选的结构式(Ia)化合物是具有下式(Ia’)的化合物或其药学上可接受的盐 其中，a是整数1-4；b是整数0-4；R3、R4和R5每个独立地选自-H、供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团；R6、R7和R8每个独立地选自-H、有酸性氢的官能团、能参与氢键的官能团(如，供氢或受氢的官能团)、极性官能团、吸电子官能团、供电子官能团和亲脂性官能团；条件是(i)当a是1时，b不是1；(ii)当a是2，b为0，R3、R4、R5、R6、R3各自是-H时，则R8不是-F或-Cl。
一组优选的结构式(Ia’)化合物是这些化合物，其中a是整数1-3；b是整数0-2；R3和R4各自独立地选自-H、卤素(优选的是-F或-Cl)、-OR和三卤代甲基(优选的是-CF3)；R5选自-H和-OR(优选的是-H)；R6选自-H、-C(O)OR、-C(NH2)＝NOH和-SO2R；R7选自-H和-C(NH2)＝NOH；和/或R8选自-H、-OR、-NO2、-C(O)OR、-SO2R和-C(NH2)＝NOH；和每个R独立地选自-H和(C1-C3)烷基(优选的是甲基)、(C2-C3)烯基和(C1-C3)炔基；条件是(i)当a是1时，b不是1；
(ii)当a是2，b是0，R3、R4、R5、R6和R7每个独立地选自-H时则R8不是-F或-Cl。
特别优选的结构式(Ia’)化合物如下
在另一个结构式(I)化合物的优选实施方案中，Ar1是(C1-C6)烷氧基苯基(特别是4’-(C1-C6)烷氧基苯基)。本发明这一方面特别优选的化合物是有结构式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐
其中a，b，c和Ar2的定义与结构式(I)的相同。
根据结构式(Ib)的一组优选化合物是这样的化合物，其中a，b和c的定义与结构式(I)的相同；Ar2选自(C5-C10)芳基、被Y2单取代的(C5-C10)芳基、5-10元杂芳基和被Y2单取代的5-10元杂芳基；每个Y2独立地选自-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、卤素、-NR-C(O)-NRR、四唑、三卤代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-(O)NROR和-SO2R；和每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基，条件是当a和b是1时，c不是0；另一组优选的结构式(Ib)化合物是化合物中a，b和c的定义于结构式(I)相同；Ar2选自苯基、被Y2单取代的苯基、噻吩基和被Y2单取代的噻吩基；每个Y2独立地选自-OR、-NRR、-NO2、-NR-C(O)-NRR、四唑、-CN、卤素、三卤甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NH2)＝NOH、-C(O)NHOH和-SO2R；和每个R独立地选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
特别优选的结构式(Ib)化合物如下 在另一个结构式(I)化合物的优选实施方案中，Ar2是单-或二取代的苯基。本发明这一方面特别优选的是有结构式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐 其中a，b，c和Ar1的定义与结构式(I)的相同。
R11、R12和R13每个独立地选自-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、卤素、三卤代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-NR-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、四唑-5-基、-NR-SO2-R和-SO2R；每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
结构式(Ic)化合物的一个优选实施方案是化合物中R11、R12和R13中的至少两个是-H；结构式(Ic)化合物的另一个优选实施方案是结构式(Ic’)的化合物和其药学上可接受的盐 其中a，b，Ar1，R11，R12和R13的定义与结构式(Ic)相同。
结构式(Ic’)化合物的特别优选的化合物是其中a，b和c的定义与结构式(I)相同；Ar1选自苯基、吡啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、1，4-苯并二噁烷基、噻吩基和独立地被一个或多个Y1基团取代(优选的是单取代)的上述杂芳基；R11、R12和R13每个独立地选自-H、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NH2)NOH、-NH-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NR-SO2-R、四唑-5-基和-SO2R；和每个R独立地选自-H、(C1-C3)烷基(优选的是甲基)、(C2-C3)烯基和(C2-C3)炔基。
结构式(Ic’)化合物的另一组特别优选的化合物如下
在另一个实施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、调整或调节胶原产生或成熟的方法或用一治疗或预防与失控的胶原产生或成熟有关的疾病的方法中的本发明化合物一般是具有结构式(II)的N-芳基取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中d是1-4的整数；e是0-4的整数；f是0-4的整数；Ar3选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y3取代的5-20元杂芳基；Ar4选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y4取代的5-20元杂芳基；每个Y3独立地选自-SO2NH2、-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素和三卤代甲基；每个Y4独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基，条件是(i)当d和e各自是1，f是0，Ar4是4’-甲氧基苯基时，Ar3不是苯基、4’-氟苯基、4’-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；(ii)当d和e各自是1，f是0，Ar4是苯基时，则Ar3不是4’-氯苯基；
(iii)当d是2，e和f各自是0，Ar3是苯基时，则Ar4不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)当d和e各自是1，f是0时，则Ar3不是碳环芳基-低级烷基、碳环芳基、杂环芳基、联芳基、联芳基-低级烷基、杂环芳基-低级烷基、或(N-芳基-低级烷基哌嗪基)-低级烷基，其中，在条件(iv)中，芳基代表单环或双环芳基，碳环芳基代表单环或双环碳环芳基，杂环芳基代表单环或双环杂环芳基。
在一组优选的结构式(II)化合物中，Ar3是噻吩基。本发明这一方面特别优选的化合物是具有结构式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐 其中d，e，f和Ar4的定义与结构式(II)中的相同。
一组结构式(IIa)优选的化合物是如下化合物，其中d，e和f的定义与结构式(II)的相同；Ar4选自苯基、被Y4独立地单-或双-取代的苯基、5-10元杂芳基和被Y4独立地单-或双-取代的5-10元杂芳基；每个Y4独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自苯基和独立地被卤素、-NR’R’、-NO2或-CN单-或双取代的苯基。
另一组优选的结构式(IIa)化合物是其中d是2，e是2和/或f是0的化合物。
另一组优选的结构式(IIa)化合物中Ar4选自噻吩基(优选的是噻吩-2-基)、2，1，3-苯并噻二唑基(也称为苯并〔c〕噻二唑基)(优选的是2，1，3-苯并噻二唑-5-基或苯并〔c〕噻二唑-5-基)、咪唑基(优选的是咪唑-4-基)、1，7-噻唑并吡咯烷基(thiazopyrrolizinyl)(优选的是1，7-噻唑并吡咯烷-5-基)和被一个或多个Y4独立取代(优选的是单取代)的上述的杂芳基。特别优选的化合物如下 另一组优选的结构式(IIa)化合物是其中Ar4选自苯基和独立地被Y4单取代、二取代或三取代的苯基。本发明这方面一组优选的化合物是具有结构式(IIa’)的化合物或其药学上可接受的盐 其中d，e和f的定义与结构(IIa)的相同；R14、R15和R16每个独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基和-NR’-C(O)-OR’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2--C8)炔基；每个R″独立地选自苯基和独立地被卤素或-CN单取代、二取代或三取代的苯基，条件是当d和e都为1时，f不是0。
一组优选的结构式(IIa’)的化合物是其中d是2，e是2和/或f是0的化合物。
另一组优选的结构式(IIa’)化合物是R14、R15和R16中的至少两个是-H的化合物。
结构式(IIa’)的另一组优选的化合物如下 另一组结构式(II)优选化合物是式中Ar3是噻吩基，Ar4是噻吩基或被一个或多个Y4独立取代的噻吩基。根据本发明的这方面，特别优选的化合物具有下式(IIb)和(IIb’)或其药学上可接受的盐 或 其中d，e和f的定义与结构式(II)的相同；R17选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基和-NR’-C(O)-OR’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；R″是(C5-C20)芳基。
一组结构式(IIb)和(IIb’)优选化合物是式中d是2，e是2和/或f是0的化合物。
另一组结构式(IIb)和(IIb’)优选化合物如下 另一组结构式(II)优选化合物是其中Ar3是苯并间二噁环戊烯烯(benzodioxole)的化合物。
根据本发明该方面特别优选的化合物是具有结构式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐 其中d，e，f和Ar4的定义与结构式(II)的相同。
一组优选的结构式(IIc)化合物如下那些化合物，其中d，e和f的定义与结构式(I)的相同；Ar4选自苯基、独立地被Y4单取代或二取代的苯基、5-10元杂芳基和被Y4单取代或二取代的5-10元杂芳基；Y4的定义与结构式(II)的相同。
另一组优选的结构式(IIc)化合物是式中d是2，e是1和/或f是0的化合物。
另一组优选的结构式(IIc)化合物是式中Ar4选自噻吩基(优选的是噻吩-2-基)、2，1，3-苯并噻二唑基(也称为苯并〔c〕噻二唑基)(优选的是2，1，3-苯并噻二唑-5-基或苯并〔c〕噻二唑-5-基)、咪唑基(优选的是咪唑-4-基)、1，7-噻唑并吡咯烷基(thiazopyrrolizinyl)(优选的是1，7-噻唑并吡咯烷-5-基)和被一个或多个Y4独立单-或二取代(优选的是单取代)的上述的杂芳基。特别优选的结构式(IIc)化合物如下 另一组优选的结构式(IIc)化合物是这些化合物，其中Ar4选自苯基和独立地被Y4单取代、二取代或三取代的苯基。本发明这方面的一组优选的化合物是具有结构式(IIc’)的化合物或其药学上可接受的盐 其中d，e，f，R14，R15和R16的定义与结构式(IIa’)中的相同。
一组结构式(IIc’)优选化合物是这样的化合物，其中d是2，e是1和/或f是0。
另一组结构式(IIc’)优选的化合物是式中R14，R15和R16中的至少两个是-H的化合物。
另一组结构式(IIc’)的优选化合物如下 另一组结构式(II)优选的化合物是式中Ar3是苯并间二噁环戊烯，Ar4是噻吩基或被一个或多个Y4独立取代的噻吩基的化合物。本发明特别优选的化合物是具有结构式(IId)和(IId’)的化合物或其药学上可接受的盐 或 其中d，e，f的定义与结构式(IIb)和(IIb’)的相同；每个R17独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基和-NR’-C(O)-OR’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；和每个R″独立地选自苯基和独立地被卤素或-CN单取代、二取代或三取代的苯基。
结构式(IId)和(IId’)的一组优选的化合物是这些化合物，其中d是2，e是1和/或f是0。
结构式(IId)和(IId’)另一组优选的化合物如下 在另一个实施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、调整或调节胶原产生或成熟的方法或治疗或可用于预防与失控的胶原产生或成熟有关的疾病的方法中的本发明化合物一般是有结构式(III)的N-环烷基或N-杂环烷基取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中g是1-4的整数；h是0-4的整数；i是0-4的整数；Z选自(C3-C10)环烷基、独立地被一个或多个Y5取代的(C3-C10)环烷基、3-10元杂环烷基和独立地被一个或多个Y5取代的3-10元杂环烷基；Ar6选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y6取代的5-20元杂芳基；每个Y5独立地选自亲脂性官能团、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基；每个Y6独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；R’和R″的定义与对结构式(II)定义中的相同，条件是当g和h是1，i是0，Ar6是苯基时，则Z不是C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-低级烷基、N-低级烷基-哌嗪基-低级烷基、(吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或N-低级烷基哌啶基)-低级烷基。
结构式(III)的一组优选的化合物是这些化合物，其中g是2和/或i是0。
结构式(III)的另一组优选的化合物是这些化合物，其中Z是金刚烷基、环己基、吗啉代、四氢呋喃基、哌啶基和被Y5单取代的哌啶基；Ar6选自苯基和被Y6单取代的苯基；和Y5是-(CH2)n-苯基，其中n是整数0-3。
结构式(III)另一组优选化合物是这些化合物，其中Ar6是(C1-C6)烷氧基苯基。本发明此方面的优选化合物是具有结构式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐 其中g，h和Z的定义与结构式(III)中的相同。
结构式(IIIa)特别优选的化合物如下 在另一个实施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、调整或调节胶原产生或成熟的方法或治疗或可用于预防与失控的胶原产生或成熟有关的疾病的方法中的本发明化合物一般是有结构式(IV)的N’-取代的脲-芳基磺酰基氨基异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中j是1-4的整数；k是0-4的整数；Ar7选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y7取代的5-20元杂芳基；R18和R19独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷-杂芳基和6-26元取代的烷-杂芳基；每个Y7独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
独立地供式(IV)化合物中Y7选择的典型的供电子官能团包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7独立选择的吸电子官能团包括，但不限于-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基或-SO2NHR；其中R是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y7选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和溴。
结构式(IV)的一组优选化合物是这些化合物，其中Ar7是(C5-C20)芳基或独立地被一个或多个如式(IV)中所定义的Y7取代的(C5-C20)芳基。本发明这方面特别优选的化合物是具有结构式(IVa)化合物或其药学上可接受的盐 其中j，k，R18和R19的定义与式(IV)中的相同；R20、R21、R22、R23、R24独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
独立地供式(IVa)化合物选择的典型的供电子官能团包括，但不限于，-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7独立选择的吸电子官能团包括，但不限于-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NHR；其中R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y7选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和溴。
结构式(IV)的另一组优选化合物是这些化合物，其中Ar7是独立地被一个或多个如式(IV)中定义的Y7取代的苯基。本发明这方面特别优选的化合物是具有下式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R18和R19的定义与式(IV)中的相同；R50、R51和R52每个独立地选自-H、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、卤素、三卤甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；和每个R独立地选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基。结构式(IVb)特别优选的化合物如下 在另一个实施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、调整或调节胶原产生或成熟的方法或能用于治疗或预防与失控的胶原产生或成熟有关的疾病的方法中的本发明化合物一般是有结构式(V)的脲-羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中l是1-4的整数；m是0-4的整数；Ar8选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y8取代的5-20元杂芳基；每个R20选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷-杂芳基和6-26元取代的烷-杂芳基；R21独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个Y8独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
供式(V)化合物中Y7独立选自的典型的供电子官能团包括，但不限于，-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供式(V)化合物中Y7独立选择的吸电子官能团包括，但不限于-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NHR；其中R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y7选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和溴。
在另一个实施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、调整或调节胶原产生或成熟的方法或治疗或用于预防与失控的胶原产生或成熟有关的疾病的方法中的本发明化合物一般是有结构式(VI)的苯甲酰基取代的异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中n是1-4的整数；o是0-4的整数；Ar9选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y9取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y9取代的5-20元杂芳基；每个R25、R26、R27、R28、R29和Y9独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
供式(VI)化合物中Y9独立选自的典型的供电子官能团包括，但不限于，-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供式(VI)化合物中Y9独立选择的吸电子官能团包括，但不限于-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NHR；其中R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y9选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和溴。
结构式(VI)的另一组优选化合物是这些化合物，其中Ar9是独立地被一个或多个式(VI)中定义的Y8取代的苯基。特别优选的化合物是具有下式(VIa)的化合物或药学上可接受的盐 其中R25、R26、R27、R28、R29中的定义与式(VI)中的定义相同；R30、R31和R32每个独立地选自-H、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、卤素、三卤代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；和每个R独立地选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。特别优选的结构式(VIa)化合物是FG 2032 在最后一个实施方案中，能抑制C-蛋白酶，并因此可用于抑制、调整或调节胶原产生或成熟的方法或用于治疗或预防与失控的胶原产生或成熟有关的疾病的方法中的本发明化合物一般是有结构式(VII)的苄基磺酰基取代的异羟肟酸或其药学上可接受的盐 其中p是1-4的整数；q是0-4的整数；Ar10选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y10取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y10取代的5-20元杂芳基；R33、R34、R35、R36、R37和Y10独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
供式(VII)化合物中Y10独立选自的典型的供电子官能团包括，但不限于，-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供式(VII)化合物中Y10独立选择的吸电子官能团包括，但不限于-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NHR；其中R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y10选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和溴。
一组优选的结构式(VII)化合物是这些化合物，其中Ar10是独立地被一个或多个式(VII)定义的Y10取代的苯基。
本发明这一方面特别优选的化合物是有结构式(VIIa)的化合物或其药学上可接受的盐 其中
R33、R34、R35、R36、R37的定义与式(VII)中的相同；R38、R39和R40独立地选自-H、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、卤素、三卤代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)=NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；和每个R独立地选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。特别优选的结构式(VIIa)化合物是FG 2033 本文所指的化学结构式可能显示出互变异构、构像异构、几何异构和/或立体异构的现象。说明书中的结构式仅仅代表可能的互变异构、构像异构、几何异构或立体异构形式之一，应当明白，本发明也涵盖显示出本文定义的生物活性或药理活性的任何互变异构、构像异构、几何异构或立体异构形式。
本发明化合物可为游离酸、游离碱或药学上有效的酸加成盐或碱加成盐形式。这类酸加成盐可通过用药学上可接受的酸处理化合物来容易地制备。药学上可接受的酸包括(仅供例举，并非限于)，诸如氢卤酸(盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸；和诸如乙酸、丙酸、2-羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、丙二酸、丁二酸等有机酸。相反，酸加成盐可通过用碱处理而转化为游离碱形式。合适的碱加成盐可通过用药学上可接受的碱处理来容易地制备。
除了上述化合物和它们的药学上可接受盐外，本发明进一步涉及展示出本文定义的生物或药理活性的化合物的溶剂化形式和非溶剂化形式(如水合物形式)。
5.2制备化合物的方法本发明化合物可通过制备化合物的任何方法来制备。合适的方法是本技术领域公知的。参见，如Tamura等，1998，J.Med.Chem.41640-649；MacPherson等，1997，J.Med.Chem.402525-2532；和WO96/27583。优选的方法由代表性实施例显示。必要的起始材料可市售购得或通过有机化学的标准方法制备。
下面进行例举，通过流程(I)到(XV)来常规地制备本发明化合物流程(I) 流程(I)中，b是整数0-4；c是整数0-4；Ar1选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y1取代的5-20元杂芳基；Ar2选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y2取代的5-20元杂芳基；每个Y1独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团；和每个Y2独立地选自有酸性氢的官能团、能参与氢键的官能团、极性官能团、吸电子官能团、供电子官能团和亲脂性官能团；和R是甲基或乙基。
根据流程(I)，将丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯1加到伯胺2在乙醇中的溶液中。让混合物加热回流(大约90℃)达20小时，然后浓缩。残留物3溶于二氯甲烷(2.8毫升/毫摩尔)，然后加入磺酰氯4(1当量)和Amberlyst(A-21)弱碱性离子交换树脂(0.8克/毫摩尔)。使混合物室温下涡硫搅拌过夜(约18小时)，用TLC检测，观察磺酰氯的消失。过滤反应混合物，浓缩得到残留物5。向5里加入2当量新鲜制备的中和的NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物涡流搅拌过夜(用TLC检测)，浓缩，然后通过后处理(work up)过程和/或层析纯化，得到6。根据产品的特征性质设置了两个后处理过程。
用1N HCl溶液处理疏水性化合物6，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。然后用乙醚研磨残留物，以弃去不需要的产物。收集固体并真空干燥。
亲水性化合物6用乙酸乙酯研磨两次。倾倒出乙酸乙酯并弃去。残留物用水处理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用乙醚研磨，然后弃去乙醚，真空干燥得到白色固体。
对于在后处理过程中形成固体产物的场合，收集固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。若TLC显示所需产物纯度低，用硅胶层析和/或重结晶来纯化。
流程(II) 在流程(II)中，e是整数0-4；f是整数0-4；
Ar3选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y3取代的5-20元杂芳基；Ar4选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y4取代的5-20元杂芳基；每个Y3独立地选自-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素和三卤代甲基；每个Y4独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基；和R是甲基或乙基。
根据流程(II)，将丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯7加到伯胺8在乙醇中的溶液。让混合物加热回流(大约90℃)达20小时，然后浓缩。残留物9溶于二氯甲烷(2.8毫升/毫摩尔)，然后加入磺酰氯10(1当量)和Amberlyst(A-21)弱碱性离子交换树脂(0.8克/毫摩尔)。使混合物室温下涡硫搅拌过夜(约18小时)，用TLC检测，观察磺酰氯的消失。过滤反应混合物，浓缩得到残留物11。向11里加入2当量新鲜制备的中和的NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物涡流搅拌过夜(用TLC检测)，浓缩，然后通过后处理过程和/或层析纯化，得到12。根据产品的疏水性质来设置后处理过程。
用1N HCl溶液处理疏水性化合物12，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。然后用乙醚研磨残留物，以弃去不需要的产物。收集固体并真空干燥。
亲水性化合物12用乙酸乙酯研磨两次。倾倒出乙酸乙酯并弃去。残留物用水处理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用乙醚研磨，然后弃去乙醚，真空干燥得到白色固体。
在后处理过程中形成固体产物的情况下，收集固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。若TLC显示所需产物纯度低，用硅胶层析和/或重结晶来纯化。
流程(III) 流程(III)中，h是整数0-4；i是整数0-4；Z选自(C3-C10)环烷基、独立地被一个或多个Y5取代的(C3-C10)环烷基、3-10元杂环烷基和独立地被一个或多个Y5取代的3-10元杂环烷基；Ar6选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y6取代的5-20元杂芳基；每个Y5独立地选自亲脂性官能团、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基；每个Y6独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；R’和R″的定义与流程(II)的相同；R是甲基或乙基。
根据流程(III)，将丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯13加到伯胺14在乙醇中的溶液。让混合物加热回流(大约90℃)达20小时，然后浓缩。残留物15溶于二氯甲烷(2.8毫升/毫摩尔)，然后加入磺酰氯16(1当量)和Amberlyst(A-21)弱碱性离子交换树脂(0.8克/毫摩尔)。使混合物室温下涡硫搅拌过夜(约18小时)，用TLC检测，观察磺酰氯的消失。过滤反应混合物，浓缩得到残留物17。向17里加入2当量新鲜制备的中和的NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物涡流搅拌过夜(用TLC检测)，浓缩，然后通过后处理过程和/或层析纯化，得到18。根据产品的疏水性质来设置后处理过程。
用1N HCl溶液处理疏水性化合物18，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。然后用乙醚研磨残留物，以弃去不需要的产物。收集固体并真空干燥。
亲水性化合物18用乙酸乙酯研磨两次。倾倒出乙酸乙酯并弃去。残留物用水处理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用乙醚研磨，然后弃去乙醚，真空干燥得到白色固体。
对于后处理过程中形成固体产物的场合，收集固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。若TLC显示所需产物纯度低，用硅胶层析和/或重结晶来纯化。
流程(IV) 流程(IV)中，
a是整数1-4；b是整数0-4；c是整数0-4；Ar1选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y1取代的5-20元杂芳基；Ar2选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y2取代的5-20元杂芳基；每个Y1独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团；和每个Y2独立地选自有酸性氢的官能团、能参与氢键的官能团、极性官能团、吸电子官能团、供电子官能团和亲脂性官能团；和R是甲基或乙基，X是氯或溴。
根据流程(IV)，将伯胺19溶于二氯甲烷，然后加入磺酰氯20和Amberlyst(A-21)弱碱性离子交换树脂，得到化合物21。将化合物21溶于无水DMF，在氩气下搅拌。向该混合物中加入氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液)，搅拌所得的混合物。向该混合物中加入化合物22，硅胶层析后得到化合物23。向化合物23中加入新鲜制备的NH2OH(1M在甲醇中)。搅拌混合物得到化合物24。根据化合物24的化学性质进行如下的后处理。
用1N HCl溶液处理疏水性化合物24，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。然后用乙醚研磨残留物，以除去不需要的产物(被弃去)。收集固体并真空干燥。
亲水性化合物24用乙酸乙酯研磨两次。倾倒出乙酸乙酯并弃去。残留物用水处理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用乙醚研磨，然后弃去乙醚，真空干燥得到白色固体。
流程(V) 在流程(V)中，d是整数1-4；e是整数0-4；f是整数0-4；Ar3选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y3取代的5-20元杂芳基；Ar4选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y4取代的5-20元杂芳基；每个Y3独立地选自-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素和三卤代甲基；每个Y4独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基；R是甲基或乙基；和X是氯或溴。
根据流程(V)，将伯胺25溶于二氯甲烷，然后加入磺酰氯26和Amberlyst(A-21)弱碱性离子交换树脂，得到化合物27。将化合物27溶于无水DMF，在氩气下搅拌。向该混合物中加入氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液)，搅拌所得的混合物。向该混合物中加入化合物28，硅胶层析后得到化合物29。向化合物29中加入新鲜制备的NH2OH(1M在甲醇中)。搅拌混合物得到化合物30。根据化合物30的化学性质进行如下的后处理。
用1N HCl溶液处理疏水性化合物30，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。然后用醚研磨残留物，以除去不需要的产物(被弃去)。收集固体并真空干燥。
亲水性化合物30用乙酸乙酯研磨两次。倾倒出乙酸乙酯并弃去。残留物用水处理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用乙醚研磨，然后弃去乙醚，真空干燥得到白色固体。
流程(VI) 流程(VI)中，g是整数1-4；h是整数0-4；i是整数0-4；Z选自(C3-C10)环烷基、独立地被一个或多个Y5取代的(C3-C10)环烷基、3-10元杂环烷基和独立地被一个或多个Y5取代的3-10元杂环烷基；Ar6选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y6取代的5-20元杂芳基；每个Y5独立地选自亲脂性官能团、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基；每个Y6独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基；R是甲基或乙基；和X是氯或溴。
根据流程(VI)，将伯胺31溶于二氯甲烷，然后加入磺酰氯32和Amberlyst(A-21)弱碱性离子交换树脂，得到化合物33。将化合物33溶于无水DMF，在氩气下搅拌。向该混合物中加入氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液)，搅拌所得的混合物。向该混合物中加入化合物34，硅胶层析后得到化合物35。向化合物35中加入新鲜制备的NH2OH(1M在甲醇中)。搅拌混合物得到化合物36。根据化合物36的化学性质进行如下的后处理。
用1N HCl溶液处理疏水性化合物36，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。然后用乙醚研磨残留物，以除去不需要的产物(被弃去)。收集固体并真空干燥。
亲水性化合物36用乙酸乙酯研磨两次。倾倒出乙酸乙酯并弃去。残留物用水处理，用lN HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用乙醚研磨，然后弃去乙醚，真空干燥得到白色固体。
流程(VII) a是整数1到2；b是整数0-4；c是整数0-4；Ar1选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y1取代的5-20元杂芳基；Ar2选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y2取代的5-20元杂芳基；每个Y1独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团；和每个Y2独立地选自有酸性氢的官能团、能参与氢键的官能团、极性官能团、吸电子官能团、供电子官能团和亲脂性官能团；和R是甲基或乙基。
根据流程(VII)，在室温下向化合物27在无水二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺和化合物38。搅拌混合物后，加入三乙酰氧基硼氢化钠，使反应混合物再搅拌一段时间，得到化合物39。向化合物39中加入化合物40和三乙胺。搅拌所得的混合物，然后用柠檬酸淬灭，得到化合物41。向在甲醇中的化合物41里加入新鲜制备的NH2OH溶液。搅拌混合物得到化合物42。
流程(VIII) 在流程(VIII)中，d是整数1-4；e是整数0-4；f是整数0-4；Ar3选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y4取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y4取代的5-20元杂芳基；Ar4选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y3取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y3取代的5-20元杂芳基；每个Y3独立地选自-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素和三卤代甲基；每个Y4独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基；R是甲基或乙基。
根据流程(VIII)，在室温下向化合物43在无水二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺和化合物44。搅拌混合物后，加入三乙酰氧基硼氢化钠，使反应混合物再搅拌一段时间，得到化合物45。向化合物45中加入化合物46和三乙胺。搅拌所得的混合物，然后用柠檬酸淬灭，得到化合物47。向在甲醇中的化合物47里加入新鲜制备的NH2OH溶液。搅拌混合物并浓缩得到化合物48。
流程(IX) 在流程(IX)中，g是1-4的整数；h是0-4的整数；i是0-4的整数；Z选自(C3-C10)环烷基、独立地被一个或多个Y5取代的(C3-C10)环烷基、3-10元杂环烷基和独立地被一个或多个Y5取代的3-10元杂环烷基；Ar6选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y6取代的5-20元杂芳基；每个Y5独立地选自亲脂性官能团、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基；每个Y6独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；
每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基；R是甲基或乙基。
根据流程(IX)，在室温下向化合物49在无水二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺和化合物50。搅拌混合物后，加入三乙酰氧基硼氢化钠，使反应混合物再搅拌一段时间后，得到化合物51。向化合物51中加入化合物52和三乙胺。搅拌所得的混合物，然后用柠檬酸淬灭，得到化合物53。向在甲醇中的化合物53里加入新鲜制备的NH2OH溶液。搅拌混合物并浓缩，得到化合物54。
流程(X) 在流程(X)中，k是整数0-4；Ar7选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y7取代的5-20元杂芳基；R18和R19独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、6-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷-杂芳基和6-26元取代的烷-杂芳基；每个Y7独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
独立地供式(IV)化合物中Y7选择的典型的供电子官能团包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7独立选择的吸电子官能团包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基或-SO2NHR；其中R是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y7选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和溴；和R是甲基或乙基。
根据流程(X)，将丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯55加到伯胺56在乙醇中的溶液。让混合物加热回流(大约90℃)达20小时，然后浓缩。残留物57溶于二氯甲烷，然后加入4-(3-取代的脲基)苯磺酰氯58(1当量)和Amberlyst(A-21)弱碱性离子交换树脂(0.8克/毫摩尔)。使混合物室温下涡硫搅拌过夜(约18小时)，用TLC检测，观察磺酰氯的消失。过滤反应混合物，浓缩得到残留物59。向59里加入2当量新鲜制备的中和的NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物涡流搅拌过夜(用TLC检测)，浓缩，然后通过后处理(work up)过程和/或层析纯化，得到60。根据产品的特征性质设置了两个后处理过程。
用1N HCl溶液处理疏水性化合物60，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。然后用醚研磨残留物，以弃去不需要的产物。收集固体并真空干燥。
亲水性化合物60用乙酸乙酯研磨两次。倾倒出乙酸乙酯并弃去。残留物用水处理，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残留物用乙醚研磨，然后弃去乙醚，真空干燥得到白色固体。
对于后处理过程中形成固体产物的场合，收集固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。若TLC显示所需产物纯度低，用硅胶层析和/或重结晶来纯化。
通过下列方法来制备化合物58在0℃下向伯胺或仲胺61(0.5毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液加入4-(氯磺酰基)苯基异氰酸酯62(0.5毫摩尔)。在0℃下搅拌2小时后，浓缩混合物，得到4-(3-取代的脲基)苯磺酰氯58。
流程(XI) 在流程(XI)中，j是整数1-4；k是整数0-4；Ar7选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y7取代的5-20元杂芳基；R18和R19独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C5-C20)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷-杂芳基和6-26元取代的烷-杂芳基；每个Y7独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
R是甲基或乙基。
独立地供式(IV)化合物中Y7选择的典型的供电子官能团包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7独立选择的吸电子官能团包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NHR；其中R是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y7选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和溴。
根据流程(XI)，在室温下向化合物63在无水二氯甲烷中的溶液里加入三乙胺和化合物64。搅拌混合物后，加入水乙酰基氧基硼氢化钠，使反应混合物再搅拌一段时间，得到化合物65。向化合物65中加入化合物66和三乙胺。搅拌所得的混合物，然后用柠檬酸淬灭，得到化合物67。向在甲醇中的化合物67中加入新鲜制备的NH2OH溶液。搅拌混合物并浓缩，得到化合物68。
通过下列方法制备化合物66。在0℃下向伯胺或仲胺69(0.5毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液里加入4-(氯磺酰基)苯基异氰酸酯70(0.5毫摩尔)。在0℃下搅拌2小时，缩合混合物，得到4-(3-取代的脲基)苯磺酰氯66。
流程(XII) 在流程(XII)中，j是整数1-4；k是整数0-4；Ar7选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y7取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y7取代的5-20元杂芳基；R18和R19独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷-杂芳基和6-26元取代的烷-杂芳基；每个Y7独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
R是甲基或乙基；和X是氯或溴。
独立地供式(IV)化合物中Y7选择的典型的供电子官能团包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供式(IV)化合物中Y7独立选择的吸电子官能团包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NHR；其中R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y7选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和溴。
根据流程(XII)，将伯胺71溶于二氯甲烷，然后加入苄基磺酰氯72和Amberlyst弱碱性离子交换树脂，得到化合物73。将化合物73溶于无水DMF，在氩气下搅拌。向该混合物中加入氢化钠(60％悬浮在矿物油中)，搅拌所得的混合物。向该混合物里加入化合物74，硅胶层析后得到化合物75。向化合物75中加入新鲜制备的NH2OH(1M在甲醇中)。搅拌混合物，得到化合物76。根据化合物76的化学性质如下进行后处理用HCl溶液处理疏水性化合物76，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。残留物然后用乙醚研磨以除去不需要的产物(弃去)。收集固体并真空干燥。
亲水性化合物76用乙酸乙酯研磨两次，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物用乙醚研磨，然后弃去乙醚，真空干燥得到白色固体。
制备4-(3-取代的脲基)-苯磺酰氯(化合物72)在0℃下向伯胺或仲胺77(0.5毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液中加入4-(氯磺酰基)苯基异氰酸酯78(0.5毫摩尔)。在0℃下搅拌2小时后，浓缩混合物得到4-(3-取代的脲基)苯磺酰氯72。
流程(XIII) 流程(XIII)中，n是整数1-4；o是整数0-4；Ar9选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y9取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y9取代的5-20元杂芳基；R25、R26、R27、R28、R29和Y9独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
X是氯或溴。
独立地供Y9选择的典型的供电子官能团包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供Y9独立选择的吸电子官能团包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NHR；其中R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y9选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和卤素。
根据流程(XIII)，向79在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩尔)中的溶液里分批加入钯碳固体(10％w/w)，然后加入甲酸铵(4当量)。使所得的混合物回流6小时，然后通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到80。向80的乙腈溶液(7.8毫升/毫摩尔)里加入相应的亲电试剂(1.1当量)取代的苯甲酰卤81，然后加入三乙胺(2当量)。使混合物在室温下搅拌5小时，然后在二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液之间分配。酸层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物然后用10当量新鲜制备的中性的NH2OH(1M在甲醇中)处理。使混合物在室温下搅拌5小时，浓缩得到残留物82。残留物82在10∶1乙酸乙酯/甲醇和1N盐酸水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到相应的异羟肟酸83。
流程(XIV) 在流程(XIV)中，
p是整数1-4；q是整数0-4；Ar10选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y10取代的5-20元杂芳基；R33、R34、R35、R36、R37和Y10独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
X是氯或溴。
独立地供Y10选择的典型的供电子官能团包括，但不限于-Cl、-R、-OR、-SR和-NRR；其中每个R独立地是-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。特别优选的供电子基团是-Cl和-OCH3。
供Y10独立选择的吸电子官能团包括，但不限于，-F、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NHR；其中R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基，其定义同上。
供Y10选择的典型亲脂性官能团包括，但不限于，正丁基、诸如丁氧基的烷氧基和溴。
根据流程(XIV)，向84在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩尔)中的溶液里分批加入钯碳固体(10％w/w)，然后加入甲酸铵(4当量)。使所得的混合物回流6小时，然后通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到85。向85的乙腈溶液(7.8毫升/毫摩尔)里加入相应的亲电试剂(1.1当量)取代的苯磺酰卤86，然后加入三乙胺(2当量)。使混合物在室温下搅拌5小时，然后在二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液之间分配。酸层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残留物87。残留物87然后用10当量新鲜制备的中性NH2OH(1M在甲醇中)处理。使混合物在室温下搅拌5小时，浓缩得到残留物88。残留物88在10∶1乙酸乙酯/甲醇和1N盐酸水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到分离的异羟肟酸88。
流程(XV) 在流程(XV)中，l是整数1-4；m是整数0-4；Ar8选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y8取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y8取代的5-20元杂芳基；R20选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；R21独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷-杂芳基和6-26元取代的烷-杂芳基。
根据流程(XV)，向89在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩尔)中的溶液里分批加入钯碳固体(10％w/w)，然后加入甲酸铵(4当量)。使所得的混合物回流6小时，然后通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到90。向90的溶液中加入醛91，然后加入三乙胺，得到化合物92。向化合物92中加入化合物93，得到化合物94。化合物94用10当量新鲜制备的中性NH2OH(1M在甲醇中)处理。使混合物在室温下搅拌5小时，浓缩得到残留物95。
5.3生物活性和药理活性用现有的技术可测定各个化合物作为C-蛋白酶的抑制剂来调节或调整胶原的产生或成熟和/或治疗与胶原产生失调相关的疾病的相应的活性和效力。
典型的是，用标准的生物分析(Dickson，1953，Biochem.J.55170-171；Knight等，1992，FEBS296263-266)可发现，本发明活性化合物在100μM浓度或更低的浓度下能抑制50％C-蛋白酶的活性(即这些化合物的IC50为100μM或更低)。本技术领域的技术人员明白，抑制浓度(IC50)较低的化合物一般较适合用于药学领域；因此，优选的活性化合物的IC50低于10μM，更好的是低于1μM，最好是低于100nM，特别好的是低于约10nM或1nM。但是，由于IC50在mM范围里的化合物可以提供良好的药理效应，因此，IC50高达1mM到10mM的化合物被认为具有生物活性或药理活性。
或者，用体外前胶原分析来测定本发明不同的化合物对C-蛋白酶活性的活性水平和效应。在前胶原分析中，将约125微克放射标记的(14C)前胶原加到10单位/毫升鸡C-蛋白酶在总体积为10微升的0.1MTris-HCl、0.1MNaCl、0.02％Brij-35和5mMCaCl2溶液中。让反应在35℃下进行15分钟，用1/2体积的3x停止/负载缓冲液(30mM EDTA、30％甘油、6％SDS、0.006％溴苯酚-蓝)停止反应。接着，使样品在100℃下加热4分钟，用6％聚丙烯酰胺凝胶通过SDS-PAGE(Novex)解析。蛋白带通过自动放射图检测。酶活性量基于相应于未裂解的前胶原带的消失。通过使活性％对抑制剂浓度作图并估计得到50％活性的抑制剂浓度来测定抑制剂的IC50。
5.4适应症可用本发明化合物或组合物治疗与胶原产生或成熟失调有关的疾病。虽然不希望为任何特定的理论所束缚，据信当对动物对象，包括人体给药时，本发明化合物可体内抑制C-蛋白酶，从而有效地调整、调节或抑制胶原的产生或成熟。结果，化合物能治疗或预防与胶原产生或成熟失调有关的疾病。
可根据本发明治疗或预防的与胶原相关的疾病包括病理性的纤维化或疤痕化，如心内膜硬化、原发性间隙纤维化、间隙肺纤维化、肌肉周围纤维化、Symmer纤维化、中枢周围纤维化、肝炎、皮肤纤维瘤、胆汁性肝硬变、酒精性肝硬变、急性肺纤维化、原发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肾纤维化/血管球性肾炎、肾纤维化/糖尿病性的肾病、硬皮病/全身、硬皮病/局部、瘢痕瘤、疤痕过度肥大、严重的关节粘连/关节炎、骨髓纤维变性、角膜疤痕、胆囊纤维化、肌肉营养失调(duchenne肌营养不良)、心纤维化、肌纤维化/视网膜分离、食管狭窄和payronles疾病。此外，手术，包括疤痕修正/整形手术、青光眼、白内障纤维化、角膜疤痕、关节粘连、宿主抗移植物的疾病、腱手术、神经截留、杜普伊特伦挛缩、OB/GYN粘连/纤维化、骨盆粘连、硬膜外纤维化、再狭窄会诱发或引起进一步的纤维化疾病。进一步的是，化疗会引发纤维化疾病，包括例如肺纤维化等的疾病。
5.5药物制剂和给药途径本文所述的化合物或其药学上可接受的加成盐或其水合物可用各种给药途径或模式给予对象，包括人体。合适的给药途径包括，但不限于，吸入、透皮、口服、直肠、经粘膜、小肠内和非胃肠道给药，包括肌内、皮下和静脉注射。
本文揭示的化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物可单个给予、与本发明的其它化合物组合给予和/或与其它治疗剂以合剂组合给予。当然，与本发明化合物共同给药的治疗剂的选择部分根据被治疗的疾病而定。
例如，本发明化合物可在含有用来治疗疼痛和其它症状和与纤维化疾病相关的副作用的药剂的合剂中给药。本发明化合物也可在含有通常用来治疗纤维化疾病的其它药剂的合剂中给药。
可给予活性化合物本身或以包含活性化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物形式。给予的化合物可为对映体纯，或是对映体的混合物。用于本发明的药物组合物可以常规方式用一种或多种药理上可接受的载体(包括便于使活性化合物加工成药用制剂的赋形剂和辅剂)配制。合适的制剂根据所选择的给药途径而定。注射用时，本发明药剂可配制成水溶液，优选的是在生理学上相容的缓冲液，如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液中进行配制。对于经粘膜给药，配制中可使用适合透过屏障的渗透剂。这类渗透剂是本技术领域公知的。
对于口服给药，通过使活性化合物与本技术领域已知的药学上可接受的载体组合来配制化合物。这类载体能使本发明化合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、浆状物、悬浮液等供被治疗的病人口服摄入。这样得到口服的口服的药物制剂，(需要时)在加入合适的辅剂后，任选地研磨所得的混合物，加工颗粒混合物，得到片剂或糖衣丸的芯材。合适的赋形剂是填料诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。需要时，可加入崩解剂，如交联聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。
糖衣丸的芯材具有合适的包衣，可使用浓缩的糖溶液作包衣，所述的壤溶液可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣丸的包衣中加入染料或颜料供识别或表征不同活性化合物剂量。
可口服的药物制剂包括由明胶制备的推入-固定胶囊，和由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制备的密封软胶囊。推入-固定胶囊可含有与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂，和任选的稳定剂混合的活性组分。在软胶囊中，活性化合物可溶于或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。所有的口服制剂应当为适合这类给予的剂量。
对于颊部给药，组合物可为常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，本发明化合物可常规地以来自加压包装或喷嘴的气雾剂形式给予，使用合适的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其它合适的气体。对于加压的气雾剂，通过提供阀来定量释放药剂可决定单位剂量。如用于吸入或吹入的明胶的胶囊和药筒可配制成含有化合物和合适粉末基料(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可配制成化合物使其通过注射，如大丸药注射或连续输液供非胃肠道给药。注射用制剂可为单位剂型，如在安瓿里，或在加入保存剂的多剂量容器里。组合物可为在油状或水性赋形剂里的悬浮液、溶液或乳剂，可含有悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配制用试剂。
供非胃肠道给药的药物制剂包括活性化合物水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪酸，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或三甘油脂，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖。任选的是，悬浮液也可含有合适的稳定剂或能增加化合物的溶解度从而能制备高浓度溶液的试剂。
或者，活性组分可为粉末形式，使用前可用合适的赋形剂，如无菌的无热原的水构建。
化合物也可配制成含有如常规栓剂基底(如可可脂或其它甘油酯)的直肠组合物，如栓剂或保持灌肠剂。
除了前述的制剂外，化合物也可配制成贮库制剂。这类长效制剂可通过植入或透皮释放(如皮下或肌肉内释放)、肌肉注射或透皮贴剂来给药。这样，化合物可用合适的聚合材料或疏水材料(如在可接受的油里的乳剂)或离子交换树脂进行配制，或作为几乎不溶的衍生物，如作为几乎不溶的盐进行配制。
药物组合物也可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的例子包括，但不限于，碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇的聚合物。
5.5.1有效剂量适合用于本发明的药物组合物包括含有达到其目的的有效量的活性组分的组合物。更具体的是，治疗有效量表示能有效防止被治疗对象的现有症状的发展或减轻其现有症状的用量。有效量的测定是在本技术领域人员能力范围内的，特别是可根据本文揭示的细节来决定。
对于本发明使用方法的任何化合物，治疗有效剂量可从细胞培养分析中进行初步估计。例如，可在动物模式中配制成一个剂量来达到包括细胞培养中测定的IC50(即使C-蛋白酶活性的抑制达到最大抑制一半时的试验化合物浓度)的循环的浓度范围。这类信息可用来更精确地决定驿于人的有用的剂量。
治疗有效量指使病人症状减轻或延长病人寿命的化合物用量。这类化合物的毒性和治疗效力可通过标准的药学方法，在细胞培养或实验动物中测定，如测定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(50％群体有效的治疗剂量)。毒性和治疗效力的剂量比是治疗指数，它可表达为LD50与ED50的比。治疗指数高的化合物是优选的。从这些细胞培养分析和动物研究中得到的数据可用来明确地表达对人使用的剂量范围。这类化合物的剂量优选地在包括几乎没有或没有毒性的ED50的循环的浓度的范围里。剂量可在该范围里根据所用的剂型和给药途径进行改变。医生会根据病人的病情来选择确切的制剂、给药途径和剂量。参见，如Fingl等，1975，“治疗学的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics)”第1章，p.1。
可对症地调节剂量和间隔以得到足以维持C-蛋白酶抑制效应的活性部分的血药浓度最低有效浓度(MEC)。MEC会随每个化合物而变，但可由体外数据来估算；例如，用本文的试验来测定达到50-90％C-蛋白酶抑制所需的浓度。达到MEC必需的剂量根据个体特征和给药途径而定。但是，HPLC分析或生物分析可用来测定血药浓度。
给药间隔也可用MEC值来测定。给予化合物的方案应使血药浓度在10-90％，优选的是30-90％，最好是50-90％的时间里处在MEC以上。
若局部给药或选择性地摄入，药物的有效局部浓度可能与血药浓度不相关。
给予的组合物量当然根据被治疗的对象、对象的体重、疾病的严重程度、给药方式和处方医生的制断而定。
5.5.2包装需要时，组合物可保存在包装中或分配装置里，其中含有活性组分的一个或多个单位剂型。包装可，如包含金属箔或塑料箔，如发泡(blister)包装。包装或分配装置中可带有给药说明书，也可制备包含被配制在相容的药用载体里的本发明化合物的组合物，放在合适的容器里并在标签上写出治疗的适应症。标签上写出的合适病症可包括治疗关节炎或任何其它纤维化疾病。
6.实施例化合物合成本发明化合物可根据已知技术进行合成。下面是合成本发明特定化合物的优选方法。
6.1合成N-羟基-3-〔(苄基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基〕丙酰胺(FG121) 6.6.1 3-[(苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基]-丙酸乙酯将丙烯酸乙酯(1.05克；10毫摩尔)和苄基胺(1.10克；10毫摩尔)溶于无水乙醇，在室温下搅拌18小时。减压除去乙醇，所得的油溶于CH2Cl2(20毫升)。加入对甲氧基苯磺酰氯(2.10克，10毫摩尔)和三乙胺(1.05克；10毫摩尔)，使所得的混合物在室温下搅拌5小时。用CH2Cl2(30毫升)稀释反应物，用1N HCl(2×50毫升)洗涤，水层用新鲜CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到3.36克(89％)淡黄色油的标题化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.18(t，3H)，2.42(m，2H)，3.38(m，2H)，3.89(s，3H)，4.02(m，2H)，4.32(s，2H)，7.00(m，2H)，7.30(m，5H)，7.79(m，2H)。
6.1.2 N-羟基-3-〔(苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺将新鲜制备的羟基胺试剂(20毫升；20毫摩尔)加到3-〔(苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕丙酸乙酯(3.30克；8.8毫摩尔)中，在室温下搅拌所得的混合物18小时。将混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl(1×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制的胶状物。用乙醚研磨得到2.33克(68％)米色固体的标题化合物。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，3.25(m，2H)，3.87(s，3H)，4.33(s，2H)，7.16(d，2H)，7.20-7.42(m，5H)，7.80(d，2H)，8.70(bs，1H)，10.38(s，1H)。
6.2 N-苄基-N-对-甲氧基苯磺酰基-G-氨基丁酰基异羟肟酸(FG 122)6.2.1 N-苄基对-甲氧基苯磺酰胺将苄基胺(3.75克；35毫摩尔)，对-甲氧基苯磺酰氯(6.20克；30毫摩尔)和三乙胺(3.20克；31毫摩尔)溶于CH2Cl2(50ml)。使得到的溶液在室温搅拌20小时。溶液用0.5N HCl(2×50ml)洗涤，水层再用CH2Cl2反萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到7.05克(85％)白色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ3.08(s，3H)，4.12(d，2H)，4.92(t，1H)，6.97(d，2H)，7.18-7.30(m，5H)，7.80(d，2H)。
6.2.2 N-苄基-对-甲氧基苯磺酰基-γ-氨基丁酸乙酯将N-苄基对-甲氧基苯磺酰胺(2.77克；10毫摩尔)溶于无水DMF(35毫升)，在氩气下搅拌。加入氢化钠[60％在矿物油里(0.55克，14毫摩尔)]，使所得的混合物在室温下搅拌0.5小时。依次加入4-溴丁酸乙酯(2.95克；15毫摩尔)和碘化钠(250毫克)，使反应物加热到90℃达6小时。冷却到室温后，将混合物倒入乙醚(100毫升)，用水(2×100毫升)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到油。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到3.62克(93％)的油状物的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，1.65(m，2H)，2.16(t，2H)，3.14(m，2H)，3.88(s，3H)，4.05(m，2H)，4.30(s，2H)，6.90(mk，2H)，7.29(m，5H)，7.77(m，2H)。
6.2.3 N-苄基-N-对-甲氧基苯磺酰基-γ-氨基丁酰基异羟肟酸将新鲜制备的羟基胺试剂(20毫升；20毫摩尔)加入N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-β-氨基丙酸乙酯(3.55克；9.1毫摩尔)，所得的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(1×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到粗制的胶状物。用乙醚研磨得到1.83克(55％)褐色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.77(t，2H)，3.03(t，2H)，3.86(s，3H)，4.28(s，2H)，7.12(d，2H)，7.38(m，5H)，7.80(d，2H)，8.66(s，1H)，10.22(s，1H)。
6.3 N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-氨基乙酸异羟肟酸(FG 123)的合成6.3.1 N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-氨基乙酸酯将N-苯基对-甲氧基苯磺酰胺苯胺(2.80克；30毫摩尔)，对-甲氧基苯磺酰氯(6.20克；30毫摩尔)和三乙胺(3.20克；31毫摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)，使所得的溶液在室温下搅拌18小时。溶液用0.5N HCl(2×50毫升)洗涤，水层再用CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到6.66克(84％)标题化合物，稠厚的油状物，静置后固化。
1H-NMR(CDCl3)δ3.79(s，3H)，6.87(d，2H)，7.10(d，2H)，7.21(m，3H)，7.75(m，2H)。
6.3.2 N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-氨基乙酸乙酯将N-苯基对-甲氧基苯磺酰胺(2.63克；10毫摩尔)溶于无水THF(50毫升)，在氩气下搅拌。加入氢化钠[60％在矿物油中(0.55克；14毫摩尔)]，使所得的混合物在室温下搅拌0.5小时。依次加入溴乙酸乙酯(2.50克；15毫摩尔)和碘化钠(200毫克)，使反应物在室温下搅拌72小时。将混合物倒入乙醚(100毫升)，用水(2×100毫升)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发成半固体。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到2.80克(80％)淡黄色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，3.86(s，3H)，4.12(m，2H)，4.40(s，2H)，6.89(m，2H)，7.17-7.32(m，5H)，7.61(d，2H)。
6.3.3 N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-氨基乙酸异羟肟酸将新鲜制备的羟基胺试剂(16ml；16毫摩尔)加入N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-氨基乙酸乙酯(2.80克；8.0毫摩尔)，使所得的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(1×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制品。用乙醚研磨，得到1.75克(65％)标题化合物的白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，4.13(s，2H)，7.03-7.15(2m，4H)，7.30(m，3H)，7.54(d，2H)，8.89(bs，1H)，10.60(s，1H)。
6.4合成N-羟基-3-[(苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基)-丙酰胺(FG 124) 6.4.1 3-苯基氨基-丙酸乙酯将丙烯酸乙酯(2.05克；20毫摩尔)和苯胺(1.85克；20毫摩尔)加到浓HCl溶液(1.5毫升)在无水乙醇(20毫升)中的溶液里，使所得的混合物回流20小时。将反应物冷却到室温，然后倒入1N NaOH(100毫升)，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并的有机层用水(2×100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发得到2.85克(80％)淡琥珀色油的标题化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H)，2.61(t，2H)，3.46(t，2H)，4.16(q，2H)，6.63(d，2H)，6.72(m，1H)，7.17(m，2H)。
6.4.2 3-[(苯基)-(4-甲氧基苯-磺酰基)氨基〕-丙酸乙酯将3-苯基氨基-丙酸乙酯(1.78；10毫摩尔)的粗制油和对-甲氧基苯磺酰氯(2.10克)溶于CH2Cl2(20ml)。加入三乙胺(1.05克；10毫摩尔)，使所得的混合物在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2(30毫升)稀释反应物，用1N HCl(2×50毫升)洗涤，水层用新鲜的CH2Cl2(50ml)反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脱，得到3.34克(92％)淡黄色油的标题化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.19(t，3H)，2.53(m，2H)，3.84(m，2H)，3.86(s，3H)，4.05(m，2H)，6.91(m，2H)，7.03(m，2H)，7.29(m，3H)，7.53(m，2H)6.4.3 N-羟基-3-〔(苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺将新鲜制备的羟基胺试剂(20毫升；20毫摩尔)加到3-[(苯基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯(3.30克；9.1毫摩尔)，使所得的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入1N HCl(100ml)中，用饱和NaCl水溶液(1×100ml)洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制胶状物。用乙醚研磨，得到2.14克(68％)米色固体的标题混合物。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(t，2H)，3.74(t，2H)，3.86(s，3H)，7.03(d，2H)，7.08(d，2H)，7.32(m，3H)，7.47(d，2H)，8.74(s，1H)，10.35(s，1H)。
6.5 合成N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-G-氨基丁酰基异羟肟酸(FG125)6.5.1 N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-γ-氨基丁酸乙酯将N-苯基对-甲氧基苯磺酰胺(2.63克；10毫摩尔)溶于无水DMF(35毫升)，在氩气下搅拌。加入氢化钠[60％在矿物油中(0.55克；14毫摩尔)]，所得的混合物在室温下搅拌0.5小时。依次加入4-溴丁酸乙酯(2.95克；15毫摩尔)和碘化钠(250毫克)，将反应加热到90℃达24小时。冷却到室温后，将混合物倒入乙醚(100毫升)，并用水(2×100毫升(萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到固体。有制备的HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到3.65克(91％)白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，1.73(m，2H)，2.39(t，2H)，3.59(t，2H)，3.86(s，3H)，4.19(m，2H)，6.91(m，2H)，7.05(m，2H)，7.31(m，3H)，7.49(m，2H)。
6.5.2 N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-γ-氨基丁酰基异羟肟酸将新鲜制备的羟基胺试剂(20毫升；20毫摩尔)加到N-苯基-N-对-甲氧基苯磺酰基-b-丙氨酸乙酯(3.50克；9.0毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl(1×100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制胶状物。用乙醚研磨得到2.25克(69％)米色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12(t，2H)，3.74(t，2H)，3.86(s，3H)，7.03(d，2H)，7.08(d，2H)，7.32(m，3H)，7.47(d，2H)，8.74(s，1H)，10.35(s，1H)。
6.6 合成N-羟基-3-〔(苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG126) 6.6.1 3-[(苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯将丙烯酸乙酯(1.05克；10毫摩尔)和苯乙基胺(1.21克；10毫摩尔)溶于无水乙醇，在室温下搅拌16小时。减压蒸去乙醇，所得的油溶于CH2Cl2(20毫升)。加入对-甲氧基苯磺酰氯(2.10克；10毫摩尔)和三乙胺(1.05克；10毫摩尔)，所得的溶液在室温下搅拌20小时。反应混合物用CH2Cl2(30毫升)稀释，用1N HCL(2×50毫升)洗涤，水层用新鲜CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到3.56克(91％)淡黄色油的标题化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H)，2.58(m，2H)，2.86(m，2H)，3.34(m，2H)，3.44(m，2H)，3.86(s，3H)，4.13(m，2H)，6.95(m，2H)，7.15-7.32(m，5H)，7.73(m，2H)。
6.6.2 N-羟基-3-[(苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺将新鲜制备的羟基胺试剂(20毫升；20毫摩尔)加到3-[(苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕丙酸乙酯(3.30克；9.1毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(1×100毫升)，用MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制品胶状物。用乙醚研磨得到2.23克(65％)米色固体的标题化合物。
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23(t，2H)，2.74(m，2H)，3.23(m，2H)，3.34(m，2H)，3.83(s，3H)，7.11(d，2H)，7.15-7.34(m，5H)，7.72(d，2H)，8,78(s，1H)，10.50(s，1H)。
6.7 合成N-羟基-(2-苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺酰基甘氨酸异羟肟酸(FG 128) 6.7.1 N-(2-苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺酰基-甘氨酸乙酯将盐酸甘氨酸乙酯(1.40克；10毫摩尔)、苯基乙醛(1.32克；10毫摩尔)和冰醋酸加入甲醇(20毫升)，使所得的溶液在氩气下冷却到0℃。5分钟后，一次加入氰基硼氢化钠(0.65克；10毫摩尔)。使反应物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。加入1N HCl(30毫升)淬灭反应，所得的混合物再搅拌1小时。减压除去甲醇后，剩余的水性混合物在冰浴里冷却，用45％(w/w)KOH水溶液小心碱化到pH10，然后用EtOAc(2×50毫升)萃取。合并的萃取物用水(50毫升)和饱和NaCl水溶液(50毫升)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到油。将此粗制物质、对-甲氧基-苯磺酰氯(2.10克；10毫摩尔)和三乙胺(1.05克；10毫摩尔)溶于CH2Cl2(20毫升)，使所得的溶液在室温下搅拌6小时。反应物用CH2Cl2(30毫升)稀释，用1N HCl(2×50毫升)洗涤，水层用新鲜的CH2Cl2(50ml)反萃取，过滤并蒸发。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到2.25克(55％)淡黄色油的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，2H)，7.13-7.32(m，5H)，6.95(m，2H)，4.09(m，2H)，3.99(s，2H)，3.86(s，3H)，3.47(m，2H)，2.88(m，2H)，1.20(t，3H)。
6.7.2 N-(2-苯基)乙基-N-对-甲氧基苯磺酰基甘氨酸异羟肟酸将新鲜制备的羟基胺试剂(12毫升；12毫摩尔)加到N-(2-苯基)乙基-N-对-甲氧基苯磺酰基-甘氨酸乙酯(2.25克；5.5毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100ml)萃取。合并的萃取液用NaCl水溶液(1×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发得到粗制品。用乙醚研磨得到1.50克(75％)的白色固体的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.95(brs，1H)，7.75(d，2H)，7.10-7.30(m，5H)，7.08(d，2H)，3.84(s，3H)，3.74(s，2H)，3.30(m，2H)，2.76(m，2H)。
6.8 合成N-(2-苯基)乙基-N-对-甲氧基苯磺酰基-G-氨基丁酰基异羟肟酸(FG 134)6.8.1 N-(2-苯基)乙基对-甲氧基苯磺酰胺将苯乙基胺(4.25克；35毫摩尔)、对-甲氧基苯磺酰氯(6.20克；30毫摩尔)和三乙胺(3.32克；32毫摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)，所得的溶液在室温下搅拌20小时。溶液用1N HCL(2×50毫升)洗涤，水层用新鲜CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到7.51克(86％)稠厚的淡黄色油。1H-NMR(CDCl3)δ2.77(t，2H)，3.20(q，2H)，3.88(s，3H)，4.60(t，1H)，6.96(d，2H)，7.05-7.30(m，5H)，7.75(d，2H)。
6.8.2 N-(2-苯基)乙基-N-对-甲氧基苯磺酰基-γ-氨基丁酸乙酯将N-(2-苯基)乙基对-甲氧基苯磺酰胺(2.95克；10毫摩尔)溶于无水DMF(35毫升)，在氩气下搅拌。加入氢化钠[60％在矿物油中(0.55克；14毫摩尔)]，所得的混合物在室温下搅拌0.5小时。依次加入4-溴丁酸乙酯(2.95克；15毫摩尔)和碘化钠(250毫克)，使反应加热到90℃达6小时。冷却到室温后，将混合物倒入乙醚(100毫升)，用水(2×100毫升)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到油。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)洗脱，得到3.72克(92％)标题化合物的油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.26(t，3H)，1.85(m，2H)，2.33(t，2H)，2.86(m，2H)，3.18(m，2H)，3.32(m，2H)，3.86(s，3H)，4.13(m，2H)，6.95(m，2H)，7.15-7.32(m，5H)，7.73(m，2H)。
6.8.3 N-(2-苯基)乙基-N-对-甲氧基苯磺酰基-γ-氨基丁酰基异羟肟酸将新鲜制备的羟基胺试剂(20毫升；20毫摩尔)加到N-(2-苯基)乙基-N-对-甲氧基苯磺酰基)-β-氨基丙酸乙酯(3.65克；9.1毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×100毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(1×100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制品胶状物。用乙醚研磨得到2.54克(71％)标题化合物的油。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68(m，2H)，1.96(t，2H)，2.77(t，2H)，3.11(t，2H)，3.29(t，2H)，3.83(s，3H)，7.26-7.08(m，7H)，7.72(d，2H)，8.69(s，1H)，10.23(s，1H)。
6.9 合成N-4-甲氧基苯基-N-4甲氧基苯磺酰基-甘氨酸异羟肟酸(FG202)6.9.1 N-4-甲氧基苯基-N-4-甲氧基苯磺酰甘氨酸乙酯将N-4-甲氧基苯基4-甲氧基苯磺酰胺(1.46克；5.00毫摩尔)溶于无水DMF(25毫升)，在氩气下搅拌。加入氢化钠[60％在矿物油中(224mg；7.0毫摩尔)]，使混合物在室温下搅拌15分钟。加入溴乙酸乙酯(1.25克；7.5毫摩尔)和催化量的碘化钠，所得的混合物在90℃下加热过夜。将反应物倒入乙醚(50毫升)，用水(2×50毫升)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到油。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到1.75克(92％)淡黄色油的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，3.76(s，3H)，3.86(s，3H)，4.14(q，2H)，4.35(s，2H)，6.79(d，2H)，6.91(d，2H)，7.10(d，2H)，7.60(d，2H)。
6.9.2 N-4-甲氧基苯基-N-4-甲氧基苯磺酰基-甘氨酸异羟肟酸将新鲜制备的羟基胺试剂(20毫升；20毫摩尔)加到N-4-甲氧基苯基-N-4-甲氧基苯磺酰基-甘氨酸乙酯(673毫克；1.77毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制品。用乙醚研磨得到405毫克(63％)白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.72(s，3H)，3.84(s，3H)，4.06(s，2H)，6.84(d，2H)，7.01(d，2H)，7.07(d，2H)，7.53(d，2H)，8.86(bs，1H)，10.57(s，1H)。
6.10 合成N-(4-甲氧基苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺酰基-甘氨酸异羟肟酸(FG 204)6.10.1 N-(4-甲氧基苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺酰基甘氨酸乙酯将N-(4-甲氧基苯基)乙基4-甲氧基苯磺酰胺(1.50克；4/67毫摩尔)溶于无水DMF(20毫升)，在氩气下搅拌。加入氢化钠[60％在矿物油中(224mg；5.6毫摩尔)]，使混合物在室温下搅拌15分钟。加入溴乙酸乙酯(780毫升；7.00毫摩尔)，使反应物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入乙醚(50毫升)，有机物质用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到油。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到1.76克(93％)淡黄色油的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.81(t，2H)，3.43(t，2H)，3.78(s，3H)，3.85(s，3H)，3.98(s，2H)，4.08(q，2H)，6.81(d，2H)，6.94(d，2H)，7.06(d，2H)，7.76(d，2H)。
6.10.2 N-(4-甲氧基苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺酰基-甘氨酸异羟肟酸将新鲜制备的羟基胺试剂(6毫升；6毫摩尔)加到N-(4-甲氧基苯基)乙基-N-4-甲氧基苯磺酰基-甘氨酸乙酯(758毫克；1.86毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(40毫升)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制品。用乙醚研磨得到327毫克(44％)白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.69(t，2H)，3.25(t，2H)，3.71(s，3H)，3.82(s，3H)，6.81(d，2H)，7.07(m，4H)，7.74(d，2H)，8.94(s，1H)，10.63(s，1H)。
6.11 合成N-羟基-3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 206) 6.11.1 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯将丙烯酸乙酯(1.05克；10毫摩尔)和2-(4-甲氧基苯基)乙胺(1.52克；10.0毫摩尔)溶于无水乙醇，在室温下搅拌过夜。蒸发溶液，将粗制的3-(4-甲氧基苯乙基-氨基)-丙酸乙酯(1.25克；5.0毫摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)。加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.15克；5.5毫摩尔)和三乙胺(0.5克；5.0毫摩尔)，使混合物在室温下搅拌过夜。反应物用1N HCl(2×50毫升)洗涤，水层用CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到油。有制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到1.86克(88％)淡黄色油的标题化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，3H)，2.59(t，2H)，2.80(m，2H)，3.30(m，2H)，3.42(t，2H)，3.78(s，3H)，3.86(s，3H)，4.11(q，2H)，6.82(d，2H)，6.95(d，2H)，7.08(d，2H)，7.72(d，2H)。
6.11.2 N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺将新鲜制备的羟基胺试剂(6毫升；6毫摩尔)加到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕丙酸乙酯(587毫克；1.40毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(40毫升)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制品。用乙醚研磨得到408毫克(71％)白色固体的标题化合物。
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(t，2H)，2.68(t，2H)，3.21(t，2H)，3.31(m，2H)， 3.72(s，3H)，3.84(s，3H)，6.84(d，2H)，7.11(d，4H)，7.71(d，2H)，8.78(s，1H)，10.49(s，1H)。
6.12 合成N-羟基-3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(正丁烷磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 207) 6.12.1 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(正丁烷磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯将粗制的3-(4-甲氧基苯乙基-氨基)-丙酸乙酯(1.25克；5.0毫摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)。加入丁烷磺酰氯(1.57克；10.0毫摩尔)和三乙胺(0.5克；5.0毫摩尔)，使所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应物用1N HCl(2×50毫升)洗涤，水层用CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并的有机层用饱和NaCl(100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到油。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到1.66克(89％)淡黄色油的标题化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.26(t，3H)，1.35(m，2H)，1.67(m，2H)，2.63(t，2H)，2.76(m，2H)，2.84(t，2H)，3.42(t，2H)，3.54(t，2H)，3.78(s，3H)，4.15(q，2H)，4.15(q，2H)，6.84(d，2H)，7.13(d，2H)。
6.12.2 N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(正丁烷磺酰基)-氨基〕-丙酰胺将新鲜制备的羟基胺试剂(8毫升；8毫摩尔)加到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(正丁烷磺酰基)-氨基〕丙酸乙酯(935毫克；2.52毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(40毫升)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到545毫克胶状物，用乙醚和己烷研磨时不结晶。
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，3H)，1.31，2H)，1.54(m，2H)，2.28(t，2H)，2.76(t，2H)，2.96(m，2H)，3.32(t，2H)，3.42(t，2H)，3.72(s，3H)，6.86(d，2H)，7.16(d，2H)，8.79(s，1H)，10.52(s，1H)。
6.13 合成N-羟基-3-〔(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 208) 6.13.1 3-[(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯将丙烯酸乙酯(2.05克；20毫摩尔)和茴香胺(2.46克；20毫摩尔)加到浓盐酸(1.5毫升)在无水乙醇(20毫升)中的溶液，所得的混合物回流48小时。将反应冷却到室温，然后倒入1N NaOH(100毫升)，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。合并的有机层用水(2×100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到3.15克(70％)褐色油。将部分粗制的3-(4-甲氧基苯基-氨基)丙酸乙酯(1.12克；5.0毫摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)。加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.15克；5.5毫摩尔)和三乙胺(0.5克；5.0毫摩尔)，所得的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N HCl(2×50毫升)洗涤，水层用新鲜CH2Cl2(50毫升)反萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到油。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到1.42克(72％)淡褐色油的标题化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.20(t，3H)，2.52(t，2H)，3.78(t，2H)，3.79(s，3H)，3.86(s，3H)＜4.05(q，2H)，6.80(m，2H)，6.92(m，4H)，7.53(m，2H)。
6.13.2 N-羟基-3-[(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺将新鲜制备的羟基胺试剂(6毫升；6毫摩尔)加到3-[(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕丙酸乙酯(507毫克；1.29毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入1N HCl(40毫升)，用CH2Cl2(2×40毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(40毫升)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到362毫克(74％)的胶状物，用乙醚和己烷研磨时不结晶。300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24(t，2H)，3.67(t，2H)，3.75(s，3H)＜3.84(s，3H)，6.90(m，4H)，7.09(d，2H)，7.47(d，2H)，8.73(s，1H)，10.35(s，1H)。
6.14 合成N-羟基-3-〔(二苯基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 256) 6.14.1 3-[(二苯基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯将丙烯酸乙酯(1.05克；10毫摩尔)和二苯基甲胺(1.83克；10.0毫摩尔)溶于无水乙醇(25毫升)，在70℃下搅拌过夜。蒸发溶液，粗制的3-(二苯基甲基氨基)丙酸乙酯(2.85克；10.0毫摩尔)溶于DMF(50毫升)。加入4-甲氧基苯磺酰氯(2.30克；11.0毫摩尔)和吡啶(10毫升)，使混合物在70℃下搅拌过夜。黑色的反应物用1N HCL(2×100毫升)洗涤。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到油。黑色残留物经硅胶滤垫，用己烷/乙酸乙酯分级梯度洗脱来除去极性物质。用制备性HPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(35∶65)混合物洗脱，得到1.06克(23％)淡黄色油的标题化合物。300MHz1H-NMR(CDCl3)δ1.16(t，3H)，2.12(m，2H)，3.57(m，2H)，3.84(s，3H)，3.99(q，2H)，6.48(s，1H)，6.83(d，2H)，7.04(m，4H)，7.24(m，6H)，7.64(d，2H)。
6.14.2 N-羟基-3-[(二苯基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺将新鲜制备的羟基胺试剂(8毫升；8毫摩尔)加到3-[(二苯基甲基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕丙酸乙酯(563毫克；1.24毫摩尔)中，使所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入1N HCl(100毫升)，用CH2Cl2(2×50毫升)萃取。合并的萃取物用饱和NaCl水溶液(100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发得到粗制品。用乙醚研磨得到262毫克(48％)白色固体的标题化合物。
300MHz1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81(m，2H)，3.40(m，2H)，3.84(s，3H)，6.31(s，3H)，6.31(s，1H)，7.02(m，6H)，7.28(m，6H)，7.71(d，2H)，8.59(s，1H)，10.23(s，1H)。
6.15 合成N-羟基-3-〔(4-氯苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1237)6.15.1 3-[(4-氯苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯在室温下向β-氨基丙酸乙酯(154毫克，1毫摩尔)在无水二氯甲烷(7毫升)中的溶液加入三乙胺(101毫克，1毫摩尔)和4-氯苯甲醛(155毫克，1.1毫摩尔)。搅拌0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(318毫克，1.5毫摩尔)，使反应混合物在室温下再搅拌1小时，然后加入4-甲氧基苯磺酰氯(207毫克，1毫摩尔)和三乙胺(152毫克，1.5毫摩尔)。使所得的混合物搅拌18小时，用柠檬酸(10毫升)淬灭，30分钟后，用二氯甲烷(2×30毫升)萃取。分离各相，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。粗制品经硅胶层析纯化(2/1己烷/乙酸乙酯)得到3-[(4-氯苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸乙酯(44毫克，0.1毫摩尔)。
6.15.2 N-羟基-3-[(4-氯苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1237)将新鲜制备的NH2OH溶液(1M在甲醇中)(0.2毫升；0.2毫摩尔)加到3-[(4-氯苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕丙酸乙酯(44毫克，0.1毫摩尔)中。在室温下搅拌18小时后，浓缩反应混合物。粗制品用乙醚研磨，冻干残留物，得到N-羟基-3-〔(4-氯苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(30毫克，0.08毫摩尔)的淡黄色固体。1H-NMR(三六○MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J＝8.8Hz，2H0，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(s，2H)，3.85(s，3H)，3.20(br t，J＝7.8Hz，2H)，1.86(t，J＝8.1Hz，2H)。
6.16 合成N-羟基-3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1492)6.16.1 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-硝基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯使丙烯酸甲酯(6.0克；69.7毫摩尔)和对-甲氧基苯乙胺(10.5克；69.7毫摩尔)在无水甲醇(88毫升)中的混合物回流3天，然后浓缩，得到3-[(4-甲氧基苯乙基)氨基〕-丙酸甲酯(16.2克)。
向3-[(4-甲氧基苯乙基)氨基〕-丙酸甲酯(3.0克，12.6毫摩尔)在无水二氯甲烷(35毫升)中的溶液中加入3-硝基苯磺酰氯(2.8克，12.6毫摩尔)，然后加入三乙胺(2.6克，25.3毫摩尔)。在室温下搅拌18小时后，混合物用1N HCl溶液(150毫升)淬灭，用二氯甲烷(100毫升)萃取。合并的有机层依次用1N HCl溶液(100毫升)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。粗制品经硅胶快速层析(2.5/1到2/1己烷/EtOAc)纯化，得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-硝基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(3.28克，7.8毫摩尔)。
6.16.2 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯向3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-硝基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯在5/1甲醇/乙酸乙酯(30毫升)中的澄清溶液里加入10％Pd/C(300毫克)和甲酸铵(1.79克，28.4毫摩尔)。在室温下搅拌24小时后，通过硅藻土垫滤去催化剂，浓缩滤液。残留物在二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)之间分配。水层用另外的100毫升二氯甲烷萃取。合并的有机层用水(100毫升)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(2.8克，7.1毫摩尔)的黄色胶状产品。
6.16.3 N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1492)将新鲜制备的NH2OH溶液(1M在MeOH中)(0.6毫升；0.6毫摩尔)加到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(110毫克；0.28毫摩尔)中。在室温下搅拌18小时后，浓缩反应混合物，溶于10毫升水。用1N HCl溶液将混合物酸化到pH3-4，用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗制品经硅胶层析纯化(10/1二氯甲烷/甲醇)，得到N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(33毫克，0.08毫摩尔)。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.72(br s，1H)，7.23-6.25(m，8H)，5.57(br s，2H)，3.70(s，3H)，3.33(t，2H)，3.24(t，2H)，2.65(t，2H)，2.24(t，2H)。
6.17 合成N-羟基-3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1496)6.17.1 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氰基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯使丙烯酸甲酯(6.0克；69.7毫摩尔)和对-甲氧基苯乙胺(10.5克；69.7毫摩尔)在无水甲醇(88毫升)中的混合物回流3天，然后浓缩，得到3-[(4-甲氧基苯乙基)氨基〕-丙酸甲酯(16.2克)。
向3-[(4-甲氧基苯乙基)氨基〕-丙酸甲酯(3.0克，12.6毫摩尔)在无水二氯甲烷(35毫升)中的溶液中加入4-氰基苯磺酰氯(2.6克，25.3毫摩尔)然后加入三乙胺(2.6克，25.3mmo1)。在室温下搅拌18小时后，混合物用1N HCl溶液(150毫升)淬灭，用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并的有机层依次用1N HCl溶液(100毫升)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。粗制品经硅胶快速层析(2/1己烷/EtOAc)纯化，得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氰基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(3.14克，7.8毫摩尔)。
6.16.2 3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯使3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氰基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(220毫克，0.55毫摩尔)、叠氮化钠(43毫克，0.66毫摩尔)和盐酸三乙胺(91毫克，0.66毫摩尔)在无水乙二醇二甲醚(3毫升)中的悬浮液回流48小时。浓缩反应混合物，再悬浮于水(10毫升)，用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。有机层用0.5N HCl溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(112毫克，0.25毫摩尔)。
6.18 N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1496)将新鲜制备的NH2OH溶液(1M在MeOH中)(1.5毫升)加到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯(112毫克；0.25毫摩尔)中。在室温下搅拌18小时后，使反应混合物在1N HCl溶液(20毫升)和乙酸乙酯(30毫升)之间分配。分离两相，水层用另外的30毫升乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(四唑-5-基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(52毫克，0.12毫摩尔)。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(br s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，6.81(d，J＝8.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，3.31(t，J＝7.9Hz，2H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.25(t，J＝7.5Hz，2H)。
6.19 N-羟基-N’，N’-二取代-丙酰胺根据反应流程I、II和III制备实施例6.24.1到6.24.37中的N-羟基-N’，N’-二取代-丙酰胺。更具体的是，进行下列步骤步骤1将丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯加到伯胺在乙醇(1.3毫升/毫摩尔)中的溶液。加热(约90℃)回流混合物20小时，然后浓缩。
步骤2将步骤1的残留物溶于二氯甲烷(2.8毫升/毫摩尔)，然后加入磺酰氯(1当量)和Amberlyst(A-21)弱碱离子交换树脂(0.8克/毫摩尔)。使混合物在室温下涡旋搅拌过夜(约18小时)，用TLC检测，观察到磺酰氯的消失。过滤反应混合物，浓缩。
步骤3向步骤2中的残留物中加入2当量新鲜制备的中性NH2OH(1M在甲醇中)。使混合物涡旋搅拌过夜(用TLC检测)，浓缩，然后后处理和/或层析纯化，得到N-羟基-N’，N’-二取代-丙酰胺。根据产品的特征设立了两个后处理方法。
步骤4后处理过程A(用于异羟肟酸酯类6.24.1-6.24.27)用1N HCl溶液处理步骤3的残留物，用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物然后用乙醚研磨，以除去副产物，然后弃去副产物。收集固体，真空干燥。
后处理过程B(用于亲水的异羟肟酸酯类6.24.28到5.24.33)用乙酸乙酯将步骤3的残留物研磨两次。倾倒出乙酸乙酯，并弃去。用水处理残留物，用1N HCl溶液中和到pH＝7-8，用10/1乙酸乙酯/甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物用乙醚研磨，弃去乙醚，真空干燥得到白色固体的产物。
对于后处理中形成时固体产物的场合，收集固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。
当TLC显示需要的产物的纯度低，用硅胶层析和/或重结晶进行纯化。
制备中和NH2OH甲醇溶液(1M)将盐酸羟基胺在甲醇中的温热澄清溶液(2mM/mL)(加热时变澄清)加到另一个温热澄清的氢氧化钾甲醇溶液(3mM/ml)(它也在加热时澄清)中。马上形成氯化钾的白色沉淀。在冰浴中冷却混合物达30分钟，过滤。新鲜的滤液(1M)用于异羟肟酸化反应。
制备4-(3-取代-脲基)苯磺酰氯在0℃下向伯胺或仲胺(0.5毫摩尔)在THF(1毫升)的溶液中加入异氰酸4-(氯磺酰基)苯基酯(0.5毫摩尔)。在0℃下搅拌2小时，浓缩混合物得到4-(3-取代-脲基)苯磺酰氯。然后将该材料用于上述的步骤B。
6.19.1 合成N-羟基-3-[(金刚烷-2-基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1335) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.68(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.47(m，2H)，2.34(m，2H)，2.15-1.40(m，16H).
6.19.2 合成N-羟基-3-[(吗啉-4-基-乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1131) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.71(s，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，2H)，7.10(d，J＝9.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.52(t，J＝4.7Hz，4H)，3.28(m，2H)，3.16(t，J＝7.8Hz，2H)，2.40-2.33(m，6H)，2.25(t，J＝7.7Hz，2H)，6.19.3 合成N-羟基-3-[(吡啶-2-基-乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1132) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.74(s，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68(m，3H)，7.22(m，2H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.41(t，J＝7.8Hz，2H)，3.31(t，J＝7.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.7Hz，2H)，2.22(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.4 合成N-羟基-3-[(苯乙基)-(4-硝基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1268) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.75(s，1H)，8.35(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.18(m，5H)，3.43(t，J＝7.2Hz，2H)，3.36(t，J＝7.9Hz，2H)，2.78 9t，J＝7.9Hz，2H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H).
6.19.5 合成N-羟基-3-[(苯乙基)-(噻吩-2-基-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1270) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(s，1H)，7.97(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66(d，J＝3.7Hz，1H)，7.30-7.20(m，6H)，3.36(t，J＝7.4Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.77(t，J＝7.8Hz，2H)，2.26(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.6 合成N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-甲基磺酰基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1460)
NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝8.1Hz，2H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，2H)，3.70(5，3H)，3.37(t，J＝7.4Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.71(t，J＝7.9Hz，2H)，2.10(t，J＝7.5Hz，2H).
6.19.7 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1273) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.65(s，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(s，s，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，5.99(s，2H)，4.17(s，2H)，3.84(s，3H)，3.21(m，2H)，2.04(m，2H).
6.19.8 合成N-羟基-3-[(4-氯-苯乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1300) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.74(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.25(m，4H)，2.73(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(t，J＝7.3Hz，2H).
6.19.9 合成N-羟基-3-[(环己基-乙基)-(4-甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1306) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.69(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.20(t，J＝7.8Hz，2H)，2.82(d，J＝7.4Hz，2H)，2.18(t，J＝7.8Hz，2H)，1.62(m，6H)，1.15(m，3H)，0.82(m，2H).
6.19.10 合成N-羟基-3-[(苯并二噁烷-2-基-甲基)-(4-甲氧基苯)磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1374) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.81(m，4H)，4.36-4.27(m，2H)，3.96(m，1H)，3.84(s，3H)，3.37(m，4H)，2.52(m，1H)，2.30(m，1H).
6.19.11 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(噻吩-2-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1371) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.68(s，1H)，8.00(d，J＝4.8Hz，1H)，7.69(d，J＝3.7Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.8，3.9Hz，1H)，6.87-6.76(m，3H)，6.00(s，2H)，4.26(s，2H)，3.28(m，2H)，2.09(t，J＝8.0Hz，2H).
6.19.12 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(5-苯磺酰基噻吩-2-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1361) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.70(s，1H)，8.06-7.66(m，7H)，6.79-6.70(m，3H)，5.99(s，2H)，4.29(s，2H)，3.36(t，J＝7.7Hz，2H)，2.11(t，J＝7.6Hz，2H).
6.19.13 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-正丁氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1372) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.64(s，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)m6.85-6.74(m，3H)，5.99(s，2H)，3.24(m，2H)，2.04(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(m，2H)，1.76(m，2H)，1.44(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).
6.19.14 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(辛烷磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1359) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.70(s，1H)，6.96-6.80(m，3H)，6.00(s，2H)，4.25(s，2H)，3.27(m，2H)，3.06(t，J＝7.9Hz，2H)，2.16(t，J＝7.5Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.34-1.25(m，10H)，0.85(t，J＝6.9Hz).
6.19.15 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(5-溴噻吩-2-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1367) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.68(s，1H)，7.54(d，J＝3.9Hz，1H)，7.40(d，J＝3.6Hz，1H)，6.80(m，3H)，6.00(s，2H)，4.24(s，2H)，3.31(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10(t，J＝7.8Hz，2H).
6.19.16 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-乙酰基氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1357) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85-6.78(m，3H)，5.99(s，2H)，4.19(s，2H)，3.23(m，2H)，2.08(s，3H)，2.07(m，2H).
6.19.17 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1410) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ7.39(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(d，J 8.3Hz，1H)，6.84(m，3H)，5.99(s，2H)，4.21(s，2H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.21(t，J＝8.0Hz，2H)，1.90(t，J＝8.1Hz，2H).
6.19.18 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(苯并-2，1，3-噻二唑-4-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1362) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.6，7.2Hz，1H)，6.77-6.67(m，3H)，5.96(s，2H)，4.48(s，2H)，3.52(t，J＝7.8Hz，2H)，2.02(t，J＝7.5Hz，2H).
6.19.19 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-甲基磺酰基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1464) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85-6.75(m，3H)，5.99(s，2H)，4.29(s，2H)，3.29(m，2H)，2.49(s，3H)，1.93(t，J＝7.7Hz，2H).
6.19.20 合成N-羟基-3-[(2-噻吩基乙基)-(苯基甲磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1414) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(s，1H)，7.38-7.31(m，6H)，6.94(dd，J＝5.1，3.4Hz，1H)，6.87(d，J＝3.4Hz，1H)，4.37(s，2H)，3.33(t，J＝7.3Hz，2H)，3.25(m，2H)，2.94(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(t，J＝7.3Hz，2H).
16.19.21 合成N-羟基-3-[(2-噻吩基乙基)-(4-正丁氧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1416) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.72(s，1H)，7.69(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32(d，J＝5.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(dd，J＝5.2，3.2Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.28(m，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，2.22(t，J＝7.4Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.42(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H).
6.19.22 合成N-羟基-3-[(2-噻吩-2基-乙基)-(5-溴噻吩-2-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1417) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(s，1H)，7.53(d，J＝4.1Hz，1H)，7.38(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝5.0，3.4Hz，1H)，6.90(d，J＝3.0Hz，1H)，3.37(m，4H)，3.03(t，J＝7.8Hz，2H)，2.26(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.23 合成N-羟基-3-[(2-噻吩基乙基)-(2-噻吩基磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1425) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.74(s，1H)，7.98(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝3.7，1.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.1，1.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.0，4.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝5.1，3.2Hz，1H)，6.89(d，J＝2.3Hz，1H)，3.35(m，4H)，3.02(t，J＝7.7Hz，2H)，2.26(t，J＝7.3Hz，2H).
6.19.224 合成N-羟基-3-[(2-噻吩基乙基)-(5-苯磺酰基噻吩-2-磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1419) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.5Hz，2H)，7.89(d，J＝4.1Hz，1H)，7.76-7.65(m，4H)，7.28(d，J＝5.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝4.8，3.4Hz，1H)，6.84(d，J＝3.1Hz，1H)，3.37(m，4H)，3.00(t，J＝7.6Hz，2H)，2.11(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.25 合成N-羟基-3-[(2-噻吩基乙基)-(4-乙酰基氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1411) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，10.31(s，1H)，8.73(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，7.33(d，J＝5.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝4.9，3.46.19.26 合成N-羟基-3-[(2-噻吩基乙基)-(4-甲磺酰基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1463) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝5.1Hz，1H)，6.94-6.88(m，2H)，3.37(m，4H)，3.29(t，J＝7.4Hz，2H)，2.10(t，J＝7.7Hz，2H).
6.19.27 合成N-羟基-3-[(2-甲氧基苯乙基)-(4-羧基苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1405) NMR(360MHz，DMSO-d6，room temp.)δ10.50(s，1H)，8.75(s，1H)，7.79-6.72(m，8H)，3.76(s，3H)，3.66(br t，J＝6.8Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.25(m，2H)，2.67(m，2H)，2.34(br t，J＝6.8Hz，1H)，2.28(br t，J＝7.1Hz，1H).
6.19.28 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基)-(4-(N’-羟基脒基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1369) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.94(s，1H)，8.66(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(m，2H)，5.99(s，2H)，5.95(s，2H)，4.23(s，2H)，3,25(m，2H)，2.05(t，J＝7.7Hz，2H).
6.19.29 合成N-羟基-3-[(3，4-亚甲基二氧基苄基))-(3-(N’-羟基脒基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1458) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.87(s，1H)，8.97(s，1H)，8.11(s，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，6.83(m，3H)，6.00(s，2H)，5.99(s，2H)，4.23(s，2H)，3.27(m，2H)，2.05(m，2H).
6.19.30 合成N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(N’-羟基脒基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1455) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.91(s，1H)，8.74(s，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，2H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，5.92(s，2H)，3.70(s，3H)，3.35(t，J＝7.6Hz，2H)，3.25(m，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.24(t，J＝7.3Hz，2H).
6.19.31 合成N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(3-(N’-羟基脒基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1456) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，9.86(s，1H)，8.75(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，5.99(s，2H)，3.36(m，2H)，3.25(m，2H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，2.24(t，J＝7.4Hz，2H).
6.19.32 合成N-羟基-3-[(2-噻吩乙基)-(3-(N’-羟基脒基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1457) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.86(s，1H)，8.74(s，1H)，8.08(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.3Hz，1H)，6.87(m，2H)，6.00(s，2H)，3.35(m，4H)，2.98(t，J＝7.7Hz，2H)，2.23(t，J＝7.6Hz，2H).
6.19.33 合成N-羟基-3-[(2-噻吩乙基)-(4-(N’-羟基脒基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1409) NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.92(s，1H)，8.74(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝5.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.88(d，J＝3.4Hz，1H)，5.93(s，2H)，3.35(m，4H)，2.99(t，J＝7.8Hz，2H)，2.23(t，J＝7.3Hz，2H).
6.20 合成N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(3-(4-氯苯基)脲基)苯磺酰基)-氨基)-丙酰胺(FG 1730) 用反应流程10可制备化合物1730。NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，9.16(s，1H)，8.91(s，1H)，8.74(s，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32(d，J＝9.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.22(t，J＝7.2Hz，2H)，3.21(t，J＝8.0Hz，2H)，2.67(t，J＝7.9Hz，2H)，2.23(t，J＝7.2Hz，2H).
6.21 合成N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(3-苄基-脲基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1731) 用反应流程10可制备化合物1731。NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.04(s，1H)，8.98(s，1H)，8.73(s，1H)，7.87-6.82(m，13H)，4.30(d，J＝5.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.30(m，2H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，2.21(t，J＝7.3Hz，2H).
6.22 合成N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(3-苯乙基-脲基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1732) 用反应流程10可制备化合物1732。NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.95(s，1H)，8.89(s，1H)，8.72(s，1H)，7.62-6.81(m，13H)，3.71(s，3H)，3.34(m，4H)，3.19(t，J＝7.9Hz，2H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)，2.21(t，J＝7.4Hz，2H).
6.23 合成N-羟基-3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-(3-甲基-脲基)苯磺酰基)-氨基〕-丙酰胺(FG 1732) 用反应流程10可制备化合物1733。NMR(360MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.98(s，1H)，8.73(s，1H)，7.59(m，4H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.30(m，2H)，3.18(t，J＝8.0Hz，2H)，2.67(m，2H)，2.64(d，J＝4.5Hz，3H)，2.21(t，J＝7.3Hz，2H).
6.24 合成FG 2032 向3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(4-硝基苯磺酰基)-氨基〕丙酸甲酯在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩尔)中的澄清溶液中加入钯(10％)/碳固体(10％w/w)，然后加入甲酸铵(4当量)。所得的混合物回流6小时，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，定量得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯的褐色油产物。
向3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯在乙腈(7.8毫升/毫摩尔)中的溶液里加入苯甲酰氯，然后加入三乙胺(2当量)。使混合物在室温下搅拌5小时，然后在二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物然后用10当量新鲜制备的中和的NH2OH(1M在甲醇中)处理。混合物在室温下搅拌5小时并浓缩。使残留物在10∶1乙酸乙酯/甲醇和1N盐酸水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到相应的异羟肟酸FG 2032。
6.25 合成FG 2033 向3-〔(4-甲氧基苯乙基)-(4-硝基苯磺酰基)-氨基〕丙酸甲酯在5∶1甲醇/乙酸乙酯(4.2毫升/毫摩尔)中的澄清溶液中加入钯(10％)/碳固体(10％w/w)，然后加入甲酸铵(4当量)。所得的混合物回流6小时，通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，定量得到3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯的褐色油产物。
向3-[(4-甲氧基苯乙基)-(4-氨基苯磺酰基)-氨基〕-丙酸甲酯在乙腈(7.8毫升/毫摩尔)中的溶液里加入苯磺酰氯，然后加入三乙胺(2当量)。使混合物在室温下搅拌5小时，然后在二氯甲烷和0.1N盐酸水溶液之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物然后用10当量新鲜制备的中和的NH2OH(1M在甲醇中)处理。混合物在室温下搅拌5小时并浓缩。使残留物在10∶1乙酸乙酯/甲醇和1N盐酸水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到相应的异羟肟酸FG 2033。
6.26 合成其它化合物本发明的其它化合物可通过对上述合成途径的常规修饰来合成，或可通过本技术领域公知的其它方法来合成。合适的起始物质是市售的，或可用常规方法合成得到。
7.实施例C-蛋白酶IC50分析下列分析方法可用来测定本发明不同化合物对C-蛋白酶活性的活性水平和效应。
为了测定对重组人C-蛋白酶的抑制，将60微升反应混合物(最终浓度，在100微升0.05M Tris-HCl pH7.6，0.1MNaCl，0.02％Brij-35，5mMCaCl2和50μM荧光肽)加到在96坑板上的20微升抑制剂中。通过加入20微升重组人C-蛋白酶混合物来开始反应。使反应在37℃下进行4小时，用Bio-TekF1-600测量荧光。通过使活性百分数对抑制剂浓度作图并评估出达到没有抑制剂的对照物活性的50％处的抑制剂浓度来测定IC50。
测得的抑制剂的IC50如表1所示。
表1各种C-蛋白酶抑制剂的IC50(μM)
7.1 测定C-蛋白酶活性和抑制剂的IC50的组织培养试验通过测量用特定化合物处理前和后，在调节的介质中，前胶原和成熟胶原的产生来测定组织培养试验中体内的C-蛋白酶活性和抑制剂的IC50。胶原和前胶原的比与前体的细胞转化为成熟胶原产物直接相关，因此显示了C-蛋白酶的活性。
或者，可以测定C-前肽/细胞的介质含量，并与未处理的细胞和抑制剂处理的细胞进行比较。
7.2 测定C-蛋白酶活性和抑制剂效力的动物模型本技术领域已知一些模拟涉及失调或不适当的胶原产生的临床疾病的动物模型，它们可用于体内测定本发明化合物的效力。这些动物模型包括大鼠创伤室模型(Schilling等，1959，Surgery 46702-710)，雌二醇刺激的子宫扩张模型(Mandell等，1982，生物化学杂志2575268-5273)，和诱导的血管生成模型(Matrigel)(Passaniti等，1992，Laboratory Investigation 67519-528)。进一步的动物模型包括临床疾病模型，如肝纤维化模型(Tsukamoto等，1990，Seminar in Liver Disease 1056-65；Kock-Weser，1952，LaboratoryInvestigation 1324-331；Marrione，1949，American Journal of Pathology25273-285；Tams，1957，American Journal of Pathology 3313-27；Wahl等，1996，Journal of Experimental Medicine 163884-902)，肺纤维化模型(Kelly等，1980，Journal of Laboratory Clinical Medicine 96954-964)，动脉再狭窄模型(Jackson，1994，Trends of Cardiovascular Medicine 4122-130；Clowes等，1983，Laboratory Investigation 49327-333)，肾纤维化模型(Yamamoto等，1987，Kidney International 32514-525)，腱修复模型(Franklin等，1986，The Journalof Laboratory and Clinical Medincine 108103-108)，肿瘤生长模型(Kiohs等，1985，JNCL75353-359)，小梁解剖(trabeculectomy)模型(Lahery等，1989，Journal of Ocular Pharmacology 5155-179)，和腹部粘连模型(Williams等，1992，Journal of Surgical Research 5265-70)。
7.3 测量细胞毒性在细胞毒性试验中研究C-蛋白酶抑制剂，其中将休止的细胞暴露于C-蛋白酶抑制剂中达到给定的时间，测量细胞活力。通过检查细胞的代谢活性来测量细胞的活力和细胞的存活。
在含有10％胎牛血清的Dulbecco修饰的Eagle培养基(DMEM)的96坑微滴定板中已经生长融合的人包皮成纤维细胞上试验C-蛋白酶抑制剂。在加入抑制剂前不久，除去培养基并将90微升/微滴定坑新鲜的无血清DMEM加到细胞中。将C-蛋白酶抑制剂以含5％DMSO的溶剂制成含有250μM的贮存浓缩物。将10微升贮存浓缩物加到每个微滴定坑中得到最终的化合物浓度为25μM(含0.5％DMSO)。细胞在C-蛋白酶抑制剂的存在下培养48小时，然后测量作为代谢活性的函数的细胞存活能力和存活率。为了检查细胞的代谢活性，向含已经在培养基中的休止细胞的96坑微滴定板中的每个坑中加入10微升WST-1试剂(Boehringer Mannheim)。使板在37℃下培养120分钟，然后取出。记录下450-650nm处的吸光度。健康细胞可见到吸光度增加。对照物包括未处理的健康细胞，和用0.1％皂角苷(saponin)杀灭的细胞。
细胞毒性作为细胞存活率的一个函数进行评估。通过将休止细胞暴露于C-蛋白酶抑制剂后测量休止细胞的代谢活性来决定细胞的存活率。为了测定细胞的代谢活性。根据Mossmann，1938，Immunol.Methods 6566；Carmichael，1987，Cancer Res 47936(在此并入供参考)的方法检查trazolium颜料随时间的颜色变化。健康的细胞裂解了颜料，产生可定量的着色的产物。不健康的细胞其代谢活性降低，颜色改变减少。死亡的细胞没有代谢活性，不显示出对颜料的作用。
被已与抑制剂一起培养的细胞裂解的颜料量表达为相对于未处理细胞的百分数，如表2所示。登记数在60％或以下的细胞被认为或非常虚弱，或已死亡。被故意杀死的对照细胞的值接近20％。
表2相对于未处理的成纤维细胞，暴露于各种C-蛋白酶抑制剂的成纤维细胞的代谢活性百分数
7.5 特异性本发明化合物针对其它基质金属蛋白酶(MMP)进行分析来测定化合物的特异性。根据WO 93/34918对MMP1和MMP2提出的方案来分析MMP1(胶原酶)、MMP2(明胶酶)和MMP9(明胶酶B)。本发明选定化合物对MMP1、MMP2和MMP9的特异性如表3所示。
表3选定的C-蛋白酶抑制剂对MMP的IC50(μM)
本发明的范围不为供阐述本发明单个方面的例举性的实施方案所限定，功能上等同的任何化合物和其使用方法在本发明的范围里。确实，除了业已揭示的内容外，对本发明的各种修饰是本技术领域人员可从前述说明中可看出的。这类修饰落于本发明的权利要求书的范围。
本文引用的所有参考文献在此全文并入本文供参考。
权利要求
1.一种对C-蛋白酶具有抑制作用的下式化合物或其药学上可接受的盐 其中a是1-4的整数；b是0-4的整数；c是0-4的整数；Ar1选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y1取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y1取代的5-20元杂芳基；Ar2选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y2取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y2取代的5-20元杂芳基；每个Y1独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团；和每个Y2独立地选自有酸性氢的官能团、能参与氢键的官能团、极性官能团、吸电子官能团、供电子官能团和亲脂性官能团，条件是(i)当a和b各自是1，c是0，Ar2是4’-甲氧基苯基时，则Ar1不是苯基、4’-氟苯基、4’-氯苯基、4’-三氟甲基苯基或4’-甲氧基苯基；(ii)当a和b各自是1，c是0，Ar2是苯基时，则Ar1不是4’-氯苯基；(iii)当a是2，b和c各自是0，Ar1是苯基时，则Ar2不是4’-氯苯基或4’-溴苯基；和(iv)当a和b各自是1，c是0，Ar2是苯基时，则Ar1不是碳环芳基-低级烷基、碳环芳基、杂环芳基、联芳基、联芳基-低级烷基、杂环芳基-低级烷基、或(N-芳基-低级烷基哌嗪基)-低级烷基，其中，在条件(iv)中，芳基代表单环或双环芳基，碳环芳基代表单环或双环碳环芳基，杂环芳基代表单环或双环杂环芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2各自独立地选自卤素、-R、-OR、-Sr、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NH2；其中每个R独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y2独立地选自-卤素、-三卤代甲基、-R、-C(O)OR、-CN、-C(O)-NR-OR、-C(NRR)＝N-OR、-C(O)R、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NHR)＝NR、-NRR、-NO2、-NH-C(O)R、-NH-C(O)-NRR，-NH-C(O)-OR、-NH-SO2-R、-NH-C(S)-NRR、-NH-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(S)-NRR、-OR、-P(O)(OH)(NRR)、-P(O)(OH)2、SO2R、-S(O)-R、-SO3H、-SR和四唑；其中每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个Y1取代的(C5-C20)芳基；Ar2选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个Y2取代的(C5-C20)芳基。
5.根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构 其中a，b和c的定义与权利要求1中的相同；R1、R2、R3、R4和R5每个独立地选自-H、供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团；R6、R7、R8，R9和R10每个独立地选自-H、有酸性氢的官能团、能参与氢键的官能团、极性官能团、吸电子官能团、供电子官能团和亲脂性官能团；条件是(i)当a和b各自为1时，c不是0；(ii)当a是2，b和c各自为0，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9和R10各自是-H时，则R8不是-F或-Cl。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5每个独立地选自-R、-卤素、-OR、-SR、-NRR、-COOH、-SO3H、-P(O)(OH)2、-C(O)-NH-OH、-P(O)(OH)(NRR)和四唑；其中每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R6、R7、R8、R9和R10每个独立地选自-H、-C(NHR)＝N-OH，-NH-C(O)R，-NH-C(O)-NRR，-C(S)NHR，-C(O)NHR，-CO2H，-NR2，-C(NHR)＝NR，-NH-(CO)-OR，-NH-SO2-R，-C≡N，-OR，-SR，-SO2R、-S(O)R、-NO2和-三卤代甲基；其中每个R独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中a是整数2-4；b是整数0-4；和c是0。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中a是整数2-3；b是整数0-2；R3和R4各自独立地选自-H、卤素、-OR和三卤甲基；R5选自-H和-OR；R6选自-H、-C(O)OR、-C(NH2)＝NOH和-SO2R；R7选自-H和-C(NH2)＝NOH；R8选自-H、-OR、-NO2、-C(O)OR、-SO2R和-C(NH2)＝NOH；和每个R独立地选自H，(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基。
10.根据权利要求5所述的化合物，它选自FG 121、FG 122、FG 123、FG 124、FG 125、FG 126、FG 128、FG 134、FG 202、FG 204、FG 206、FG 208、FG 1268、FG 1300、FG 1301、FG 1405、FG 1455、FG 1456、FG 1459、FG 1460、FG 1465、FG 1468和FG 1474。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构 其中a，b，c，Ar2和Y2的定义与权利要求1中的相同，条件是，当a和b是1，Ar2是苯基时，c不是0。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Y2选自-卤素、-三卤代甲基、-R、-C(O)OR、-CN、-C(O)-NR-OR、-C(NRR)＝N-OR、-C(O)R、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-C(NHR)＝NR、-NRR、-NO2、-NH-C(O)R、-NH-C(O)-NRR，-NH-C(O)-OR、-NH-SO2-R、-NH-C(S)-NRR、-NH-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(S)-NRR、-OR、-P(O)(OH)(NRR)、-P(O)(OH)2、SO2R、-S(O)-R、-SO3H、-SR和四唑；其中每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷杂芳基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar2选自苯基、被Y2单取代的苯基、噻吩基和被Y2单取代的噻吩基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中Ar2选自苯基、被Y2单取代的苯基、噻吩基和被Y2单取代的噻吩基。
15.根据权利要求11所述的化合物，它选自FG 202、FG 204、FG 206、FG 208、FG 1455、FG 1456、FG 1459、FG 1460、FG 1465、FG 1468、FG 1471和FG 1489。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar2是被一个或多个Y2取代的苯基，条件是当a和b是1时，c不是0。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中Y2每个独立地选自-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、卤素、三卤甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)-NRR、-C(NNR)＝NOR、NR-C(O)R、-NR-C(O)NRR、-NR-C(O)-OR、四唑-5-基、-NH-SO2-R或SO2R；其中每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基。
18.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构 其中，R125、R126和R127每个独立地选自-H、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)-NRR、-C(NH2)NOH、-NH-C(O)R、-NR-C(O)-NRR、-NR-C(O)-OR、-NH-SO2-R、四唑-5-基或SO2R；其中每个R独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、和(C2-C6)炔基，条件是当a是1时，b不是1。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中Ar1选自苯基、吡啶基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、1，4-苯并二噁烷基或噻吩基。
20.根据权利要求18所述的化合物，它选自FG 1132，FG 1374，FG 1273，FG 1357，FG 1372，FG 1410，FG 1464，FG 1369，FG 1458，FG 1414，FG 1416，FG 1411，FG 1463，FG 1457，FG 1409，FG 121，FG 122，FG 123，FG 124，FG125，FG 126，FG 128，FG 134，FG 202，FG 204，FG 206，FG 208，FG 1300，FG 1405，FG 1455，FG 1456，FG 1460，FG 1268，FG 1459，FG 1465和FG 1468。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中每个Y1独立地选自-SO2NH2、-R’、-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素和三卤代甲基；每个Y2独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基、-NR’-C(O)OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″或-NR’C(S)NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1是噻吩基，条件是当a和b每个是1，Ar2是苯基时，c不是0。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中每个Y2独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’C(S)NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基。
24.根据权利要求22所述的化合物，其中Ar1是噻吩-2-基。
25.根据权利要求24所述的化合物，它选自FG 1417、FG 1419、FG 1420、FG 1421、FG 1423、FG 1425和FG 1472。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中Ar2选自苯基、被Y2独立地单取代或二取代的苯基、5-10元杂芳基和独立地被Y2单取代或二取代的5-10元杂芳基；每个Y2独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’ -NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基、-NR’-C(O)OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’C(S)NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自苯基或独立地被卤素、-NR’R’、-NO2或-CN单取代或二取代的苯基，条件是当a和b每个为1，Ar2是苯基时，c不是0。
27.根据权利要求22所述的化合物，其中Ar2选自噻吩基、2，1，3-苯并噻二唑基、咪唑基、1，4-二氮杂-7-硫杂二环〔3.3.0〕辛三烯基(1，7-thiazopyrrolizinyl)、苯基或被Y2独立地单取代、二取代或三取代的苯基。
28.根据权利要求22所述的化合物，它具有下式 其中R118、R119和R120每个独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基和-NR’-C(O)OR’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自苯基或独立地被卤素或-CN单取代或二取代或三取代的苯基，条件是当a和b每个是1时，则c不是0。
29.根据权利要求28所述的化合物，它选自FG 1302，FG 1407，FG 1408，FG 1409，FG 1411，FG 1414，FG 1415，FG 1416，FG 1418，FG 1422，FG 1424，FG 1457，FG 1461，FG 1463，FG 1466和FG 1469。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中a是2，b是2，c是0。
31.根据权利要求22所述的化合物，其中Ar2是噻吩基或独立地被一个或多个Y2取代的噻吩基。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构 其中R121独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基和-NR’-C(O)OR’；R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；R″是(C5-C10)芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物，它选自FG 1417、FG 1419、FG 1425和FG 1472。
34.根据权利要求31所述的化合物，其中a是2，b是2，c是0。
35.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构
36.根据权利要求35所述的化合物，其中Ar2选自苯基、被Y2独立地单取代或二取代的苯基、5-10元杂芳基和被Y2单取代或二取代的5-10元杂芳基。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中a是2，b是1，c是0。
38.根据权利要求35所述的化合物，其中Ar2选自噻吩基、2，1，3-苯并噻二唑基、咪唑基和1，4-二氮杂-7-硫杂二环〔3.3.0]辛三烯基。
39.根据权利要求35所述的化合物，它选自FG 1367、FG 1361、FG 1362、FG 1363、FG 1365、FG 1371和FG 1473。
40.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式 其中，R130、R131和R132独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基和-NR’-C(O)OR’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；R″选自苯基或独立地被卤素或-CN单取代或二取代或三取代的苯基，条件是当a和b每个是1时，c不是0。
41.根据权利要求40所述的化合物，它选自FG 1273，FG 1370，FG1373，FG1369，FG 1357，FG 1360，FG 1410，FG 1372，FG 1368，FG 1364，FG1366，FG 1458，FG 1462，FG 1464，FG 1467和FG 1470。
42.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar1是苯并间二氧杂环戊烯，Ar2是噻吩基或被一个或多个Y2独立取代的噻吩基。
43.根据权利要求42所述的化合物，它具有下式 或其药学上可接受的盐，其中R124独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、-四唑-5-基或-NR’-C(O)OR’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自苯基或独立地被卤素、或-CN单取代、二取代或三取代的苯基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中a是2，b是1，c是0。
45.根据权利要求43所述的化合物，它选自FG 1367、FG 1361、FG 1371和FG 1473。
46.一种对C-蛋白酶有抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构 其中g是1-4的整数；h是0-4的整数；i是0-4的整数；Z选自(C3-C10)环烷基、独立地被一个或多个Y5取代的(C3-C10)环烷基、3-10元杂环烷基和独立地被一个或多个Y5取代的3-10元杂环烷基；Ar6选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y6取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y6取代的5-20元杂芳基；每个Y5独立地选自亲脂性官能团、(C5-C20)芳基、(C6-C26)烷芳基、5-20元杂芳基和6-26元烷-杂芳基；每个Y6独立地选自-R’、-OR’、-OR″、-SR’、-SR″、-NR’R’、-NO2、-CN、-卤素、-三卤代甲基、三卤代甲氧基、-C(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NR’R’、-C(O)NR’OR’、-C(NR’R’)＝NOR’、-NR’-C(O)R’、-SO2R’、-SO2R″、-NR’-SO2-R’、-NR’-C(O)-NR’R’、四唑-5-基、-NR’-C(O)-OR’、-C(NR’R’)＝NR’、-S(O)-R’、-S(O)-R″和-NR’-C(S)-NR’R’；每个R’独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个R″独立地选自(C5-C20)芳基和独立地被一个或多个-OR’、-SR’、-NR’R’、-NO2、-CN、卤素或三卤代甲基取代的(C5-C20)芳基，条件是当g和h是1，i是0，Ar6是苯基时，则Z不是C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-低级烷基、N-低级烷基-哌嗪基-低级烷基、(吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或N-低级烷基哌啶基)-低级烷基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中g是2，i是0。
48.根据权利要求46所述的化合物，其中Z选自金刚烷基、环己基、吗啉代、四氢呋喃基、哌啶基和被Y5单取代的哌啶基；Ar6选自苯基和被Y6单取代的苯基；和Y5是-(CH2)n-苯基，其中n是整数0-3。
49.根据权利要求46所述的化合物，其中Ar6是(C1-C6)烷氧基苯基。
50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构
51.根据权利要求50所述的化合物，它选自FG 1131，FG 1306，FG 1335，FG1379或FG 1380。
52.一种对C-蛋白酶有抑制作用的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构 其中，r是整数1-4；s是整数0-4；Ar11选自(C5-C20)芳基、独立地被一个或多个Y11取代的(C5-C20)芳基、5-20元杂芳基和独立地被一个或多个Y11取代的5-20元杂芳基；G选自 每个R90和R91独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C20)芳基、(C5-C20)取代的芳基、(C6-C26)烷芳基、(C6-C26)取代的烷芳基、5-20元杂芳基、5-20元取代的杂芳基、6-26元烷杂芳基和6-26元取代的烷杂芳基；R92独立地选自氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基；每个Y11、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99、R100、R101和R102独立地选自供电子官能团、吸电子官能团和亲脂性官能团。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中Ar11选自(C5-C20)芳基和被一个或多个Y11独立取代的(C5-C20)芳基。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中每个Y11独立地选自-卤素、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NH2，其中每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
55.根据权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构 其中R103、R104、R105、R106、R107每个独立地选自氢、卤素、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；其中每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
56.根据权利要求52所述的化合物，它选自
57.根据权利要求55所述的化合物，结构式中r是2，s是2，R106和R107每个是氢。
58.根据权利要求52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G具有下式结构 其中R93、R94、R95、R96、R97和Y11每个独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NH2，其中每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
59.根据权利要求58所述的化合物，它具有下式结构 其中R111和R112是氢；R108、R109和R110每个独立地选自-H、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、卤素、三卤代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R，其中每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中r和s是2。
61.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构
62.根据权利要求52所述的化合物，其中G具有下式结构 R98、R99、R100、R101、R102和Y11每个独立地选自卤素、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO、-NO2、-CN、-三卤代甲基和-SO2NH2；其中每个R独立地选自-H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中Ar11是独立地被一个或多个Y11取代的苯基。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中r和s是2，所述的化合物具有下式结构 R116和R117各自为氢；R113、R114、R115各自独立地选自氢、-R、-OR、-SR、-NRR、-NO2、-CN、卤素、三卤代甲基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NRR)＝NOR、-C(O)NROR、-SO2NRR和-NRSO2R；每个R独立地选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基。
65.根据权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有下式结构
66.一种药物组合物，包含权利要求1、46或52所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
67.一种治疗与胶原不合适或失调地产生有关的疾病的方法，所述的方法包括对需要的对象给予有效量的如权利要求1、46或52所述的化合物。
68.一种治疗选自肝硬化或关节炎的纤维化疾病的方法，所述的方法包括对需要这类治疗的病人给予有效量的如权利要求1、46或52所述的化合物。
69.一种锌离子配位试剂，所述的试剂选自如权利要求1、46或52所述的化合物。
70.一种抑制MMP的方法，所述的方法包括给予对象有效量的如权利要求1、46或52所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及能抑制C－蛋白酶的新颖的有机分子,也涉及它们作为治疗纤维化疾病的治疗途径在调节、调整和/或抑制异常胶原形成中的应用。
文档编号C07C317/14GK1348441SQ00806610
公开日2002年5月8日 申请日期2000年2月18日 优先权日1999年2月25日
发明者W·－B·霍 申请人:法布罗根股份有限公司