专利名称：2,1－苯并异噻唑啉2,2－二氧化物的制作方法
背景技术：
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也合成了化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，该复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。
将结合于IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制激素作用的化合物称为拮抗剂。
已知PR促效剂(天然和合成的)在妇女健康中起到重要作用。在计划生育制剂中，通常在ER促效剂存在下使用PR促效剂。用ER促效剂治疗绝经，但已和子宫的增生作用联系起来，可导致子宫癌的危险增加。联合施用PR促效剂减少或解除了这种危险。
PR拮抗剂还可用于避孕。在这种情况下它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y. Acad.Sci.，261，248，1995)，也可与PR促效剂联用(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用(WO96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗剂可以用于治疗激素依赖性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass编著Vedeckis)和子宫和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗剂还可用于激素替代治疗，与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用治疗绝经后的患者(美国专利号5719136)。
已显示在激素依赖性前列腺癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮)是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等(美国专利号5,688,810)描述的是PR拮抗剂二氢喹啉A。 Jones等描述了作为PR配体的烯醇醚B(US 5,693,646)。 Jones等人描述了作为PR配体的化合物C(US 5,696,127)。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的内酯D、E和F(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公开了作为PR配体的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物I(Tetrahedron Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗剂J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗剂K(Chen等人POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配体L(J.Antibiotics，50，360，1997)。 在化学和专利文献中有几个2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物(‘磺内酰胺’)，它们没有提到任何黄体酮活性，没有PR调节剂活性的正确取代模式。
Chiarino等描述了母体的2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物，即M(和衍生物，如N)的制备，用于本发明(J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，、986)。 Skorcz等描述了一系列5-(2-吗啉基)-2，1-苯并异噻唑啉，如O，它用作中枢神经系统抑制剂(U.S.3,635,964)。 Kamireddy等公开了一系列环磺酰胺，如P和Q，用于控制不良赘生(WO9533746)。 发明描述本发明提供了式1的黄体酮受体拮抗剂，具有结构 其中R1和R2分别是氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和炔基；或R1和R2合起来形成环，一起构成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)pO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是双键，所述双键具有两个和末端键合的甲基，具有与末端键合的环烷基，具有与末端键合的氧，或具有与末端键合的环醚；R7是氢或1-6个碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；
q＝1-4；R3是氢、羟基、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯环，具有结构 X是卤素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元杂环、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氢、烷基、或取代的烷基；Y和Z分别选自H、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元杂芳环，含有1、2、或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，所述环上碳可任选的被1或2个各选自氢、卤素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、和NRECORD的取代基取代；RD是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、烷氧基羰基，或当NR6的氮与环上双键键合时，不存在；或其药物学上可接受的盐，用于避孕，治疗纤维瘤、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌，和绝经期后激素置换治疗。
本发明的优选化合物是具有下列结构的化合物 其中R1和R2合起来形成环，一起构成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；R3是氢；R4是氢；R5是三取代的苯基，具有结构 X是卤素、OH、-CN、烷基、烷氧基、烷硫基、取代的硫代氨基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元的杂环，或硫代烷氧基；Y和Z分别是氢、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3个选自O、S和NR6的杂原子的5或6元杂芳环，所述环上碳原子可任选的被一个或两个分别选自氢、卤素、CN、NO2、烷基或烷氧基的取代基取代；R6是氢、烷基、烷氧基羰基，或当NR6的氮与环上双键键合时，不存在；或其药物学上可接受的盐。
本发明更优选的化合物具有结构 其中R1和R2合起来形成环，一起构成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；
R3是氢；R4是氢；R5是二取代的苯环，具有结构 X是卤素、-CN、或-NO2；Y是氢、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3个选自O、S和NR6的杂原子的5或6元杂芳环，所述环上碳原子可任选的被一个或两个分别选自氢、卤素、CN或NO2的取代基取代；R6是氢，或当NR6的氮与环上双键键合时，不存在；或其药物学上可接受的盐。
本发明的化合物可含有不对称碳原子，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式1并未以立体化学显示，但本发明包括此类光学异构体和非对映体；以及外消旋的和拆解的对映体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用术语“烷基”指直链或支链饱和的含有1-6个碳原子的脂族烃类基团；“链烯基”包括含有至少1个碳碳双键和2-6个碳原子的直链和支链烃基；“炔基”包括含有至少1个碳碳三键并含有2-6个碳原子的直链和支链烃基。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指含有一个或多个选自以下的取代基取代的烷基、链烯基和炔基，包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基基团的任何碳原子上，但条件是这种连接构成稳定的化学部分。
本文的术语“芳基”指6-14个碳原子的芳族体系，可以是单环或稠合的或连接在一起的单或多芳环，从而稠合或连接环的至少一个部分形成共轭的芳系。芳基基团可包括(但不限制于)苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。
术语“取代的芳基”指被一个或多个选自以下的基团取代的芳基卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的术语“杂环”指稳定的4-14元单环或多环杂环，可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，且由碳原子和选自N、O和S原子的1-4个杂原子构成。N和S原子可以被氧化，如N-氧化物、亚砜或砜。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。该杂环可连接于任何杂原子或碳原子，但所生成的结构必须是化学稳定的。这些杂环基包括如四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。
本文所用的术语“取代的杂环”指被包括以下一个或多个取代基取代的杂环卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳基硫。
本文所用的术语“烷硫基”指SR基团，其中R是烷基或取代的烷基。
本文所用的术语“烷氧基”指OR基团，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的术语“芳氧基”指OR基团，其中R是芳基或取代的芳基。
本文的术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是烷基或取代的烷基。
本文的术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是烷基或取代的烷基。这个术语也被称作烷氧基羰基。
术语“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基可以是相同或不同的，连接点是在氮原子上。
术语“卤素”指Cl、Br、F或I。
可从有机酸和无机酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的已知可接受的酸形成药学上可接受的盐。还可从无机碱形成盐，优选碱金属盐，如钠、锂或钾和有机碱，如铵、单-、二和三甲基铵、单-、二-和三乙基铵(异和正)、乙基二甲基铵、苄基二甲基铵、环己基铵、苄基铵、二苄基铵、哌啶鎓、吗啉鎓、吡咯鎓、哌嗪鎓、1-甲基哌啶鎓、4-乙基吗啉鎓、1-异丙基吡咯鎓、1，4-二甲基哌嗪鎓、1-正丁基哌啶鎓、2-甲基-哌啶鎓、1-乙基-2-甲基哌啶鎓、一-、二-和三乙醇铵、乙基二乙醇铵、正丁基一乙醇铵、三(羟甲基)甲基铵、苯基一乙醇铵等。
可按如下流程用商品购得的起始材料或用文献方法制备的起始材料制备本发明的化合物。这些流程显示本发明代表化合物的制备。 流程1根据流程1所示，如文献所述(Chiarino等，J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，1986)，通过磺酰胺5将商品购得的磺酰氯4转化成2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物6。然后用合适的保护基团，如三甲基硅烷基乙基保护磺内酰胺6的氮原子。
然后在惰性溶剂(如THF、二乙醚)中，在氮气和低温(约-20℃)下用强有机-金属碱(如丁基锂、二异丙基酰胺锂、六甲基二甲硅烷基叠氮化钾(potassiumhexamethyldisilylazide))处理已保护的磺内酰胺7(Kende等，Synth.Commun.12，1，1982)。然后用过量亲电试剂，如卤代烷，优选碘化物处理得到的二价阴离子。如果R1和R2要连接，即产物在3位含有螺环，那么亲电试剂必须是双功能的，如二碘化物。然后在室温下，在乙酸钠存在下用溴的乙酸溶液(如需要可加入有机共溶剂，如二氯甲烷)在室温下区域选择性溴化磺内酰胺8，得到芳基溴9。明智的选择反应条件可促使在这一步同时除去保护基团。
然后使溴9与钯盐(如四(三苯膦)合钯(0))在合适的溶剂(如THF、二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯)中，惰性气氛(氩气、氮气)下反应。然后用芳基溴酸或芳基溴酸酯和碱(碳酸钠、三乙胺、磷酸钾)在水中或无水的氟化物源(氟化铯)中，在升温下处理混合物，得到二苯基磺内酰胺10。最后，在合适的条件下除去保护基团，分离终产物11并用标准方法纯化。
如果R1和R2不同，则通过7的二价阴离子与一当量的亲电试剂R1-X(X＝离去基团，如碘化物)反应，制备中间物。然后可分离得到的一-烷基化的化合物，并重新在反应条件下用R2-X，或在原位使用R2-X第二次烷基化。另外，如果所需的产物含有R2＝H，那么将分离的一-烷基化中间物用于下面的步骤。 流程2还可用其他方法将芳基、Ar与磺内酰胺平台偶联例如，使溴化物9与芳基锡烷、芳基锌或芳基卤化镁在钯或镍催化剂的存在下反应(流程2)。通过标准技术形成所需的芳基金属。另外，可通过标准方法(用正丁基锂处理，然后加入硼酸三甲酯，然后是硼酸酯水解剂)将溴化物9转化成芳基硼酸，然后与合适的芳基溴经历之前所述的偶联方法。
在体外标准药物测试法中证明了本发明化合物的抗孕活性。该方法通过测量本发明代表性化合物在用人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中，对PRE-荧光素酶报道基因活性的作用来评价抗孕能力。下文实施例2描述了所用的方法和获得的结果。
该标准药物学测试方法获得的结果证明，本发明的化合物是促孕拮抗剂，因此用于口服避孕药(男性或女性)，激素替代治疗(尤其是与雌激素一起使用)，治疗子宫内膜异位、黄体期缺陷、良性乳腺和前列腺疾病和前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌和子宫内膜癌。
本发明的化合物可作为单独的治疗药物单独使用，或联合其他药物，如其他雌激素、孕激素或雄激素使用。
本发明的化合物可制备成纯的，或和给药的药物学载体一起配制，其比例由化合物的溶解度和化学性质，给药选择的途径和标准药物学实践决定。药物载体可以是固体或液体。
固态载体可包括一种或多种物质，这些物质还可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩辅助剂、粘合剂或片剂崩解剂；还可作为胶囊化材料。粉末状的载体是极细固体，与极细活性成分混合。片剂状的活性成分与具有所需要的压缩性质的比例合适的载体混合，并压缩成所需的形状和大小。粉末和片剂最好含有达99％的活性成分。合适的固态载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷、低熔点石蜡和离子交换树脂。
液态载体可用于制备溶液、悬液、乳液、糖浆、酏剂和加压组合物。可将活性成分溶解或悬浮在药物学可接受的液态载体，如水，有机溶剂，两者的混合物或药物学上可接受的油或脂肪中。液态载体可含有其他合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗摩调节剂。口腔和胃肠外给药的液态载体的例子包括水(特别含有上述添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一羟基醇和多羟基醇，如二醇类)及其衍生物，lethicin和油(如级分过的椰子油和花生油)。对于胃肠外施药，载体也可是一种油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。消毒液体载体还可用于胃肠外施药的无菌液态组合物。加压组合物的液态载体可以是卤化烃类或其他药物学上可接受的推进剂。
可通过肌肉内、腹膜内或皮下注射利用无菌溶液或悬液形式的液态药物组合物。还可静脉内施用无菌溶液。还可口服液态或固态组合物形式的本发明的化合物。
可用常规栓剂的形式在直肠或阴道内施用本发明的化合物。对于鼻内或支气管内吸入或吹入给药，可将本发明的化合物配制成水或部分水溶液，然后可以气溶胶形式使用。还可用透皮膏药透皮施用本发明的化合物，该透皮膏药含有活性化合物和对活性化合物惰性，对皮肤无毒的载体，并使该药物通过皮肤传递，全身性吸收入血管。载体可采用任何数量的形式，如霜和软膏、糊、凝胶和闭合装置。霜和软膏可以是粘性液体或水包油或油包水型的半固态乳剂。由分散在石油或亲水石油中，含有活性成分的吸收性粉末组成的糊也是合适的。可用各种闭合装置将活性成分释放入血管中，如覆盖含有活性成分和载体(或没有载体)的储器的半透膜，或含有活性成分的基质。其他闭合装置是文献中已知的。
剂量要求随使用的具体组合物、给药途径、存在的症状轻重和具体治疗个体决定。基于标准药物学测试法中获得的结果，活性化合物的预定每日剂量是0.02微克/公斤-750微克/公斤。治疗通常从比最佳化合物剂量小的小剂量开始。然后增加剂量，直到达到该情况下的最佳效果；由医生根据对治疗病人的经验确定口服、胃肠外、鼻内或支气管内给药的精确剂量。优选的，药物组合物是单剂形式，如片剂或胶囊。以这种形式，组合物细分成含有合适数量活性成分的单位剂量，单位剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉末、小药瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的囊剂。单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或可以是合适数量的任何包装形式的这些组合物。
下面提供了本发明的代表性化合物的制备方法。
实施例15-(3-氯苯基)螺[2，1-苯并异噻唑-3(1H)，1’-环己烷]2，2-二氧化物在1，3-二氢-2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物(Chiarino等，J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9-1986)(0.74克，4.4毫摩尔)的无水二氯甲烷(最小量)的溶液中，室温下依次加入N，N-二异丙基乙基胺(0.76毫升，4.4毫摩尔)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.77毫升，4.4毫摩尔)。30分钟后，将反应物倒入水(50毫升)，分层，用乙酸乙酯(2×50毫升)抽提水相。合并有机层，用盐水(30毫升)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，得到米色固态的1，3-二氢-1-(2’-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并异噻唑啉2，2-氧化物(1.3克，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.02(s，9H)，0.97(dd，2H，J＝8.3，8.2Hz)，3.73(dd，2H，J＝8.2，8.3Hz)，4.40(s，2H)，5.08(s，2H)，7.05(d，1H，J＝7.4 Hz)，7.07(dd，1H)，7.26(d，1H，J＝7.4Hz)，7.35(‘t’，1H，J＝7.6，7.6Hz).MS((+)APCI m/z 317[M+NH4]+。
在1，3-二氢-1-(2’-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物(1.3克，4.3毫摩尔)的无水四氢呋喃(13毫升)溶液中在室温下加入1，5-二碘戊烷(1.29毫升，8.6毫摩尔)。将混合物冷至-78℃加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M四氢呋喃溶液，17.3毫升，17毫摩尔)。15分钟后，将反应混合物倒入水(50毫升)中，分层，用乙酸乙酯(3×50毫升)抽提水相。合并有机层，用盐水(30毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用快速柱层析(5％乙酸乙酯/己烷)在硅胶上纯化得到米色固态的1，3-二氢-3-螺环己基-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并异噻唑啉(0.8克，51％)2，2-二氧化物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.00(s，9H)，0.95(dd，2H，J＝8.3，8.2Hz)，1.18-2.36(m，10H)，3.72(dd，2H，J＝8.2，8.3Hz)，5.06(s，2H)，7.03(‘t’，1H，J＝7.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝1，7.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝1.1，7.6Hz)，7.28(dt，1H，J＝1.3，7.7Hz).MS(EI)m/z367[M]+。
在搅拌好的1，3-二氢-3-螺环己基-1-(2′-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物(0.8克，2.2毫摩尔)的冰醋酸(5毫升)溶液中室温下滴加溴(0.11毫升，2.2毫摩尔)的冰醋酸(2.2毫升)溶液。搅拌10分钟后，加入无水乙酸钠(0.18克，2.2毫摩尔)，真空浓缩溶液。将剩余物溶于乙醚(50毫升)，依次用水(50毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，水(50mL)和盐水(30mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。用快速柱层析(20％乙酸乙酯/己烷)在硅胶上纯化得到产物(0.56g)的白色泡沫状复杂混合物，具有相同的TLC特征。不经进一步纯化使用混合物。
在氮气流下搅拌5-溴-1，3-二氢-3-螺环己基-1-(2’-三甲基甲硅烷基乙基)-2，1-苯并异噻唑啉2，2-二氧化物(0.56g，1.25mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(100mg)的甲苯(25mL)溶液25分钟。在溶液中依次加入3-氯苯基硼酸(0.4g，2.5mmol)的无水乙醇(5mL)溶液和碳酸钾(0.35g，2.5mmol)的水(5mL)溶液。加热混合物至80℃16小时，然后冷却。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，分层。用乙酸乙酯(3×50mL)抽提水相。合并有机层，用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤溶液，真空浓缩，用快速柱层析在硅胶(2％乙酸乙酯/己烷)上纯化剩余物，然后用HPLC得到低熔点黄色泡沫状的标题化合物(65毫克)。HPLC条件Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；流动相组合物和梯度程序，70％水/30％ AcCN；流速，100mL/min；注射体积，120mg/3mLMeOH；检测波长，280nm，500 PSI；温度，环境温度。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ1.47-2.19(m，10H)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.38(‘d’，1H，J＝8.1Hz)，7.46(‘t’，1H，J＝7.9，7.7Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.7，8.2Hz)，7.62(‘d’，1H，J＝7.7Hz)，7.71，(‘d’，1H，J＝1.7Hz)，7.75(bs，1H)，10.55(bs，1H).MS(EI)m/z347[M]+.C18H18ClNO2S的分析计算值C，62.15；H，5.22；N，4.03.实测值C，59.84；H，5.30；N，3.57。
实施例2-生物活性在常规药物学试验中证明了实施例1化合物的抗孕活性。
试剂生长培养基含有10％(v/v)胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。
实验培养基含有10％(v/v)炭解吸的胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红DMEM(BioWhittaker)。
实验程序将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mg pLEM质粒(在Sph1和BamH1位点插入hPR-B)、10mg pGL3质粒(在荧光素酶序列上游有两个PRE)，和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA作为载体DNA(250ml)，进行共转染。用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF进行电穿孔。电穿孔后，将细胞重悬浮于生长培养基，并在96孔板上以40,000个细胞/孔(200μl)接种。培养过夜后，将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM黄体酮的存在下测定化合物的抗孕活性。处理24小时后，弃去培养基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振荡器(Lab Line Instrument，Inc)上振荡15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶的活性。
当在上述实验方法中评估时，实施例1的化合物具有900nM的IC50。IC50是测试化合物的3nM黄体酮诱导的PRE一荧光素酶活性比最大值下降一半的浓度。
本文将所有本说明书中引用的出版物都纳入作为参考。虽然本发明是以优选实施例进行描述的，但可以理解不脱离本发明的精神还可以作一些改进。这些改进是在本发明所附的权利要求范围内的。
权利要求
1.一种化合物，其特征在于，该化合物具有式1的结构 其中R1和R2分别是氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和炔基；或R1和R2合起来形成环，一起构成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是双键，所述双键具有两个和末端键合的甲基，具有与末端键合的环烷基，具有与末端键合的氧，或具有与末端键合的环醚；R7是氢或1-6个碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氢、羟基、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯环，具有结构 X是卤素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元杂环、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氢、烷基、或取代的烷基；Y和Z分别选自氢、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元杂芳环，含有1、2、或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，所述环上碳可任选的被1或2个各选自氢、卤素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、烷氧基羰基，或当NR6的氮与环上双键键合时，不存在；或其药物学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1和R2合起来形成环，一起构成-CH2(CH2)nCH2-；n＝2-3；R3是氢；R4是氢；R5是三取代的苯基，具有结构 X是卤素、OH、-CN、烷基、烷氧基、烷硫基、取代的硫代氨基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元的杂环，或硫代烷氧基；Y和Z分别是氢、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3个选自O、S和NR6的杂原子的5或6元杂芳环，所述环上碳原子可任选的被一个或两个分别选自氢、卤素、CN、NO2、烷基或烷氧基的取代基取代；R6是氢、烷基、烷氧基羰基，或当NR6的氮与环上双键键合时，不存在；或其药物学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R5是二取代的苯环，具有结构 X是卤素、-CN、或-NO2；Y是氢、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基或烷硫基；或R5是含有1，2，或3个选自O、S和NR6的杂原子的5或6元杂芳环，所述环上碳原子可任选的被一个或两个分别选自氢、卤素、CN、NO2的取代基取代；R6是氢，或当NR6的氮与环上双键键合时，不存在；或其药物学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述R5选自
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是5-(3-氯苯基)-螺[2，1-苯并异噻唑-3(1H)，1’-环己烷]2，2-二氧化物或其药物学上可接受的盐。
6.一种对需要的哺乳动物提供促孕治疗的方法，其特征在于，该方法包括对所述哺乳动物施用促孕有效量的式1的化合物，该化合物具有结构 其中R1和R2分别是氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和炔基；或R1和R2合起来形成环，都含有-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，-O(CH2)pO-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NH7CH2CH2-；或R1和R2是双键，所述双键具有两个和末端键合的甲基，具有与末端键合的环烷基，具有与末端键合的氧，或具有与末端键合的环醚；R7是氢或1-6个碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氢、羟基、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯环，具有结构 X是卤素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元杂环、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氢、烷基、或取代的烷基；Y和Z分别选自H、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元杂芳环，含有1、2、或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，所述环上碳可任选的被1或2个各选自氢、卤素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、烷氧基羰基，或当NR6的氮与环上双键键合时，不存在；或其药物学上可接受的盐。
7.一种治疗或抑制乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌或前列腺癌的方法，其特征在于，该方法包括施给所述哺乳动物式1的化合物，具有结构 其中R1和R2分别是氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和炔基；或R1和R2合起来形成环，一起构成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是双键，所述双键具有两个和末端键合的甲基，具有与末端键合的环烷基，具有与末端键合的氧，或具有与末端键合的环醚；R7是氢或1-6个碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氢、羟基、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯环，具有结构 X是卤素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元杂环、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氢、烷基、或取代的烷基；Y和Z分别选自氢、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元杂芳环，含有1、2、或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，所述环上碳可任选的被1或2个各选自氢、卤素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、烷氧基羰基，或当NR6的氮与环上双键键合时不存在；或其药物学上可接受的盐。
8.一种在需要的哺乳动物中提供避孕的方法，其特征在于，该方法包括施给所述哺乳动物有效量的式1的化合物，具有结构 其中R1和R2分别是氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和炔基；或R1和R2合起来形成环，一起构成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是双键，所述双键具有两个和末端键合的甲基，具有与末端键合的环烷基，具有与末端键合的氧，或具有与末端键合的环醚；R7是氢或1-6个碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氢、羟基、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯环，具有结构 X是卤素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元杂环、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氢、烷基、或取代的烷基；Y和Z分别选自氢、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元杂芳环，含有1、2、或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，所述环上碳可任选的被1或2个各选自氢、卤素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、烷氧基羰基，或当NR6的氮与环上双键键合时，不存在；或其药物学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有式1的化合物和药物学上的载体，所述式1的化合物具有结构 其中R1和R2分别是氢、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和炔基；或R1和R2合起来形成环，一起构成-CH2(CH2)nCH2-，-CH2CH2CMe2CH2CH2-，-O(CH2)pCH2-，O(CH2)qO-，-CH2CH2OCH2CH2-，-CH2CH2NR7CH2CH2-；或R1和R2是双键，所述双键具有两个和末端键合的甲基，具有与末端键合的环烷基，具有与末端键合的氧，或具有与末端键合的环醚；R7是氢或1-6个碳原子的烷基；n＝1-5；p＝1-4；q＝1-4；R3是氢、羟基、NH2、烷基、取代的烷基、链烯基、炔基、取代的或CORA；RA是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基或取代的氨烷基；R4是氢、卤素、-CN、-NH2、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；R5是三取代的苯环，具有结构 X是卤素、OH、-CN、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、烷硫基、取代的烷硫基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氨烷基、取代的氨烷基、-NO2、全氟烷基、含有1-3个杂原子的5或6元杂环、硫代烷氧基、-CORB、-OCORB、或-NRCCORB；RB是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RC是氢、烷基、或取代的烷基；Y和Z分别选自；氢、卤素、-CN、-NO2、烷氧基、烷基、或烷硫基；或R5是5或6元杂芳环，含有1、2、或3个选自包括O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，所述环上碳可任选的被1或2个各选自氢、卤素、CN、NO2、烷基、烷氧基、氨烷基、CORD、或NRECORD的取代基取代；RD是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、烷氧基、取代的烷氧基、氨烷基、或取代的氨烷基；RE是氢、烷基、或取代的烷基；R6是氢、烷基、烷氧基羰基，或当NR6的氮与环上双键键合时不存在；或其药物学上可接受的盐。
全文摘要
一种式(I)的黄体酮受体拮抗剂,其中R
文档编号C07D275/06GK1349518SQ00807091
公开日2002年5月15日 申请日期2000年5月1日 优先权日1999年5月4日
发明者M·A·柯林斯, V·A·麦克尼, J·E·弗罗贝尔, J·P·爱德华兹, T·K·琼斯, C·M·特格利, 智林 申请人:美国家庭用品有限公司, 莱加制药公司