专利名称：纯化双醋瑞因的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于纯化双醋瑞因的改进的方法。
知道最多的用于制备双醋瑞因的方法包括乙酰化芦荟素以形成乙酰芦荟素(乙酰芦荟苷)，然后再用铬酸氧化乙酰芦荟素。
之后的纯化处理旨在获得基本上没有杂质，特别是除去被认为在70p.p.m阈值以上具有致突变特性的芦荟大黄素，以及获得铬含量低于50p.p.m的产品。
有许多已知的纯化双醋瑞因粗制品的方法。EP-A-96900687公开了一种方法，其中双醋瑞因悬浮在有机溶剂和水的混合液中，通过加入叔胺获得一种溶液，过滤杂质，双醋瑞因以碱金属/碱土金属的盐再沉淀，然后将其溶解于水中以在微酸性介质中获得双醋瑞因。然而，已经观察到双醋瑞因盐在水中的加溶作用，先于用弱酸的酸化，引起部分脱乙酰作用，导致一/两种杂质形成，这些杂质会引起产品滴定度降低大约0.5％到5％。据统计滴定度(即纯度)下降2％。
另一方面，从化学文献中知道通过乙酰化来保护羟基基团的作用是可逆的，因为即使在微酸性或碱性介质中也会发生水解。在双醋瑞因的情况下，当从中性转变到酸性介质时它保持稳定，但即使在微碱性介质中它也进行非常迅速的脱乙酰作用；特别是由双醋瑞因钠盐产生的碱性足以引起水解。任何试图用醋酸、醋酸酐或乙酰氯进行再乙酰化的后继步骤复杂、不完全并且降低产率。
EP 636,602公开了一种多步骤纯化方法，该方法非常复杂，并且使用了有毒溶剂。更准确地说，双醋瑞因粗制品的干燥并纯化是首先通过将其溶解于二氯甲烷和三乙胺中，然后通过加入酸沉淀。该产品通过离心分离，用甲基溶纤剂干燥并结晶，过滤，用N，N-二甲基乙酰胺再干燥并重结晶，再次过滤，用水反复冲洗以除去溶剂，否则这种溶剂很难通过干燥来除去。
现在已经发现通过简单的在少量乙二胺四乙酸(EDTA)存在的情况下，用醋酸酐/醋酸混合物，或仅用醋酸酐结晶双醋瑞因粗制品，从预先的铬氧化乙酰芦荟苷中清除微量的铬，之后所述结晶被溶解于丙酮/三乙胺混合物中，并用稀释的磷酸再沉淀，以彻底清除醋酸，可获得高纯度的双醋瑞因。
根据本发明，双醋瑞因粗制品溶解于60-100份(v/w)比例范围从10∶90到30∶70的热醋酸酐/醋酸混合物中，或者溶解于10-25体积的单一的醋酸酐中。该热溶液中加入占双醋瑞因重量的0.05到0.2％的EDTA，趁热过滤EDTA-铬络合物。
之后，将沉淀冷却，过滤或者离心，用醋酸然后用水洗涤，然后溶解于10-20份体积比为25∶1到35∶1的丙酮/三乙胺中，之后用4-8％的磷酸水溶液再沉淀。用水洗涤后干燥，获得产率80-90％的双醋瑞因，利用原子吸收测定最低纯度为99.7％，含少于70p.p.m的芦荟-大黄素，和不超过15p.p.m的铬。
根据本发明的方法显然也适用于纯化通过不涉及铬氧化作用的其它途径获得的双醋瑞因。在这种情况下，加入EDTA显然多余。
实施例11Kg双醋瑞因粗制品(通过铬氧化乙酰芦荟苷获得，参见PCT/EP/03221)溶解于80升体积比为88.75/11.25的热醋酸/醋酸酐的混合液中，向其中加入1g乙二胺四乙酸，趁热过滤不溶性物质(EDTA-铬络合物)，溶液被冷却到室温，抽滤，并首先用醋酸然后用水洗涤。将沉淀溶解于14升31/1(v/v)的丙酮/三乙胺中，用130升6％的磷酸水溶液酸化进行再沉淀。在用水彻底洗涤后干燥，可得到99.7％纯度的双醋瑞因850g，含＜50p.p.m的芦荟-大黄素和15p.p.m的铬。
实施例2按照实施例1的程序，用17升醋酸酐代替结晶溶剂。另外，在去除EDTA-铬络合物之后，通过在减压下蒸馏使混合物浓缩到开始体积的约1/3，然后再按照实施例1的方法操作。可以获得与实施例1中一样纯度的产品，产率83.6％。
权利要求
1.一种纯化双醋瑞因粗制品的方法，其特征在于用由醋酸酐/醋酸组成的溶剂或仅用醋酸酐结晶双醋瑞因，然后将结晶的双醋瑞因溶解于丙酮/三乙胺中，用磷酸水溶液再沉淀。
2.如权利要求1的方法，其特征在于双醋瑞因溶解于按体积比为60-100份的醋酸酐/醋酸混合液中。
3.如权利要求2的方法，其特征在于混合液中醋酸酐/醋酸的比例范围是从10∶90到30∶70。
4.如权利要求1的方法，其特征在于双醋瑞因溶解于按体积比为10-25份的单一的醋酸酐中。
5.如在前的权利要求的方法，其特征在于如果是通过铬氧化乙酰芦荟苷获得双醋瑞因粗制品，向热溶液中加入0.05到0.2％重量的(基于双醋瑞因重量)乙二胺四乙酸(EDTA)，然后从热溶液中通过过滤除去EDTA-铬络合物。
全文摘要
一种制备双醋瑞因的方法,其中通过用由醋酸和醋酸酐组成的混合溶剂,或者仅用醋酸酐结晶粗产品,然后用乙二胺四乙酸处理溶液以除去微量铬来纯化双醋瑞因。
文档编号C07C69/95GK1349495SQ00807246
公开日2002年5月15日 申请日期2000年4月25日 优先权日1999年5月7日
发明者M·希尼斯特里, R·希尼斯特里 申请人:辛特克股份公司