专利名称：制备取代的嘧啶的方法
背景技术：
本发明涉及一种改进的制备取代的嘧啶的方法。
嘧啶类化合物，其在4位被烃氧基或烃硫基取代时是很有商业价值的高效杀虫剂或药物。美国专利3498984公开了具有令人关注的药理性质的2-苯基-4-硫代嘧啶。美国专利5824624描述含2-苯基-4-氧嘧啶的除草组合物。国际专利申请WO 98/40379和WO 98/56789公开了具有除草剂活性的4-氧嘧啶，其中5元芳香杂环与嘧啶部分的2位相连。
这些化合物可如下制备，例如包括下列步骤的多步方法在强碱的存在下，用取代的乙酰基乙酸酯处理苄脒盐酸盐形成2-苯基-4-嘧啶酮，随后用卤化剂处理，尤其可以用磷酰卤处理，得到4-卤代-2-苯基嘧啶，再使其与醇或硫醇反应。
但是，该方法不能用于较大产量或者工业规模的制备，因为在卤化步骤的水性后处理期间具有无法控制热生成的高危险性。
W.Schroth等在Z.Chem.24(1984)，435-436上公开了在三氟硼烷的存在下缩合3，3-二氯丙烯醛和硫代酰胺制备1，3-噻嗪-6-硫酮的方法。
但是还没有应用该反应制备取代的嘧啶的提议，特别是因为三氟硼烷不适用于大规模生产。
发明概述本发明提供一种制备式I的取代的嘧啶化合物的高效方法， 其中R1和R2分别独立地表示可选择性取代的烷基、环烷基、苯基或杂芳基，R3和R4分别独立地表示氢原子或可选择性取代的烷基或苯基，并且X表示O或S，该方法包括将其中R1具有式I所述含义的式II的脒或其盐， 与式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物在下列条件下反应， 其中R3和R4具有上述含义，并且L表示卤原子或式-X-R2的基团，(a)如果L表示卤原子，该反应在碱和式IV化合物的存在下在惰性溶剂中进行，H-X-R2(IV)其中X和R2具有上述含义，或者(b)如果L表示式-X-R2，该反应在惰性溶剂中和在碱的存在下进行。
因此，本发明的目的是提供一种新的制备取代的嘧啶的有效方法。
本发明的其它目的和优点通过下列描述和附录的权利要求清楚地展现在本领域普通技术人员面前。
优选实施方案的详述当指定基团是可选择性取代的时，可任意存在的取代基可以是常用于修饰和/或开发杀虫剂/药物化合物的任何基团，尤其是那些保持或增强与本发明化合物有关的除草活性的，或者影响作用持久性、土壤或植物渗透性或者这类除草剂化合物的其它所需特性的取代基。在分子的各部分可存在一个或多个相同或不同的取代基。
上面定义部分可包含选择性取代的烷基或环烷基，这类取代基的具体实例包括苯基、卤原子、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和C1-4烷氧羰基。
上面定义部分可包含选择性取代的苯基或杂芳基，可任选的取代基包括卤素，尤其是氟、氯和溴原子；以及硝基、氰基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基和卤代硫烷基，例如SF5。可存在1-5个取代基，优选存在1-2个取代基。代表性的卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基是三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲硫基。
除非另有说明，通常，本文采用的与基团或结构有关的术语烷基是指直链或支链基团或结构。原则上，支链基团具有至多10个碳原子，尤其是至多6个碳原子。适宜地，这类烷基具有1-6个碳原子，优选1-3个碳原子。优选的烷基是甲基或乙基。
除非另有说明，通常，本文采用的与基团或结构有关的术语环烷基是指至多10个，尤其是8个碳原子的环烷基。环烷基宜具有3-6个碳原子，优选具有3或6个碳原子。优选的环烷基是环丙基、环戊基和环己基。
除非另有说明，通常，本文采用的与基团或结构有关的术语杂芳基是指含有氮的5或6元杂芳基或结构。原则上，这类基团具有至少一个氮原子，在5元环的情况下，可任选的具有一个氧或硫原子；它们优选选自5元的吡咯、二唑、三唑、噻唑、异噻唑、噻二唑，特别是吡咯和吡唑；和6元的吖嗪和二嗪，尤其是吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪。
在一个优选方案中，R1表示可选择性取代的苯基、吡啶-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-3-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、吡唑-1-基或C3-6环烷基。
在一个优选方案中，R2表示可选择性取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-5-基、哒嗪-2-基或C3-6环烷基。
基团R1和R2各自独立地优选被一个或多个烷基、氟代烷基、烷氧基或氟代烷氧基取代。
适宜的碱是弱的有机碱或无机碱，优选碱性碳酸氢盐，如碳酸氢钠；碱性碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠；和叔胺，如吡啶或三乙胺。
本发明方法的其它优选方案是下列方法，其中·反应在碱的存在下进行，所述碱选自碱性碳酸盐和叔胺，尤其是碳酸钾或碳酸钠。·式II的脒与式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物的摩尔比为1∶5-1∶0.5，尤其是1∶1.5-1∶0.7，最优选1∶1.1-1∶0.9；·反应步骤还包括在0-150℃，优选60-145℃，特别是80-140℃，最优选大约在稀释剂的沸点温度下搅拌基本上由式II的脒、式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物、惰性稀释剂、碱和可选择性取代的醇、硫醇、苯酚或苯硫酚组成的混合物；·惰性稀释剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、2，2-二甲氧基丙烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和二噁烷，及其混合物，特别是甲苯、二甲氧基乙烷或乙腈；·R1表示被至少一个卤原子或至少一个烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代的苯基，特别是被一或两个氯或氟原子或者一或两个C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基或C1-4氟代烷氧基取代的苯基；R1最优选表示4-三氟甲基苯基、二氟甲氧基吡啶-2-基或1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基；·R1和R2各自独立地表示被至少一个卤原子，和/或至少一个烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代的苯基；X表示0；并且包括在苯酚存在下的反应步骤，该苯酚被至少一个卤原子，和/或至少一个烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代，特别是被一或两个氯或氟原子或者一或两个C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷基或C1-4氟代烷氧基取代的苯酚，最优选3-三氟甲基苯酚；·其中式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物是3，3-二氯丙烯醛。
式II化合物或其盐优选是可选择性取代的苄脒或苄脒的盐，最优选4-三氟甲基苄脒，该化合物可由市售的选择性取代的苄腈，尤其是4-三氟甲基苄腈通过加入氨或铵盐制备。
优选的苄脒盐是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和羧酸盐，尤其是乙酸盐和硫基乙醇酸盐。
其中L表示卤原子的式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物有市售或者可通过四卤代甲烷与乙烯基醚的反应制备。
在本发明的一个优选方案中，将该反应得到的1，1，1，3-四卤代-3-烷氧基丙烷可被就地水解，获得相应的式III的乙烯基羰基化合物，随后，优选在无需进一步分离和/或纯化步骤的情况下，将式III化合物与式II化合物反应，即一步合成法。
其中L表示式-X-R2的式III的3，3-二取代基的乙烯基羰基化合物可如下制备在有或没有碱的存在下，将其中L表示卤原子的式III化合物与式IV化合物反应，H-X-R2(IV)原则上，式II的脒、式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物与可任选的醇、苯酚、硫醇或苯硫酚之间的反应在升高的温度，优选35-150℃，特别是80-145℃，最优选在稀释剂的沸点下进行。
得到的粗产物可采用标准方法纯化，例如通过真空蒸馏、色谱方法或结晶法。
原则上，该反应在5-50小时，特别是10-25小时内完成。
在本发明方法的一个特别优选方案中，将可任选用惰性稀释剂，尤其是乙腈稀释的3，3-二氯丙烯醛(1摩尔)加到在回流下搅拌的由下列成分组成的混合物中其中R1是可选择性取代的苯基的式II的苄脒，特别是4-三氟甲基苄脒(1摩尔)；可选择性取代的苯酚，特别是3-三氟甲基苯酚(1.1摩尔)；碳酸钾(3-5摩尔)和稀释剂。将该反应混合物在回流下搅拌10-40小时，随后冷却到室温，并过滤。有机相真空浓缩。残余物用有机溶剂洗涤并蒸除该溶剂。残余物经色谱纯化。
通过本发明方法获得的式I化合物，部分是已知的，部分是新化合物。本发明还涉及式IA的新化合物， 其中R3和R4具有式I所述含义，并且R1表示可选择性取代的C3-8环烷基或吡嗪-2-基，R5表示卤原子或卤代烷基或卤代烷氧基，并且W-V表示N-CH、S-CH、N-CH-CH、CH-CH-CH或N-N(R6)，其中R6是C1-4烷基。
为有助于对本发明的进一步理解，下列给出说明性实施例。本发明并不限于描述或说明的特定实施方案，而是包括附录权利要求书的全部范围。
类似地，制备3-甲基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶，5-甲基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶，4-苯氧基-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶实施例2-84-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶的制备类似于实施例1，在3-三氟甲基苯酚的存在下，在不同的溶剂中和不同的温度下，将4-三氟甲基苄脒或其盐与3，3-二氯丙烯醛反应。
下表1列出了反应物和溶剂、反应温度和产率，其中使用下列缩略语TFBA 4-三氟甲基苄脒TFBA*HCl 4-三氟甲基苄脒盐酸盐TFBA*Ac4-三氟甲基苄脒乙酸盐TFBA*TG4-三氟甲基苄脒硫基乙醇酸盐TBME 叔丁基甲基醚DME二甲氧基乙烷表1 实施例2-8
实施例94-(3-三氟甲基苯氧基)-2-(4-三氟甲基苯基)嘧啶的制备将3，3-二-(3-三氟甲基苯氧基)-丙烯醛(10mmol)、4-三氟甲基苄脒(10mmol)、碳酸钾(10mmol)和乙腈(100ml)的混合物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温并滤过硅石。有机相用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩。残余物经Al2O3色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯2/1)，得到3.06g(80％)的纯净产物，熔点66℃。
将水(20mmol)加到1，1，1，3-四氯-3-乙氧基丙烷(10mmol)在二甲氧基乙烷(25ml)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌6.5小时。将所得混合物缓慢地加到4-氟苄脒盐酸盐(10mmol)、4-三氟甲基-2-甲基吡唑-1-酮(11mmol)、碳酸钾(60mmol)和二甲氧基乙烷(50ml)组成的混合物中，回流下搅拌该混合物。当添加完3，3-二氯丙烯醛溶液时，再加入另外的4-氟苄脒盐酸盐(0.5mmol)。该反应混合物回流搅拌2小时后，冷却到室温，滤过硅石并真空浓缩有机相。残余物经Si2O色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯2/1)，得到1.40g(46％)棕米色结晶，熔点101-102℃。
权利要求
1.本发明提供一种制备式I的取代的嘧啶化合物的方法， 其中R1和R2分别独立地表示可选择性取代的烷基、环烷基、苯基或杂芳基，R3和R4分别独立地表示氢原子或可选择性取代的烷基或苯基，并且X表示O或S，该方法包括将其中R1具有式I所述含义的式II的脒或其盐， 与式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物在下列条件下反应， 其中R3和R4具有上述含义，并且L表示卤原子或式-X-R2的基团，(a)如果L表示卤原子，该反应在碱和式IV化合物的存在下在惰性溶剂中进行，H-X-R2(IV)其中X和R2具有上述含义，或者(b)如果L表示式-X-R2，该反应在惰性溶剂中和在碱的存在下进行。
2.权利要求1的方法，包括反应在碱的存在下进行，所述碱选自碱性碳酸氢盐、碱性碳酸盐和叔胺。
3.权利要求1的方法，其中式II的脒与式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物的摩尔比为1∶5-1∶0.5。
4.权利要求1的方法，其中反应步骤还包括在0-150℃下搅拌基本上由式II的脒、式III的3，3-二取代的乙烯基羰基化合物、惰性稀释剂、碱和可选择性取代的醇、硫醇、苯酚或苯硫酚组成的混合物。
5.权利要求4的方法，其中的惰性稀释剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、二氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、2，2-二甲氧基丙烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和二噁烷，及其混合物。
6.权利要求1的方法，其中R1表示被至少一个卤原子或者至少一个烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代的苯基。
7.权利要求6的方法，其中R1表示4-三氟甲基苯基。
8.用于制备式I的4-苯氧基-2-芳基嘧啶的权利要求1的方法，R1和R2各自独立地表示被至少一个卤原子，和/或至少一个烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代的苯基；并且X表示0；该方法包括在苯酚存在下的反应步骤，该苯酚被至少一个卤原子，和/或至少一个烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代。
9.权利要求8的方法，其中的反应步骤在3-三氟甲基苯酚的存在下进行。
10.权利要求1的方法，其中3，3-二取代的乙烯基羰基化合物是3，3-二氯丙烯醛。
11.权利要求10的方法，其中3，3-二氯丙烯醛通过就地水解1，1，1，3-四氯-3-烷氧基丙烷制备。
12.式IA的化合物， 其中R3和R4如权利要求1所定义，并且R1表示可选择性取代的C3-8环烷基或吡嗪-2-基，R5表示卤原子或卤代烷基或卤代烷氧基，并且W-V表示N-CH、S-CH、N-CH-CH、CH-CH-CH或N-N(R6)，其中R6是C1-4烷基。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的取代嘧啶的方法,其中R
文档编号C07D403/12GK1355792SQ00807931
公开日2002年6月26日 申请日期2000年4月10日 优先权日1999年4月15日
发明者O·枚伊尔, D·谷赛尔 申请人:巴斯福股份公司