专利名称：取代的吡唑并嘧啶的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的吡唑并嘧啶的合成，该化合物对广泛的适应症是有效的，包括治疗失眠症。
背景技术：
授予美国氰氨基钙肥料公司(American Cyanamid Company)的美国专利第4,521,422号涉及某些芳基和杂芳基[7-(芳基和杂芳基)-吡唑并(1，5-a)嘧啶-3-基]甲酮，这类化合物作为抗焦虑药，抗惊厥药、镇静催眠药和骨骼肌肉弛缓剂是具有活性的。这类化合物一般可以分类为“取代的吡唑并嘧啶”，具有下列结构(I) 其中R2、R3、R5、R6和R7如在美国专利第4,521,422号中所定义(但是对各种R基是在不同标号图表中)。
结构(I)的化合物根据美国专利第4,521,422号通过将适当取代的吡唑(a)与适当取代的3-二甲基氨基-2-丙烯-1-酮(b)如下面的反应图A所表示进行反应制备反应图A
也是授予美国氰氨基钙肥料公司的美国专利第4,900,836号公开了用于反应图A的新的吡唑类化合物(a)。更具体地说，在该专利中吡唑类化合物(a)，如下面反应图B所示，通过将适当取代的乙腈(c)与二甲基酰胺二甲基乙缩醛(d)反应产生相应的丙腈(e)，然后再与氨基胍腈(f)反应产生相应取代的吡唑(a)。
反应图B 美国专利第4,521,422号也公开了使用除取代的3-二甲基氨基-2-丙烯-1-酮(b)外的起始中间体合成结构(I)的取代的吡唑并嘧啶。例如，如反应图C所示，美国专利第4,521,422号教导了中间体羟基亚甲基酮的碱金属盐(g)可以通过与酰氯或酸酐反应酰化产生O-酰基衍生物(h)，用某些酸中和产生羟基亚甲基酮(i)，所有这些羟基亚甲基酮可以与吡唑(a)反应产生结构(I)的化合物。
反应图C 此外，美国专利第4,521,422号公开了羟基亚甲基酮(i)可以被转化成其它醛等价物，如烷氧基亚甲基酮(j)、烷硫基亚甲基酮(k)和氨基亚甲基酮(l)-如反应图D所示-和与吡唑(a)反应产生结构(I)的化合物。也可使用其它羟基亚甲基酮和为羟基亚甲基酮的化学等价物的衍生物，如2-(二烷基氨基)-1-芳基或(杂芳基)-2-丙烯-1-酮。
反应图D 此外，已颁发了涉及取代的吡唑并嘧啶的合成的其它美国专利。例如，均授予American Cyanamide的美国专利第4,654,347和4,626,538号公开了用上面讨论的技术制备的结构(I)的取代的吡唑并嘧啶，但是具有与美国专利第4,521,422号中所不同的取代基。
尽管美国专利第4,521,422和4,900,836号教导了结构(I)的化合物的合成技术，但这些方法是相对耗时的，包括许多步骤，并且对大规模的合成不是特别经济或有效的。因此，在本领域中还需要可克服这些缺点的改进的合成技术。本发明满足了这些需要，并进一步提供了有关的优点。
发明概述简言之，本发明涉及具有下列结构(I)的取代的吡唑并嘧啶的合成，这类化合物对广泛的适应症是有效的，包括治疗失眠症。 在上面结构(I)中，R2、R3、R5、R6和R7可以是大量取代基中的任何基团，和代表化合物的残余部分。因此，在一个实施方案中，本发明一般涉及吡唑并嘧啶“核心”或“模板”本身的合成，不考虑各种R取代基的性质。
在更具体的实施方案中，结构(I)的R2、R3、R5、R6和R7是如在美国专利第4,521,422号中所定义的，但是各种R基团是在不同标号的图表中的。更具体地说，结构(I)的R2、R3、R5、R6和R7分别对应于美国专利第4,521,422号中的R2、R1、R5、R4和R3。
在另一更具体的实施方案中，结构(I)的R2、R3、R5、R6和R7是如在美国专利第4,654,347号中所定义的，其中结构(I)的R5和R6都是H和结构(I)的R2、R3和R7分别对应于美国专利第4,654,347号中的R2、R1和R3。
在另一更特别的实施方案中，结构(I)的R2、R3、R5、R6和R7是如在美国专利第4,626,538号中所定义的，其中结构(I)中的R5和R6均是氢和结构(I)的R2、R3和R7分别对应于美国专利第4,626,538号中的R2、R4(当R1是-C(＝O)R4时)和R3。
为了方便的目的，在上面公开的更具体的实施方案在此也叫作“美国专利第4,521,422；4,654,347和4,626,538号的R基团”。因此，在一个实施方案中，本发明涉及具有上述结构(I)的取代的吡唑并嘧啶的合成，这类化合物对广泛的适应症是有效的，包括对失眠症的治疗，其中结构(I)是被美国专利第4,521,422；4,654,347和4,626,538号的R基团取代的。
本发明的合成技术比先有技术，包括在美国专利第4,521,422和4,900,836号中公开的那些技术，代表了显著的改进，尤其是就提高大规模生产的效率、减少成本，更好的产率和/或简化的反应条件而言。此外，也公开了不需要分离吡唑中间体的改进的技术，以及制备用于结构(I)的化合物的合成的中间体的改进的技术。
本发明的这些和其它方面通过参照下面的详细叙述将是很明显的。
发明详述如上所述，本发明涉及取代的吡唑嘧啶的合成的改进的合成路径，这些化合物作为抗焦虑药、抗惊厥药、镇静催眠药和骨骼肌肉弛缓剂是有活性的。这类化合物由上面的结构(I)表示，并且已经早在美国专利第4,521,422；4,900,836；4,654,347和4,626,538号中所公开(这些专利每篇全文在此合并作参考)。
更具体地说，在本发明的一个实施方案中，结构(I)的吡唑并嘧啶是N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑基-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺，该化合物具有下列结构(下文中称作“化合物1”或“1”) 如上所述，美国专利第4,521,422和4,900,836号公开了经过吡唑中间体(a)的结构(I)化合物的合成。在本发明的一个实施方案中，合成不是通过这种中间体进行的，该合成方法与先有技术相比提供了显著的优点，包括提高了效率，尤其是在大规模生产过程中。
在该实施方案的一个方面，一般地结构(I)的化合物，或具体地化合物1，是通过下面的反应
图1制备的。反应图1 试剂(a)Br2，AcOH；(b)8，AcOH；(c)Zn或Mg；(d)Pd(O)，CO.其中化合物8(见上面b步)是具有如下结构的烯胺酮 在反应图1中，氨基吡唑的溴化提供了溴化吡唑9。然后该化合物与烯胺酮8(该化合物可根据在美国专利第4,521,422号中公开的技术制备)在乙酸中环化提供溴代吡唑并嘧啶10。该溴代吡唑并嘧啶10在锌或镁存在下与2-噻吩酰氯反应提供所需要的产物，化合物1。可选择地，该产物可以在一氧化碳和钯催化剂存在下利用与2-噻吩硼酸的Suzuki偶合从溴代吡喃基嘧啶10制备。
因此，在本发明这方面的实践中，公开了一种通过下列步骤制备化合物1的方法(a)将吡唑9(X＝卤素)与烯胺酮8反应产生相应的卤代吡唑并嘧啶10 (b)将卤代吡唑并嘧啶10与(1)2-噻吩酰氯在锌或镁存在下反应，或(2)2-噻吩硼酸在一氧化碳和钯催化剂存在下反应，产生化合物1。
在该实施方案的另一方面，一般地结构(I)的化合物，或具体地化合物1，如下列反应图2所述制备。反应图2 试剂(a)8，AcOH；(b)AlCl3.
在反应图2中，吡唑并嘧啶11是通过氨基吡唑7与烯胺酮8环化制备的。然后该化合物在Friedel-Crafts条件下使用2-噻吩酰氯和适当的路易斯酸如AlCl3或ZnCl2进行反应产生所需要的产物，化合物1。
因此，在本发明这方面的实践中，公开了一种通过下述步骤制备化合物1的方法(a)将氨基吡唑7与烯胺酮8环化产生吡唑并嘧啶11 (b)在路易斯酸存在下将吡唑并嘧啶11与2-噻吩酰氯反应产生化合物1。
在本实施方案的另一方面，一般地结构(I)的化合物，或具体地化合物1如下列反应图3所述制备。反应图3 试剂(a)肼；(b)8，AcOH，回流；(c)2-溴噻吩，Mg.
在反应图3中，使用以Grignard为基础的方案的化合物1的制备以将乙氧基亚甲基丙二腈与肼环化产生氰基氨基吡唑15开始。烯胺8与15在热的乙酸中缩合提供腈中间体16。Grignard试剂从镁和2-溴噻吩制得，并与腈16反应，经中间体亚胺水解后给出所需要的产物1。相似地，向腈16中加入2-锂噻吩在亚胺中间体水解后也产生所需要的产物。
因此，在本发明这方面的实践中，公开了一种通过下列步骤制备化合物1的方法(a)将氰基氨基吡唑15与烯胺酮8环化产生腈-吡唑并嘧啶16 (b)将腈-吡唑并嘧啶16与(1)从镁和2-溴噻吩制得的Grignard试剂反应或(2)与2-锂噻吩反应，接着水解，产生化合物1。
在本实施方案的另一方面，一般地结构(I)的化合物，或具体地化合物1，如下列反应图4所述制备。反应图4 试剂(a)甲酰基丙酸甲基酯，EtOH，Δ；(b)二乙氧基丙酸乙基酯，HOAc，Δ；(c)POCl3；(d)Pd(Ph3P)4，Na2CO3，EtOH；(e)2-溴噻吩，Mg在反应图4中，1的苯基酰胺部分与吡唑并嘧啶的偶合是用氨基吡唑20开始的。20与甲酰基丙酸甲基酯缩合，或可选择地与3，3-二乙氧基丙酸乙基酯缩合提供吡唑并嘧啶酮21。然后利用常规方案用三氯氧磷将21转化成氯代吡唑并嘧啶22。利用标准Suzuki条件的硼酸与22偶合提供吡唑并嘧啶23。利用与在反应图3中公开的相似的化学反应完成1的合成(这包括从2-溴噻吩制得的Grignard试剂的加入或2-锂噻吩的加入)。
因此，在本发明这方面的实践中，公开了一种通过下述步骤制备化合物1的方法(a)氨基吡唑20与(1)甲酰基丙酸甲基酯或(2)3，3-二乙氧基丙酸乙基酯缩合产生吡唑并嘧啶酮21 (b)将吡唑并嘧啶酮21转化成卤代吡唑并嘧啶22(其中X＝卤素) (c)卤代吡唑并嘧啶22与硼酸23偶合产生吡唑并嘧啶24
(d)将吡唑并嘧啶24与(1)从镁和2-溴噻吩制得的Grignard试剂，或(2)2-锂噻吩反应，接着水解，产生化合物1。
应当注意的是在上述实施方案中，一般地结构(I)的合成，或具体地化合物1的合成没有通过吡唑中间体(a)进行，这与前面讨论的先有技术相比提供了显著的优点。在本发明的另一个实施方案中，公开了不需要分离这种中间体的改进技术，这类技术与现存的方法相比提供了显著的优点，包括提高了效率，特别是在大规模制造过程中。
在这个实施方案中，一般地结构(I)化合物，或具体地化合物1是按照“单罐”技术制备的，其中不需要分离吡唑中间体(a)就能方便地进行关键性步骤，如在下列反应图5中所述。反应图5 试剂(a)MeI，NaH，DMF；(b)DMFDMA，甲苯；(c)氨基胍HNO3盐，NaOH，EtOH；(d)AcOH，回流。
在反应图5中，使用氢化钠和碘甲烷(或可选择地，硫酸二甲基酯)的条件的间乙酰氨基苯乙酮2的N-烷基化提供了苯乙酮3。用甲苯将苯乙酮3和腈4的混合物稀释。加入过量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMFDMA)并将混合物回流直至起始物料被消耗完。使用包括除去甲苯和过量的DMFDMA的操作以完成合成的这一步骤。不需要分离烯胺酮中间体，如在反应图5中所示加入乙醇接着加入适当量的氨基胍硝酸盐和氢氧化钠。将混合物加热至噻吩中间体的消耗完成。将粗物料在乙酸中加热并将产物分离和纯化。该技术的好处有几个，尤其是在不必分离反应中间体，如吡唑中间体方面。
因此，在这个实施方案中，公开了在单一反应混合物中，通过下列步骤制备化合物1的方法(a)将间乙酰氨基苯乙酮2烷基化产生苯乙酮3；(b)在DMFDMA和溶剂存在下将腈4与苯乙酮3反应直至腈4和苯乙酮3被消耗掉；(c)除去任何过量的DMFDMA和溶剂和，不需要分离来自(b)步的中间反应产物，使反应产物通过与氨基胍反应转化成化合物1；和(d)分离化合物1。
在另一个实施方案中，一般地结构(I)化合物，或具体地化合物1是使用合成吡唑中间体的改进技术制备的，如在下面反应图6中所述。反应图6 试剂(a)NH2NH2H2O；(b)加热；(c)HOAc，回流在反应图6中，吡唑5是通过用肼处理甲氧基丙烯腈6产生3-氨基吡唑7来制备的。向氨基吡唑7的溶液中加入2-噻吩酰氯开始提供酰胺中间体，将其加热导致分子内重排提供吡唑5。然后将其与已知的烯胺酮8在标准条件下环化提供所需要的产物，化合物1。
因此，在这个实施方案的实践中，公开了一种通过下列步骤制备化合物1的方法(a)用肼处理甲氧基丙烯腈6提供3-氨基吡唑7；(b)将3-氨基吡唑7与2-噻吩酰氯反应产生吡唑5；和(c)将吡唑5与烯胺酮8环化产生化合物1。
在另一个实施方案中，一般地结构(I)的化合物，或具体地化合物1如在下列反应图7中所述通过使吡唑中间体环化来制备。反应图7 试剂(a)AlCl3；(b)KCN，EtOH；(c)DMFDMA；(d)HC(OEt)3；(e)氨基胍.
在反应图7中，噻吩在Friedel-Crafts条件下用氯代乙酰氯酰化产生相应的酰基噻吩。用氰化钾对氯的亲核取代提供腈12。用DMFDMA将其转化为烯胺酮13或用原甲酸三乙基酯将其转化成乙氧基烯醇醚14。使用包括氨基胍或肼的标准条件从13或14制得吡唑中间体5。
因此，在这个实施方案的实践中，公开了一种通过下列步骤制备化合物1的方法(a)(i)用DMFDMA将腈12(其可以通过将噻吩与氯代乙酰氯反应产生2-噻吩酰氯，和通过用氰化物置换氯化物使2-噻吩酰氯转化成腈(12制得)转化为烯胺酮13或(ii)用原甲酸三乙基酯将腈12转化成乙氧基烯醇醚14；和(c)从烯胺酮13或乙氧基烯醇醚14制备吡唑5；和(d)将吡唑5与烯胺酮8环化产生化合物1。
在另外一个实施方案中，一般地结构(I)的化合物，或具体地化合物1是通过如下列反应图8所述通过将吡唑中间体5环化来制备的。反应图8 试剂(a)HC(OEt)3；(b)MeI，NaH；(c)Me2SO4；(d)5，AcOH，回流。
在反应图8中，在环化反应中使用了烯醇醚17。用原甲酸三乙基酯处理苯乙酮18，接着加热，提供烯醇醚19。用碘甲烷或硫酸二甲酯进行N烷基化产生烯醇醚17。在乙酸中将17与吡唑中间体5环化产生所需要的产物，化合物1。
因此，在这个实施方案的实践中，公开了一种通过下列步骤制备化合物1的方法(a)用原甲酸三乙基酯处理苯乙酮18产生烯醇醚19；(b)将烯醇醚19烷基化产生烯醇醚17；和(c)将烯醇醚17与吡唑5环化产生化合物1。
在优选的实施方案中，一个或多个本发明的烷基化步骤，特别是在上述反应图1、2和3中所使用的烯胺酮8的形成中所涉及的烷基化是在相转移条件下进行的。如在本文中所用的，“相转移条件”是指有机底物溶解在有机溶剂中和亲核试剂溶于水相中，使用相转移催化剂将水相中的亲核试剂带入有机相中与底物反应。更具体地说，在本发明的上下文中相转移条件可通过例如，在与含有碱(如氢氧化钠或钾)的水相一起的极性有机溶剂(如二氯甲烷、三氟甲苯或甲苯)中使用相转移催化剂(如季铵或磷鎓盐、冠醚和聚乙二醇醚)来获得。
尽管上述反应图1至8描述了具体地化合物1的合成，但应该理解的是通过适当选择它们的各种R基这些反应图一般地适用于结构(I)的化合物。因此，在上述反应图1至8的每一个中，与化合物1的合成有关的特定的R基可以被美国专利第4,521,422，4,654,347和4,626,538号中相应的R基所取代以合成结构(I)所包括的全部范围的化合物。相似地，对反应图1至8中所使用的每个中间体，应该理解的是这些中间体中的每一个，尽管在化合物1的合成方面被具体地描述，但包括被美国专利第4,521,422，4,654,347和4,626,538号中相应的R基取代的中间体。
尽管美国专利第4,521,422；4,654,347和4,626,538号中的R基在各自的专利中被充分地公开，但为了完整性将它们重复如下(使用在那些专利中公开的各种R基各自的号码体制)美国专利第4,521,422号R1选自未取代的苯基；被卤素、烷氧基(C1-C3)或烷基(C1-C3)单或二取代的苯基；被三氟甲基、烷基硫基(C1-C3)、烷基氨基(C1-C3)、二烷基氨基(C1-C3)、亚甲基二氧基、烷基磺酰基(C1-C3)或链烷酰氨基(C1-C3)单取代的苯基；萘基；噻唑基；联苯基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；取代的噻唑基；取代的联苯基；取代的噻吩基和取代的吡啶基，其中取代基选自一个或两个卤素、烷氧基(C1-C3)和烷基(C1-C3)；R2、R4和R5每个选自氢和烷基(C1-C3)；和R3选自未取代的苯基；被卤素、三氟甲基、烷氧基(C1-C3)、氨基、烷基(C1-C3)、烷基氨基(C1-C6)、二烷基氨基(C1-C3)、链烷酰氨基(C1-C6)、N-烷基(C1-C6)链烷酰氨基(C1-C6)、氰基或烷硫基(C1-C3)单取代的苯基；呋喃基；噻吩基；吡啶基和吡啶-1-氧化物。
美国专利第4,654,347号R1选自未取代的苯基；被卤素、烷基(C1-C3)或烷氧基(C1-C3)单取代或二取代的苯基；被三氟甲基、烷硫基(C1-C3)、烷基氨基(C1-C3)、二烷基氨基(C1-C3)、亚甲基二氧基、烷基磺酰基(C1-C3)或链烷酰氨基(C1-C3)单取代的苯基；萘基；噻唑基；联苯基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；取代的噻唑基；取代的联苯基；取代的噻吩基；和取代的吡啶基，其中取代基选自一个或两个卤素、烷基(C1-C3)和烷氧基(C1-C3)；R2选自氢和烷基(C1-C3)；R3是 R4选自氢、链烯基(C2-C6)、-CH2C≡CH，环烷基(C3-C6)甲基，-CH2OCH3和-CH2CH2OCH3；和R5选自氢、环烷基(C3-C6)、-O-烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C3)、-N-二烷基(C1-C3)、-(CH2)n-O-烷基(C1-C3)、-(CH2)n-NH-烷基(C1-C3)、-(CH2)n-N-二烷基(C1-C3)，其中n是包括1和3在内的1至3的整数，和R5可以是烷基(C1-C6)，当R4不是氢时。
美国专利第4,626,538号R1是-C(＝O)R4；R2选自氢和烷基(C1-C3)；R3是 R4选自氢、烷基(C1-C6)和烷氧基(C1-C6)；R5选自氢、烷基(C1-C6)、链烯基(C2-C6)、-CH2C≡CH、环烷基(C3-C6)甲基、-CH2OCH3，和-CH2CH2OCH3；和
R6选自烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、-O烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C3)、-N-二烷基(C1-C3)、-(CH2)n-O-烷基(C1-C3)、-(CH2)n-NH-烷基(C1-C3)和-(OH2)n-N-二烷基(C1-C3)，其中n是包括1和3在内的1至3的整数。
除了上述的合成实施方案，本发明也涉及根据本发明的任一种(或多种)方法制备的结构(I)的取代的吡唑并嘧啶，特别是化合物1，以及用于它们的合成的新的中间体，包括在反应图1至8中叙述的每个中间体(被美国专利第4,521,422；4,654,347和4,626,538号中对应的R基适当取代)。
本发明的吡唑并嘧啶适于用作抗焦虑药、抗惊厥药、镇静催眠药和骨骼肌肉弛缓剂。更具体地说，这些化合物在通过诱发镇静或催眠治疗失眠症，以及骨骼肌肉松弛方面具有特别的效用。代表性地，这类化合物以治疗病症有效量的剂量单位形成的药物组合物方式进行给药。通常，是约1-750毫克的化合物与适当的药物上可接受的载体相结合。在代表性的实施方案中，根据给药途径药物组合物中含有从2毫克至60毫克(每剂药)的化合物。适当的浓度和剂量可以很容易地由本领域技术人员确定。
药物上可接受的载体对本领域技术人员来说是很熟悉的。对组配成液体溶液的组合物来说，可接受的载体包括盐水和无菌水，并且可以选择性地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它普通添加剂。组合物也可组配成丸剂、胶囊、颗粒剂或片剂，这些剂型除含有结构(I)的化合物外还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂。本领域技术人员以适当的方式并根据公认的做法，如在Remington’s PharmaceuticalSciences，Gennaro，Ed.Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990中所公开的方法可进一步组配化合物。
如上所述，本发明的化合物在治疗从具有抗焦虑药、抗缺氧、诱导睡眠、催眠、抗惊厥和/或骨骼肌肉弛缓性质的活性剂的给药中获益的病症方面是有效的。这样的病症包括具体地失眠症，以及一般地睡眠障碍和其它神经病学上的和精神病学上的病症、焦虑症、不眠症障碍，如用于对抗由于脑血管损伤和在老年病学中遇到的脑硬化造成的行为障碍、由于颅外伤引起的颠痫性眩晕和代谢性脑病。
向需要这种治疗的病人的代表性给药途径包括系统给药，优选以如上所述的药物组合物形式。如在本文中所使用的，系统给药包括口服和肠胃外给药方法。对口服用药来说，适当的药物组合物包括粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊以及液体、糖浆、悬浮液和乳液。这些组合物也可以包括香味剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂和乳化剂，以及其它药物上可接受的添加剂。对肠胃外用药来说，本发明的化合物可被制成注射水溶液，该溶液可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和其它通常用于这类溶液中的添加剂。
提供下列实施例是为了说明，而非限制本发明。
实施例在相转移条件下反应图1、2和/或3的烯胺酮8的形成 向在三氟甲苯(92毫升)和二氯甲烷(160毫升)中的烯胺酮8’(25克，107.6毫摩尔)中加入硫酸四丁基铵(2克，5.9毫摩尔)。向混合物中加入硫酸二甲酯(16克，126.7毫摩尔)。向该混合物中加入200克50％氢氧化钠水溶液，将混合物强烈搅拌6小时，将反应温度保持在低于40℃。根据原料的消耗，小心地加入200毫升水使反应温度低于40℃。分出含水相并将有机相用水洗三次，用硫酸镁干燥。真空除去二氯甲烷得到黄色固体。将固体过滤，用三氟甲苯洗和真空下干燥得到烷基化的烯胺酮8(19克，72％产率)。
应该认识到，尽管为了说明的目的在此叙述了本发明的具体的实施方案，但是可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改进。因此，除了所附的权利要求以外本发明不受限制。
权利要求
1.制备N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物1)的方法，包括以下步骤(a)将吡唑9与烯胺酮8反应产生相应的卤代吡唑并嘧啶10 (b)将卤代吡唑并嘧啶10与(1)2-噻吩酰氯在锌或镁存在下反应，或(2)2-噻吩硼酸在一氧化碳和钯催化剂存在下反应，产生化合物1。
2.制备N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物1)的方法，包括以下步骤(a)将氨基吡唑7与烯胺酮8环化产生吡唑并嘧啶11 (b)将吡唑并嘧啶11与2-噻吩酰氯在路易斯酸存在下反应产生化合物1。
3.制备N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物1)的方法，包括以下步骤(a)将氰基氨基吡唑15与烯胺酮8环化产生腈-吡唑并嘧啶16 (b)将腈-吡唑并嘧啶16与(1)从镁和2-溴噻吩制得的Grignard试剂反应，或(2)与2-锂噻吩反应，接着水解，产生化合物1。
4.制备N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物1)的方法，包括以下步骤(a)将氨基吡唑20与(1)甲酰基丙酸甲基酯，或(2)3，3-二乙氧基丙酸乙基酯缩合，产生吡唑并嘧啶酮21 (b)将吡唑并嘧啶酮21转化成卤代吡唑并嘧啶22 (c)将卤代吡唑并嘧啶22与硼酸23偶合产生吡唑并嘧啶24 (d)将吡唑并嘧啶24与(1)从镁和2-溴噻吩制得的Grignard试剂反应，或(2)与2-锂噻吩反应，接着水解，产生化合物1。
5.制备N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物1)的方法，包括以下步骤(a)将间-乙酰氨基苯乙酮2烷基化产生苯乙酮3 (b)将腈4与苯乙酮3在DMFDMA和溶剂存在下反应直至腈4和苯乙酮3消耗完 (c)除去任何过量的DMFDMA和溶剂，并且，不需分离(b)步的中间体反应产物，通过与氨基胍反应将该反应产物转化成化合物1；和(d)分离化合物1。
6.制备N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物1)的方法，包括以下步骤(a)用肼处理甲氧基丙烯腈6产生3-氨基吡唑7； (b)将3-氨基吡唑7与2-噻吩酰氯反应产生吡唑5 (c)将吡唑5与烯胺酮8环化产生化合物1。
7.制备N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物1)的方法，包括以下步骤(a)将腈12用DMFDMA转化成(i)烯胺酮13，或用原甲酸三乙基酯转化成(ii)乙氧基烯醇醚14 (b)从烯胺酮13或乙氧基烯醇醚14制备吡唑5 (c)将吡唑5与烯胺酮8环化产生化合物1
8.制备N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物1)的方法，包括下列步骤(a)用原甲酸三乙基酯处理苯乙酮18产生烯醇醚19 (b)将烯醇醚19烷基化产生烯醇醚17 (c)将烯醇醚17与吡唑5环化产生化合物1
9.权利要求1、2或3中任一项的方法，其中烯胺酮8是在相转移条件下通过烷基化步骤制备的。
10.权利要求9的方法，其中相转移条件包括在极性有机溶剂中的相转移催化剂和水相中含有碱。
11.权利要求10的方法，其中相转移催化剂是季铵盐或磷鎓盐、冠醚或聚乙二醇醚。
12.权利要求10的方法，其中有机溶剂是二氯甲烷、三氟甲苯或甲苯。
13.权利要求10的方法，其中水相中的碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
14.制备烷基化的烯胺酮8的方法，包括在相转移条件下将烯胺酮8’烷基化的步骤
15.权利要求14的方法，其中相转移条件包括在极性有机溶剂中的相转移催化剂和水相中含有碱。
16.权利要求15的方法，其中相转移催化剂是季铵盐或磷鎓盐、冠醚或聚乙二醇醚。
17.权利要求15的方法，其中有机溶剂是二氯甲烷、三氟甲苯或甲苯。
18.权利要求15的方法，其中水相中的碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
19.权利要求14的方法，进一步包括使用烯胺酮8作为N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]-吡唑-[1，5-α]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(化合物1)合成中的中间体的步骤。
20.权利要求19的方法，其中使用烯胺酮8作为中间体的步骤包括将烯胺酮8与吡唑反应生成化合物1。
21.权利要求20的方法，其中吡唑具有如下结构
全文摘要
一般地说取代的吡唑并嘧啶和,更具体地说,N－甲基－N－(3－{3－[2－噻吩基羰基]－吡唑－[1,5－α]－嘧啶－7－基}苯基)乙酰胺的制备方法。这类化合物对广泛的适应症是有效的,包括治疗失眠症。在本发明的实践中,公开了不需要使用和/或分离吡唑中间体的改进的技术,以及制备反应中间体本身的改进的技术。这类技术提供了显著的优点,包括提高的效率,特别是在大规模制造过程中。
文档编号C07D487/04GK1372561SQ00812443
公开日2002年10月2日 申请日期2000年8月10日 优先权日1999年8月10日
发明者R·S·戈罗斯, K·M·维尔考克森 申请人:纽罗克里恩生物科学有限公司