专利名称：天冬甜素衍生物的制造及精制方法以及中间体的生产制造方法
技术领域：
本发明涉及作为甜味剂的重要的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的新的制造方法。
另外，本发明涉及在上述甜味剂中也特别重要的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的高纯度品的制造方法，更详细地是涉及含有各种杂质的这些衍生物的精制方法，使用特别优良简便的结晶方法的该衍生物的高纯度品的制造方法及由此得到的该衍生物的结晶。
进而，本发明发现为得到上述衍生物的各种制造中间体，特别是作为高甜度甜味料优良的天冬氨酰二肽酯衍生物(天冬甜素衍生物)的制造中间体是有用的二烷氧基色满衍生物的新的制造方法，详细地是涉及从间苯二酚及丙烯醛二烷基缩醛以2个阶段高效地制造特定的二烷氧基色满衍生物的方法及以其作为上述特别优选的中间体，用此方法得到的新的二烷氧基色满衍生物。
发明的课题作为上述新的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的制造方法，上述本发明者们一部分发现了以下方法，即通过2-苄基氧-取代肉桂醛衍生物和NaB(OAc)3H将β-O-苄基-α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯还原而进行烷基化后，除去保护基的苄基及还原双键的方法。按照此方法，除去原料的合成复杂之外，还必须另外进行如上所述的还原的烷基化和脱保护等的反应途径，在工业上需要比较复杂的工序。
另一方面，在本发明者们的研究之外，国际专利WO94/11391号公开公报记载了对于在构成天冬甜素的天冬氨酸的氨基上导入烷基的类似化合物的研究。在此公报中虽然记载了与本发明者等发现的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物比较结构类似的N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物，但无论是原料还是用怎样的制法进行合成等在该说明中没有看到任何的记载。
在此情况下，当前需要开发出在工业上有利的制造上述衍生物的方法。
本发明的课题在于提供作为优良的高甜度甜味料的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的实用的、且工业上有利的制造方法。
如上述的，本发明者等一部分对于新发现的高甜度甜味料的衍生物还没有找到优良的精制方法。
作为上述新的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的精制方法，例如采用分离薄层色谱(PTLC)精制含有本发明目的化合物的反应浓缩液的方法。此时，目的化合物的最终形态成为仅将目的化合物的萃取级份浓缩成干固的。可是，在工业上进行上述的精制方法时，存在所说的硅胶柱色谱的高成本，废硅胶等污染环境上等问题。进而目的化合物的最终形态不是结晶，只是固体，也存在产品出厂后的分解等、在消费者的安全方面也有问题。上述目的化合物的实用且工业上的精制方法没有完全确立。因此，要求开发以高纯度的状态、优选的是结晶化的状态制造上述高甜度甜味料的方法。
甜味剂主要是以使用在食品或医药品中被人消费作为目的的，必须用可得到实际上不含有杂质和分解物的高纯度物质的方法进行精制。另外，在本发明的目的化合物之类的比较容易分解的肽系甜味料的场合，为了防止产品出厂后的分解，希望是稳定性更优良的最终状态。
在此，本发明者等对于通过晶析法使本发明的目的化合物结晶化进行精制，作为高纯度品，特别是作为产品是稳定性更优良的形态的结晶进行了研究。
本发明的课题也在于提供作为高甜度甜味料的优良的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的实用且工业上的精制方法，特别是去掉其所夹杂的杂质取得高纯度的目的化合物作成结晶的方法及作为产品稳定性更优良的最终形态的结晶。
进而，本发明者等其后的调查研究的结果表明，为了制造作为上述高甜度甜味料的优良的天冬氨酰二肽酯衍生物(天冬甜素衍生物)，必须开发工业上优良的方法，特别是开发其优良的制造中间体。
在此，本发明的课题还在于开发工业上有利地制造上述天冬氨酰二肽酯衍生物(天冬甜素衍生物)的方法，特别是开发作为其制造中间体的优良的化合物或者其简便的制造方法。
进而，本发明者等研究了上述天冬甜素衍生物的精制方法，更具体地研究了从含有夹杂的杂质的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物高纯度地制造目的化合物的方法或者包括结晶化方法的精制方法，即使在上述目的化合物衍生物中，对于用后述的通式(3)表示的衍生物，也可用晶析法简便地制造目的化合物的高纯度品，因此，发现可高效地精制该衍生物，且以高纯度的结晶形态进行分离，根据这些见解完成了作为本发明的其他方案的发明“天冬甜素衍生物的制造方法”。
进而，本发明者等对于天冬甜素衍生物的制造中间体，特别是N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯进行研究结果发现，2-烷氧基-7-甲氧基色满作为上述制造中间体是极优良的同时，通过将比如下述的3-甲氧基苯酚价廉且容易得到的间苯二酚作为初始原料，在酸催化剂存在下使丙烯醛二烷基缩醛与其进行反应后，接着，通过将酚性羟基进行甲基化，可高收率且低成本地制造2-烷氧基-7-甲氧基色满，其结果发现了工业上具有优越性的制造方法，基于这些见解，完成了作为本发明的进一步的其他方案的发明“制造中间体的制造方法”。另外，在二烷氧基色满衍生物中，列举了2位是乙基的乙氧基体，但也可以是其他的低级烷基的烷氧基体。 进而，也发现期待2-烷氧基-7-甲氧基色满(烷氧基低级烷基氧基)，不仅是上述甜味料，也可作为医药品、食品和其他的各种制造中间体使用。
基于这些见解，完成了本发明的另外其他方案的发明“制造中间体的制造方法”。实施发明的方案(关于天冬甜素衍生物的制造方法)首先，对于本发明的天冬甜素衍生物的制造方法进行如下的说明。
此发明的方法是使用溶剂，并在催化剂存在下将用下述通式(1)表示的苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物和天冬甜素进行还原的烷基化反应，制造用下述通式(2)表示的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的方法。 在上述式(1)及(2)中，R1、R2、R3及R4分别相互独立地表示选自氢原子、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、苄氧基、碳原子数1～3的烷基及碳原子数2或3的羟基烷氧基的取代基，进而R1和R2二个及/或R3和R4二个或R2和R3二个，分别的二个一起也可表示亚甲基二氧基。例如，在R1和R2一起时，R3和R4二个一起也可表示亚甲基二氧基，也可不在一起。在不在一起时，R1及R2具有与上述R1及R2相同的定义。对于R3和R4一起时的R1和R2的定义也相同。另一方面，在R2和R3一起表示亚甲基二氧基时，R1及R4分别具有上述R1及R4的定义。
另外，在式(2)中，R1、R2、R3及R4任何一个都不表示苄氧基。这是因为在通式(1)中，R1、R2、R3及R4其中一个表示苄氧基时，通过本发明的反应制造目的物时，苄氧基部分中的苄基通过脱苄基化而变换成羟基。
以下，对于本发明中制造天冬甜素衍生物时的有代表性的且更优良的方法进行说明。在本发明中当然包括这些，但只要不脱离本发明的要旨就不限定的于这些。
作为此方法中使用的重要原料的苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物可用公知的技术调制和得到。例如，用公知的方法(参照J.Org.Chem.1982，47，946或J.Org.Chem.1989，54，3282等。)，在酸催化剂的存在下使相当的取代酚和丙烯醛乙缩醛衍生物或者丙二烯衍生物进行环化反应作成环状乙缩醛后，进行酸水解可容易地且价廉地合成。进而，对于2-羟基-7-甲氧基色满，可通过使用本发明的制造中间体的制造方法更容易地且价廉地合成。
接着，将得到的苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物和天冬甜素，在溶解这些的溶剂，例如有机溶剂(由1种的单独溶剂或由多种的混合溶剂)或者这些有机溶剂和水的混合溶剂中，通过还原烷基化催化剂，例如在加氢催化剂的存在下用氢进行还原的烷基化反应，更优选的是在适当或有效的反应温度和压力下进行还原的烷基化反应，可高效高收率地制造作为目的化合物的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物。
进而，在反应结束后，通过过滤等除去催化剂，必要时用色谱精制或晶析等的精制手段，可以得到高纯度的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物，特别是对于N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯，使用本发明的天冬甜素衍生物的精制方法是有效的。
对于还原的烷基化反应，也可以使用溶解初始原料或生成物的有机溶剂。例如，可使用甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、醋酸及醋酸乙酯中选出的至少1种或这些有机溶剂的至少1种和水的混合溶剂作为优选的溶剂使用。更优选的是使用醇、进而从成本上看，优选的是甲醇、最优选的是使用甲醇和水的混合溶液。对于使用有机溶剂和水的混合溶剂时的两者的组成比没有特别限制，但优选的是能使天冬甜素、苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物及作为目的物的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物充分溶解的比例。
作为用于还原的烷基化反应的催化剂，例如可使用钯碳等的钯系催化剂、粗铂碳等的白金系催化剂、铑-氧化铝等的铑系催化剂或者拉奈镍等的镍系催化剂等、一般的加氢催化剂。对于所使用的催化剂的使用量没有特别限制，但例如在10％钯碳(含水50％)时，以对于天冬甜素的重量比，优选的是在100份的1～3份的1左右的范围使用。
上述反应可通过加氢进行，此时的氢压在0.1MPa下充分进行反应，但也可以在0.1～1.0MPa程度的氢压下进行反应。
对于反应的温度，在常温，优选的是在10～30℃下容易进行反应，但为了提高初始原料或者生成物的溶解度或者抑制付反应而提高目的的反应速度，也可将温度提高到60℃左右进行反应。优选的是可选择20～50℃左右的温度范围、更优选的是25～45℃左右。
对于反应时间没有特别限制，但可以在2～72小时左右的范围进行。
作为上述反应的原料使用的苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物和天冬甜素的摩尔比，优选的是在0.5～2左右的范围进行反应。
作为用此方法得到的化合物，特别可举出用下述方法得到的化合物。
1、在上述通式(1)及(2)中，R2是甲氧基、R1、R3及R4是氢原子的式(2)的化合物。
2、在上述通式(1)及(2)中，R2是羟基、R1、R3及R4是氢原子的式(2)的化合物。
但在式(1)中，R2也可以是苄氧基。
3、在上述通式(1)及(2)中，R2是甲基、R1、R3及R4是氢原子的式(2)的化合物。
4、在上述通式(1)及(2)中，R1、R2、R3及R4是分别相互独立地，分别是选自氢原子、羟基、甲氧基、苄氧基、甲基及碳原子数2或3的羟基烷氧基中的取代基的式(2)的化合物。其中，R1和R2二个和/或R3和R4二个或R2和R3二个，各二个一起也可表示亚甲基二氧基。但是，在式(2)中，R1、R2、R3及R4任何一个都不表示苄氧基。(对于天冬甜素衍生物的精制方法)接着，对于本发明的天冬甜素衍生物的精制方法进行如下说明。
N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的制造方法的特征在于，其中包括将含有杂质的、用下述通式(3)表示的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物加在晶析工序中，使该衍生物结晶化，用此方法得到高纯度品。 式中，R2表示甲氧基、羟基及甲基的任何一个的取代基。
作为含有杂质的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物，可举出含有此衍生物的溶液、固体或者浆液类的中间体等。
从含有杂质的上述衍生物用本发明的精制方法将此衍生物结晶化时，也可用晶析工序，在适当的晶析溶剂中进行结晶化，从而将目的化合物(作为被精制物的天冬甜素衍生物)结晶化。用此操作目的化合物被精制，可以分离出高纯度的目的化合物结晶。
上述目的化合物中，作为夹杂杂质至少含有1种的天冬甜素、天冬甜素衍生物、肽衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物及用下述通式(4)表示的2-羟基-7-取代色满衍生物(3，4-二氢-7-取代-2H-1-苯并吡喃-2-醇衍生物)的情况居多，为了精制含有这些杂质的上述目的化合物(被精制物)，本发明的精制方法是适宜的。作为被精制物的状态，包括如上述的溶液状态、固体状态或者根据情况的其中间阶段的状态等，只要含有杂质，对其含有方式没有特别限制。 上述式(4)中，R2表示选自甲氧基、羟基及甲基的取代基，但在式(4)中，也可表示苄氧基。
在本发明的天冬甜素衍生物的精制方法的特征是，对于含有不依赖上述目的化合物的状态的杂质的被精制物，使用适当的晶析溶剂将上述目的化合物结晶化来制造高纯度品，根据需要分离其结晶，进行精制。
作为被精制物的代表性例子，可举出使用天冬甜素衍生物和用上述通式(4)表示的2-羟基-7-取代色满衍生物制造上述目的化合物时，进行还原的烷基化反应而得到的含有目的化合物的反应液。对于这样的溶液状态的被精制物，对于在溶液中进行晶析工序中存在的不合适的不溶物，例如使用的催化剂存在下的反应液进行精制时，事先要通过过滤分离等将其除去。将这样得到的溶液在适宜目的化合物(被精制物)结晶化的条件下通过晶析使目的化合物结晶化，其结果可以进行分离精制。
另外，如上所述，式中，R2表示从甲氧基、羟基及甲基选出的取代基，但在式(4)中，进而也可表示苄氧基。这对于天冬甜素，将在式(4)中R2是苄氧基的化合物作为上述初始物质使用，制造上述目的化合物，即用式(3)表示的化合物时，在反应时R2的苄氧基部分通过苄基的脱苄基化而变换成羟基。
例如，上述溶液，作为目的化合物(天冬甜素衍生物)的晶析溶剂含有适当的溶剂时，通过减压浓缩等将溶液在达到适宜目的化合物的结晶化的条件下进行浓缩，或浓缩后，从对于晶析目的化合物可使用的晶析溶剂中具体地选择适当的晶析溶剂，二次添加到适宜结晶化的条件，必要时冷却，或浓缩后，冷却到适宜结晶化的条件等的方法，可以晶析目的化合物。
另一方面，例如上述溶液使用了不适宜于作为目的化合物晶析的溶剂时，也可通过减压浓缩，完全除去溶剂，固体化后，从目的化合物的晶析溶剂中具体地选择适当的晶析溶剂，用与上述相同的晶析方法晶析目的化合物。当然地，此方法也适用被精制物中不含有溶剂的情况。另外，上述溶剂不管含或不含目的化合物的晶析溶剂，通过溶剂置换法都是有效的。
如上述，被精制物作为夹杂杂质，特别在含有天冬甜素等的肽衍生物时，采用在晶析前分离这样的杂质的工序，例如对上述的合成反应液置换成适当的有机溶剂时析出的天冬甜素进行过滤分离等，对于以后的目的物的晶析也是有效的。
在此方法中，作为在晶析工序中使用的溶剂，可使用甲醇、乙醇及异丙醇等的低级醇、丙酮、甲基乙基酮及甲基异丁基酮等的酮类、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯(醋酸正丙酯、醋酸异丙酯等)、醋酸丁酯等的酯类、四氢呋喃及乙腈中选出的至少1种或将这些有机溶剂的至少1种和水的混合溶剂作为理想的溶剂使用。
在此精制方法中，对于在晶析工序中使用的晶析方法没有特别限制，但为了更容易解决本发明的精制方法的课题，例如可以通过采用浓缩除去一部分或者完全脱溶剂、添加上述晶析溶剂、冷却晶析进行组合的方法可以适宜地实施。更具体的例示是，例如被精制物是含有在甲醇和水的混合溶剂(混合比3∶2 v/v)中，使天冬甜素和2-羟基-7-甲氧基色满(3，4-二氢-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-醇)通过还原的烷基化后得到的N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的合成反应液时，用过滤分离催化剂后，在40℃下减压浓缩除去一部分甲醇，冷却到5℃使目的化合物结晶，分离析出的结晶的极简便的方法可得到高纯度的目的化合物的结晶。对于结晶的分离方法没有特别限制，可使用过滤分离、离心分离等的一般方法。另外，结晶分离后，也可根据需要干燥结晶，对于此干燥方法也没有特别限制，可使用减压干燥、通气干燥等的一般方法。
适宜于此精制方法的目的化合物的结晶化的条件，例如根据目的化合物的种类、晶析溶剂的种类、溶剂使用量或者晶析方法等的组合而不同，不能一概而论，但详细内容可参考实施例(精制方法的部分)。
在本发明中，也包括用上述说明的本发明的精制方法得到的目的化合物(天冬甜素衍生物)的结晶本身。优选的是表示下述的物理的特性的目的化合物的结晶。
1)在用粉末X线衍射法测定时，在至少6.1°、15.8°、19.7°及21.6°的衍射角度(2θ、CuKα线)上显示衍射X线的峰的N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的结晶。
2)在用粉末X线衍射法测定时，在至少5.5°、19.0°、19.7°及21.2°的衍射角度(2θ、CuKα线)上显示衍射X线的峰的N-[N-[3-(2，4-二羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的结晶。
3)在用粉末X线衍射法测定时，在至少5.0°、14.5°、19.0°及19.6°的衍射角度(2θ、CuKα线)上显示衍射X线的峰的N-[N-[3-(2-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的结晶。
以下，对于在苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物的配制及与天冬甜素的反应进行一些说明。
在苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物，可使用公知的技术配制或得到，对于2-羟基-7-取代色满衍生物，例如可用公知的方法(参照J.Org.Chem.1982，47，946或者J.Org.Chem.1989，54，3282等。)在酸催化剂存在下使相应的取代苯酚和丙烯醛乙缩醛衍生物或者丙二烯衍生物环化反应作成环状乙缩醛后，通过酸水解可容易地且廉价地合成。进而，对于2-羟基-7-甲氧基色满，可使用本发明的制造中间体的制造方法更容易地且廉价地合成。
接着，用本发明的天冬甜素衍生物的制造方法，将得到的2-羟基-7-取代色满衍生物和天冬甜素在可溶解这些的溶剂，例如醇、含水醇等的溶剂中、在还原的烷基化催化剂，例如钯系、白金系、铑系的加氢催化剂存在下用氢进行还原的烷基化反应，更优选的是在适当或有效的反应温度和压力下进行还原的烷基化反应，可高效且高收率制造作为目的化合物的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物。
通过将这样得到的衍生物作为被精制物实施本发明的精制方法，分离存在于上述反应体系内的各种杂质，可制造高纯度品，所以对于接续其合成反应进行精制，使用本发明的精制方法是极适宜的。
这样得到的结晶，可用于动物，特别是人用的甜味剂或赋予甜味的饮食品、其他的甜味作为必要的制品。通过含有或添加如上述得到的化合物的结晶的至少1种(也可以是数种。)作为有效成分，则可提供甜味剂或赋予甜味的饮食品、其他的制品。
此时，也可含有甜味剂用的载体或增量剂。
进而，在将赋予甜味作为必要的饮食品等的制品或其制造阶段的中间品中，通过添加或含有上述结晶的至少1种也可提供赋予甜味的方法。
以上的用途或方法的发明当然也包括在本发明中。
在制造甜味剂、或制造赋予甜味的饮食品等的制品(包括医药品、其他)时，或者以甜味作为必要的产品、在中间品中赋予甜味时，可利用以往作为使用甜味成分来制造甜味剂的方法，或者作为赋予甜味的方法等已知的方法。
在以本发明得到的结晶作为甜味剂或饮食品而使用时，如上所述，为了谋求更稳定化，根据需要也可以使用甜味剂用的载体、增粘剂、增量剂和/或赋形剂。此时，例如可使用以往知道的或使用的甜味剂用的载体、增粘剂、增量剂、赋形剂等。
对于这样的载体等，也可以使用作为稳定剂使用的糖类等，其他，也可以使用以往作为甜味剂使用的载体，或者使用可以使用的载体。
可以按甜味剂的形态进行制造，但在甜味剂的形态以外，通过使用必要的饮食品成分或赋形剂也可以按冷果等的饮食品的形态实施。
进而，作为甜味剂，可使用于需要赋予甜味的饮食品等的制品，例如点心(冷果、果胨、饼干、糖果)、面包、口香糖、卫生制品、化妆品(包括以牙膏为主的口腔用组合物。)、药品及人以外的动物用产品等的各种产品，作为如此赋予了甜味的产品的形态，另外，对于甜味作为必要的该产品的赋予甜味方法中，也可使用由本发明得到的结晶。(对于制造中间体的制造方法)以下，对本发明的制造中间体的制造方法进行说明。
本发明的制造中间体的制造方法是关于2-烷氧基-7-甲氧基色满(III)的制造方法，其特征是在酸催化剂存在下使间苯二酚(I)和丙烯醛二烷基乙缩醛(II)反应，生成2-烷氧基-7-羟基色满，接着，将此化合物进行7位羟基甲基化反应。
另外，上述式中，R表示低级烷基。对于低级烷基，优选的是碳原子数1～3、更优选的是碳原子数2～3、最优选的是碳原子数2的烷基(乙基)。
用此方法得到的2-烷氧基-7-甲氧基色满，可通过一般已知的酸水解反应等容易地变换成2-羟基-7-甲氧基色满，通过使它和天冬甜素反应(还原的烷基化反应等)，可容易地合成是高甜味度甜味料的N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯。
由此得到的化合物2-烷氧基-7-甲氧基色满(其中，烷氧基的碳原子数是2～3。)是新的化合物，作为目的的制造中间体是重要的。从收率及成本上看，2-乙氧基-7-甲氧基色满作为制造中间体是特别优良的。
此方法是制造2-烷氧基-7-甲氧基色满的方法，作为代表例，举出2-乙氧基-7-甲氧基色满对于该制造方法进行如下说明，但是是作为更优选的例子说明的，而只要不超过上述本发明的要旨的就不受这些限制。
第1阶段的2-乙氧基-7-羟基色满的合成可用公知的方法得到(参照特开昭63-203677号公报)。即，优选的是在有机溶剂中、酸催化剂存在下使间苯二酚和丙烯醛二乙基乙缩醛反应而容易得到。与用丙烯醛二甲基乙缩醛比较，使用丙烯醛二乙基乙缩醛，其反应收率高，这是公知的。
对于反应，使用惰性溶剂是理想的，例如可使用上述公知的方法(参照特开昭63-203677号公报。)记载的反应溶剂。此外，也可以使用乙醚、四氢呋喃等的醚类、醋酸乙酯、醋酸丁酯等的酯类、丙酮、2-丁酮等的酮类、乙腈等的腈类等。
作为酸催化剂，可使用作为酸催化剂已知的物质，但优选的是可使用上述公知的方法(参照特开昭63-203677号公报。)记载的酸催化剂。
反应终了后，在得到的反应液中添加碱水溶液，调节成碱性后，用对间苯二酚的碱盐是低溶解性的有机溶剂，例如苯、甲苯等的芳香族烃、己烷、庚烷等的脂肪族烃、氯仿、四氯化碳等的卤代烃等萃取，可得到不含有未反应间苯二酚的有机层。萃取时的pH值，优选的是9左右。若pH值过高，目的生成物残存在水层中而降低收率。另外，用萃取、蒸馏、柱色谱等常法可从一方的水层回收未反应的间苯二酚，采用此方法对于工业更有利。
由第1阶段得到的2-乙氧基-7-羟基色满的羟基的甲基化反应也可使用作为将酚性羟基烷基化的方法的公知方法而进行。例如，通过在碱存在下，使硫酸二甲酯作用则可容易地得到。关于碱和硫酸二甲酯的使用量，对于2-乙氧基-7-羟基色满，优选的是等摩尔以上，更优选的是1～5倍摩尔量。作为使用的碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾等的氢氧化物及碳酸钠等的碳酸盐。
使用的碱是氢氧化物时，作为使用反应溶剂时的反应溶剂，只要在反应中是惰性的溶剂(也可是单独也可是多数混合溶剂)就没有特别限制，可以是水或者醇水溶液，另外对于反应温度，是0～100℃左右就足够了。对于反应时间根据反应温度及其他条件而不同，但通常是0.5～48小时左右的范围。
在第1阶段的反应处理残渣中即使含有间苯二酚等的未反应物、反应付生成物也没有特别影响，但由于在间苯二酚混杂下的甲基化反应，进而需要间苯二酚的2～10倍摩尔量的碱和硫酸二甲酯，所以如上述可回收未反应的间苯二酚，对于此方法的初始原料的再使用是有利的。反应终了后，通过萃取、蒸馏、柱色谱等常法的处理，可得到作为目的的2-乙氧基-7-甲氧基色满。
另外，如下述(式中，R表示低级烷基。)所示，作为2-烷氧基-取代-甲氧基色满的制造方法，曾经公开了使2-甲氧基苯酚和甲氧基丙二烯(IV)反应，接着进行加热的方法(参照J.Org.Chem.，1982，47，946)，但生成的2，8-二甲氧基色满的收率是约25％的低收率。
实际上，按照此方法，为了得到作为目的的2-烷氧基-7-甲氧基色满，对于相当的3-甲氧基苯酚和甲氧基丙二烯或者作为其等价物的丙烯醛二烷基乙缩醛的反应，不仅收率是约30％左右的低收率，而且3-甲氧基苯酚价格也非常高，所以此方法难说是工业上有利的制造方法。
在如上述的本发明的制造中间体的制造方法中制造的2-烷氧基-7-甲氧基色满，容易变换成如上述的2-羟基-7-甲氧基色满，接着，通过将其和天冬甜素反应，则可容易地合成作为高甜度甜味料的N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯。
作为为了变换成2-羟基-7-甲氧基色满的反应条件不是特别困难。例如，从上述得到的2-乙氧基-7-甲氧基色满到2-羟基-7-甲氧基色满，可用一般已知的酸水解反应很容易进行变换。例如，作为可使用的酸催化剂，可举出盐酸、硫酸、高氯酸等的无机酸、甲磺酸、甲苯磺酸等的有机酸等，在这些酸催化剂中，优选的是工业有利的盐酸、硫酸。作为反应溶剂，只要对于反应是惰性的就没有特别限制，但优选的是乙腈、丙酮、四氢呋喃等或者这些的含水溶剂。反应液中的基质浓度是每1升通常是1～100g、优选的是20～80g左右的范围，酸催化剂的浓度，每1升通常是0.01～5摩尔左右、优选的是0.1～2摩尔左右的范围。反应温度通常是0～100℃左右的范围。反应时间根据酸催化剂的浓度、反应温度及其他条件而不同，但通常是0.5～48小时左右的范围，但优选的是越短时间越好。反应终了后，用萃取、蒸馏、柱色谱等常法处理，可得到作为目的的2-羟基-7-甲氧基色满。
对于与天冬甜素的反应，可按照本发明的天冬甜素衍生物的制造方法，可容易地高效率地得到N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯。
因此，按照本发明的制造中间体的制造方法，可发现作为上述甜味料等的各种制造中间体，2-烷氧基-7-甲氧基色满是优良的，提供其工业优良的制造方法和作为制造中间体的特别优良的重要的新的二烷氧基色满衍生物的同时，也提供对于上述甜味料的制造方法。
另外，对于得到2-羟基-7-甲氧基色满的方法已知有以下的途径，但与本发明的方法相比在工业上存在有相当的问题。
即，已知用氢化二异丁基铝还原二氢化香豆素的方法(参照J.Org.Chem.，1989，54，3282)，但此还原反应是在非常低温下的反应，不仅工业规模必须有很多的设备投资，而且氢化二异丁基铝价格也非常高，很难说在工业上是有效的制法。
图2是N-[N-[3-(2，4-二羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯结晶的粉末X线衍射图。
图3是N-[N-[3-(2-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯结晶的粉末X线衍射图。
反应终了后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水50ml萃取得到有机层。进而在水层中加入二氯甲烷50ml再萃取，与预先得到的有机层合并。用饱和食盐水50ml洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，将滤液减压浓缩得到油状物21.0g。用硅胶柱色谱(洗脱液甲苯)精制此油状物，浓缩含有目的物的级份得到无色油状物的2-乙氧基-7-甲氧基色满6.73g(32.3mmol)。在得到的2-乙氧基-7-甲氧基色满5.50g(26.4mmol)中，加入乙腈94ml、水33ml及35％盐酸5.8ml(65.6mmol)，在60℃下搅拌反应1小时。反应终了后，在反应液中加入水50ml及乙醚200ml萃取得到有机层。
进而，在水层中加入乙醚100ml再萃取，与预先得到的有机层合并。用饱和碳酸氢钠水100ml洗涤有机层2次，接着用饱和食盐水100ml洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，将滤液减压浓缩得到油状物4.77g。用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制此油状物，浓缩含有目的物的级份得到微黄色油状物的2-羟基-7-甲氧基色满(外消旋-3，4-二氢-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-醇)3.49g(19.4mmol)。参考例27-苄氧基-2-羟基色满的合成将间苯二酚11.0g(100mmol)加入到乙醚100ml中，在冰浴中将此溶液冷却到3℃以下后，加入对甲苯磺酸-水合物0.230g(1.21mmol)，以保持溶液的温度在3℃以下，进而经35分钟滴入丙烯醛二甲基乙缩醛13ml(110mmol)。滴下终了后，搅拌4小时以使反应液保持在10℃以下进行反应。反应终了后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水50ml进行萃取，得到有机层。进而在水层中加入乙醚50ml再萃取，与在先得到的有机层合并。用饱和食盐水100ml洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，将滤液减压浓缩得到油状物19.1g。
用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制得到的油状物，浓缩含有目的物的级份，得到无色油状物的7-羟基-2-甲氧基色满7.72g(42.8mmol)。在得到的7-羟基-2-甲氧基色满7.72g(42.8mmol)中，加入二甲基甲酰胺45ml、无水碳酸钾13.7g(99.2mmol)及苄基溴8.3ml(70.3mmol)，在室温下搅拌反应1夜。反应终了后，在反应液中加入水200ml及醋酸乙酯200ml萃取得到有机层。进而，在水层中加入醋酸乙酯100ml，用相同的操作再萃取2次，与先前得到的有机层合并。用水150ml洗涤有机层4次，用无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，将滤液减压浓缩得到油状物14.6g。用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/醋酸乙酯＝12/1)精制此油状物，浓缩含有目的物的级份得到无色油状物的7-苄氧基-2-甲氧基色满11.3g(41.6mmol)。
在这样得到的7-苄氧基-2-甲氧基色满10.2g(37.5mmol)中，加入四氢呋喃130ml、水40ml及60％高氯酸水12ml(71.7mmol)，在60℃下搅拌反应4小时。反应终了后，在反应液中加入水150ml及乙醚300ml萃取得到有机层。进而，在水层中加入乙醚300ml再萃取，与先前得到的有机层合并。用饱和碳酸氢钠水150ml洗涤有机层2次，接着，用饱和食盐水150ml洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，将滤液减压浓缩得到油状物10.0g。用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/醋酸乙酯＝5/1)精制此油状物，浓缩含有目的物的级份得到无色油状物的7-苄氧基-2-羟基色满6.32g(24.7mmol)。参考例32-羟基-7-甲基色满的合成向间甲酚61.0g(564mmol)中加入乙醚490ml，在冰浴中将此溶液冷却到5℃以下后，加入对甲苯磺酸-水合物1.07g(5.64mmol)，以保持溶液的温度在5℃以下，进而经80分钟滴入丙烯醛二乙基乙缩醛95ml(620mmol)。滴下终了后，搅拌1小时10分钟以使反应液保持在5℃以下进行反应。反应终了后，分2次向反应液中加入乙醚100ml、1M氢氧化钠水溶液250ml，萃取，得到有机层。进而在水层中加入乙醚400ml再萃取，与先前得到的有机层合并。用饱和食盐水500ml洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，将滤液减压浓缩得到油状物52.9g。
用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/醋酸乙酯＝19/1)精制得到的油状物，浓缩含有目的物的级份得到微黄色油状物的2-乙氧基-7-甲基色满4.64g(42.1mmol)。向得到的2-乙氧基-7-甲基色满4.59g(23.9mmol)中，加入乙腈75ml、水25ml及35％盐酸5.3ml(60.0mmol)，在60℃下搅拌反应1小时。反应终了后，向反应液中加入水50ml及乙醚200ml萃取得到有机层。进而，向水层中加乙醚入100ml再萃取，与在先得到的有机层合并。用饱和碳酸氢钠水100ml洗涤有机层2次，接着用饱和食盐水100ml洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁，将滤液减压浓缩得到油状物3.90g。在60℃下向此油状物中加入醋酸乙酯0.5ml、己烷10ml，进行均匀化，若冷却到5℃进行晶析时，析出了结晶。进而将母液减压浓缩后，用硅胶柱色谱(洗脱液己烷/醋酸乙酯＝7/1)精制，浓缩含有目的物的级份。向此浓缩液中加入己烷15ml，进行均匀化，冷却到5℃进行晶析时，析出了结晶。过滤收集这些结晶，在常温下减压干燥7小时得到2-羟基-7-甲基色满2.68g(16.3mmol)。实施例1N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的合成(1)将2-羟基-7-甲氧基色满0.870g(4.83mmol)及天冬甜素1.50g(5.10mmol)加入到甲醇和水的混合溶剂(混合比3∶2 v/v)50ml中在温度50℃下短时间搅拌溶解。在此溶液中加入10％钯碳(含水50％)0.520g，在常压(0.1MPa)的氢氛围下在45℃下搅拌反应48小时。过滤反应液除去催化剂，用高速液相色谱(HPLC)定量时，生成N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯1.33g(2.90mmol、60％)。
用高速液相色谱(HPLC)分析，其纯度是96％以上。
向具有滴液漏斗的500ml的烧瓶中加入间苯二酚10.0g、对甲苯磺酸1水合物0.2g及乙腈100ml进行溶解、冰冷。向此溶液中，慢慢滴入室温下的丙烯醛二乙基乙缩醛11.1ml，滴下后在冰冷下搅拌1小时。加入5％氢氧化钠水溶液5ml及水30ml后，减压蒸出乙腈，用氯仿50ml萃取3次。接着，用水30ml水洗得到的氯仿层后，减压蒸出氯仿，通过蒸馏精制得到的残渣，得到无色的液体10.9g(收率62％)。
对于得到的化合物，与实施例23相同地，进行7位羟基甲基化的反应，同样地制造7-甲氧基化体。实施例262-羟基-7-甲氧基色满的合成在500ml的梨形烧瓶中加入2-乙氧基-7-甲氧基色满5.14g、乙腈74ml及水25ml，在室温下慢慢滴入35％盐酸4.8ml。在60℃下搅拌20分钟后，冷却到20℃。用5％氢氧化钠水溶液39ml中和，减压蒸出乙腈。用醋酸乙酯50ml萃取3次，水洗有机层后，减压蒸馏出醋酸乙酯。将得到的残渣用硅胶柱色谱(溶剂正己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制时，得到无色的液体3.60g(收率81％)。另外，回收2-乙氧基-7-甲氧基色满0.77g。参考例4间苯二酚的回收在实施例23中，用氯仿萃取2-乙氧基-7-羟基色满后，将含有得到的未反应的间苯二酚的水层减压浓缩到1/2量，加入2mol/l盐酸5ml，调节成pH＝3。用醋酸乙酯50ml萃取3次，水洗有机层后，减压蒸出醋酸乙酯，通过蒸馏精制得到的残渣，得到间苯二酚2.71g(收率27％)。参考例5N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的合成在500ml的梨型烧瓶中加入由实施例26得到的2-羟基-7-甲氧基色满3.60g、天冬甜素8.85g、甲醇165ml及水41ml，用氮气置换系统。加入10％钯碳(含水52％)2.65g后，将系统内用氢气置换，在氢氛围下在45℃下搅拌24小时。将反应混合液过滤后，用高速液相色谱(HPLC)分析滤液时，生成N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯，其收率是68％。比较例12，7-二甲氧基色满的合成在具有滴液漏斗的500ml的烧瓶中加入3-甲氧基苯酚12.4g、对甲苯磺酸1水合物0.2g、乙醚100ml进行溶解、冰冷。向此溶液中，慢慢滴入室温下的丙烯醛二甲基乙缩醛14.3ml，滴下后在冰冷下搅拌3小时。加入5％氢氧化钠水溶液5ml及水30ml，调节成碱性后，加入乙醚200ml、萃取。用水30ml洗涤有机层后，减压蒸出乙醚，通过蒸馏精制得到的残渣，得到无色的液体6.7g(收率32％)。发明的效果按照本发明的天冬甜素衍生物的制造方法，将在苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物(3，4-二氢-取代-2H-1-苯并吡喃-2-醇衍生物)和天冬甜素进行还原的烷基化反应，可高效且高收率地制造作为高甜度甜味料的优良的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物。
只要按照本发明的天冬甜素衍生物的精制方法，就可得到作为特别高甜度甜味料的优良的N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯等的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯衍生物的高纯度品。例如，从含有此衍生物的溶液或固体或者浆液类的中间体，通过晶析，使目的化合物结晶化精制，则可工业上高效且高收率地制造高纯度的目的化合物的结晶。
进而，此方法，也可使用从含有杂质的上述衍生物高纯度地精制、分离该衍生物的方法，这在工业上极其有用。
进而，按照本发明，发现了2-烷氧基-7-甲氧基色满作为食品、医药品等的各种制造中间体，特别是作为可期待作为稳定性优良的高甜度甜味料的N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸 1-甲基酯的制造中间体是极其有用的，同时可提供工业上价廉且高收率地制造该中间体的方法。也可提供作为制造中间体特别有用的新的二烷氧基色满衍生物。
权利要求
1.一种用下述通式(2)表示的N-[N-[3-(2-羟基-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的制造方法，其特征在于，将用下述通式(1)表示的苯环上具有各种取代基的2-羟基色满衍生物和天冬甜素进行还原的烷基化反应， 在上述通式(1)及(2)中，R1、R2、R3及R4分别相互独立地表示选自氢原子、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、苄氧基、碳原子数1～3的烷基及碳原子数2或3的羟基烷氧基的取代基，其中，R1和R2二个和/或R3和R4二个或R2和R3二个，各个的二个一起也可表示亚甲基二氧基，但是，在通式(2)中，R1、R2、R3及R4都不能表示苄氧基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在该通式(1)和(2)中，R2是甲氧基，R1、R3及R4是氢原子。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在该通式(1)和(2)中，R2是羟基，R1、R3及R4是氢原子，但是在通式(1)中R2可以是苄氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在该通式(1)和(2)中，R2是甲基，R1、R3及R4是氢原子。
5.根据权利要求1所述的方法，其中还原的烷基化反应，是在溶剂中进行，该溶剂是从甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、醋酸及醋酸乙酯中选出的至少1种或者是这些有机溶剂的至少1种和水的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中还原的烷基化反应是在加氢催化剂存在下进行，该催化剂是钯、白金、铑系催化剂中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在上述通式(1)及(2)中，R1、R2、R3及R4分别相互独立，并分别表示从氢原子、羟基、甲氧基、苄氧基、甲基及碳原子数2或3的羟基烷氧基中选出的取代基，其中，R1和R2二个和/或R3和R4二个或R2和R3二个，各个的二个一起也可表示亚甲基二氧基，但是，在通式(2)中，R1、R2、R3及R4都不能表示苄氧基。
8.一种N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物的制造方法，其特征在于，将含有杂质的、用下述通式(3)表示的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物给予晶析工序，使该衍生物结晶化， 式中，R2表示甲氧基、羟基及甲基中的任何一个的取代基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中含有杂质的、用上述通式(3)表示的N-[N-[3-(2-羟基-4-取代苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物是通过使天冬甜素和用下述通式(4)表示的2-羟基-7-取代色满衍生物进行还原的烷基化反应而得到的， 式中，R2表示从甲氧基、羟基及甲基中选择出的取代基，但是在上述通式(4)中进而也可以表示苄氧基。
10.根据权利要求8所述的方法，其中杂质包含天冬甜素、天冬甜素衍生物、肽衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物及用下述通式(4)表示的2-羟基-7-取代色满衍生物中的至少一种， 式中，R2表示从甲氧基、羟基及甲基中选择出的取代基，但是在上述通式(4)中进而也可以表示苄氧基。
11.根据权利要求8～10任何一项所述的方法，其中晶析工序中使用的溶剂，是从甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、四氢呋喃及乙腈中选出的至少1种或是这些有机溶剂的至少1种和水的混合溶剂。
12.一种N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的结晶，其特征在于，在用粉末X线衍射法测定时，至少在6.1°、15.8°、19.7°及21.6°的衍射角度(2θ、CuKα线)上显示衍射X线的峰。
13.一种N-[N-[3-(2，4-二羟基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的结晶，其特征在于，在用粉末X线衍射法测定时，至少在5.5°、19.0°、19.7°及21.2°的衍射角度(2θ、CuKα线)上显示衍射X线的峰。
14.一种N-[N-[3-(2-羟基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的结晶，其特征在于，在用粉末X线衍射法测定时，至少在5.0°、14.5°、19.0°及19.6°的衍射角度(2θ、CuKα线)上显示衍射X线的峰。
15.权利要求12～14中任何一项所述的结晶，其特征在于，包含权利要求8～11中任何一项所述的方法得到的。
16.一种甜味剂或付与了甜味的饮食品、其他的制品，其特征在于，含有权利要求12～14中任何一项所述的结晶中的至少一种的结晶作为有效成分，进而也可以含有甜味剂用的载体或增量剂。
17.一种甜味付与方法，其特征在于，向需要付与甜味的饮食品等的制品或在其制造阶段的中间品中添加或含有权利要求12～14中任何一项所述的结晶。
18.一种2-烷氧基-7-甲氧基色满(III)的制造方法，其特征在于，在酸性催化剂存在下将间苯二酚(I)和丙烯醛二烷基乙缩醛(II)反应生成2-烷氧基-7-羟基色满，接着将该化合物的7位羟基进行甲基化的反应， 其中，上式中R表示低级烷基。
19.根据权利要求18所述的方法，其中还对于制造的化合物(III)进行脱去2位羟基的保护基(R)来制造2-羟基-7-甲氧基色满。
20.根据权利要求19所述的方法，其中还包含通过与天冬甜素的反应来衍生成N-[N-[3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的工序。
21.根据权利要求18所述的方法，其中该式中，R表示的低级烷基是碳原子数1～3的烷基。
22.一种2-烷氧基-7-甲氧基色满化合物，其中烷氧基的碳原子数是2～3。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述的化合物是2-乙氧基-7-甲氧基色满。
全文摘要
苯环上有各种取代基的2－羟基色满衍生物与天冬甜素进行还原的烷基化反应制造作为甜味剂的N－[N－[3－(2－羟基－取代苯基)丙基]－L－α－天冬氨酰基]－L－苯基丙氨酸1－甲基酯的方法及其精制的方法。另外提供了本发明制造的制造中间体的二烷氧基色满衍生物的制造方法以及新的二烷氧基色满衍生物。
文档编号C07K5/072GK1378558SQ00813952
公开日2002年11月6日 申请日期2000年9月26日 优先权日1999年10月7日
发明者长嶋一孝, 藤田伸二, 青木雄一, 河原滋, 竹本正, 小野惠理子 申请人:味之素株式会社