取代的酰基异羟肟酸和降低TNF－α水平的方法

专利名称：取代的酰基异羟肟酸和降低TNF－α水平的方法
技术领域：
本发明涉及亚酰亚胺基和酰胺基取代的酰基异羟肟酸，通过施用此种化合物来减少哺乳动物中细胞因子(如肿瘤坏死因子α)的水平或活性的方法，以及含该衍生物的药物组合物。
背景技术：
肿瘤坏死因子-α(TNF α)为一种细胞因子，其主要由自动免疫系统的细胞对某种自动免疫激发物有所反应而释出。当给药于动物或人类，它会引起发炎、发烧、心脏血管作用、出血、凝结、恶质病、及类似于在急性感染、发炎疾病、及突发病状态期间见到的急性反应。过量的或不受调控的的TNF α产生已被发现与许多疾病情形相关连，这些疾病包括内毒血症和/或中毒性休克并发症[崔西等(Tracey，et al.)，自然(Nature)330，662-664(1987)及引孝等(Hinshaw，etal.，)Circ.Shock 30，279-292(1990)]、风湿性关节炎、肠发炎疾病、恶质病[得如贝等(Dezube，et al.)，柳页刀(Lancet)，335(8690)，662(1990)]、及狼疮。超过12,000微微克/毫升的TNF α浓度已在自成人呼吸窘迫综合症(ARDS)病人的肺吐气中被测得[米勒等(Millar，et al.)，柳页刀2(8665)，712-714(1989)]。重组TNF α的系统注入造成在ARDS一般见到的改变[法赖-巴里菲拉等(Ferrau-Baliviera，et al.)，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989)]。
TNF α显得与许多骨骼再吸收疾病有关，包括关节炎。当被激活时，白血球会产生骨骼再吸收，显然地，TNF α帮助此机制，[柏托里尼等(Bertolini，etal.)，自然319，516-518(1986)及强森等(Johnson，et al.)，内分泌学(Endocrinology)124(3)，1424-1427(1989)]。已表明，TNF α在活体外及活体内会刺激骨骼再吸收及抑制骨骼形成，这是通过刺激破骨细胞的形成并激活以及抑制造骨细胞功能而实现的。其他与疾病的感兴趣的联系，是肿瘤或宿主组织产生的TNF α与伴随恶性癌症的高钙血症之间的关连[Calci，Tissue Int.(US)46(Suppli.)，S3-10(1990)]。在移植体抗宿主反应，伴随着严重的同组织骨骼骨髓移植后的主要并发症的是增加的血清TNF α水平，[合勒，等(Holler，et al.)，血液(Blood)，75(4)，1011-1016(1990)]。
TNF α抑制做为临床治疗的确认已由使用TNF α抗体及可溶的TNF α摄取体的治疗用证实。因单克隆的抗TNF-α抗体之TNF α阻塞已显示对风湿性关节炎有效[艾利欧，等(Elliot，et al.)，国际医药期刊(Int.J.Pharmac.)1995 17(2)，141-145]。TNF α的高水平伴随着克罗恩氏症[凡杜勒门，等(Von Dullemen etal.)，胃肠学，1995 109(1)，129-135]以可溶TNF α摄取体治疗进行的处理可得到临床效用。
大脑疟疾为致命的超急性神经学上的并发症，其伴随着TNF α的高血液水平，且大脑疟疾为在疟疾病人上发生的最严重并发症。血清TNF α的高水平直接与受严重疟疾侵袭的病人的疾病严重性及预后相关连[葛劳，等(Graw，et al.)，新英格兰药学期刊(N.Engl.J.Med.)320(24)，1586-1591(1989)]。
TNF α在慢性肺炎症性疾病的领域扮演重要的角色，硅粒子的沉积导致石灰肺，其为一种因纤维性变的反应引起的渐进式呼吸器官衰弱的疾病。在老鼠测试中，TNF α的抗体完全阻塞硅诱发的纤维症[比能，等(Pignet，et al.)，自然，344，245-247，(1990)]。TNF α产生的高水平(在血清及隔离的巨噬细胞)已在硅及石棉诱发的纤维症的动物模式中被证实[毕所能特，等(Bissorinette，etal.)，发炎(Inflammation)13(3)，329-339(1989)]。与自正常捐血者得到的巨噬细胞相较，自肺部肉瘤症病人得到的胞状巨噬细胞已被发现自动释出大量的TNF α[波门，等(Baughman，et al.)，实验临床医药期刊(J.Lab.Clin.Med.)115(1)，36-42(1990)]。
TNF α的高水平涉及于再灌注伤害，再灌注后的炎症性的反应，且为血液流失后的组织损害的主要原因[维得，等(Vedder，et al.)，PNAS 87，2643-2646(1990)]。TNF α亦改变内皮细胞的性质且具各种凝血酶原活性，例如组织因子凝血酶原活性的增加、抑制抗凝集性C蛋白途径及下调凝血调节蛋白的表达[雪莉，等(Sharry，et，al.)，细胞生物期刊(J.Cell Biol.)107，1269-1277(1988)]。TNF α具前发炎活性，其与早期制造(在炎症发生的起始阶段期间)合并使其可能成为在许多重要的失调之组织损伤的介体，这些失调包括但不限于心肌梗塞、中风及循环性休克。TNF-α诱发的粘连分子(诸如，细胞间粘连分子(ICAM)或内皮白血球粘连分子(ELAM))在内皮细胞上的表达，可能是尤其重要的[莫罗，等(Munro，et al.)，美国病理期刊(Am.J.Path.)135(1)，121-132(1989)]。
已报导TNF α为包括HIV-1活化的反转录病毒复制的重要活化剂[达，等(Duh，et al.)，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；波耳，等(Poll，et al.)，Proc.Nat.Acad.Sci.87，782-785(1990)；莫托，等(Monto，et al.)，血液(Blood)79，2670(1990)；克劳司，等(Clouse，et al.)，自动免疫期刊(J.Immunol.)142，431-438(1998)；波耳，等AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)]。至少三种类型或病毒种的HIV(亦即HIV-1、HIV-2及HIV-3)已被鉴别出。HIV感染的结果是，T-细胞介导的自动免疫性被损伤，且受感染的个体显示严重的机会感染和/或不寻常的新生物。HIV要进入T-淋巴细胞需要T-淋巴细胞活化，在T-细胞激活后，其他病毒如HIV-1、HIV-2会感染T-淋巴细胞。此病毒蛋白质表达和/或复制由T-细胞活化介导或维持。一旦一个激活的T-淋巴细胞被HIV感染时，T-淋巴细胞必须持续维持在激活状态以使HIV基因表达和/或HIV复制可进行。细胞因子，特别是TNF α以在维持T-淋巴细胞激活扮演重要的角色而包含于活化的T-细胞介导的HIV蛋白质表达和/或病毒复制。故，在HIV感染个体中细胞因子活性的干扰如细胞因子产生的预防或抑制，特别是TNF α，有助于限制因HIV感染而引起的T-淋巴细胞之维持。
单核白血球、巨噬细胞、及相关细胞，如克布霍及神经胶质细胞，也涉及HIV感染的维持。这些细胞，如同T-细胞，是病毒复制的目标，而病毒复制的水平依细胞激活状态而定。[罗森柏格，等(Rosenberg，et al.)，HIV感染之自动免疫病理学(The Immunopathogenesis of HIV Infection)，自动免疫学之进展(Advances in Immunology)，57(1998)]。细胞因子，例如TNF α，已被证实会激活单核白血球和/或巨噬细胞中HIV的复制[波利，等(Poli，et al.)，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)]，故，预防或抑制细胞因子的产生或活性可帮助限制T-细胞的HIV恶化。其他的研究已证实TNF α为活体外HIV激活的共通因子，且这些研究已提供了通过细胞核调节蛋白起作用的清楚机制，此细胞核调节蛋白系在细胞的细胞质中发现的[欧斯本，等(Osborm，et al.)，PANS86 2336-2340]。此证明建议了TNF α合成的减少，在HIV感染具抗病毒效用，此可由减少转录并进而减少病毒制造而达到。
在T-细胞及巨噬细胞系中，潜伏HIV的AIDS病毒复制可由TNF α诱发[佛克，等(Folk，et al.)，PANS 86 2365-2368(1989)]。TNF-α能够将发现于细胞质中的一种基因调节蛋白酶(转录因子，NF κ B)加以活化，使其通过结合于病毒调节基因序列(LTR)而促进HIV的复制，这暗示了一种病毒诱发活化的分子机制。[欧斯本，等，PANS 86 2336-2340(1989)]。与AIDS相关的恶病质中的TNF-α，系可见于病人的血清内TNF-α浓度的升高，以及周边血液单核细胞的自发性的TNF-α产生[莱特，等(Wright，et al.)，自动免疫期刊(J.Immunol)，141(1)，99-104(1998)]。TNFα已如同所注意的类似理由暗含于其他病毒感染的许多角色，这些病毒例如巨细胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒、及病毒的疱疹族。
核因子NFKB为多效性转录激活物(里纳多，等(Lenardo，et al.)，细胞(Cell)1989，58，227-29)。在许多疾病及发炎状态，NFKB已被涉及做为转录激活物，且NFKB被认为可调节细胞因子水平，包括但不限于TNF α及激活的HIV转录[迪贝多，等(Dbaido，et al.)，生物化学期刊(J.Biol.Chem.)1993，17762-66；杜，等(Duh，et al.)，Proc.Acad.Sci.1989，86，5974-78；贝奇拉利，等(Bachelarie，et al.)，自然(Nature)，1991，350，709-12；波瓦斯，等(Boswas，et al.，)，后天性免疫缺乏综合症期刊(J.Acquired ImmuneDeficiency Syndrome)1993，6，778-786；苏苏奇，等(Suzuki，et al.)，生物化学与生物物理资源会议(Biochem.And Biophys.Res.Comm.)1993，193，277-83；苏苏奇，等，生物化学与生物物理资源会议1992，189，1709-15；苏苏奇，等，国际生物化学分子生物(Biochem.Mol Bio.Int.)1993，31(4)，693-700；效胡，等(Shakhov，et al.)，Proc.Natl，Acad，Sci.USA 1990，171，35-47；及司坦，等(Staal，et al.)，Proc.Natl，Acad，Sci.USA 1990，87，9943-47]。因此，这将有助于抑制NF κ B的活化、细胞核翻译或结合从而调节细胞因子基因的转录。而且通过这种调节以及其它机制，亦有助于抑制多种疾病状态。
许多细胞的功能由腺嘌呤3′，5′-环腺单磷酸(cAMP)的浓度所调节。这些细胞功能可导致发炎情况及包括哮喘、发炎的疾病、及其他情况(罗及陈(Lowe andcheng)，未来的药物(Drugs of the future)，17(9)，799-807，1992)。亦证实，在发炎白血球中的cAMP的增加可抑制它们的激活及包括TNF α及NFKB的发炎介体的后续释出。cAMP的增加水平亦可造成气管平滑肌的松弛。
cAMP去激活的主要细胞机制，是同功酶族将cAMP打断，所述同功酶被称为环状核苷酸磷酸二脂酶(PDE)[比弗及瑞司尼得(Beavo and Reitsnyder)，医药趋势(Trends in Pharm)，11，150-155，1990]。PDEs家族已知有10个成员，已完整记载在文献中的是，IV型PDE(PDE4)酶的抑制对于发炎介体释出的抑制及平滑肌松弛的抑制是特别有效的[佛格哈思，等(Verghesse，et al.)，医药及实验治疗期刊(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)，272(3)，1313-1320，1995]。
因此，减少TNF α水平和/或增加cAMP水平构成了治疗许多发炎的、传染性的、自动免疫的、及恶性的疾病的有价值的治疗对策。这些疾病包括但不限于败血性休克、败血症、内毒素性休克、血液动力休克及败血症并发症、后局部贫血再灌注伤害、疟疾、霉菌感染、脑膜炎、牛皮癣及其他皮肤疾病、充血性心衰竭、纤维性变疾病、恶质病、移植体排斥、癌症、肿瘤长大、不利的血管发生、自动自动免疫疾病、AIDS机会感染、风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎情况、肠炎疾病、克罗恩氏症、结肠溃疡、多重硬化症、系统红斑性狼疮、麻疯病的ENL、放射线伤害、及过氧肺泡伤害。先前针对TNF α作用的抑制所进行的努力范围自类固醇的使用如迪皮醇及副肾皮质激素至多株抗体及单克隆抗体[贝乌特乐，等(Beutler，et al.)，科学(Science)234，470-474(1985)；WO 92/11383]。
血管发生，是新血管发展及形成的过程，它在许多一般病理学的生理学的事件上扮演重要的角色。血管发生是响应特定讯号而发生的，且涉及复杂的过程。此过程特征是在对血管发生成长讯号的响应下，血管内皮细胞渗入基底层；内皮细胞向讯号源迁移；以及随后毛细管的增生与形成。在内皮细胞与先前存在的毛细管接触并连接后，使得血液开始通过新形成的毛细管流动。对在某一尺寸下的肿瘤长大血管发生是必需的。
抑制性影响主导着内源性激活物及血管发生抑制剂之间的自然发生的平衡[拉司丁尼亚，等(Rastinejad，et al.，1989，细胞(Cell)56345-355)]。在那些少见的，在正常生理状态下的血管发生中，如受伤治疗、组织再生、胚胎发展、及女性生殖过程，血管发生被严格地调节，而在空间以及时间上也都受到限制。在病理状态下的血管发生中(例如作为实体瘤成长标志的血管发生)，这些调节控制会失效。
无节制的血管发生即成病态，并且持续发展成许多瘤性以及非瘤性疾病。许多严重疾病由不正常的血管发生主导，包括实体瘤成长及转移、关节炎、一些类型的眼睛不适、及牛皮癣[莫斯，等(Moses，et al.)，1991，生化技术(Biotech.)9630-634；佛克门，等(Folkman，et al.)，1995，新英格兰药学期刊(N.Engl.J.Med.)，3331757-1763；欧尔贝克，等(Aubebath，et al.)，1985，J.Microvasc.Res.29401-411；佛克门，1985，癌症研究进展(Advances inCancer Reasearch.)eds.Klein and Weinhouse，学院出版(Academic Press)，纽约，175-203页；贝司(Patz)，1982，Am.J.Opthalmol.94715-743；及佛克门，等，1983，科学(Science)221719-725]。在许多病理情况，血管发生的过程造成疾病状态，例如，相当多的数据提出实体瘤的成长与血管发生有关[佛克门及克来斯本(Klagsbrun)，1987，科学(Science)235442-447]。
角膜、晶状体、及小梁网膜的无血性之维持，对视力及视觉生理是重要的。参照如由华特门，等(Waltman，et al.)，1978，Am.J.Ophthal，85704-710及卡能，等(Cartner，et al.)，1978，Surv.Ophthal，22291-312所进行的研究。目前，特别是一旦发生血管形成时，这些疾病的治疗是不足的，且常发生眼盲。
血管发生抑制剂，在限制血管发生过程对于根本的疾病状态的病理进程的作用当中，可扮演一个重要的治疗角色，并且提供一个有价值的研究其病因的方法。例如，抑制肿瘤血管发生的药剂可在抑制新陈代谢及实体瘤成长扮演重要的角色。
许多种化合物已被用来防止血管发生，泰勒，等(Taylor，et al.)，使用鱼精蛋白以抑制血管发生[泰勒，等，自然297307(1982)]。鱼精蛋白的毒性限制其用作医疗用途的实际使用。佛克门，等，使用肝素及类固醇以控制血管发生，[佛克门，等，科学221719(1983)及美国专利号码5,001,116及4,994,443]。类固醇如四氢皮质醇，缺乏葡萄糖及无机类皮质激素活性，为血管发生抑制剂。干扰素β亦为因同种异体脾脏细胞诱发的血管发生的有效抑制剂[西其，等(Sidky，et al.)，癌症研究(Cancer Research)475155-5161(1987)]。已报道，人重组干扰素-α在肺部血管瘤的治疗是成功的，肺部血管瘤为一种血管发生诱发疾病[怀特，等(White，et al.)，新英格兰药学期刊(New England J.Med.)3201197-1200(1989)]。
已被用来抑制血管发生的其他药剂包括抗坏血酸醚及相关化合物[日本专利公开公告号码58-131978]。硫酸化多糖DS 4152亦显示血管发生抑制作用[日本专利公开公告号码63-119500]。一种真菌产品，烟曲霉素，为活体外的有效血管抑制剂。该化合物在活体内为有毒的，但一种合成衍生物，AGM 12470，已用于活体内以治疗胶原II关节炎。烟曲霉素及邻取代烟曲霉素衍生物发表于EPO出版物号码0325199A2及0357061A1。
在美国专利号码5,874,081，派利许(Parish)指出使用单克隆抗体以抑制血管发生。在WO92/12717，布朗，等(Bren，et al.)提出一些四环素类，特别是美满霉素、氯四环素、去甲四环素及亚甲赖氨酸四环素作为血管发生的抑制剂是有用的。布朗等人提出，美满霉素抑制血管发生的程度，与肝素及肾上腺皮质素的合并治疗的程度相当[癌症研究(Cancer Research)51，672-675，1月15日，1991]。泰则等(Teicher，et al.)指出，当抗血管发生药剂美满霉素与癌症化学疗法或放射线疗法合并使用时，转移的抗血管发生药剂减少，当转移的抗血管发生药剂减少时，肿瘤成长减少且转移数目减少[癌症研究(CancerResearch)52，6702-6704，12月1日，1992]。
巨噬细胞诱发的血管发生已知由TNF α刺激。来布维克等(Leibo-Vich，etal.)指出，在相当低剂量下TNF α可诱发老鼠角膜的活体内微血管形成及发展再接种绒毛尿囊膜，并提出TNF α为在发炎、受伤恢复、及肿瘤成长的诱发血管发生的原因[自然(Nature)，329，630-632(1987)]。
所有身体的各种细胞类型可被转变为良性或恶性肿瘤细胞，最常发生肿瘤的位置为肺，接着为大肠、胸部、摄护腺、膀胱、胰脏，且而后为卵巢，其他普遍的癌症类型包括白血球过多症、中央神经系统癌症、脑癌、黑素瘤、淋巴瘤、红血球性白血病、子宫癌、骨癌、及头与颈癌。
目前癌症主要以三种疗法的一种或其组合进行治疗外科、放射线、及化学疗法。外科手术包括疾病组织的整体移除。尽管外科手术在移除位于某些区域(如在胸部、结肠、及皮肤)的肿瘤有时是有效的，但外科手术无法用于在其他区域(如脊椎)的肿瘤之处理，亦无法用于扩散性的肿瘤病症(如白血球过多症)之处理。化学疗法为细胞复制或细胞新陈代谢的中断，化学疗法最常用于白血球过多症、及胸部、肺、及睾丸癌的治疗。
化疗剂一般称为抗肿瘤剂。据信，烷化剂起作用是通过通过DNA中鸟嘌呤或许其它碱基的烷基化以及交联，从而使细胞分裂停止。典型的烷化剂包括含氮芥、乙撑亚胺化合物、硫酸烷基酯、顺铂、及各种亚硝基脲。这些化合物的缺点为它们不仅攻击恶性细胞，亦攻击自然分裂的其他细胞，例如骨髓、皮肤、胃肠粘膜、及胎儿组织的细胞。抗代谢物一般为可逆或不可逆的酶抑制剂，或干扰核酸的复制、翻译、或转录的化合物。故优选使用较少毒性的化合物用于癌症治疗。
基质金属蛋白酶(MMP)抑制与包括TNF α抑制[莫勒，等(Mohler，et al.)，自然(Nature)，370，218-220(1994)]及血管发生的抑制在内的多种活性有关。MMP是一类分泌的膜结合的锌内肽酶，这些酶在生理上的以及病理上的组织降解中均扮演关键角色[杨，等(Yu，et al.)，药品及老化(Drugs & Aging)，1997，(3)229-244；伍脱威利-铺拉葛，等(Wojtowicz-Praga，et al.)，国际新药品(Int.New Drugs)，1661-75(1997)]。这些酶可以降解细胞外基质，包含微纤维以及非微纤维胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、以及细胞膜糖蛋白。一般言之，在细胞分裂、基质合成、(在细胞因子的控制底下的)基质降解、生长因子、以及细胞基质的交互作用之间存在一个微妙的平衡。然而在病理状态底下，该一平衡即被破坏。与MMP浓度失调有关的状况以及疾病包含，但不限于肿瘤转移侵入及成长、血管发生、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疾病如骨质疏松、牙周炎、齿龈炎、克罗恩氏症、肠发炎疾病、及角膜表皮或胃溃疡。
增加的MMP活性已在广泛的癌症中被测得[丹尼斯，等(Denis，et al.)，新药品调查(Invest.New Drugs)，15175-185(1987)]。如同TNF α，据信MMP参与血管发生及肿瘤成长的侵入性过程。

发明内容
本发明系基于一个发现，即某些化合物种类(将在本文中更详细叙述)可减少TNF α水平、增加cAMP水平、抑制磷酸二脂酶(PDE，特别是PDE4)、影响肿瘤、及影响血管发生。
此处叙述的化合物可抑制细胞核中NF κ B的作用，因而在许多疾病的治疗是有效的，这些疾病包括但不限于风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎病症、败血性休克、败血症、内毒素性休克、移植体抗宿主疾病、痨病、肠发炎疾病、克罗恩氏症、溃疡性结肠炎、多重硬化症、系统红斑性狼疮、麻疯病的ENL、癌症、HIV、AIDS、及AIDS的机会感染。TNF α及NF κ B水平受交互回馈回路影响。如上所指出，本发明的化合物影响TNF α及NF κ B的水平，在此申请中的化合物抑制PDE4。
本发明特别关于(a)下式的化合物 式I其中标示*的碳原子构成手性中心，R4为氢或-(C＝O)-R12；R1及R12的每一个，相互独立，皆为1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0，其中R*及R0，相互独立，皆为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2；R5为C＝O、CH2、CH2-CO-、或SO2；R6及R7的每一个，相互独立，皆为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、3至8个碳原子的环烷氧基、卤素、多至18个碳原子的二环烷氧基、多至18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧基、2-茚满基氧基、C4-C8-环亚烷基甲基、或C3-C10-亚烷基甲基；每一个R8、R9、R10、及R11，相互独立，为(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、卤素，或(ii)R8、R9、R10、及R11的一个包含低级烷基的酰氨基，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢，或(iii)氢，若R8及R9一起构成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二恶茂、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷基，或(iv)氢，若R10及R11一起形成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二恶茂、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷基，或(v)氢，若R9及R10一起形成苯并；且
(b)该化合物的酸加成盐类，含可被质子化的氮原子。
标示一个*的碳原子构成手性中心，所有旋光异构物为本发明的一部份。除非特别定义，本发明中的酰基以及酰氨基的酰基R-(C＝O)-的较佳R基，为1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0，其中R*及R0，相互独立，皆为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基、且n＝0、1、2。烷基较佳地是无支链的。支链和/或环状烷基类型亦可被使用。
式I的亚组可包括下列式I的酰基异羟肟酸衍生物，其中R4为氢；R5为C＝O；R8为氢；且R9及R11的一个为氢，且R9及R11的另一个和R10一起形成苯并、亚甲二氧基、二氧代、二烷氧基。式I的酰基异羟肟酸衍生物，其中R4为氢；R5为C＝O；R8及R9为氢；且R10及R11一起形成亚甲二氧基。式I的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的一个或更多个，相互独立，为氢、1至10个碳原子的烷基、或1至10个碳原子的烷氧基。式I的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11为(a)至少一个1至10个碳原子的烷基(亦即低级烷基)，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢，或(b)至少一个1至10个碳原子的烷氧基，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢。出于本发明目的，酰氨基包括乙酰氨基。式I的酰基异羟肟酸衍生物，其为基本上为手性纯(3R)-异构物、基本上为手性纯(3S)-异构物，或其混合物。具式I的酰基异羟肟酸衍生物，其中R4为氢，式I的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的每一个为氢、卤素、1至4个碳原子的烷基、或1至4个碳原子的烷氧基。具式I的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的每一个为氨基、酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或氢。具式I的酰基异羟肟酸衍生物，其中R1为1至10个碳原子的烷基、吡啶基、或咪唑基。
除非特别定义，名称烷基表示含1至10个碳原子的一价饱和支链或直链碳氢化合物链，此种烷基的代表物为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、及叔丁基。烷氧基表示一个烷基经由醚的氧原子键合至分子的其他部份，此种烷氧基的代表物为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、及叔丁氧基。乙酰氨基(acetylamino)亦包括名称乙酰氨基(acetamido)。亚甲二氧基有时可称为二氧代。
在式I，R8、R9、R10、及R11的每一个可为氢、卤素、1至4个碳原子的烷基、或1至4个碳原子的烷氧基。此外，R8、R9、R10、及R11的每一个为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或酰氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或氢，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢。式I，亦可具R8、R9、R10、及R11为氢。式I可为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
药物组合物包括与载体混合的一定量的式I的酰基异羟肟酸衍生物，此衍生物基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物，其量足以在单剂或多剂方案下给药以减少或抑制TNF α的水平或以治疗哺乳动物的癌症、不利的血管发生、或关节炎。药物组合物可包括与载体混合的一定量的式I，其为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物，其量足以在单剂或多剂方案下给药以抑制哺乳动物中不利的基质金属蛋白酶和/或PDE4的水平。
本发明包括下列方法与其他合理的预期方法。一种减少或抑制哺乳动物中不利的TNF α的水平的方法，其包含施以哺乳动物有效量的式I的酰基异羟肟酸衍生物，此衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。一种减少或抑制哺乳动物中不利的基质金属蛋白酶的水平的方法，其包含施以哺乳动物有效量的式I的酰基异羟肟酸衍生物，此衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。一种治疗存在于哺乳动物的疾病的方法，此疾病由发炎疾病、自动自动免疫疾病、关节炎、风湿性关节炎、肠炎疾病、克罗恩氏症、结肠溃疡、恶质病、移植体抗宿主疾病、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、及后天性免疫缺乏综合症所构成的组中选出，但不限于上述疾病，此方法包括施以哺乳动物有效量的式I化合物，此化合物基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。一种治疗于哺乳动物中癌症的方法，其包括施以哺乳动物有效量的式I化合物，此化合物基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。一种治疗于哺乳动物的不利的血管发生的方法，其包括施以哺乳动物有效量的式I化合物，此化合物基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。亦包括于本发明的是一种减少或抑制乳动物中IV型磷酸二脂酶(PDE4)的方法，其包含施以哺乳动物有效量的式I所示的酰基异羟肟酸衍生物，此衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
在合格专家的监督下使用式I的化合物，以抑制不利的TNF α的作用和/或抑制磷酸二脂酶，和/或抑制发炎和/或血管发生和/或癌症。4型磷酸二脂酶(PDE4或PDE IV)的抑制为本申请中的优选例。化合物可以口服、直肠、或肠胃外给药，可单独或与其他包含抗生素、类固醇等的医疗药剂合并使用，以施于需要治疗的哺乳动物。
本发明化合物亦可局部施用以治疗或预防局部疾病状态，这些病症由发炎过量的TNF α产生、过量的MMP所介导或加剧的，或者提高cAMP水平有助于治疗该病症。一些实例包括病毒感染(如由疱疹病毒引起的感染)，或病毒结合膜炎，或诸如牛皮癣或异位性皮肤炎等的皮肤病症。
需要TNF α产生的预防或抑制时，化合物亦可用于非人类的哺乳动物之兽医治疗。在哺乳动物要治疗或预防处理的TNF α介导的疾病包括如上所指出的疾病状态，但特别为病毒感染。实例包括猫科自动免疫缺乏症病毒、马的传染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、威司奈病毒、及梅迪病毒、及其他慢病毒。
血管发生，即新血管发展及形成的过程，在许多包括正常及病理的生理事件扮演重要的角色。化合物亦可用于抑制不利的血管发生。化合物亦可用于抑制肿瘤成长。
本发明亦相关于MMP-抑制化合物、其组合物、及其治疗与不利的MMPs的产生或活性有关的疾病及病症的用途。这些化合物可抑制结缔组织的降解，且可用于涉及组织降解的病症之治疗或预防。这些病症包括，但不限于，肿瘤转移、侵入、及成长、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疾病如骨质疏松、牙周炎、齿龈炎、及膜表皮肠发炎疾病、或胃溃疡。
下式化合物的关系如下。式III的化合物是式II的化合物之起始物质，式II的化合物是在反应a中式IV的化合物之起始物质，用于产生式I(b)的化合物。
式IV的化合物可容易制备，在偶联剂存在下，由将下式的羧酸 式II与盐酸胲或氧烷基胺盐酸反应而得到。R5、R6、R7、R8、R9、R10、及R11定义如上。反应一般在如氮气的惰性气氛下，于如四氢呋喃、乙酸乙酯等惰性溶剂下进行，可使用常温或高于常温。当反应基本上完全反应时，一般可仅通过水的添加分离出产物。
此处用做中间体的式II的化合物叙述于美国专利号码5,605,914，其所揭示的并入本文做为参考。简言之，此种中间体可通过将下式的氨基酸 式III与酐、乙酯酰亚胺、二醛、或芳族酸反应而制备，其中式III中R14为羟基、烷氧基、或保护基。
此处所使用的保护基表示一般不在最后治疗化合物存在，但在合成的某阶段特意引入的基团，以保护可能因化学操作而变化的基团。此种保护基在合成的稍后阶段被移除，且故具此种保护基的化合物是重要的，因其主要用作化学中间体(虽然一些衍生物亦展现生物活性)。于是保护基的精确结构并不是那么具决定性的。许多形成及移除此种保护基的反应叙述于许多标准工作包括，例如“有机化学的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，普立能(Plenum)出版公司，伦敦及纽约，1973；葛力内(Greene)，Th.W.“有机合成的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，威立(Wiley)，纽约，1981；“肽”第一册，司洛得及陆凯(Schroder and Lubke)，学院(Academic)出版公司，伦敦及纽约，1965；“现代有机化学(Methoden der Organischen Chemie)”，胡本-威尔(Houben-Weyl)，第4版，第15/1期，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974，其所揭示的并入本文做为参考。
在任何的上述反应中，可使用硝基化合物，且硝基由触媒氢化反应或化学反应转化为氨基。此外，一个被保护的氨基可被去保护以形成相对应氨基化合物。一个氨基可用酰基以酰胺形式进行保护，酰基可在温和条件下被选择性地移除，特别是苄氧羰基、甲酰、或低级烷基，这些的每一个支链于羰基的一个1-或α位置，特别是如三甲基乙酰的第三烷基、取代于羰基的α位置的低级烷基，例如三氟乙酰。
在一优选例中，以上述方法制备的氧p，酸可在乙腈(CH3CN)或其他惰性溶剂存在下，与酸酐发生如下反应 式IV 式I(b)其中反应a为在CH3CN存在下，IV与式(R1CO)2O的酐发生的反应，R1、R4、R5、及R6至R11定义如上，得到两个主要反应产物(A)及(B)。第一个反应产物(A)具R4为氢，第二个反应产物(B)具R4为-(C＝O)-R12，R12定义如上。反应产物(A)及(B)可以柱型色层分析法纯化，粗产品可于己烷中制成浆液数次以提供纯反应产物(A)。R12与R1不同的反应产物(B)可由含所欲R12基的酸酐处理(A)而制备。式I(b)可为式I或式I的子基团。
式I的化合物拥有至少一个手性中心(以”*”表示)且可以旋光异构物存在，这些异构物的(外)消旋物及各异构物本身，及当它们为二个手性中心时的非对映异构物，上述各项皆在本发明范围内。(外)消旋物可以其本身使用及可被机械分离为它们的个别异构物，其方法为通过使用手性吸收剂的色层分析法。另外，个别异构物可与手性的酸或碱形成盐类的方式以手性形式制备或自混合物化学分离而制备，例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴樟脑酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰酒石酸、羟基丁二酸、吡咯烷酮-5-羧酸、及其类似物的个别对映异构物，且而后释出一个分解的碱基或二个皆释出，选择性地重复此方法，以得到其中一个或二者且基本上不含另一个；亦即，为以具旋光纯度＞95％的类型。手性碱亦可用于此方法。
式I(c)是式I的子基团(subgroup)，式I(c)表示(a)具式的酰基异羟肟酸衍生物 式I(c)其中标示*的碳原子构成手性中心，R4为氢或-(C＝O)-R12；R1及R12的每一个，相互独立，皆为1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0其中R*及R0，相互独立，为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2；R5为C＝O、CH2、CH2-CO-、或SO2；R6及R7的每一个，相互独立，皆为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、3至8个碳原子的环烷氧基、卤素、多至18个碳原子的二环烷氧基、多至18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧基、2-茚满基氧基、C4-C8-环亚烷基甲基、或C3-C10-亚烷基甲基；每一个R8、R9、R10、及R11，相互独立，为(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、卤素、或(ii)R8、R9、R10、及R11的一个为包含低级烷基的酰氨基，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢，或(iii)氢，若R8及R9一起形成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二恶茂、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷基、或(iv)氢，若R10及R11一起形成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二恶茂、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷基、或(v)氢，若R9及R10一起形成苯并；且
(b)该化合物的酸加成盐类，其含可被质子化的氮原子。
本发明亦关于式I化合物之生理可接受的非毒性酸加成盐类，此种盐类包括衍生自有机及无机酸衍生的盐类例如，而不限制，氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、丙醇酸、丁二酸、柠檬酸、顺式丁烯二酸、山梨酸、丙烯三羧酸、邻羟基苯酸、苯二酸、氯溴酸、庚酸、及其类似物。
口服配方类型包括每单位药剂含自1至100毫克药物的片剂、胶囊、糖衣丸、及类似形状的、压缩的医药形式。可使用含自20至100毫克/毫升的等渗盐水做为肠胃外给药，其包含肌肉内的、鞘内的、静脉内的及动脉内的给药路径。通过使用由传统载体如椰子油所配制的栓剂，可实现直肠给药。
故而药物组合物包括一种或多种式I化合物或反应a中产物的化合物并伴随着至少一种药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂。在制备此种组合物时，活性成份一般与赋形剂混合或由赋形剂稀释或置于可为胶囊或小袋的形式的载体内。当赋形剂用做稀释剂，其可为固体、半固体、或液体物质，其用作活性成份的使药、载体、或媒介。故组合物可为片剂、药丸、粉末、数种药物浸制的醇剂、悬浮液、乳化液、溶液、糖浆、软及硬胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液及无菌包装粉末。合适的赋形剂实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯二酮、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、及甲基纤维素，配方可另外包含润滑剂如滑石、硬脂酸镁及矿物油，湿润剂，乳化及悬浮剂，防腐剂如甲基及羟基苯酸丙酯，甜味剂或调味剂。
该组合物宜制成单一剂量型，意指实体分离而各成适用作单一剂量的单元，或一预先选定的单一剂量的等分单元，而得以利用单剂或多剂摄取施用于人类患者以及其它哺乳类动物，各单元各包含预先选定之量的活性成分，该量系依配合适当的药物赋形剂所需的疗效计算而得。该组合物可以配方成能使活性成分，在利用本领域中习知的程序给药于病人之后，作立即、持续或延缓之释放。
该组合物宜制成单一剂量型，意指实体分离而各成适用作单一剂量的单元，或一预先选定的单一剂量的等分单元，而得以利用单剂或多剂摄取施用于人类患者以及其它哺乳类动物，各单元各包含预先选定之量的活性成分，该量系依配合适当的药物赋形剂所需的疗效计算而得。该组合物可以配方成能使活性成分，在利用本领域中习知的程序给药于病人之后，作立即、持续或延缓之释放。
在LPS激发的人类周边单核球(PBMCS)的TNF α抑制可如下述进行。TNF α的酶联免疫吸附分析法(ELISA)可以传统方式进行。PBMCs由Ficoll-Hypaque密度离心自正常给予体隔离。细胞培养于补充有10％ AB+血清、2毫摩尔浓度L-谷酰胺、100U/毫升(单位每毫升)盘尼西林、及100毫克/毫升链霉素的RPMI。药物溶解于二甲亚砜(西格玛化学(Sigma Chemical))及进一步的稀释在补充的RPMI(一个皆知的培养基)进行。在有药物或无药物存在的PBMC悬浮液中最终二甲亚砜浓度为0.25重量％，药物以由100微摩尔浓度的半对数或对数稀释开始验定，于加入LPS前一小时，将药物加至16well plate PBMC(106细胞/毫升)，有药物或无药物存在的PBMCs(106细胞/毫升)由得自明尼苏达沙门氏菌(Salmonella minnesota) R595(李思特生物实验室，康贝尔，加州(ListBiological Labs，Campbell，CA))1微克/毫升或100毫微克/毫升的LPS处理而被激发，而后细胞于37℃培育18-20小时。得到上层清液并马上分析TNF α水平或保持冷冻于-70℃(不超过4天)直到被分析。根据制造商指示，在上层清液的TNF α浓度由人类TNF α ELISA组(因多基(ENDOGEN)，波士顿，麻州)测定。
4型磷酸二脂酶(PDE4)的抑制亦可以传统方法决定，例如，使用希尔(Hill)及米契尔(Mitchell)方法的改良，U937细胞(人类周边单核球线)成长至1×106细胞/毫升并由离心收集。1×109细胞的细胞粒在磷酸盐缓冲盐水洗，而后于-70℃冷冻以进行之后的纯化或马上置于冷均化缓冲液(20毫摩尔浓度Tris-HCl，pH7.1，3毫摩尔浓度2-巯基，1毫摩尔浓度氯化镁、0.1毫摩尔浓度乙二醇-双-(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、1微摩尔浓度苯基甲基磺酰氟(PMSF)、及1微克/毫升亮肽素)。细胞在但司(Dounce)均化器以20个动程被均化，且液以离心得到含胞泡质的部份的上层清，而后将上层清液置于有均匀缓冲液平衡的西发可力欧(Sephacryl)S-200柱。粗4型磷酸二脂酶于均匀缓冲液中以约0.5毫升/分钟的速度冲洗，且此部份使用咯利普兰(rolipram)分析磷酸二脂酶活性，将含PDE4活性(对咯利普兰敏感)的部份放在一起并分液准备之后使用。
磷酸二脂酶分析可基于由希尔及米契尔所叙述的步骤进行[希尔及米契尔，Faseb J.，8，A217(1994)]。分析在总体积为100微升的溶液进行，此溶液含各种有关化合物浓度，50毫摩尔浓度三-HCl，pH7.5，5毫摩尔浓度氯化镁及1微摩尔浓度cAMP，其为1％的3H cAMP。反应于30℃培养30分钟且而后以沸腾2分钟结束反应，预先决定含用作这些实验的取出物的PDE4的量，以使反应可在线性范围内进行，且消耗少于15％的总底质。在反应终结后，样品于4℃冷冻，且而后以10微升的10毫克/毫升的蛇毒液于30℃下处理15分钟。而后将未使用的底质以加入200微升的四价铵离子交换数脂(AG1-X8，BioRad)15分钟而移除，样品在3000转每分钟的速度下旋转5分钟且取出50微升的水溶液相以进行计算。每一个数据点进行二次，且活性以控制百分率表示。而后化合物的IC50由三个个别实验的最低的剂量反应曲线决定。
代表性实例包括基本上为手性纯(3R)-异构物、基本上为手性纯(3S)-异构物，或其混合物，其中异构物为(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯；(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)戊酸酯；(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)苯酸酯；(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2基)丙酰基氨基)乙酸酯；N-乙酰基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；N-乙酰基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧-苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-[5-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(1，3-二氧代苯并[e]异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基-氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-苯二酰亚氨基-丙酰基-氨基)吡啶-3-羧酸酯；(3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯；(N-乙酰基-3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯；或(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基-氨基)乙酸酯。下列实例用做进一步典型化本发明的实质，但不应用以做为本发明范围限制，本发明范围只由申请专利范围限制。
实施例1(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯一个3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷异羟肟酸(5.8克，15毫摩尔)及丙酸酐(3.93克，30.2毫摩尔)的化合物，于无水乙腈(170毫升)的溶液在氮气下于室温搅拌过夜。溶剂于真空移除形成油，而后将油于乙醚(25毫升)中搅拌，所得悬浮液被过滤并以乙醚洗以得到白色固体(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯(2.8克，42％)溶点，181.0-183.5℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.01(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H，OCH2CH3)，2.39(q，J＝7.4Hz，2H，CH2)，3.12-3.35(m，2H，CH2)，3.97(q，J＝7.4Hz，2H，CH2)，5.67(t，J＝7.7Hz，1H，CH)，6.90(s，2H，Ar)，7.02(s，1H，Ar)，7.83-7.86(m，4H，Ar)，11.87(brs，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ8.2，14.1，23.7，33.4，49.3，54.9，63.2，111.3，111.7，118.9，122.6，130.5，130.7，134.6，147.2，148.1，166.1，167.1，171.1；对C23H24N2O7分析计算C，62.72；H，5.49；N，6.36，发现C，62.62；H，5.50；N，6.18。
实施例2(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1步骤自3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷异羟肟酸(0.5克，1.3毫摩尔)及丙酸酐(0.27克，2.6毫摩尔)，于无水乙腈(20毫升)制备(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产品为白色固体(0.25克，45％)溶点，180.0-182.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.7Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，3.10-3.26(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.67(t，J＝7.7Hz，1H，CH)，6.89(s，2H，Ar)，7.02(s，1H，Ar)，7.82-7.85(m，4H，Ar)，11.86(brs，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ8.2，14.6，17.9，33.9，49.8，55.4，63.7，111.8，112.1，119.4，123.1，130.9，131.2，134.5，147.7，148.5，166.5，167.6，168.1；对C22H22N2O7分析计算C，61.97；H，5.20；N，6.57，发现C，62.01；H，5.26；N，6.43。
实施例3
(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)戊酸酯由实施例1所叙述步骤自3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷异羟肟酸(1.0克，2.6毫摩尔)及戊酸酐(0.97克，5.2毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)戊酸酯。所得产品为白色固体(0.45克，37％)溶点，200.0-201.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.25-1.33(m，2H，CH2)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.33-1.48(m，2H，CH2)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H，CH3)，3.10-3.20(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，4.02(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.67(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，6.89-7.01(m，3H，Ar)，7.85(s，4H，Ar)，11.86(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.4，14.6，21.3，26.3，30.4，49.7，55.4，63.7，111.8，112.2，119.4，123.1，130.9，131.2，134.5，147.7，148.5，166.6，167.6，170.8；对C25H28N2O7分析计算C，64.09；H，6.02；N，5.98，发现C，63.89；H，6.04；N，5.81。
实施例4(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)苯酸酯由实施例1所叙述的步骤自(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷异羟肟酸(1.0克，2.6毫摩尔)及苯羰基苯甲酸酯(1.18克，5.2毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)苯酸酯。所得产品为白色固体(0.70克，55.1 )溶点，196.0-198.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝6.6Hz，3H，CH3)，3.31-3.46(m，2H，CH2)，3.74(s，3H，OCH3)，4.03(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.72(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，6.94-7.07(m，3H，Ar)，7.50-8.00(m，9H，Ar)，12.20(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ55.5，63.7，111.8，112.2，119.4，123.2，126.6，129.0，129.4，131.0，131.2，134.3，134.6，147.7，148.6，163.8，167.0，167.6；对C27H24N2O7分析计算C，65.42；H，5.10；N，5.61，发现C，65.10；H，4.90；N，5.49。
实施例5
(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯由一般步骤A自3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙烷异羟肟酸(2.86克，7.0毫摩尔)及乙酸酐(1.42克，14.0毫摩尔)于无水乙腈(110毫升)制备的(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产品为白色固体(0.79克，27％)溶点，166.0-168.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.82(m，8H，C5H8)，2.09(s，3H，CH3)，3.04(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，OCH3)，4.17(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.60(d，J＝17.4Hz，1H，CHH)，4.69-4.75(m，1H，OCH)，5.67(t，J＝7.8Hz，1H，CH)，6.83-6.93(m，3H，Ar)，7.45-7.70(m，4H，Ar)，11.86(s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ17.9，23.5，32.1，34.6，51.0，55.5，79.5，112.2，113.9，119.1，122.8，123.4，127.8，131.3，131.6，132.2，141.7，146.9，149.1，166.6，167.0，168.3；对C25H28N2O6分析计算C，65.06；H，6.33；N，6.07，发现C，65.3；H，6.46；N，5.85。
实施例6(3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1所步骤自N-[2-[2-(N-羟氨基甲酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]乙酰胺(0.8克，1.8毫摩尔)及乙酸酐(0.37克，3.6毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯。产物被分离为白色固体(0.55克，62.8 )溶点，279.0-280.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)，3.15-3.26(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.97(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.64(t，J＝7.7Hz，1H，CH)，6.90-6.99(m，3H，Ar)，7.56(d，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.78(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，9.71(s，1H，NH)，11.86(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.7，17.9，24.2，33.8，49.7，55.5，63.8，11.8，118.0，119.4，135.8，136.4，147.8，166.6，167.2，168.2，169.3；对C24H25N3O8分析计算C，59.62；H，5.21；N，8.69，发现C，59.44；H，5.08；N，8.50。
实施例7(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1步骤自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷异羟肟酸(1.0克，2.6毫摩尔)及乙酸酐(0.53克，5.2毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯。产物被分离为白色固体(0.5克，53.2％)溶点，124.0-126.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.15-3.35(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.65(t，J＝7.7Hz，1H，NCH)，6.85-7.02(m，3H，Ar)，7.61-7.70(m，3H，Ar)，11.85(s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.6，16.9，17.9，33.8，49.6，55.4，63.7，111.8，112.2，119.4，120.7，127.8，131.1，131.6，134.0，136.6，137.3，147.7，148.5，166.6，167.5，168.1，168.2；对C23H24N2O7分析计算C，62.72；H，5.49；N，6.36，发现C，62.79；H，5.35；N，6.26。
实施例8(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯由类似于实施例1的步骤自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲氧-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷异羟肟酸(0.90克，2.4毫摩尔)及乙酸酐(0.48克，4.7毫摩尔)于无水乙腈(27毫升)制备的(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产物为白色固体(0.30克，30.0％)溶点，145.0-147.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.20-3.36(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝6.4Hz，2H，OCH2)，5.65(t，J＝7.2Hz，1H，CH)，6.89-7.00(m，3H，Ar)，7.62-7.76(m，3H，Ar)，11.84(s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.6，17.9，21.3，33.9，49.7，55.4，63.7，111. 8，112.1，119.3，128.6，131.1，131.6，134.9，145.5，147.7，148.5，166.6，167.6，167.7，168.1；对C23H24N2O7分析计算C，61.50；H，5.36；N，6.07，发现C，61.52；H，5.46；N，6.21。
实施例9(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯由类似于实施例1的步骤自3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷异羟肟酸(1.5克，3.4毫摩尔)及乙酸酐(0.7克，6.8毫摩尔)于无水乙腈(45毫升)制备的(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产物为白色固体(0.61克，43.3％)溶点，150.0-152.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.89(m，8H，C5H8)，2.08(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.22-3.36(m，2H，CH2)，3.71(s，3H，OCH3)，4.50-4.74(m，1H，OCH)，5.65(t，J＝7.5 Hz，1H，CH)，6.89-7.02(m，3H，Ar)，7.58-7.70(m，3H，Ar)，11.86(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.0，17.9，23.5，32.1，33.9，49.6，55.5，79.6，112.1，114.0，119.4，120.7，127.8，131.1，131.6，134.0，136.6，137.3，146.7，149.2，166.6，167.5，168.1，168.3；对C26H28N2O7分析计算C，64.25；H，5.82；N，5.75，发现C，64.13；H，5.72；N，5.55。
实施例10(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1的步骤自3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲氧-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷异羟肟酸(1.0克，2.3毫摩尔)及乙酸酐(0.47克，4.6毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产物为白色固体(0.53克，48.5％)溶点，98.0-101.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.95(m，8H，C5H8)，2.07(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，3.10-3.26(m，2H，CH2)，3.70(s，3H，OCH3)，4.60-4.80(m，1H，OCH)，5.64(t，J＝7.7Hz，1H，CH)，6.88-7.01(m，3H，Ar)，7.61-7.76(m，3H，Ar)，11.86(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.9，21.3，23.5，32.1，33.9，49.8，55.5，79.5，112.1，113.9，119.4，123.0，123.5，128.6，131.0，131.6，134.9，145.5，146.7，149.1，166.6，167.6，167.7，168.1；对C26H28N2O7分析计算C，64.68；H，5.90；N，5.80，发现C，64.47；H，5.81；N，5.62。
实施例11(N-乙酰基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1的步骤自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷异羟肟酸(0.9克，2.3毫摩尔)及乙酸酐(0.48克，4.7毫摩尔)于无水乙腈(27毫升)制备的(N-乙酰基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产物为白色固体(0.06克，6％)溶点，128.0-129.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，3.55-4.15(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，4.00(q，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，5.67(t，J＝3.3Hz，1H，CH)，6.89-7.00(m，3H，Ar)，7.62-7.76(m，3H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.6，17.9，21.3，33.9，49.7，55.4，63.7，111.8，112.1，119.3，128.6，131.1，131.6，134.9，145.5，147.7，148.5，166.6，167.5，167.6，167.7，168.1；对C25H26N2O8分析计算C，62.23；H，5.43；N，5.81，发现C，61.83；H，5.33；N，5.53。
实施例12(N-乙酰基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1的步骤自3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙烷异羟肟酸(1.5克，3.4毫摩尔)及乙酸酐(0.7克，6.8毫摩尔)于无水乙腈(45毫升)制备的(N-乙酰基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产物为白色固体(0.21克，12.8％)溶点，120.0-122.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.90(m，8H，C5H8)，2.28(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.71(s，3H，OCH3)，3.50-4.10(m，2H，CH2)，4.60-4.70(m，1H，OCH)，5.67(t，J＝8.9Hz，1H，CH)，6.80-7.10(m，3H，Ar)，7.50-7.75(m，3H，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.0，17.7，23.5，23.6，23.7，32.1，49.0，55.5，79.6，112.2，113.9，119.3，120.8，127.6，131.1，131.5，134.2，136.8，137.4，146.8，149.2，167.6，167.7，168.3；对C28H30N2O8分析计算C，64.36；H，5.79；N，5.36，发现C，64.40；H，5.73；N，5.04。
实施例13(3-[5-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1的步骤自N-[2-[2-(N-羟氨基甲酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基乙酰胺(0.75克，1.7毫摩尔)及乙酸酐(0.21克，2.0毫摩尔)于无水乙腈(28毫升)制备的(3-[5-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产物为白色固体(0.60克，73％)溶点，178℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，2.12(s，3H，CH3)，3.19(dd，J＝7.1，15Hz，1H，CHH)，3.23-3.43(m，1H，CHH)，3.72(s，3H，CH3)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2)，5.63(t，J＝8.5Hz，1H，CH)，6.89(s，2H，Ar)，7.00(s，1H，Ar)，7.77-7.86(m，2H，Ar)，8.17(d，J＝1.1Hz，1H，Ar)，10.56(br s，1H，NH)，11.85(brs，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.6，17.9，24.2，33.9，49.8，55.4，63.7，111.7，112.1，112.6，119.3，123.2，124.3，124.8，131.1，132.7，144.8，147.7，148.5，166.6，167.2，167.4，168.1，169.3；对C24H25N3O8分析计算C，59.62；H，5.21；N，8.69，发现C，59.34；H，5.30；N，8.58。
实施例14(3-(1，3-二氧代苯并[e]异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基-氨基)乙酸酯由实施例1的步骤自3-(1，3-二氧代苯并[e]异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷异羟肟酸(1.0克，2.3毫摩尔)及乙酸酐(0.50毫升，5.3毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(1，3-二氧代苯并[e]异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基-氨基)乙酸酯。所得产物为黄色固体(135毫克，12％产率)溶点，180℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3)，3.24(dd，J＝7.0，15.1Hz，1H，CHH)，3.40(dd，J＝8.8，15.1Hz，1H，CHH)，3.71(s，3H，CH3)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，5.72(t，J＝8.3Hz，1H，NCH)，6.89-6.99(m，2H，Ar)，7.06(s，1H，Ar)，7.72-7.89(m，3H，Ar)，8.17(d，J＝8Hz，1H，Ar)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，8.79(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，11.90(brs，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.65，17.87，34.07，43.73，55.43，63.71，111.78，112.20，118.37，119.38，123.80，126.22，127.09，128.79，129.12，129.81，130.74，131.11，135.43，136.16，147.22，148.52，166.58，168.05，168.81；对C26H24N2O7分析计算C，65.54；H，5.08；N，5.88，发现C，65.40；H，5.27；N，5.76。
实施例15(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-苯二酰亚氨基-丙酰基氨基)吡啶-3-羧酸酯由类似于实施例1的步骤自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-pz酰亚胺基-N-羟基丙酸酰胺(768毫克，2.0毫摩尔)、三乙胺(0.7毫升，5.0毫摩尔)及烟酰氯盐酸(391毫克，2.2毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-苯二酰亚氨基-丙酰基氨基)吡啶-3-羧酸酯。所得产物为白色固体(250毫克，26％产率)溶点，156.0-158.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.28-3.45(m，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.71(t，J＝7.5Hz，1H，NCH)，6.92-6.93(m，2H，Ar)，7.05(brs，1H，Ar)，7.59(dd，J＝4.8，7.9Hz，1H，Ar)，7.82-7.90(m，4H，Ar)，8.28-8.32(m，1H，Ar)，8.86-8.88(m，1H，Ar)，9.06-9.07(m，1H，Ar)，12.32(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.66，33.87，49.77，55.45，63.74，111.83，112.24，119.45，122.96，123.17，124.16，130.97，131.22，134.60，137.17，147.75，148.63，149.97，154.56，162.92，167.04，167.64；对C26H23N3O7+0.17H2O分析计算C，63.40；H，4.78；N，8.53；H2O，0.62，发现C，63.05；H，4.64；N，8.20；H2O，0.62。
实施例16(3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1的步骤自N-[2-[2-(N-羟氨基甲酰基)-1-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-5-基]乙酰胺(1.3克，2.7毫摩尔)，乙酸酐(0.51毫升，5.4毫摩尔)于无水乙腈(45毫升)制备的(3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产物为黄色固体(95毫克，7％产率)溶点，97.0-99.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.85(m，8H，C5H8)，2.07(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)，3.18-3.37(m，2H，CH2)，4.74(m，1H，OCH)，5.64(t，J＝7.7Hz，1H，NCH)，6.91(br s，2H，Ar)，7.00(s，1H，Ar)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.40-8.47(m，1H，Ar)，9.71(br s，1H，NH，Ar)，11.86(brs，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ17.9，23.5，24.2，32.1，33.8，49.7，55.5，79.6，112.1，114.0，116.2，117.9，119.4，125.8，130.8，131.4，135.8，136.1，146.7，149.2，166.5，167.1，168.1，169.2；对C27H29N3O8分析计算C，61.94；H，5.58；N，8.03，发现C，61.59；H，5.48；N，7.88。
实施例17(N-乙酰基-3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1的步骤自N-[2-[2-(N-羟氨基甲酰基)-1-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]乙酰胺(1.3克，2.7毫摩尔)及乙酸酐(0.51毫升，5.4毫摩尔)于无水乙腈(45毫升)制备的(N-乙酰基-3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产物为黄色固体(240毫克，33％产率)溶点，93.0-95.0℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.55-1.85(m，8H，C5H8)，2.19(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，3.55-4.25(m，2H，CH2)，4.74(m，1H，OCH)，5.68(dd，J＝2.8，7.7Hz，1H，NCH)，6.91(br s，2H，Ar)，7.00(s，1H，Ar)，7.54-7.57(m，1H，Ar)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.42-8.47(m，1H，Ar)，9.71(br s，2H，NH，Ar)；13C NMR(DMSO-d6)δ17.8，23.6，24.4，32.0，32.1，49.0，55.6，79.6，112.1，114.2，116.5，117.6，118.1，126.0，130.8，131.3，135.8，136.3，146.8，149.2，167.1，167.6，168.1，168.5，169.1，169.2；对C29H31N3O9分析计算C，61.59；H，5.52；N，7.43，发现C，61.59；H，5.46；N，7.46。
实施例18(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯由实施例1的步骤自3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙烷异羟肟酸(500毫克，1.35毫摩尔)及乙酸酐(0.26毫升，1.8毫摩尔)于无水乙腈(20毫升)制备的(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯。所得产物为白色固体的(480毫克，86％)溶点，131.5-134.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.09(s，3H，CH3)，3.04(d，J＝7.8Hz，2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，3.97-4.04(m，2H，CH2)，4.14(d，J＝17.5Hz，1H，NCHH)，4.58(d，J＝17.5Hz，1H，NCHH)，5.73(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.85-6.95(m，3H，Ar)，7.44-7.70(m，4H，Ar)，11.85(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.64，17.89，34.62，46.37，51.02，55.43，63.73，111.86，112.13，119.14，122.79，123.36，127.79，131.29，131.59，132.17，141.70，147.88，148.46，166.58，166.89，168.30；对C22H24N2O6分析计算C，64.07；H，5.87；N，6.79，发现C，63.96；H，5.87；N，6.58。
实施例19每一粒含50毫克(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯的片剂，以下列方式制备
成分(1000粒片剂)(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯 ……………………………50.0克乳糖………………………………………………50.7克麦淀粉 ……………………………………………7.5克聚乙二醇6000 ……………………………………5.0克滑石 ………………………………………………5.0克硬脂酸镁 …………………………………………1.8克脱矿水………………………………………………适量先将固体成份强制通过0.6毫米筛目宽度的筛网，再混合活性成份、乳糖、滑石、硬脂酸镁及一半淀粉，另一半淀粉悬浮于40毫升的水，且将此悬浮液加入于100毫升水的聚乙二醇沸腾溶液。将所得浆糊加至粉状的底质且混合物被制粒，若需要则加入水。颗粒于35℃干燥过夜，强制通过1.2毫米筛目宽度的筛网且压缩以形成约6毫米直径且两侧皆为凹下的片剂。
实施例20每一粒含100毫克(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯的片剂，以下列方式制备成分(1000粒片剂)(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯……………………………100.0克乳糖 ……………………………………………100.0克麦淀粉……………………………………………47.0克硬脂酸镁 …………………………………………3.0克先将所有固体成份强制通过0.6毫米筛目宽度的筛网，再混合活性成份、乳糖、硬脂酸镁及一半淀粉，另一半淀粉悬浮于40毫升的水，且将此悬浮液加至100毫升的沸水中。将所得浆糊加至粉状物质且混合物被制粒，若需要则加入水。颗粒于35℃干燥过夜，强制通过1.2毫米筛目宽度的筛网且压缩以形成约6毫米直径且两侧皆为凹下的片剂。
实施例21每一粒含75毫克(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯的咬嚼片剂，可以下列方式制备成分(1000粒片剂)(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯 ………………………………75.0克甘露糖醇 …………………………………………230.0克乳糖 ………………………………………………150.0克滑石…………………………………………………21.0克甘氨酸………………………………………………12.5克硬脂酸………………………………………………10.0克糖精 …………………………………………………1.5克5％凝胶溶液 …………………………………………适量先将所有固体成份强制通过0.25毫米筛目宽度的筛网，混合甘露糖醇及乳糖，加入凝胶溶液以制粒，强制通过2毫米筛目宽度的筛网，于50℃干燥，及再一次强制通过1.7毫米筛目宽度的筛网。小心混合(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯，甘氨酸及糖精，加入甘露糖醇、乳糖颗粒、硬脂酸及滑石，且澈底混合全部成份并压缩以形成约10毫米直径且两侧皆为凹下及在上侧具裂缝沟的片剂。
实施例22每一粒含10毫克(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯的片剂，可以下列方式制备组成(1000粒片剂)(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯 ………………………………10.0克乳糖 ………………………………………………328.5克玉米淀粉……………………………………………17.5克聚乙二醇6000…………………………………………5.0克滑石 …………………………………………………25.0克硬脂酸镁………………………………………………4.0克脱矿水 …………………………………………………适量先将固体成份强制通过0.6毫米筛目宽度的筛网，再完全混合活性成份、乳糖、滑石、硬脂酸镁及一半淀粉，另一半淀粉悬浮于65毫升的水，且将此悬浮液加入于260毫升水的聚乙二醇沸腾溶液。将所得浆糊加至粉状物质且混合全部成份及制粒，若需要则加入水。颗粒于35℃干燥过夜，强制通过1.2毫米筛目宽度的筛网且压缩以形成约10毫米直径且两侧皆为凹下及在上侧具裂刻痕的的片剂。
实施例23每一粒含100毫克(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯的凝胶干填充胶囊，可以下列方式制备组成(1000粒胶囊)(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯 ………………………………100.0克微结晶纤维 …………………………………………30.0克月桂硫酸钠……………………………………………2.0克硬脂酸镁………………………………………………8.0克月桂硫酸钠通过0.2毫米筛目宽度的筛网进入(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯，且完全混合此二个成份10分钟。而后将微结晶纤维通过0.9毫米筛目宽度的筛网加入，且再一次完全混合全部成份10分钟。最后硬脂酸镁通过0.8毫米筛目宽度的筛网加入且进一步混合3分钟后，将混合物引入每部份为140毫克的尺寸0(加长的)的凝胶干填充胶囊。
实施例240.2％的注射或灌输溶液可以如下列方式制备(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)
-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯…………………………………5.0克氯化钠………………………………………………22.5克磷酸缓冲溶液pH 7.4 ……………………………300.0克脱矿水至 ……………………………………2,500.0毫升(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯溶于1000毫升水中并通过微孔过滤器过滤，加入缓冲溶液并以水将整体体积加至2500毫升。为制备单位剂量形式，每一部份为1.0或2.5毫升溶液被引入玻璃针药管(每一个分别含2.0或5.0毫克亚胺)。
实施例25(3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯由实施例1使用的步骤自3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷异羟肟酸(1克，2.26毫摩尔)及丙酸酐(0.59克，4.53毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基丙酰基氨基)丙酸酯。所得产物为白色固体(0.96克，87％)溶点，147-149℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.70(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(t，J＝7.7Hz，1H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00-6.91(m，3H)，5.65(t，J＝7.5Hz，1H)，4.01(q，J＝6.49Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.34-3.24(m，2H)，2.38(q，J＝7.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，1.02(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.63，169.19，168.15，167.09，166.59，148.61，147.74，136.40，138.73，131.41，130.80，125.75，119.38，117.95，116.62，112.24，111.79，63.77，55.45，49.62，33.75，24.25，24.19，14.66.8.68；对C25H27N3O8分析计算C，60.36；H，5.47；N，8.45，发现C，60.26；H，5.45；N，8.39。
实施例26(3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丁酸酯由实施例1使用的步骤自3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷异羟肟酸(1克，2.26毫摩尔)及丁酸酐(0.72克，4.53毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丁酸酯。所得产物为白色固体(0.93克，80％)溶点，105-107℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，9.69(s，1H)，8.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99-6.91(m，3H)，5.64(t，J＝7.5Hz，1H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.31-3.24(m，2H)，2.35(q，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.51(q，J＝7.3Hz，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ170.95，169.18，168.09，166.60，148.60，147.73，136.40，135.74，131.42，130.80，125.75，119.36，117.96，116.63，112.22，111.79，63.70，55.46，49.61，33.79，32.56，24.19，17.80，14.66，13.14；对C26H29N3O8分析计算C，61.05；H，5.71；N，8.21，发现C，60.95；H，5.73；N，7.97。
实施例27(3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)苯酸酯由实施例1使用的步骤自3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷-氧p，酸(1.0克，2.26毫摩尔)及苯酸酐(1.02克，4.52毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)苯酸酯。所得产物为白色固体(1.05克，55％)溶点，150-152℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，9.71(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-7.52(m，7H)，7.04-6.91(m，3H)，5.70(t，J＝7.5Hz，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.44-3.28(m，2H)，2.19(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ169.20，168.17，167.13，166.93，163.87，148.62，147.75，136.42，135.76，134.31，131.44，130.79，129.38，129.05，126.60，125.80，119.39，118.00，116.67，112.24，111.81，63.77，55.47，49.60，33.77，24.20，14.67；对C29H27N3O8分析计算C，63.85；H，4.99；N，7.70，发现C，63.86；H，4.98；N，7.45。
实施例28
(3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)异丁酸酯由实施例1使用的步骤自3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙烷异羟肟酸(1.0克，2.26毫摩尔)及异丁酸酐(0.72克，4.52毫摩尔)于无水乙腈(30毫升)制备的(3-(4-乙酰氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)异丁酸酯。所得产物为白色固体(1.02克，87％)溶点，104-106℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，9.70(s，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.99-6.91(m，3H)，5.64(t，J＝7.5Hz，1H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.33-3.25(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.19(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.04(m，6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.10，169.18，168.11，167.06，166.66，148.60，147.72，136.40，135.73，131.40，130.80，125.77，119.36，117.96，116.62，112.24，111.79，63.75，55.45，49.54，33.78，31.20，24.17，18.58，14.54；对C26H29N3O8分析计算C，61.05；H，5.71；N，8.21，发现C，60.97；H，5.83；N，7.96。
权利要求
1.一种酰基异羟肟酸衍生物，其特征在于，选自下组(a)具下式的化合物 其中标示*的碳原子构成手性中心，R4为氢或-(C＝O)-R12；R1及R12的每一个，相互独立，皆为1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0其中R*及R0，相互独立，皆为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2；R5为C＝O、CH2、CH2-CO-、或SO2；R6及R7，相互独立，皆为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基、3至8个碳原子的环烷氧基、卤素、多至18个碳原子的二环烷氧基、多至18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧基、2-茚满基氧基、C4-C8-环亚烷基甲基、或C3-C10-亚烷基甲基；每一个R8、R9、R10、及R11，相互独立，为(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、卤素、或(ii)R8、R9、R10、及R11的一个为包含低级烷基的酰氨基，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢，或(iii)氢，若R8及R9一起形成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二恶茂、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷基、或(iv)氢，若R10及R11一起形成苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并二恶茂、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基、或二烷基、或(v)氢，若R9及R10一起形成苯并；且(b)该化合物的酸加成盐类，其含可被质子化的氮原子。
2.如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的每一个为氢、卤素、1至4个碳原子的烷基、或1至4个碳原子的烷氧基。
3.如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的一个为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或酰氨基、1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、或羟基，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢。
4.如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11为氢。
5.如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中该化合物具有下式 其中标示*的碳原子构成手性中心，R4为氢或-(C＝O)-R12；其中R1及R12的每一个，相互独立，为1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0其中R*及R0，相互独立，为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2；R5为C＝O或CH2；R6及R7的每一个，相互独立，为1至8个碳原子的烷氧基、3至6个碳原子的环烷氧基；C4-C6-环亚烷基甲基、C2-C10-亚烷基甲基、C6-C18-二环烷氧基、C6-C18-三环烷氧基、1-茚满基氧基、或2-茚满基氧基；及每一个R8、R9、R10、及R11，相互独立，为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、卤素、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、1至10个碳原子的烷基、及1至10个碳原子的烷氧基。
6.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的每一个，相互独立，为氢、1至4个碳原子的烷基、卤素、或1至4个碳原子的烷氧基。
7.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的一个为酰氨基、氨基、羟基、1至10个碳原子的烷基，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢。
8.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11为(a)至少一个1至10个碳原子的烷基，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢，或(b)至少一个1至10个碳原子的烷氧基，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢。
9.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11为氢。
10.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的一个为酰氨基，且其余的R8、R9、R10、及R11为氢。
11.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10、及R11的二个为氢，且其余的R8、R9、R10、及R11相互独立，为1至10个碳原子的烷基、1至10个碳原子的烷氧基、胺基，或酰氨基。
12.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R4为氢。
13.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R4为-(C＝O)-R12，且其中R12为1至6个碳原子的低级烷基。
14.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R4为氢；R5为C＝O；R8为氢；且R9及R11的一个为氢，且R9及R11的另一个与R10一起形成苯并。
15.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R4为氢；R5为C＝O；R8及R9为氢；且R10及R11一起形成亚甲二氧基或二烷氧基。
16.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R7为甲氧基；及R6为乙氧基、环戊氧基、或异丙氧基。
17.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中R6及R7相互独立，为1至10个碳原子的烷氧基、环烷氧基、或二环烷氧基。
18.如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，其为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
19.一种药物组合物，其包括与载体混合的一定量的如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物，其量足以在单剂或多剂方案下给药以减少或抑制哺乳动物中的TNF α的水平。
20.一种药物组合物，其包括与载体混合的一定量的如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物，其量足以在单剂或多剂方案下给药以减少或抑制哺乳动物中的不利的至少一种基质金属蛋白酶水平和/或PDE4水平。
21.一种抑制哺乳动物中不利的TNF α水平的方法，其包括施以有效量的如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
22.一种抑制哺乳动物中不利的基质金属蛋白酶水平的方法，其包括施以有效量的如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
23.一种治疗哺乳动物中由发炎性疾病和自动免疫性疾病所构成的组所选出的疾病的方法，其包括施以有效量的如权利要求1所述的化合物，此种化合物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中疾病为至少一个由关节炎、风湿性关节炎、肠炎疾病、克罗恩氏症、结肠溃疡、恶质病、移植体抗宿主疾病、哮喘、COPD、牛皮癣、异位性皮肤炎、红斑性狼疮、成人呼吸窘迫综合症、及后天性免疫缺乏综合症所构成的组中选出的成员。
25.一种治疗哺乳动物的癌症之方法，其包括施以有效量的如权利要求1所述的化合物，此种化合物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
26.一种治疗哺乳动物之不利的血管发生之方法，其包括施以有效量的如权利要求1所述的化合物，此种化合物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
27.一种抑制哺乳动物中IV型磷酸二脂酶或PDE4的方法，其包括施以有效量的如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
28.如权利要求1所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中该化合物由基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物所构成的组选出，其中异构物为(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯；(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)戊酸酯；(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)苯酸酯；(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-[4-(乙酰氨基)-1，3二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；N-乙酰基-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-(5-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；N-乙酰基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(4-甲基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-[5-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯；(3-(1，3-二氧代苯并[e]异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)丙酰基-氨基)乙酸酯；(3-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-3-苯二酰亚氨基-丙酰基氨基)吡啶-3-羧酸酯；(3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基]乙酸酯；(N-乙酰基-3-[4-(乙酰氨基)-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)丙酰基氨基)乙酸酯；或(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基氨基)乙酸酯。
29.如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，其为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
30.一种药物组合物，其包括与载体混合的一定量的如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物，其量足以在单剂或多剂方案下给药以减少或抑制哺乳动物中的TNF α的水平。
31.一种药物组合物，其包括与载体混合的一定量的如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物，其量足以在单剂或多剂方案下给药以减少或抑制哺乳动物中的不利的基质金属蛋白酶水平和/或PDE4水平。
32.一种抑制哺乳动物中不利的TNF α水平的方法，其包括施以有效量的如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
33.一种抑制哺乳动物中不利的基质金属蛋白酶水平的方法，其包括施以有效量的如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
34.一种治疗哺乳动物中由发炎性疾病及自动免疫性疾病所构成的组选出的疾病的方法，其包括施以有效量的如权利要求5所述的化合物，此种化合物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中疾病为至少一个由关节炎、风湿性关节炎、肠炎疾病、克罗恩氏症、结肠溃疡、恶质病、移植体抗宿主疾病、哮喘、COPD、牛皮癣、异位性皮肤炎、红斑性狼疮、成人呼吸窘迫综合症、及后天性免疫缺乏综合症所构成的组中所选出的疾病。
36.一种治疗哺乳动物的癌症之方法，其包括施以有效量的如权利要求5所述的化合物，此种化合物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
37.一种治疗哺乳动物之不利的血管发生之方法，其包括施以有效量的如权利要求5所述的化合物，此种化合物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
38.一种抑制哺乳动物中不利的IV型磷酸二脂酶之水平的方法，其包括施以有效量的如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
39.一种治疗哺乳动物的皮肤疾病之方法，其包括施以有效量的如权利要求5所述的酰基异羟肟酸衍生物，此种衍生物为基本上为手性纯(R)-异构物、基本上为手性纯(S)-异构物，或其混合物。
40.如权利要求10所述的酰基异羟肟酸衍生物，其中酰基包括羰基及1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基、或CHR*(CH2)nNR*R0，其中R*及R0，相互独立，为氢、1至6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，且n＝0、1、2。
全文摘要
酰亚胺基和酰胺基取代的酰基异羟肟酸可减少哺乳动物的TNFα水平及抑制磷酸二脂酶。一个典型的实施例为(3－(1，3－二氧代异吲哚啉－2－基)－3－(3－乙氧基－4－甲氧苯基)丙酰基氨基)丙酸酯。
文档编号C07D209/48GK1413109SQ00817538
公开日2003年4月23日 申请日期2000年12月19日 优先权日1999年12月21日
发明者鸿瓦·曼, 乔治·穆勒, 雪艾·Y·黄 申请人:美商细基因公司