专利名称：具有药物活性的二氢异吲哚衍生物的制作方法
本申请是美国专利申请(申请号为09/590,344、申请日为2000年6月8日)的部分继续(continuation-in-part)，前一专利申请要求保护美国临时专利申请(申请号为60/165，168、申请日为1999年11月12日)的利益，其公开内容全部引入作为参考。
本发明涉及非多肽二氢异吲哚衍生物，它能够降低α-肿瘤坏死因子(TNFα)的浓度和抑制磷酸二酯酶(PDEs)，尤其是PDE 4和PDE3；并涉及它们介导的疾病的治疗。该化合物能够抑制血管生成，可用于治疗癌症、炎症和自身免疫疾病。例如，选择性抑制PDE 4的化合物可用于治疗炎症，引起气管平滑肌松弛并带来最小的不良副作用，如心血管作用和抗血小板作用。本发明还涉及利用这些化合物的治疗方法和药物组合物。
TNFα涉及骨吸收疾病，包括关节炎。当被激活时，白细胞会产生骨-再吸收，有数据表明，这是一种TNFα引起的活性{Bertolini等人，Nature，319，516-518(1986)及Johnson等人，Endocrinology，124(3)，1424-1427(1989)}。TNFα还显示出刺激骨吸收作用，以及在体外和体内，通过刺激成骨细胞的形成和激活，同时抑制成骨细胞的功能来抑制骨形成。尽管TNFα似乎涉及包括关节炎在内的许多骨吸收疾病，但是，与疾病最令人信服的关联是由肿瘤或宿主组织产生的TNFα和恶性肿瘤引起的高钙血症之间的关系{Calci.Tissue Int.(US)46(Suppl.)，S3-10(1990)}。在移植物抗宿主反应中，血清TNFα的浓度增加已被认为，在急性的同种异体骨髓移植之后，会关系到严重的并发症{HoIIer等人，Blood，75(4)，1011-1016(1990)}.
脑性疟疾是一种致命的、超急性的、神经病学上的综合征，它与高血液浓度的TNFα有关，而且是疟疾患者中最为严重的并发症。对于急性发作的疟疾病人，血清TNFα浓度与疾病的严重程度和预后直接相关{Grau等人.，N.Engl.J.Med.，320(24)，1586-1591(1989)}.
异常的血管生成是许多肿瘤或非肿瘤疾病的病理学和发展状态，包括实体瘤的生长和转移、关节炎、一些眼病和牛皮癣。例如参见Moses等人，1991，Biotech.，9630-634；Folkman等人，1995，N.Engl.J.Med.，3331757-1763；Auerbach等人，1985，J Microvasc.Res.，29401-411；Folkman，1985，Advances in Cancer Research，Klein和Weinhouse编辑，Academic Press，New York，pp.175-203；Patz，1982，Am.J.Opthalmol.，94715-743；Folkman等人，1983，Science，221719-725；以及Folkman和Klagsbrun，1987，Science，235442-447。此外，角膜、晶状体和小梁网状组织保持无血管状态，对于视力以及细胞生理学是至关重要的，例如参见以下综述，Waitman等人，1978，Am.J.Ophthal.，85704-710和Gartner等人，1978，Surv.Ophthal.，22291-312.
因此，血管生成导致各种不同的疾病、肿瘤转移和内皮细胞的异常生长。由异常血管生成引起的各种病理状态，组合在一起就成为血管生成性疾病或血管生成相关性疾病。控制血管生成过程可以减缓这些疾病。
现已发现，涉及血管内皮细胞增生、迁移和入侵的血管生成组分部分地受多肽生长因子的调节。内皮细胞暴露于含有适当生长因子的介质时，可以引起部分或整体的血管生成应答。在体外对内皮生长具有促进活性的多肽包括酸性或碱性成纤维细胞生长因子、转化生长因子α和β、血小板衍生内皮细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、白介素-8、肝细胞生长因子、增殖蛋白、血管内皮生长因子和胎盘生长因子，Folkman等人，1995，N.Engl.J.Med.，3331757-1763。
在血管生成的内源性刺激质和抑制剂之间所建立的自然平衡中，抑制性作用占主导地位。Rastinejad等人，1989，Cell 56345-355。在以下情况下，新血管的生成发生在正常的生理条件下，如创伤的愈合、器官的再生、胚胎的发育和雌性生殖过程，血管生成是严格控制的，并且在空间上和时间上予以限制。在病理学状态下，例如实体瘤的特定情况下的血管生成，这些控制作用失败。
巨噬细胞诱导的血管生成已知是TNFα介导的。Leibovich等人(Nature，329，630-632(1987)指出，在体内，TNFα诱导大鼠角膜内的毛细血管形成，并且在很低的剂量下，促生小鸡的绒毛尿囊膜；并指出TNFα是诱导炎症、创伤修复和肿瘤生长的候选原因。
TNFα的生成还独立地和恶性肿瘤相关，尤其是诱导性肿瘤{Ching等人，Brit.J.Cancer，(1955)72，339-343，和Koch，Progress in MedicinalChemistry，22，166-242(1985)}。无论涉及或不涉及TNFα的生成，血管生成在实体瘤形成、迁移过程中是很明显的，现已发现血管生成因子和几种实体瘤相关，如横纹肌肉瘤、成视网膜细胞瘤、尤因氏肉瘤、成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成起重要作用的肿瘤包括实体瘤和良性肿瘤如听神经瘤、神经纤维瘤、颗粒性结膜炎和脓性风湿性肉芽肿。不管它对TNFα生成的作用如何，防止血管生成可以中断这些肿瘤的生长，以及由于肿瘤存在对动物所引起的损害。血管生成与血液生成性肿瘤相关，如白血病、各种急性和慢性骨髓肿瘤疾病。在这些情况下，血液中白细胞会发生无限制增生，通常伴随着贫血、血液凝固受损，以及淋巴结、肝和脾的肿大。
血管生成还涉及肿瘤迁移，因此，在肿瘤的血管生成过程中，会发生血管生成兴奋作用，使得肿瘤细胞进入血流中并在体内循环。肿瘤细胞离开原始部位后，停留在第二部位，即迁移部位，血管生成必须在先发生，然后新肿瘤才能生长和增大。
身体所有的各种细胞可能转化成良性的或恶性的肿瘤细胞，最常发生的肿瘤部位是肺，其次是结肠直肠、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其它常见的肿瘤类型包括白血病，中枢神经系统癌症包括脑癌、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌，以及头部和颈部癌症。
在慢性肺炎疾病区，TNFα也发生作用。硅石颗粒的沉积会导致矽肺病、纤维化引起的进行性呼吸衰竭。在小鼠体内，TNFα抗体能完全阻断硅石诱导的肺纤维化{Pignet等人，Nature，344245-247(1990)}。高浓度的TNFα的生成(在血清中和在分离的巨噬细胞中)已经在动物模型中证明了硅石和石棉诱导纤维化{Bissonnette等人，Inflammation，13(3)，329-339(1989)}。业已发现，和正常供体的巨噬细胞相比较，来自肺肉状瘤病患者的牙槽巨噬细胞本能地释放大量的TNFα{Baughman等人，J.Lab.Clin.Med.，115(1)，36-42(1990)}。
TNFα还涉及再灌注后的炎症应答，称为再灌注损伤，是失血后组织损伤的主要原因{Vedder等人，PNAS，87，2643-2646(1990)}。TNFα还会改变内皮细胞的性能并具有各种不同的促凝血活性，例如，引起组织因子中促凝血活性的增加，抑制抗凝血蛋白C路径，以及降低凝血调节蛋白的正常表达{Sherry等人，J.Cell Biol.，107，1269-1277(1988)}。TNFα具有促炎活性，而且由于它的早期生成(在炎症的初始阶段)，使其在几种重大疾病中成为组织损伤的可能的介体，这些疾病包括但不限于心肌的梗塞、中风和循环性休克。特别重要的是TNFα-诱导粘着分子的表达，如分子间粘着分子(ICAM)或内皮细胞上的内皮白细胞粘着分子(ELAM){Munro等人，Am.J.Path.，135(1)，121-132(1989)}。
现已证明，用单克隆抗-TNFα抗体阻断TNFα，对于类风湿关节炎(Elliot等人，Int J.Pharmac.，1995 17(2)，141-145}和克罗恩氏病{VonDullemen等人，Gastroenterology，1995 109(1)，129-135}是有益的.
此外，现已知道TNFα是一种有力的逆转录酶病毒复制激活剂，包括HIV-1的激活.{Duh等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，86，5974-5978(1989)；Poll等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，87，782-785(1990)；Monto等人.，Blood，79，2670(1990)；Clouse等人，J.Immunol.，142，431-438(1989)；Poll等人，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992)}.AIDS是由于人免疫缺陷病毒(H1V)对T淋巴细胞感染造成的。至少有三种HIV类型或病毒株已被确定，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。作为HIV感染的结果，T-细胞介导的免疫性被削弱，而被感染的个体出现严重的机会性感染和/或异常赘生物。HIV进入T淋巴细胞需要T淋巴细胞的活化。其他病毒，如HIV-1、HIV-2是在T细胞活化后感染T淋巴细胞的，并且这些病毒蛋白的表达和/或复制也是通过这种T细胞的活化来介导或维持的。一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，T淋巴细胞必须持续保持活化状态，以允许HIV基因的表达和/或HIV复制。细胞因子，具体地如TNFα，通过其维持T淋巴细胞活化的作用，参与由活化T细胞介导的HIV蛋白表达和/或病毒复制。因此，对于HIV感染的个体，通过防止或抑制细胞因子，特别是TNFα的生成，来干扰细胞因子的活性，有助于限制HIV感染引起的T淋巴细胞的持续活化。
单核细胞、巨噬细胞及相关细胞，如枯氏(kupifer)细胞和神经胶质细胞，同样参与HIV的持续感染，这些细胞，如T细胞，是病毒复制的靶目标，并且病毒复制的水平依赖于这些细胞的活化状态{Rosenberg等人，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances inImmunology，57(1989)}。在单核细胞和/或巨噬细胞中，细胞因子，如TNFα对HIV复制显示出活化作用{Poli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990)}，因此，防止或抑制细胞因子的生成或活化，有助于限制HIV对T细胞的进击。另外的研究已经确认TNFα是HIV体外活化的共同因子，并通过发现于细胞质中的核调节蛋白，提供了清楚的活化机制(Osbom，等人，PNAS，86 2336-2340)。该证据提示，减少TNFα合成对于HIV感染可能具有抗病毒作用，通过减少转录，从而减少病毒的生成。
潜伏在T细胞和巨噬细胞系(macrophage lines)的AIDS病毒复制，可以被TNFα所诱导{Folks等人，PNAS，86，2365-2368(1989)}。病毒诱导活性的分子机制，是根据TNFα对发现于细胞质中的基因调节蛋白(NFκB)的活化能力而提出的，这种蛋白通过结合病毒调节基因序列(LTR)，来促进病毒的复制{Osborn等人，PNAS 86，2336-2340(1989)}。提出AIDS的TNFα与恶病质相关，根据是患者的血清TNFα升高和外周血液单核细胞中高浓度TNFα的自发生成{Wright等人，J.Immunol.，141(l)，99-104(1988)}。由于上述类似的原因，TNFα也参与其他病毒如巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹族病毒感染，并起到各种不同的作用。
核因子κB(NFκB)是一种多效性的转录激活因子(Lenardo，等人，Cell，1989，58，227-29).NFκB作为转录因子涉及各种疾病和炎症，并且认为它可调节细胞因子，包括但不限于TNFα的浓度；它还是一种HIV转录活化剂(Dbaibo，等人，J.Biol，Chem.，1993，17762-66；Duh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1989，86，5974-78；Bachelerie等人，Nature，1991，350，709-12；Boswas等人，J.Acquired Immune DeficiencySyndrome 1993，6，778-786；Suzuki等人，Biochem.And Biophys.Res.Comm.，1993，193，277-83；Suzuki等人，Biochem.And Biophys Res.Comm.，1992，189，1709-15；Suzuki等人，Biochem.Mol.Bio.Int.，1993，31(4)，693-700；Shakhov等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1990，171，35-47；以及Staal等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA，1990，87，9943-47).因此，抑制NFκB的结合，可以调节细胞因子基因的转录，并通过这种调节和其他机制，能用以抑制多种疾病。本文所述的化合物可以抑制NFκB在细胞核中的作用，因此可用于治疗各种疾病，包括但不限于类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎病、癌症、脓毒性休克、败血症、内毒性休克、移植物抗宿主疾病、消瘦、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、炎性肠病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(erythrematosis)、麻风病ENL、HIV、AIDS和AIDS机会性感染。TNFα和NFκB浓度通过相互反馈回路而彼此影响，如上所述，本发明的化合物影响TNFα和NFκB两者的浓度。
许多细胞功能是受3′，5′-环腺苷酸(cAMP)浓度的调节，这些细胞功能可以引起炎症疾病包括哮喘、发炎，及其他疾病(Lowe和Cheng，Drugs of the Future，17(9)，799-807，1992)。现已证明，对于炎性白细胞，cAMP的升高能够抑制其活化和随后释放炎性介体，包括TNFα和NFκB的释放。cAMP浓度升高还引起气管平滑肌的松弛。
cAMP失活的主要细胞机理是，被称为环状核苷磷酸二酯(PDE)的一族同工酶引起的cAMP裂解(Beavo和Reitsnyder，Trends in Pharm.，11，150-155，1990)。PDE族有7种已知成员，例如，经证实，抑制IV型PDE对于抑制炎症介体的释放和松弛气管平滑肌两者均有显著效果(Verghese，等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，272(3)，1313-1320，1995)。因此，对PDE IV有特别抑制作用的化合物，会显示出令人满意的抑制炎症作用和气管平滑肌松弛作用，而带来最小的不良副作用，如对心血管的作用和抗血小板作用。目前使用的PDEIV抑制剂，在可接受的治疗剂量内缺乏选择性作用。本发明的化合物可用于抑制磷酸二酯酶，特别是PDE III和PDE IV，并用于治疗它们所介导的疾病。
因此，降低TNFα浓度、增加cAMP浓度和抑制PDE IV，对治疗许多炎症、感染、免疫疾病或恶性疾病能提供有价值的治疗方案。这些疾病包括但不限于脓毒性休克、败血症、内毒性休克、血液动力性休克和败血病综合症，局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心衰、纤维化疾病、恶病质、排异反应、癌症、自身免疫疾病、AIDS机会性感染、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、其他关节炎疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、麻风病ENL、放射性损伤和高氧性牙槽损伤(hyperoxic alveolar injury)。
发明详述本发明涉及式I化合物，其中标有*的碳原子构成手性中心 在式I中，R1和R2，彼此独立地是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基、3-18个碳原子的环烷基氧基、3-18个碳原子的环烷基，或环烷基部分具有3-18个碳原子的环烷基甲氧基；X和X′之一是＝C＝O或＝SO2，而X和X′中的另一个选自＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O的二价基团；n的值为1、2或3；R3是-SO2-Y、-COZ、-CN或1-6个碳原子的羟基烷基，其中
Y是1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基，Z是-NR6″R7″、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基，R6″是氢、1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基；苯基、苄基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基或1-4个碳原子烷基氨基所取代，和R7″是氢或1-4个碳原子的烷基；R4和R5连在一起时为-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
另外，彼此独立时，R4和R5之一是氢，而R4和R5中的另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或下式基团 其中z是0或1；R6，与R7相互独立时，是氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基或2-6个碳原子的环烷甲酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基且该取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及R7是氢、1-4个碳原子的烷基、甲磺酰基或2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；优选地，当(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN，以及(ii)R4或R5是氢时，z不是0。
R6和R7连在一起时，可以是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
此外，R4和R5之一是下式基团 其中R6、R7和z如上所定义，而R4和R5中的另一个是下式基团 其中z′是0或1；R6′具有R6的相同含义，但独立选自于R6；R7′具有R7的相同含义，但独立选自于R7。
本申请还涉及易于质子化的上述二氢异吲哚衍生物的酸加成盐，这些盐衍生于有机酸和无机酸，包括但不限于，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸(丙烯三甲酸)、水杨酸、邻苯二甲酸、扑酸、庚酸等等。
上述化合物优选以基本是手性纯异构体、(S)-或(R)-异构体形式给药，但也可以(S)-异构体和(R)-异构体混合物的形式给药。
上述混合物可以通过多种方法制备，通常，采用保护基是有益的，它们包括但不限于，那些可以转化为所需基团的功能基。例如，本文所描述的反应可以通过中间体来完成，其中R4和R5中的一个或两个为硝基，然后，根据具体情况，将硝基催化还原(氢化)为胺和二胺化合物。类似地，可以采用R4和R5中的一个或两个为氰基的中间体，最终化合物可以被还原，生成相应的氨甲基化合物。同样地，包括在R3定义中的羰基可以先制成仲醇的形式，然后，例如采用氯铬酸吡啶鎓盐(pyridinium chlorochromate)将其氧化为羰基化合物。
本发明采用的保护基所表示的基团，通常不出现在最终治疗化合物中，而是在合成的某一步骤故意引入的，从而将基团保护起来，否则，被保护的基团在化学操作过程中会发生改变，在合成的后续步骤，这些保护基被除去或转化成所需基因，因此，含有这些保护基的化合物是至关重要的化学中间体(尽管某些衍生物也显示出生物活性)。相应地，保护基的确切结构并不关键。用于形成和除去这些保护基的许多反应，在很多经典著作中均有描述，例如《有机化学中的保护基》(″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London andNew York，1973)；Greene，Th.W.《有机合成中的保护基》(″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，Wiley，New York，1981)；《肽》(″ThePeptides″，Vol.I，Schr_der和Lubke，Academic Press，London and NewYork，1965)；《有机化学方法》(″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974)，其公开内容在此引作参考。
氨基可以采用酰基保护为酰胺，在温和条件下，该酰基可以选择性地除掉，尤其是甲酰基、在羰基的1-或α位有分支的低级烷酰基，特别是叔烷酰基如新戊酰基，或羰基α位被取代的低级烷酰基如三氟乙酰基。
如果羧基需要保护，可以将其转化为酯，它在足够温和而不破坏所需分子结构的条件下，可以选择性地除去，尤其是1-12个碳原子的烷基酯，如甲基或乙基酯，特别是在1-或α位有分支的情况，如叔丁酯；以及在1-或2-位被以下基团取代的低级烷基酯(i)低级烷氧基，如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基和乙氧基甲基；(ii)低级烷硫基，如甲硫基甲基和1-乙硫基乙基；(iii)卤素，如2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基和2-碘代乙氧羰基；(iv)一个或两个苯基，各个苯基是未取代的或被以下基团一、二或三取代例如，低级烷基如叔丁基，低级烷氧基如甲氧基，羟基，卤素如氯，硝基；例如，苄基、4-硝基苄基、二苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-甲基；或(v)芳酰基，如苯甲酰基甲基。羧基就可以以有机甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基乙基或三低级烷基甲硅烷基的形式进行保护，例如形成三甲基甲硅烷氧基羰基。
本文所述的许多化合物，但不是所有化合物，都通过一些R4和R5中的一个或两个为氨基或被保护的氨基的化合物进行反应，然后该氨基再进一步处理，如下文所述。可以采用R4和/或R5是酰胺的起始物，如4-乙酰氨基邻苯二甲酸或2-氯代乙酰胺，然后，可以将后一反应的产物与叠氮化钠反应，随后与三苯基膦反应，得到2-氨基-N-取代的乙酰胺。
在一个实施方案中，让酸酐或内酯与α，3，4-三取代的苄胺反应 在上文中，X和X′至少一个是＝C＝O。也可以采用二酸，例如，R4，R5二取代的邻苯二甲酸，并除去所生成的水；也可以采用经活化的衍生物。
X为＝CH2的化合物可以从相同的三取代苄胺和甲酰基或溴代甲基苯甲酸酯衍生物制备 类似地，R4，R5邻苯二甲醛可以与上述α，3，4-三取代苄胺的氯化铵盐形式反应。
上述反应也可以与R4和R5形成杂环的的化合物进行，例如，采用呋喃并[3，4-h]喹啉-1，3二酮代替邻苯二甲酸酐，得到相应的2-取代吡咯啉并[3，4-h]喹啉-1，3二酮。
如果式I中的R4和R5均为氨基，化合物可以进一步反应，例如，采用二甲基甲酰胺缩二甲醇，得到吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑，即R4和R5一起是-N＝CH-NH-。相应的氢化吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑可以由二胺和三光气获得；如果采用二胺和乙二醛作为替代，产物为相应的3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉。
在式I中的R4和R5只有一个是胺的情况下，同样可以用适当的酰卤或酸酐进行反应，生成相应的酰胺。用氯代甲酸酯进行相同的反应，可以得到甲氧基碳酰胺衍生物。
如果酰胺是从胺和氯代乙酰氯形成的，即生成氯代乙酰胺衍生物，则可以随后与氨、伯胺或仲胺进行作用，生成相应的氨基乙酰胺，例如，用二甲胺处理可生成相应的二甲氨基乙酰胺。R4和R5之一或两者为氨基的化合物，也可以进行还原性的甲酰化作用，形成相应的N，N-二甲基氨基化合物。
R4和R5之一或两者为氨基的化合物，可以和二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，生成相应的1-氮杂-2-(二甲氨基)乙烯基化合物。
R4和R5之一是杂环基的化合物，可以按照许多途径制备。可以将二氢异吲哚4-或5-甲酸与羰基二咪唑反应，然后与乙酰肼反应，生成相应的4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)二氢异吲哚或5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)二氢异吲哚。另外，使一胺和2，5-二甲氧基四氢呋喃反应，生成4-或5-吡咯基二氢异吲哚。类似地，使4-氨甲基或5-氨甲基(制备如上)和二甲氧基四氢呋喃反应，生成相应的吡咯基甲基化合物。
式I化合物的第一个优选亚组中，R4和R5一起是-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。应当理解的是，各个不对称链可以排列为两种取向，均在本发明的范围之内。
式I化合物的第二个优选亚组中，R4和R5之一是氢，而R4和R5的另一个是咪唑基、噁二唑基、吡咯基或三唑基。
式I化合物的第三个优选亚组是R4和R5之一是下式基团的那些化合物 其中z是0或1；与R7相互独立时，R6是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基；苯基、苄基、2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、2-5个碳原子的N-烷基氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基和N-取代的氨基甲酰基，其中所述取代基是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基；2-5个碳原子的氨基烷酰基、2-5个碳原子的N-烷基氨基烷酰基、苯基、苄基，或甲磺酰基；以及R7是氢、1-4个碳原子的烷基；或者R6和R7连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
在第三个优选亚组中，第一个更优选组的化合物是其中R6是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基或苄基；第二个更优选组的化合物，其中R6是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基；及N-取代的氨基甲酰基且该取代基是甲基、乙基和三氟甲基。而R7是氢。
式I化合物的第四个优选亚组中，R4和R5之一是下式基团 而R4和R5中的另一个是下式基团 其中z和z′各自独立地是0或1；R6具有如上所给出的含义，R6′具有R6的相同含义，但独立选自于R6；R7具有如上所给出的含义，R7′具有R7的相同含义，但独立选自于R7。
在第四个优选亚组中，第一个更优选组的化合物，其中R6和R6′彼此独立地是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基或苄基；第二个更优选组的化合物，其中R6和R6′彼此独立地是是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基；及N-取代的氨基甲酰基且该取代基是甲基、乙基和三氟甲基。而R7和R7′均为氢。第三个更优选组的化合物，其中R6和R6′之一是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基；及N-取代的氨基甲酰基且该取代基是甲基、乙基和三氟甲基；R6和R6′中的另一个是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基或苄基。而R7和R7′均为氢。
对于上述所有的化合物，另一个优选组是，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝C＝O、＝CH2或＝SO2；以及其中R1和R2彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。
所述化合物具有手性中心，因此，可以以光学异构体形式存在。两种手性纯的(R)-和(S)-异构体，以及这些异构体的混合物(包括但不限于外消旋混合物)，以及具有两个手性中心时的非对映异构体均属于本发明的范围之内。混合物可以使用其本身，或者人为地拆分为它们的单一异构体，如采用手性吸附剂经色谱分离。另外，单一异构体可以直接制备成手性形式，或可以从混合物进行化学分离，先与手性酸或具有手性的以下酸的单一旋光对映体形成盐10-樟脑磺酸、樟脑酸、溴代樟脑酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，然后，释放出一种或两种被拆分的碱，任选重复这一过程，从而获得一种或两种单一异构体，基本不含另一种异构体，即光学纯度＞95％的形式。
这些化合物对PDE III、PDE IV、TNFα和NFκB抑制作用，可以采用已知方法方便地进行测定，例如，酶免疫测定法、放射免疫测定法、免疫电泳法、亲和标记法等。其中下述方法是常见的。
通过Ficoll-Hypaque高强度离心分离获得正常供体的PBMC，在补充有10％AB+血清、2mM L-谷氨酰胺、100 U/mL青霉素和100mg/mL链霉素的RPMI中进行细胞培养。
将测试化合物溶解于二甲亚砜(Sigma Chemical)，再用补充的RPMI作进一步稀释。在含有或不含有药物的PBMC的悬浮液中，二甲亚砜的最终浓度为0.25wt％。从50mg/mL开始，对测试化合物进行半对数稀释(half-log dilutions)测定。在加入LPS前一小时，将测试化合物加入到96孔板中的PBMC(106celIs/mL)。
含有或不含测试化合物的PBMC(106cells/mL)，使用1mg/mL的获自明尼苏打R595沙门氏菌[Salmonella minnesota R595(里斯特生物实验室List Biological Labs，Campbell，CA)]的LPS处理，进行刺激。然后将细胞在37℃温育18-20小时，收取上层清液，并马上测定TNFα浓度，或在测定前将其冷冻在-70℃保存(不超过4天)。
按照制造商的指示方法，用人TNFα ELISA试剂盒(ENDOGEN，Boston，MA)测定上层清液的TNFα浓度。
磷酸二酯酶可以按照常规模型进行测定，例如，采用Hill和Mitchell方法，将人的前单核细胞系的U937细胞培养至1×106细胞/mL，并通过离心分离收集。将1×109的细胞团用磷酸盐缓冲生理盐水中漂洗，然后在-70℃冷冻以进行后续净化，或者立即溶解于冷的匀化缓冲液中(20mM Tris-HCl、pH7.1、3mM 2-巯基乙醇、1mM氯化镁、0.1mM乙二醇-二(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、1μM苯甲磺酰氟(PMSF)和1μg/mL亮抑酶肽)。在Dounce匀化器中，将细胞打浆20次，进行匀化，离心分离获得含有细胞质成分的上层清液；然后将上层清液装入用匀化缓冲液平衡过的Sephacryl S-200柱，用匀化缓冲液以大约0.5mL/min的速度，将磷酸二酯酶洗脱，并测定洗脱馏分的磷酸二酯酶活性-/+rolipram，将具有磷酸二酯酶活性的馏分(rolipram敏感)合并、等分备用。
磷酸二酯酶的测定在总体积为100μl的溶液中进行，其中含有不同浓度的测试化合物、50mM Tris-HCl、pH7.5、5mM氯化镁和1μMcAMP，其中的1％是3H cAMP。反应在30℃孵育30分钟，煮沸2分钟终止反应。用于这些试验的含有提取物的磷酸二酯酶IV的用量是预定的，以使反应在线性范围内进行，并且消耗的底物小于总量的15％。反应终止后，将样品冷却至4℃，然后在30℃用10μl 10mg/mL蛇毒处理15分钟。加入200μI季铵离子交换树脂(AG1-X8，BioRad)15分钟，除去未用的底物。然后将样品在3000rpm转速旋转5分钟，取出50μl水相进行计数。每个数据点均进行重复测定，活性表示为对照样的百分比。然后，从三次独立试验的最小值所给出的剂量应答曲线，确定化合物的IC50。
上述化合物可以在专业资格人员的指导下进行使用，抑制TNFα、NFκB和磷酸二酯酶的不良作用。对于需要治疗的哺乳动物，化合物可以口服给药、直肠给药或非肠道给药，可以单独给药，也可以和其他的治疗剂如抗生素、类固醇等等联合给药。口服剂量形式包括片剂、胶囊剂、糖衣丸和和类似的压制成形的药物形式。含有20-100毫克/毫升的等渗生理盐水溶液，可用于非肠道给药，包括肌肉、腱鞘、静脉、动脉内给药途径；直肠给药可以采用由常规载体(如可可脂)制成的栓剂。
服用剂量安排必须根据患者具体的适应症、年龄、体重和总的身体状况，以及所要达到的反应效果来仔细确定，但是一般的服用剂量为大约1-1000mg/天，根据需要，每天单次给药或多次给药。一般情况下，使用本发明化合物治疗TNFα介导的其他疾病，最初治疗方式可以仿效已知的、影响TNFα活性的方法。被治疗的个体应当正式检查T细胞数量和T4/T8比例，和/或病毒血症的测量，如逆转录酶或病毒蛋白的浓度，和/或细胞因子介导的疾病的进程，相关问题如恶病质或肌肉退化。如果按照正常的治疗方式，没有观察到效果，则加大细胞因子活性干扰剂的给药量，例如每周百分之五十。
本发明化合物也可以局部治疗或预防由于生成过量TNFα介导的或使其恶化的局部疾病，例如，病毒感染，如疱疹病毒引起的疾病或病毒性结膜炎、牛皮癣、其他皮肤疾病等等。
除了人以外，对于需要预防或抑制TNFα生成的的哺乳动物，上述化合物也可以用于兽医治疗。对于动物，要预防或治疗的TNFα介导的疾病，包括如上所述的疾病，但特别是指病毒感染，例子包括猫科动物免疫缺陷病毒、马感染贫血病毒(equine infectious anaemia virus)/山羊关节炎病毒、visna病毒和maedi病毒，以及其他慢病毒属。
因此，本发明包括各种治疗方法，包括抑制PDE IV的方法、降低或抑制不良TNFα浓度的方法、降低或抑制不良的基质金属蛋白酶浓度的方法、治疗不良血管生成的方法、治疗癌症的方法、治疗炎性疾病的方法、治疗自身免疫疾病的方法、治疗关节炎的方法、治疗类风湿关节炎的方法、治疗炎性肠病的方法、治疗Crohn′s疾病的方法、治疗口疮溃疡的方法、治疗恶病质的方法、治疗移植物抗宿主的方法、治疗哮喘的方法、治疗成人呼吸窘迫综合症的方法，治疗获得性免疫缺陷综合症的方法，对哺乳动物给药以有效量的式I化合物的基本上是手性纯的(R)-或(S)-异构体，或这些异构体的混合物。虽然这些方法可以同时进行，但它们可以有所不同，依赖于给药方法、剂量水平、服用方式(单次或多次剂量)以及并行给药的治疗剂。
本发明还包括药物组合物，其中(i)一定量的基本上是手性纯的式I化合物的(R)-或(S)-异构体或者这些异构体的混合物，根据单次或多次服用的不同给药方式，这一量在药学上是有效的；它与(ii)可药用的载体结合。
药物组合物可以表现为口服剂量形式，包括片剂、胶囊、糖丸和类似的压制成形的药物形式，每单位剂量含有1-100mg的药。含有20-100mg/mL的混合物可以制成非肠道给药形式，包括肌肉、腱鞘、静脉、动脉途径给药；直肠给药可以采用由常规载体(如可可脂)制成的栓剂。
药物组合物包括一种或多种本发明化合物，并结合至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂，在制备组合物时，通常将活性成分与赋形剂混和，或者用赋形剂稀释，或者封装在载体内，成为胶囊或药囊形式。赋形剂作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作赋形剂、载体或活性成分的的介质。因此，组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、软的和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉剂。适当的赋形剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素，制剂还可以包括润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油，润湿剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂如羟基苯甲酸甲基酯和丙基酯，甜味剂或矫味剂。
组合物优选制成单位剂量形式，即适合作为单一剂量的物理分散单位，或单一剂量的预先核定的分散单位，它们以单次服用或多次服用的方式对受治疗的人或其他哺乳动物给药；每个单位含有经过计算的、预定量的活性物质，结合适当的药用赋形剂，达到所需要的治疗效果。按照本领域熟知的方法制成组合物，在对患者给药后，可以产生快速的、持续的或延迟释放活性成分的效果。
以下实施例是用来进一步表述本发明的特征，而不能理解为对其范围的限定，其范围仅仅由后面的权利要求所定义。
将3，4-二硝基邻苯二甲酸(4.63g，18.1mmol)和2-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-1-甲磺酰基乙-2-基胺(4.94g，18.1g)在甲苯(70mL)中的混合物加热回流15小时，用Dean-Stark榻分水器除去水，往反应混合物中加入乙酸乙酯(150mL)，有机层用水、碳酸氢钠(饱和)、盐水(各100mL)进行提取，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体。该固体从乙醇中(300mL)重结晶得到橙色固体状2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基二氢异吲哚-1，3-二酮(4.35g，49％产率)mp，122.0-124.0℃；1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.93(s，3H，CH3)，3.65(dd，J＝3.9，14.3Hz，1H，CHH)，3.86(s，3H，CH3)，4.10(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.56(dd，J＝11.4，14.1Hz，1H，CHH)，5.90(dd，J＝3.9，11.1Hz，1H，NCH)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.07-7.11(m，2H，Ar)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.60(d，J＝7.9Hz，1H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.66，41.66，49.57，53.38，55.98，64.61，111.61，112.42，120.64，123.93，126.18，127.85，131.93，136.74，138.10，142.45，148.77，150.17，161.57，163.47；元素分析C20H19N3O10S+0.1乙酸乙酯，计算值C，48.78；H，3.97；N，8.37。实验值C，48.50；H，3.77；N，8.07。(HNMR表明样品含有～10％当量的乙酸乙酯)。
实验值C，63.90；H，8.13；N，3.97。
B；0.84g(42％)；1H NMR(CDCl3)δ6.82(m，3H)，5.06-5.03(m，1H)，4.68(m，1H)，4.11(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.82-3.70(m，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.48-1.40(m，12H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H).
4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮将4-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇盐酸盐(1.0g，3.63mmol)、3-氨基-N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(0.85g，3.63mmol)和三乙胺(2.37g，3.63mmol)于二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在80-90℃加热16小时。真空下将混合物浓缩，残留物在二氯甲烷(10mL)中搅拌，过滤混合物，将滤液浓缩并通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)，得到白色固体状的4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.72g，52％)；1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.35(m，1H)，7.11-7.05(m，3H)，6.83-6.80(m，2H)，5.54-5.48(dd，J＝4.1和11.8Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.10(q，2H)，3.85(s，3H)，3.77(m，1H)，2.88-2.77(m，1H)，2.07-1.00(m，1H)，1.67(s，1H)，1.45(t，3H)，1.27(d，3H)。
将4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-二氢异吲哚-1，3二酮(0.35g，0.92mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.12g，0.92mmol)于冰乙酸中的(5mL)混合物加热回流1小时，混合物溶解于乙酸乙酯(50mL)，并用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，干燥并浓缩，残留物经色谱(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯95∶5)纯化，得到黄色固体状的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基-二氢异吲哚-1，3-二酮(0.27g，69％)；mp 93-95℃；1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.55(m，3H)，7.14-7.08(m，4H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39-6.37(m，2H)，5.77-5.71(dd，J＝5.5 and 9.8Hz，1H)，4.10(q，J＝7.0Hz，1H)，4.05-3.93(dd，J＝9.8和18.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.31-3.22(dd，J＝5.4和18.0Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(CDCl3)δ205.27，167.27，166.13，149.09，148.25，138.39，135.11，133.99，131.39，129.92，122.06，121.28，120.74，120.29，112.69，111.28，110.66，64.38，55.89，50.16，44.69，30.13，14.69；元素分析C25H24N2O5，计算值C，69.43；H，5.59；N，6.48.实验值C，69.49；H，5.65；N，6.33。
2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺盐酸盐将2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.07g，2.34mmol)和N，N-二甲胺(2.0M甲醇溶液，3.5mL，7.0mmol)于四氢呋喃(15mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，真空除去溶剂，得到油状物，该油状物经色谱(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯7∶3)纯化得到白色固体，向该固体的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入氯化氢的乙醚溶液(1N，4mL)，过滤所得浆状物，并用乙醚洗涤得到白色固体状的2-二甲基氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺盐酸盐(0.52g，44％)；mp 100-102℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，10.27(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.89(s，2H)，5.63-5.57(dd，J＝6.0和8.8Hz，1H)，4.19(b，2H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.77-367(m，1H)，3.74(s，3H)，3.52-3.42(dd，J＝6.1和18.1Hz，1H)，2.84(s，6H)，2.12(s，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ 205.81，167.32，167.14，164.84，148.49，147.76，135.85，134.29，131.74，131.48，127.70，119.48，119.27，119.09，112.19，111.76，63.76，58.32，55.48，48.90，44.27，43.47，29.87，14.69；元素分析C25H30N3O6Cl，计算值C，59.58；H，6.00；N，8.34；Cl，7.03。实验值C，59.18；H，6.03；N，8.14；Cl，6.68。
6，8-二酮………100.0g乳糖……………100.0g小麦淀粉………47.0g硬脂酸镁………3.0g首先将所有固体组分用0.6mm网格宽度的筛子过筛，然后将活性组分、乳糖、硬脂酸镁和一半的淀粉进行混合，另一半淀粉悬混于40mL水中，将该悬浮液加入到100mL沸水中，将所得的糊状物加入到粉状物中，并使混合物成粒，必要时加入水。将颗粒于35℃干燥过夜，用1.2mm网格宽度的筛子过筛，压制成两边呈凹面的、约6mm直径的片剂。
组成(1000片)N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺……………100.0g微晶纤维素………30.0g十二烷基硫酸钠……2.0g硬脂酸镁…………8.0g将十二烷基硫酸钠用0.20mm网格宽度的筛子筛入N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺中，并将两种成分成分混合10分钟，然后将微晶纤维素经过0.9mm网格宽度的筛子加入，再将所有组分充分混合10分钟，最后，将硬脂酸镁经过0.8mm网格宽度的筛子加入，再混合3分钟后，将混合物以每份140mg量充入到0号(延长型)干充明胶胶囊中。
步骤2室温下，向2-溴-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}丙酰胺(500mg，0.9mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液加入二甲胺甲醇溶液(1.5mL，2M，3.0mmol)，将混合物搅拌2天，用二氯甲烷(50mL)和碳酸氢钠(25mL)稀释，分出有机层，用盐水(25mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到油状物，向该油状物的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入氯化氢乙醚溶液(1.5mL，1N氯化氢，1.5mmol)。过滤所得悬浮液，并用乙酸乙酯(10mL)洗涤，得到白色固体状的2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}丙酰胺盐酸盐(290mg，58％产率)mp，138-140℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.56(brs，3H，CH3)，2.83(brs，6H，CH3)，3.01(s，3H，CH3)，3.73(s，3H，CH3)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.15(dd，J＝4.4，14.2Hz，1H，CHH)，4.27(s，1H，CH)，4.34(dd，J＝10.6，14.3Hz，1H，CHH)，5.78(dd，J＝4.3，10.3Hz，1H，NCH)，6.91-6.99(m，2H，Ar)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H＜Ar)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H，Ar)，8.14(m，1H，Ar)，10.4(brs，1H，HCl)，10.71(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.42，14.67，41.07，41.47，47.31，52.98，55.51，52.74，63.84，111.75，112.31，119.70，120.16，128.92，129.47，131.80，134.05，135.87，147.87，148.91，166.66，166.86，167.65，168.53；元素分析C25H31N3O7S+1.1HCl+0.6H2O，计算值C，52.82；H，5.90；N，7.39，Cl，6.86，H2O，1.90。实验值C，52.57；H，5.77；N，7.10；Cl，6.90；H2O，1.47。
步骤2室温下，向搅拌中的3-[4-(2-氯代乙酰氨基)-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(1.1g，2.3mmol)乙腈(15mL)溶液加入二甲胺的四氢呋喃溶液(3.3mL，2N，6.6mmol)，保持过夜，真空除去溶剂得到固体。该固体用二氯甲烷(50mL)和碳酸氢钠(25mL)稀释，分出的有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体，该固体用色谱纯化得到白色固体状的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺(640mg，57％产率)。室温下，向搅拌中的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺的乙酸乙酯(4mL)溶液，加入氯化氢乙醚溶液(2mL，1N，2mmol)，将所得的悬浮液过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体状的3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐(580mg，84％产率)mp，92-94℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.75(s，3H，CH3)，2.87(s，6H，2CH3)，2.98(s，3H，CH3)，3.21(dd，J＝5.7，16.6Hz，1H，CHH)，3.61(dd，J＝9.3，16.5Hz，1H，CHH)，3.72(s，3H，CH3)，3.98(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.26(s，2H，CH2)，5.62(dd，J＝5.6，9.1Hz，1H，NCH)，6.90-6.91(m，2H，Ar)，7.01(s，1H，Ar)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.85(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，10.25(brs，1H，HCl)，10.56(s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.72，26.37，34.41，34.81，36.59，43.34，50.43，55.52，58.02，63.78，11.79，112.38，119.52，127.79，131.88，131.94，134.19，135.79，147.76，148.47，164.52，167.25，167.40，169.16；元素分析C26H32N4O6+HCl+0.48H2O，计算值C，57.65；H，6.32；N，10.34；Cl，6.55；H2O，1.60。实验值C，57.70；H，6.28；N，10.28，Cl，6.81；H2O，1.61。
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮将4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(1.38g，3.20mmol)、乙二醛(40％，0.46g，3.20mmol)和甲醛(37％，0.26g，3.20mmol)于稀H3PO4(20mL，pH＝2)中的混合物加热至80-90℃，加入氯化铵(0.17g)于混合物中，并将混合物在80-90℃保持2小时，将其冷却至15℃，并用K2CO3碱化至pH8，用二氯甲烷萃取混合物，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤二氯甲烷溶液并干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱(硅胶，二氯甲烷∶甲醇97∶3)纯化，得到白色固体状的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮(0.5g，32％)。向该固体的乙酸乙酯(5mL)溶液加入氯化氢乙醚溶液(2mL，1N)，将所得悬浮液过滤并用乙醚洗涤得到白色固体状的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)二氢异吲哚-1，3-二酮盐酸盐(0.26g)mp 126-128℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.72(s，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01-6.92(m，2H)，5.89(s，2H)，5.83-5.77(dd，J＝4.5，10.1Hz，1H)，4.40-4.30(dd，J＝10.4，14.3Hz，1H)，4.21-4.14(dd，J＝4.7，14.4Hz，1H)，4.03(q，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.00(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.57，166.97，148.94，147.86，136.21，135.41，134.21，133.46，131.76，129.37，127.88，123.59，122.20，120.56，119.86，112.43，111.72，63.82，55.51，52.98，47.53，47.03，41.12，14.67；元素分析C24H26N3O6SCl+0.53H2O，计算值C，54.44；H，5.15；N，7.93；S，6.06；Cl，6.69。实验值C，54.58；H，5.11；N，7.66；S，6.23；Cl，6.71。
将甲磺酰氯(0.3g，2.62mmol)加入到搅拌着的4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.55g，1.31mmol)和三乙胺(0.4g，3.93mmol)于二氯甲烷(60mL)的悬浮液中，将所得的混合物搅拌24小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、1N盐酸(25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物在甲醇∶四氢呋喃(2∶1)中形成浆状物，过滤分离后得到白色固体状的4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]二氢异吲哚-1，3-二酮(0.53g，70％)mp 277-279℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.05-7.95(m，3H)，7.11-6.92(m，3H)，5.78-5.74(dd，J＝5.5，9.1Hz，1H)，4.31-4.22(m，2H)，3.99(q，J＝6.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.55(s，6H)，2.95(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ166.11，165.35，148.96，147.88，138.63，136.05，132.60，129.64，129.31，129.27，125.26，119.89，112.33，111.76，63.73，55.46，53.38，47.92，43.50，43.44，41.15，14.61；元素分析C22H26N2O10S3，计算值C，45.95；H，4.56；N，4.87；S，16.74。实验值C，45.90；H，4.40；N，4.75；S，16.55。
将N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.35g，3.06mmol)、氯铬酸吡啶鎓盐(1.32g，6.12mmol)和硅藻土(0.6g)于二氯甲烷(35mL)的混合物搅拌5小时，混合物经硅藻土过滤，滤液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物经色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到白色固体状的N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.08g，81％)mp137～139℃；1H NMR(CDCl3)δ9.53(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，IH)，7.07-7.04(m，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，5.76-5.70(dd，J＝5.2，10.1Hz，1H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，4.02-3.90(dd，J＝10.1，17.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.26-3.17(dd，J＝5.2，17.9Hz，1H)，2.49(q，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ208.03，170.02，169.15，167.86，149.12，148.33，137.34，135.76，131.39，131.22，124.64，120.00，117.87，115.29，112.50，111.27，64.38，55.89，49.94，43.51，36.10，24.92，14.71，7.52；元素分析C24H26N2O6，计算值C，65.74；H，5.98；N，6.39。实验值C，65.74；H，6.34；N.6.38。
将搅拌着的4-氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇盐酸盐(1.20g，3.80mmol)，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(0.78g，3.80mmol)和三乙胺(0.38g，3.8mmol)于DMF(15mL)中的混合物在80-90℃加热7小时，然后将混合物冷却至室温，倒入水(80mL)中所得混合物用EtOAC(3×30mL)萃取，合并的乙酸乙酯萃取液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残留物用色谱纯化(硅胶，二氯甲烷∶EtOAC 8∶2)，得到白色固体状的N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代二氢异吲哚-4-基}乙酰胺(1.3g，73％)1H NMR(CDCl3)δ 9.53(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57-5.51(dd，J＝4.2，11.6Hz，1H)，4.78(m，1H)，3.81(s，3H)，3.77-3.74(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.25(s，3H)，2.13-1.60(m，10H)，1.29(d，J＝6.1Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ170.38，169.21，168.06，149.70，147.50，137.33，135.84，131.54，131.20，124.71，120.28，117.93，115.31，115.07，111.55，80.45，64.89，55.97，51.35，39.92，32.73，24.91，24.04，23.76，21.02。
权利要求
1.一种化合物，选自(a)一种下式的二氢异吲哚 其中每个R1和R2彼此独立地是1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基、3-18个碳原子的环烷基氧基、3-18个碳原子的环烷基，或环烷基部分具有3-18个碳原子的环烷基甲氧基；X和X′之一是＝C＝O或＝SO2，而X和X′中的另一个是选自=C=O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O的二价基团；R3是-SO2-Y、-COZ、-CN或1-6个碳原子的羟基烷基，其中Y是1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；Z是-NR6″R7″、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R6″是氢、1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基；苯基、苄基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基或1-4个碳原子烷基氨基所取代；R7″是氢或1-4个碳原子的烷基；n是1、2或3；(i)R4和R5连在一起时为-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-，或者(ii)R4和R5彼此独立时，(1)R4和R5之一是氢，而R4和R5中的另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或下式基团 其中z是0或1，其前提条件是当(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氢时，z不是0；当与R7相互独立时，R6是氢；1-4个碳原子的烷基，3-18个碳原子的环烷基，2-5个碳原子的烷酰基或2-6个碳原子的环烷甲酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基且所述取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及R7是氢、1-4个碳原子的烷基、甲磺酰基或2-5个碳原子的烷氧基烷基羰基；R6和R7连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基；或(2)R4和R5之一是下式基团 其中R6、R7和z如上所定义，而R4和R5中的另一个是下式基团 其中z′是0或1；R6′具有R6的相同含义，但独立选自于R6；R7′具有R7的相同含义，但独立选自于R7；且标有*的碳原子构成手性中心；和(b)易于质子化的所述二氢异吲哚衍生物的酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，其中R4和R5一起是-NH-CH2-R8-、-NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中-R8-是-CH2-、-O-、-NH-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
3.权利要求2的化合物，其中X和X′两者都是＝C＝O。
4.权利要求2的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝CH2。
5.权利要求2的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝SO2。
6.权利要求2的化合物，其中R1和R2彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R4和R5之一是氢，而R4和R5中的另一个是咪唑基、吡咯基、噁二唑基或三唑基。
8.权利要求7的化合物，其中X和X′两者都是＝C＝O。
9.权利要求7的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝CH2。
10.权利要求7的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝SO2。
11.权利要求7的化合物，其中R1和R2彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。
12.权利要求1的化合物，其中R4和R5之一是下式基团 其中z是0或1，其前提条件是当(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氢时，z不是0；当与R7相互独立时，R6是氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基、苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基，且所述取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及R7是氢、1-4个碳原子的烷基或甲磺酰基；或者R6和R7连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
13.权利要求12的化合物，其中X和X′两者都是＝C＝O。
14.权利要求12的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝CH2。
15.权利要求12的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝SO2。
16.权利要求12的化合物，其中R1和R2彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。
17.权利要求12的化合物，其中当与R7相互独立时，R6是氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基、苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基N-取代的氨基甲酰基，且所述取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及R7是氢、1-4个碳原子的烷基或甲磺酰基。
18.权利要求17的化合物，其中R6是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基、苄基或甲磺酰基。
19.权利要求17的化合物，其中R6是2-5个碳原子的烷酰基，它是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；和N-取代的氨基甲酰基，且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；以及R7是氢。
20.权利要求12的化合物，其中R6和R7连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基。
21.权利要求1的化合物，其中R4和R5之一是下式基团 其中z是0或1，其前提条件是当(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氢时，z不是0；当与R7相互独立时，R6是氢；1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基、2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；苯甲酰基；2-5个碳原子的烷氧羰基；N-吗啉代基羰基；氨基甲酰基；N-取代的氨基甲酰基且该取代基是1-4个碳原子的烷基、3-18个碳原子的环烷基或2-5个碳原子的烷酰基，它们各自是未取代的或被卤素、氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基所取代；苯基；苄基；或甲磺酰基；以及R7是氢、1-4个碳原子的烷基或甲磺酰基；或者R6和R7连在一起是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或被以下基团取代的1或2个碳原子的亚烷基氨基、每个烷基含有1-4个碳原子的一烷基氨基或二烷基氨基；而R4和R5中的另一个是下式基团 其中z′是0或1，其前提条件是当(i)R3是-SO2-Y-COZ或-CN以及(ii)R4或R5是氢时，z不是0；R6′具有R6的相同含义，但独立选自于R6；和R7′具有R7的相同含义，但独立选自于R7。
22.权利要求21的化合物，其中X和X′两者都是＝C＝O。
23.权利要求21的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝CH2。
24.权利要求21的化合物，其中X和X′之一是＝C＝O，X和X′中的另一个是＝SO2。
25.权利要求21的化合物，其中R1和R2彼此独立地是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环戊基、环己基、环庚基或环丙甲氧基。
26.权利要求21的化合物，其中R6和R6′彼此独立地是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基、苄基或甲磺酰基；以及R7和R7′均为氢。
27.权利要求21的化合物，其中R6和R6′彼此独立地是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、2-5个碳原子的烷氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基、N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基，或N-取代的氨基甲酰基且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；以及R7和R7′均为氢。
28.权利要求21的化合物，其中R6和R6′之一是2-5个碳原子的烷酰基、2-5个碳原子的卤代烷酰基、2-5个碳原子的氨基烷酰基、苯甲酰基、2-5个碳原子的烷氧羰基；N-吗啉代基羰基、氨基甲酰基，或N-取代的氨基甲酰基且所述取代基是甲基、乙基或三氟甲基；R6和R6′中的另一个是氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、3-18个碳原子的环烷基、苯基、苄基或甲磺酰基；以及R7和R7′均为氢。
29.权利要求1的化合物，它基本上是手性纯的(S)-异构体或基本上是手性纯的(R)-异构体。
30.权利要求1的化合物，它是(S)-异构体和(R)-异构体的混合物。
31.一种抑制哺乳动物中PDE IV的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体，或所述异构体的混合物。
32.一种降低或抑制哺乳动物中TNFα不良浓度的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体，或所述异构体的混合物。
33.一种降低或抑制哺乳动物中基质金属蛋白酶不良浓度的方法，包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体，或所述异构体的混合物。
34.一种治疗选自以下的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体或所述异构体的混合物，所述疾病是炎症、自身免疫性疾病、关节炎、类风湿关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、口疮溃疡、恶病质、移植物抗宿主疾病、哮喘、成人呼吸窘迫综合征和获得性免疫缺陷综合征。
35.一种治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体或所述异构体的混合物。
36.一种治疗哺乳动物不良血管生成的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体，或所述异构体的混合物。
37.一种药物组合物，其中包括(i)一定量的权利要求1化合物的基本上是手性纯的(S)-异构体或(R)-异构体或所述异构体的混合物，根据单一剂量或多剂量的给药情形，其量是药学上有效的；和(ii)药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了在2－位被α－(3，4－二取代的苯基)烷基取代、在4－和/或5－位被含氮基团取代的二氢异吲哚－1－酮和二氢异吲哚－1，3－二酮，它们是TNFα和磷酸二酯酶抑制剂，因此可用于治疗TNFα和磷酸二酯酶介导的疾病。有代表性的实例为2－[1－(3－乙氧基－4－甲氧苯基)－2－甲磺酰基乙基]－4，5－二氨基二氢异吲哚－1，3－二酮。
文档编号C07D209/49GK1420889SQ00818254
公开日2003年5月28日 申请日期2000年11月9日 优先权日1999年11月12日
发明者文汉华, 乔治·马勒 申请人:塞尔基因公司