专利名称：一种制造缩酮克林霉素的方法
技术领域：
本发明涉及一种制造缩酮克林霉素的方法。
克林霉素(clindamycin)，又称氯林可霉素，属抗生素类，分子中有三个方向性相异的羟基(2位，3位及4位)。为了强化药效或增加某些特性，常常要在2位羟基上专一性地引入功能团，如磷酸和棕榈酸酯等，在引入功能团的过程中，必须先把3、4位的两个羟基加以保护。应用的保护基应该是待功能团引入后，易于除掉的保护基，缩酮克林霉素即是这样一种3、4位的两个羟基已被保护起来的化合物，是制造克林霉素中的重要前体物质。
W.I.Matier(1989年)在美国专利№ 4,849,515中公开了一种制备缩酮克林霉素的方法，是以2，2-二甲氧基丙烷和克林霉素盐酸盐在溶剂中加热，分离获得熔点为162-163℃的异丙叉缩酮克林霉素盐酸盐。但是，用该方法生产缩酮克林霉素一方面操作方法较复杂，产率最高能达到70％，另一方面由于2，2-二甲氧基丙烷是一种很昂贵的化工原料，造成产品的成本很高。
本发明的目的是提供一种生产成本较低，产率较高的制造缩酮克林霉素的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下设计方案一种制造缩酮克林霉素的方法，是将克林霉素盐酸盐与丙酮在氧氯化磷的催化下进行反应。
其中，克林霉素盐酸盐、丙酮及氧氯化磷的重量份数比为克林霉素盐酸盐∶丙酮∶氧氯化磷＝1∶3∶0.3-0.7反应在搅拌条件下，进行0.5-2小时即可。
为了中和剩余的氧氯化磷及其形成的酸性物质，反应结束后，将反应液置入稀碱溶液中，析出缩酮克林霉素。冷的稀碱是指温度为5-15℃的稀碱。稀碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠等。
反应是在室温下进行的。
本发明巧妙地将廉价的丙酮与克林霉素盐酸盐在氧氯化磷(POCl3)的催化下进行反应，产率达到80％以上，不仅产率比现有技术有较大提高，而且成本很低，生产条件简单，只在室温下反应即可。为克林霉素的生产及向克林霉素的第2-位羟基上引入功能团提供了条件。
在本发明中，丙酮为溶剂兼缩合剂，氧氯化磷为催化剂，反应得到的缩酮克林霉素进一步被制成了克林霉素2-磷酸(熔点为212-214℃)，经元素分析及核磁共振检测，证明所得到的克林霉素2-磷酸是正确的，进而证实生产出的缩酮克林霉素是正确的，其检验结果如下克林霉素2-磷酸的分子式为C18H34ClN2O8SP·H2O，1、元素分析计算值％C41.30，H6.88，N5.35；实测值％C42.0，H6.65，N5.59；实验用意大利卡劳尔巴公司1106微量自动元素分析仪进行。
2、核磁谱1HNMR(D2O)δppm5.55(H，d，CONH)，4.32-4.65(5H，m，5OCH-)，2.18(3H，S，S-CH3)，0.88(3H，g，CH2CH3)，3.9(1H，m，RCHCl)，3.78-3.80(2H，d，N-CH2-)，1.25(3H，m，CH3CHCl)，1.45(6H，m，3CH2)；核磁共振谱仪为JNM-GX400型，TMS为内标，溶剂为D2O。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
在磁力搅拌的条件下，将式1的11.5克克林霉素盐酸盐分次加到45毫升丙酮及3毫升氧氯化磷的混合液中，加毕继续搅拌1小时(搅拌进行0.5-2小时均可)，将反应液加到10℃的稀氢氧化钠溶液中(NaOH6.5g，水200ml)，析出白色的缩酮克林霉素游离碱，如式2所示，继续搅拌30分钟后静置，去除上清液，固体用水充分洗3次，抽干后自然干燥，得到8.8克缩酮克林霉素，熔点为162-165℃，分子式为C21H37ClN2O5S·H2O，分子量472.5。
用意大利卡劳尔巴公司1106微量自动元素分析仪进行元素分析计算值％C53.33，H8.25，N5.93；实测值％C53.42，H8.05，N6.05；结果表明，理论值与实测值相符，说明得到的产品是缩酮克林霉素。
其中式1 式2
权利要求
1.一种制造缩酮克林霉素的方法，是将克林霉素盐酸盐与丙酮在氧氯化磷的催化下进行反应。
2.根据权利要求1所述的制造缩酮克林霉素的方法，其特征在于克林霉素盐酸盐、丙酮及氧氯化磷的重量份数比为克林霉素盐酸盐∶丙酮∶氧氯化磷＝1∶3∶0.3-0.7
3.根据权利要求1所述的制造缩酮克林霉素的方法，其特征在于所述反应在搅拌条件下进行0.5-2小时。
4.根据权利要求1所述的制造缩酮克林霉素的方法，其特征在于所述反应结束后，将反应液置入冷的稀碱溶液中，析出缩酮克林霉素。
5.根据权利要求4所述的制造缩酮克林霉素的方法，其特征在于所述稀碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
6.根据权利要求4所述的制造缩酮克林霉素的方法，其特征在于所述冷的稀碱的温度为5-15℃。
7.根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的制造缩酮克林霉素的方法，其特征在于所述反应是在室温下进行的。
全文摘要
本发明公开了一种制造缩酮克林霉素的方法,是将克林霉素盐酸盐与丙酮在氧氯化磷的催化下进行反应;克林霉素盐酸盐∶丙酮∶氧氯化磷=1∶3∶0.3－0.7;反应在搅拌条件下进行0.5－2小时;反应结束后,将反应液置入冷的稀碱溶液中,析出缩酮克林霉素,反应是在室温下进行的。本发明产率达到80%以上,且成本很低,为克林霉素的生产及向克林霉素的第2－位羟基上引入功能团提供了条件。
文档编号C07H15/00GK1382691SQ0111540
公开日2002年12月4日 申请日期2001年4月24日 优先权日2001年4月24日
发明者李鲁, 童曾寿, 王林 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所