专利名称：乙酰乙酸衍生物、它们的制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰa或Ⅰb的乙酰乙酸衍生物，涉及它们的制备方法和它们在2,15-十六烷二酮制备中的应用。本发明进一步涉及式Ⅰa或Ⅰb的化合物作为中间体在麝香酮(3-甲基环十五烷酮)的制备中的应用。
式Ⅲ的麝香酮(3-甲基环十五烷酮) 是人们在香料中极力寻找的天然麝香提取物的一种最重要的成分。由于天然提取物的成本极高，因此Ⅲ的合成制备很有意义，特别是由于Ⅲ远远优于所有其他已知的麝香香料，如1,2,3,4-四氢化萘或硝基麝香化合物。
迄今为止用过的制备方法主要基于起始于环十二烷酮的扩环反应(参照，如Helv.Chim.Acta 71(1988)，第1704-1718页，和在上述引文中引用的文献)。所有这些方法都有一个有时极其复杂的多级操作步骤，因此对商业性开发不具有吸引力。
所有已知的合成方法包括分子内缩合反应，如羟醛、迪克曼或偶姻缩合(参看Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，4/2卷，第729-815页)。所有这些方法的主要缺点是仅在很高的稀释度下才能得到大环化合物的相对好的收率。
Helv.Chim.Acta,62(1979)，第2673-2680页提出了一种新的基于4,8-十二碳二烯二醇的麝香酮的合成方法。该方法中的关键步骤是开链羟基缩醛(hydroxyacetal)的酸催化分子内环化以生成双环二氢吡喃，但是由于其所需的稀释原理，需要大量的溶剂，因此这种方法明显只能用于实验室规模的合成。
Stoll(参照Helv.Chim.Acta,30(1974)，第2019-2023页)首次叙述了一种本身非常好的，似乎是起始于十六烷-2,15-二酮的羟醛缩合的制备Ⅱ的可能性。
但是，这种方法带有显著的缺点1)所需原材料2,15-二酮的制备可能性至今仍不能令人满意。
2)尽管在大量稀释溶液中操作，羟醛缩合中可达到的收率仍相对较低(根据上述引文为17％)。
该合成的特别不利之处在于使用了昂贵而有毒不能接受的1,10-二溴癸烷。
此外，J.Am.Chem.Soc.82(1960)，第1447-1450页中提出了下列起始于2,2′,5′,2＂-terthienyl的合成方法。
但由于原材料的不良可及性，这种合成方法不适用于相对大量的二酮的合成。
Tsuji等在a)Chem.Lett.1976，第773-774页和b)Bull.Chem.Soc.Japan,51(1978)，第1915页中叙述了两种都起始于丁二烯的另外的制备二酮的方法。
由于这两种方法都使用昂贵的钯催化剂，因此这些合成方法对工业应用也不具有吸引力。
Bull.Chem.Soc.Japan,56(1983)，第345-346页还公开了起始于α,ω-十四烷二羧酸的Ⅱa的制备方法。该方法的缺点是原料化合物的不良可及性。
此外，J.Organomet.Chem.264(1984)，第229-237页公开了起始于(CH3)3Si-CH2-CH=CH-CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH2-Si(CH3)3的Ⅱa的制备方法。除原料化合物的不良可及性外，这种方法的缺点还有需要使用有问题的试剂，如易燃的氢化钾。
我们也知道EP-B 0400509中公开的但十分复杂的2,15-十六烷二酮的制备方法。该方法尤其包括如用次氯酸钠氧化二醇以生成二醛及维悌希反应或格利雅反应的步骤。
本发明的目的是找到一种不存在先有技术中所列举缺点的，简单和经济的制备2,15-十六烷二酮并可用于制备麝香酮的方法。
我们发现，根据本发明通过式Ⅰa或Ⅰb的化合物的制备方法能够实现这个目的， 其中R为任选取代的直链或支链C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基烷基或苯基，该方法包括通过自由基方法在1,9-癸二烯上加成式Ⅱ的乙酰乙酸酯，水解和脱羧化式Ⅰa或Ⅰb的化合物，从而合成(方案1)。 方案1 该方法中，在自由基反应中首先向1,9-癸二烯上加成2分子的乙酰乙酸酯，该癸二烯可以非常容易且经济地通过环辛烯和乙烯的置换作用制备。
生成的加成产物为2,13-双乙酰基-1,14-十四烷二酸(Ⅰa)的对应酯。另外，早在自由基加成过程中，也可形成2-乙酰基-14-氧代十五烷酸(Ⅰb)的对应酯。这种化合物由主要产品的酯基经脱羧形成。
上述化合物可以用通常方式酮酸酯脱去羧基产生2,15-十六烷二酮。
由β-酮酸酯也能够制备对应的β-酮酸或酸盐，这两种物质都可以在酯基的裂解过程中作为中间体出现。但由于β-酮酸极易受热脱羧生成1,15-十六烷二酮，因而是不稳定的化合物。因此优选以β-酮酸金属盐的形式分离。
除特别指出外，基团R的烷基单独或与烷氧基结合是指具有1-6个碳原子、直链或支链、饱和或不饱和的基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、烯丙基或丙炔基。
烷基优选甲基、乙基、丙基、叔丁基或叔戊基。
烷氧基基团是指根据以上定义的烷基基团和一个氧原子的结合，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。
特别优选2-甲氧基乙基。
因此产生了制备2,15-十六烷二酮的简单的两步方法，这表明比先有技术有了显著改进。
由于式Ⅰa或Ⅰb的2,15-二酮能通过上述方法以一种技术上简单的方法制备，因此得到了所寻找的麝香香料麝香酮的工业上简单并有利的合成路线。
由根据本发明制得的2,15-十六烷二酮的后续分子内羟醛缩合以产生麝香酮的一个方法已经公开，如在EP-B 0400509中。
以下实施例用以详细说明本发明，然而，并非将本发明限定于此。
实施例实施例1二甲基2,13-双乙酰基-1,14-十四烷二酸酯和甲基2-乙酰基-14-氧代十五烷酸酯的制备在160℃、搅拌条件下，在2小时内将116g(1mol)乙酰乙酸甲酯、36g(0.25mol)96％浓度的1,9-癸二烯和14.6g(0.1mol)二-叔丁基过氧化物的混合物加入到174g(1.5mol)乙酰乙酸甲酯中。然后将混合物进一步在160℃下搅拌1小时以完全分解过氧化物。最后，在减压条件下蒸馏出过剩的乙酰乙酸甲酯。根据GC分析，82g的残渣含57％的二甲基2,13-双乙酰基-1,14-十四烷二酸酯(46.7g=0.14mol)和4％甲基2-乙酰基-14-氧代十五烷酸酯(3.3g=0.01mol)。这相当于两种产品的总收率为0.15mol(60％)。
用硅胶柱色谱法能够分离出纯的化合物(流动相甲笨/丙酮41)。
1H-NMR数据(CDCl3)二甲基2,13-双乙酰基-1,14-十四烷二酸酯δ(ppm)=1.3(s,16H),1.8(m,4H),2.2(s,6H),3.4(t,2H),3.7(s,6H)甲基2-乙酰基-14-氧代十五烷酸酯δ(ppm)=1.3(s,18H),1.8(m,2H),2.2(s,6H),2.5(t,2H),3.4(t,1H),3.7(s,3H)实施例2由实施例1的产品制备2,15-十六烷二酮将0.37g(1mmol)二甲基2,13-双乙酰基-l,14-十四烷二酸酯溶解在20ml DMSO中，与0.06g(0.1mmol)氯化钠和0.04g(2mmol)水在155-160℃下回流3小时。作为后处理，首先在减压条件下蒸馏出DMSO，残渣用球形管蒸馏。得到0.21g十六烷-1,15-二酮。因此，1,15-十六烷二酮基于1,9-癸二烯的收率为82％。
实施例3二乙基2,13-双乙酰基-1,14-十四烷二酸酯和乙基2-乙酰基-14-氧代十五烷酸酯的制备在160℃、搅拌条件下，在2小时内由单独的滴液漏斗将36g(0.25mol)的95％浓度的1,9-癸二烯和14.6g(0.1mol)二叔丁基过氧化物逐滴加入到325g(2.5mol)乙酰乙酸乙酯中。在此过程中，温度缓慢降至150℃，溶液开始沸腾。然后将混合物在150℃下进一步回流1小时以完全分解过氧化物。最后，在减压条件下蒸馏出过剩的乙酰乙酸乙酯。根据GC分析，196g的残渣含27％的二乙基2,13-双乙酰基-1,14-十四烷二酸酯(53g=0.14mol)和2％的乙基2-乙酰基-14-氧代十五烷酸酯(3.9g=0.01mol)。这相当于两种产品的总收率为0.15mol(60％)。
用硅胶柱色谱法能够分离出纯的化合物(流动相正己烷/丙酮4∶1)。
1H-NMR数据(CDCl3)二乙基2,13-双乙酰基-1,14-十四烷二酸酯δ(ppm)=1.3(m(t),22H),1.8(m,4H),2.2(s,6H),3.4(t,2H),4.2(q,4H)乙基2-乙酰基-14-氧代十五烷酸酯δ(ppm)=1.3(m(t),21H),1.8(m,2H),2.2(s,6H),2.5(t,2H),3.4(t,1H),4.2(q,2H)实施例52,13-双乙酰基-1,14-十四烷二酸和其钠盐将0.37g(1mmol)二甲基2,13-双乙酰基-1,14-十四烷二酸酯和0.18g(2.2mmol)的50％浓度氢氧化钠的50ml甲醇溶液回流18小时。在减压条件下蒸馏出甲醇。残渣(0.45g)含所需的钠盐。
用盐酸小心地中和该钠盐得到游离酸。该酸很容易脱去羧基，经2-乙酰基-14-氧代十五烷酸作为中间体生成1,15-十六烷二酮，且未以纯净形式分离。
实施例6未分离其中间体的十六烷-1,15-二酮的制备在160℃下，在2小时内将57.6g(0.4mol)96％浓度的1,9-癸二烯和23.4g(0.16mo1)二叔丁基过氧化物由单独的滴液漏斗(浸入)逐滴加入到464g(4mol)乙酰乙酸甲酯中，然后将混合物进一步回流1小时。在减压条件下蒸馏出过剩的乙酰乙酸酯。得到148g进一步直接反应的油状残渣。将该残渣溶解在400ml DMSO中，与35.6g(0.44mol)氯化钠和14.4g(0.08mol)水在155-160℃下回流3小时。根据GC分析，混合物含10.7面积％的十六烷-1,15-二酮和1.5面积％的甲基2-乙酰基-14-氧代十五烷酸酯。作为后处理，首先在减压条件下蒸馏出DMSO，将残渣(137g)分布在700ml乙酸乙酯和100ml水之间，乙酸乙酯相用100ml水再次洗涤。将乙酸乙酯相干燥和在减压条件下浓缩。得到102g残渣，根据GC分析，其含量为37％(重量)十六烷-1,15-二酮。因此，1,15-十六烷二酮基于1,9-癸二烯的收率为42％。
将残渣在高真空条件下蒸馏，得到48g 74％浓度的1,15-十六烷二酮，相当于收率36％。
权利要求
1．一种式Ⅰa和Ⅰb的酯的制备方法， 其中R为任选取代的直链或支链C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基烷基或苯基，该方法包括通过自由基方法在1,9-癸二烯上加成式Ⅱ的乙酰乙酸酯
2．一种制备权利要求1的式Ⅰa和Ⅰb的酯的混合物的方法。
3．一种式Ⅰa或Ⅰb的化合物， 其中R为任选取代的直链或支链C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基烷基或苯基，烷氧基为根据以上定义的烷基与一个氧原子的结合，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基，该化合物的酯、旋光体、外消旋物、互变异构体、非对映体混合物和其盐。
4．一种制备1,15-十六烷二酮的方法，包括通过自由基方法在1,9-癸二烯上加成式Ⅱ的乙酰乙酸酯，然后使式Ⅰa或Ⅰb的化合物脱羧得到1,15-十六烷二酮。
5．一种制备式Ⅲ的麝香酮的方法， 包括在1,9-癸二烯上加成乙酰乙酸酯(Ⅱ)，使加成产物Ⅰa或Ⅰb脱羧产生1,15-十六烷二酮，然后在气相条件下，将后者环化得到与不饱和麝香酮衍生物混合的麝香酮，最后对不饱和麝香酮衍生物氢化得到麝香酮。
6．式Ⅰa或Ⅰb 的化合物在2,15-十六烷二酮制备中的应用。
7．式Ia或Ib的化合物作为中间体在式Ⅲ的麝香酮制备中的应用
全文摘要
本发明涉及式Ⅰa或Ⅰb的乙酰乙酸衍生物、它们的制备方法和它们在2,15－十六烷二酮制备中的应用。本发明还涉及式Ⅰa或Ⅰb的化合物的应用。其中R为任选取代的直链或支链C
文档编号C07C49/385GK1323781SQ0111697
公开日2001年11月28日 申请日期2001年5月17日 优先权日2000年5月17日
发明者K·埃贝尔 申请人:Basf公司