专利名称：纯β－羟基乙氧基乙酸盐、纯2－对二噁烷酮和它们生产方法
技术领域：
本发明涉及纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其为纯2-对二噁烷酮的前体。
本发明涉及纯β-羟基乙氧基乙酸盐的生产方法，其为纯2-对二噁烷酮的前体。
本发明涉及从纯β-羟基乙氧基乙酸盐获得纯2-对二噁烷酮的生产方法。
本发明涉及以工业上有利的方式生产纯2-对二噁烷酮的方法。
本发明还涉及具有能产生具有高分子量和窄分子量分布的聚对二噁烷官能的纯2-对二噁烷酮，特征在于在聚合反应后，在其分子端部没有羧基。
本发明涉及具有能生产高分子量和窄分子量分布的聚对二噁烷官能的纯2-对二噁烷酮。特征在于用核磁共振光谱(NMR，在25℃测定)未检测到属于羧基质子的在8.1ppm的峰。
通常那些称为本领域技术人员的人认为纯的β-羟基乙氧基乙酸盐是油状的，而不是晶体，用示差扫描量热法(DSC)无法测到熔融峰顶温度。没有文献描述β-羟基乙氧基乙酸盐的熔点。
本发明人因此已经进行了努力的研究并在提纯β-羟基乙氧基乙酸盐期间得到了新的发现，它们从油状变为晶体，熔融峰顶温度逐渐变得可用示差扫描量热法(DSC)测出。
根据本发明人的新发现，熔融峰顶温度优选在205-208℃，更优选为206-207℃，特别优选206.5±0.2℃。
2-对二噁烷酮是一种在药物等方面用作可生物降解和可吸收聚合物的原料的化合物。
在努力研究窄分子量分布的聚二噁烷的生产技术期间，本发明人已经得到了一个发现，在2-对二噁烷酮中存在的杂质中，盐酸和酰基氯抑制了窄分子量分布的聚二噁烷的生产。
换句话说，本发明人已经得到了一个发现，盐酸和酰基氯如果存在于2-对二噁烷酮中，会由于其高反应性产生不希望的杂质，不希望的杂质涉及一个严重的问题，即，即使仅存在痕量，它们也会促进2-对二噁烷酮的开环、裂解和降解。
本发明人已经发现，如果这种开环、裂解和降解发生，就会产生在端部有羧基的杂质，进而抑制开环聚合反应，抑制分子量的增长，生成不希望的低聚物，以及加宽分子量分布。
根据上述本发明人的发现，已经得到了这种经验规则，即，当在聚合物的分子端部存在大量的羧基时，分子量分布宽，当在聚合物的分子端部不存在羧基时，分子量分布窄，即，在聚合物分子端部羧基的量是分子量分布的指数。
从本发明人的上述发现推断，从2-对二噁烷酮中除去盐酸和酰基氯解决了然后，本发明人发现，通过诸如蒸馏等提纯方法从2-对二噁烷酮中除去盐酸和酰基氯非常困难。
然后，本发明人已经发现，提纯β-羟基乙氧基乙酸非常容易，其为2-对二噁烷酮的前体，并且由此认识到，可以容易地从纯的前体得到纯的、无需进一步提纯的纯2-对二噁烷酮，从而进行了努力的研究。
在2-对二噁烷酮的生产方法方面可述及下列现有技术。
(1)从2,3-二氯对二噁酮合成的方法J.Am.Chem.Soc.Vol-80,604-608(1958)描述了一种制备2-对二噁烷酮的方法，其中反式-2,3-二氯-对二噁烷与式(3)表示的酰基氯反应，得到下式(4)表示的2-羧基-3-氯-对二噁烷(4)，然后加热处理2-羧基3-氯-对二噁烷，得到2,3-二氯-对-二噁烷酮。 其中R表示对-C6H4Cl、CH3和H。
但是，这种生产方法有这样一个问题，即，产生了盐酸和酰基氯副产物。
副产物盐酸和酰基氯与目的产物2-对二噁烷酮有高反应性，从而生成不希望的杂质。不希望的杂质带来了这样一个严峻的问题，即，即使以痕量存在，它们也会促使2-对二噁烷酮的开环、裂解和降解。
当这种开环、裂解和降解发生时，产生了端部有羧基的不希望的杂质。
这些不希望的杂质进而抑制了开环聚合反应，抑制了分子量的增长，导致不希望的低聚物生成，以及加宽了分子量分布。
如上所述，已经得到了这样一种经验规则，当在聚合物分子端部存在大量羧基时，分子量分布宽；而当聚合物分子端部不存在羧基时，分子量分布窄；即，聚合物分子端部羧基的量是分子量分布的指数。
此外，原料2,3-二氯-对-二噁烷酮在其生产过程中也产生副产物盐酸和酰基氯，并且也具有上述类似的问题。
此外，一般通过二噁烷与磺酰氯的反应合成该合成路线的原料2,3-二氯-对-二噁烷，但是各自产生2当量的HCl和SO2气体，这些气体的处理在工业上是困难的。(2)使用催化剂从二醇合成的方法有关通过加热至高温、使用相应量的催化剂对二甘醇进行脱氢反应得到2-对二噁烷酮的方法已经有了大量的报道。例如，日本专利申请公开No.4-505321公开了一种通过二亚烷基二醇的催化脱氢反应生产2-对二噁烷酮的方法，包括将二亚烷基二醇与有效量的脱氢催化剂接触的步骤，该脱氢催化剂含有催化有效量的铜化合物、锌化合物和共催化剂化合物。在实施例中的选择率为73.7-99％。
日本专利申请公开No.10-120675描述了一种生产2-对二噁烷酮的方法，其中通过二甘醇与催化剂在氢存在下在200-400℃接触，该催化剂含有负载在载体上的铜，酸强度(Ho)大于1.5，每立方米酸位点的总量在0-2×10-7当量范围。在实施例中的选择率为95-98％。
此外，Bull.Chem.Soc.Jpn.,vol.35,986-(1962)中，日本专利申请公开No.58-99476、USP Nos.2807629、2900395和5391707涉及了通过在高温加热和使用相应量催化剂的脱氢反应得到2-对二噁烷酮的方法。
尽管经过对用于这些生产方法的催化剂的研究已经提高了选择率，但是这些反应仍然在高温进行。因此，为了处理对热不稳定的2-对二噁烷酮，反应必须在氢或氧等气氛中进行，从而必须在生产中使用特殊的高压气体设备。
因此，考虑到安全和维护以及管理的简便，特殊的高压气体设备必须是大型的，这在工业和经济方面有困难。(3)通过二醇和有机酸之间的反应合成日本专利申请公开No.1-299279描述了一种生产方法，其中使用有机酸，在卤化合物存在下，将分子中含有至少2个伯羟基的有机化合物进行2个羟基的氧化性分子内二聚，生成内酯化合物。2-对二噁烷酮，本发明的目的产物，包括在这类环状内酯中。该生产方法的反应方程式如下式(5)所示。 尽管该生产方法是获得内酯的有效途径，但是以2当量产生的副产物羧酸与2-对二噁烷有高反应性，从回收产物等方面而言，在工业上有困难。(4)从β-羟基乙氧基乙酸钠合成的方法日本专利申请公开No.60-36785公开了用作合成的可吸收缝合线原料的2-对二噁烷酮的生产方法。该方法使用廉价的乙二醇和氯乙酸为原料，从这个方面可成为工业生产方法。该生产方法的实施方案如下。
将金属钠溶于大大过量的乙二醇中得到羟基乙酸盐，其然后与氯乙酸以约0.5摩尔/摩尔钠的量反应得到羟基酸的钠盐。
反应后，过量的乙二醇和反应副产物通过蒸馏和用丙酮洗涤除去，通过加入盐酸将钠盐转化为游离的羟基酸。随后通过与乙醇沉淀然后过滤除去形成的氯化钠。
此后，羟基酸的滤液缓慢地加热到约200℃，优选在MgCO3存在下，蒸馏除去醇和水。进一步在大气压下加热，生成对-二噁烷酮，其在约200-220℃的塔顶温度下馏出。公开了气相色谱测定的粗二噁烷酮产品的纯度一般为约60-70％，产率约50-70％。
经重蒸馏纯化粗对-二噁烷酮至约98％纯度，最后通过多步结晶和/或蒸馏达到不低于99％的纯度。(5)(4)中所述合成方法的问题为了解决在前的技术问题，合成方法(4)当然是有效的合成方法。
但是，合成方法(4)有这样一个问题，初步获得的2-对二噁烷酮纯度低，因此需要多次提纯。即，从工业生产的角度而言，这种复杂的操作在生产率方面的确是存在问题的。
本发明人对合成方法(4)进行了继续研究。结果表明剩余的乙二醇和剩余的羟基乙酸盐或氯乙酸影响环化反应，降低了产率。如果乙二醇剩余，其很难通过蒸馏分离，因为其沸点与2-对二噁烷酮的沸点相近，因此难于得到高纯度的2-对二噁烷酮。此外，2-对二噁烷酮有通过与杂质反应而裂解转变成低聚物的趋势。如果羟基乙酸盐剩余，当加入盐酸时，钠盐分离产生乙二醇并且发生如上所述相同的反应。如果氯乙酸剩余，其与羟基酸的钠盐和2-对二噁烷酮反应。结果，在加入盐酸后的中和/环化反应期间生成了副产物或发生了2-对二噁烷酮裂解。尽管需要进行数次提纯以得到高纯度且稳定的2-对二噁烷酮，但实际的产率只有约20-30％。因此该方法不能说是一个很好的方法。
(1)本发明的一个目的是提供一种纯2-对二噁烷酮，其能生产聚对二噁烷。该聚对二噁烷具有高分子量和窄分子量分布，特征在于聚合反应后在分子端部没有羧基。
(2)本发明的一个目的是提供一种纯2-对二噁烷酮，其能生产聚对二噁烷。该聚对二噁烷具有高分子量和窄分子量分布，特征在于聚合反应后通过核磁共振光谱(NMR，在25℃下测定)未检测到属于羧基质子的在8.1ppm的峰。
(3)本发明的一个目的是提供一种纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其为纯2-对二噁烷酮的前体，可容易地衍生成(1)和(2)中所述的纯2-对二噁烷酮。
(4)本发明的一个目的是提供一种纯β-羟基乙氧基乙酸盐的生产方法，该盐是纯2-对二噁烷酮的前体，可容易地衍生成(1)和(2)中所述的纯2-对二噁烷酮。
(5)本发明的一个目的是提供一种纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其为纯2-对二噁烷酮的前体，可容易地衍生成纯2-对二噁烷酮。
(6)本发明的一个目的是提供一种纯β-羟基乙氧基乙酸盐的生产方法，该盐是纯2-对二噁烷酮的前体，可容易地衍生成纯2-对二噁烷酮。
(7)本发明的一个目的是提供一种从纯β-羟基乙氧基乙酸盐生产纯2-对二噁烷酮的方法。
(8)本发明的一个目的是提供一种以工业上有利的方式生产纯2-对二噁烷酮的方法。
(9)本发明的一个目的是考虑到现有技术中的问题，提供用于高产率地生产杂质含量较少的高纯2-对二噁烷酮的一种技术，其中高纯度的2-对二噁烷酮适合作为高分子量和窄分子量分布的聚合物的原料。
(10)本发明的一个目的是提供一种纯2-对二噁烷酮，其可制备用于药物等方面的可生物降解的可吸收聚合物，以及可特别适用于外科手术的缝合线的高分子量和窄分子量分布的聚合物。
本发明人考虑到现有技术中上述“(4)从β-羟基乙氧基乙酸钠合成的方法”中的问题并进行了努力研究。
结果，本发明人已经得到了一个新的发现，2-对二噁烷酮与有机酸有高反应性，特别是羧酸或酰基卤以及具有羟基的物质，尤其是二醇，诸如乙二醇和甘二醇，因此这些物质的残留影响了2-对二噁烷酮的稳定性，这些杂质的除去极大地有助于反应产率的显著提高。
根据本发明的生产2-对二噁烷酮的方法，先将提纯后的β-羟乙氧基乙酸钠盐分离得到含有较少杂质的前体(中间体)，进行环化反应，随后蒸馏一次。结果，可得到用作单体的有足够纯度的纯2-对二噁烷酮。
通过本发明的生产方法获得的2-对二噁烷酮是适合用于聚合物的单体，该聚合物具有作为可生物降解材料的原料所要求的高分子量和窄分子量分布。
本发明通过下列[1]-[16]项详细说明。一种纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其特征在于具有用示差扫描量热法(DSC)测定的熔化峰顶温度和式(1)所示的结构。 (其中在式(1)中，n=1-2，并且如果n=1,M是Na和/或K，以及如果n=2,M是Ca和/或Mg。)[2]如[1]中所述的纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其特征在于熔化峰顶温度为205-208℃。如[1]中所述的纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其特征在于熔化峰顶温度为206-207℃。如[1]中所述的纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其特征在于熔化峰顶温度为206.5℃。一种生产下式(1)所示具有用示差扫描量热法(DSC)测定的熔化峰顶温度的纯β-羟基乙氧基乙酸盐的方法，其特征在于包括步骤用不良溶剂沉淀不具有用示差扫描量热法(DSC)测定的熔化峰顶温度的式(1)β-羟基乙氧基乙酸盐；和用不良溶剂洗涤沉淀的β-羟基乙氧基乙酸盐， (其中在式(1)中，n=1-2，并且如果n=1,M是Na和/或K，以及如果n=2,M是Ca和/或Mg。)[6]如[5]中所述的生产纯β-羟基乙氧基乙酸盐的方法，其特征在于所得纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为205-208℃。如[5]中所述的生产纯β-羟基乙氧基乙酸盐的方法，其特征在于所得纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为206-207℃。如[5]中所述的生产纯β-羟基乙氧基乙酸盐的方法，其特征在于所得纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为206.5℃。根据[5]-[8]中任一项所述的生产方法获得的下式(1)所示的纯β-羟基乙氧基乙酸盐。 (其中在式(1)中，n=1-2，并且如果n=1,M是Na和/或K，以及如果n=2,M是Ca和/或Mg。)[10]一种生产下式(2)所示纯2-对二噁烷酮的方法，其特征在于具有用示差扫描量热法(DSC)测定的熔化峰顶温度的式(1)β-羟基乙氧基乙酸盐与无机酸反应，在相同体系中进行中和反应和环化反应， (其中在式(1)中，n=1-2，并且如果n=1,M是Na和/或K，以及如果n=2,M是Ca和/或Mg。) [11]如[10]所述的生产纯2-对二噁烷酮的方法，其特征在于纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为205-208℃。如[10]所述的生产纯2-对二噁烷酮的方法，其特征在于纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为206-207℃。如[10]所述的生产纯2-对二噁烷酮的方法，其特征在于纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为206.5℃。用[10]-[13]任一项所述的生产方法得到的纯2-对二噁烷酮。如[14]所述的纯2-对二噁烷酮，其特征在于聚合反应后该纯2-对二噁烷酮能够生产在分子端部没有羧基的聚对二噁烷。如[14]所述的纯2-对二噁烷酮，其特征在于聚合反应后该纯2-对二噁烷酮能生产聚对二噁烷，该聚对二噁烷用核磁共振光谱(NMR，在25℃下测定)未检测到属于羧基质子的在8.1ppm的峰。
本发明的优点如下(1)本发明的一个优点是提供了纯2-对二噁烷酮，聚合反应后，其能够生成在分子端部没有羧基的、具有高分子量和窄分子量分布的聚对二噁烷。
(2)本发明的一个优点是提供了纯2-对二噁烷酮，聚合反应后，其能够生产高分子量和窄分子量分布的聚对二噁烷，其特征在于该聚对二噁烷用核磁共振光谱(NMR，在25℃测定)未检测到属于羧基质子的在8.1ppm的峰。
(3)本发明的一个优点是提供了纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其为纯2-对二噁烷酮的前体，可容易地衍生成(1)和(2)中所述的纯2-对二噁烷酮。
(4)本发明的一个优点是提供一种纯β-羟基乙氧基乙酸盐的生产方法，该盐是纯2-对二噁烷酮的前体，可容易地衍生成(1)和(2)中所述的纯2-对二噁烷酮。
(5)本发明的一个优点是提供一种纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其为纯2-对二噁烷酮的前体，可容易地衍生成纯2-对二噁烷酮。
(6)本发明的一个优点是提供一种纯β-羟基乙氧基乙酸盐的生产方法，该盐是纯2-对二噁烷酮的前体，可容易地衍生成纯2-对二噁烷酮。
(7)本发明的一个优点是提供一种从纯β-羟基乙氧基乙酸盐生产纯2-对二噁烷酮的方法。
(8)本发明的一个优点是提供一种以工业上有利的方式生产纯2-对二噁烷酮的方法。
(9)本发明的一个优点是考虑到现有技术中的问题，提供用于高产率地生产杂质含量较少的高纯2-对二噁烷酮的一种技术，其适合作为高分子量和窄分子量分布的聚合物的原料。
(10)本发明的一个优点是提供一种纯2-对二噁烷酮，其可制备用于药物等方面的可生物降解的可吸收聚合物，以及可特别适用于外科手术的缝合线的高分子量和窄分子量分布的聚合物。
图1表示根据本发明的纯β-羟基乙氧基乙酸盐(实施例1中得到的纯β-羟基乙氧基乙酸钠盐)的示差扫描量热法(DSC)结果。
图2表示根据本发明在实施例3中得到的通过纯2-对二噁烷酮聚合反应生成的高分子量和窄分子量分布的聚对二噁烷的核磁共振光谱(NMR，在25℃测定)。
下面将详细描述本发明的实施方案。
在努力研究窄分子量分布的聚二噁烷的生产技术期间，本发明人已经发现，2-对二噁烷酮中存在的杂质中，盐酸和酰基氯抑制了窄分子量分布的聚二噁烷的生成。
换句话说，本发明人已经发现，2-对二噁烷酮中存在的盐酸和酰基氯由于它们的高反应性会产生不希望的杂质，这些不希望的杂质即使以痕量存在，也会导致严重的问题，它们促进2-对二噁烷酮的开环、裂解和降解。
本发明人已经发现，如果发生这类开环、裂解和降解，就会产生在端部有羧基的不希望的杂质，其进而抑制开环聚合反应，抑制了分子量的增长，导致不希望的低聚物的生成，以及加宽了分子量分布。
根据上述本发明人的发现，得到了这样的经验规则，当在聚合物分子端部存在大量羧基时，分子量分布宽；而当聚合物分子端部不存在羧基时，分子量分布窄；即，聚合物分子端部羧基的量是分子量分布的指数。
从本发明人的上述发现推断出从2-对二噁烷酮除去盐酸和酰基氯可解决现有技术的问题。
因此，本发明人已经发现，通过蒸发等提纯方法有效地从2-对二噁烷酮中除去盐酸和酰基氯是非常困难的。
随后，本发明人发现，提纯2-对二噁烷酮的前体β-羟基乙氧基乙酸盐非常容易，还开始认为已经提纯的且不需要进一步纯化的纯2-对二噁烷酮可以从纯的前体获得并容易地被纯化，因此开始了努力的研究。
根据本发明，式(1)所示的β-羟基乙氧基乙酸盐可用作原料。在式(1)中，n表示1-2，当n是1时，M是Na和/或K，当n是2时，M是Ca和/或Mg。作为盐可提及的是Na、K、Ca、Mg盐等。工业上有利的是Na盐。
式(1)所示的β-羟基乙氧基乙酸盐通常由乙二醇的单盐和一氯乙酸或一氯乙酸盐在乙二醇溶剂中反应合成。
用已知的方法可以容易地获得乙二醇的单盐，其中大大过量的乙二醇与碱金属或碱土金属的氧化物或氢氧化物混合以及加入诸如二甲苯等的促进脱水的溶剂形成盐。
在本发明中，在上述合成反应中以理论当量使用一氯乙酸或其盐是有用的。当使用一氯乙酸时，优选采用的摩尔比为0.4-0.5，更优选0.47-0.49。当使用一氯乙酸盐时，优选采用的摩尔比为0.8-1.0，更优选0.95-0.98。
在本发明中，将不良溶剂加入到反应溶液中，使得β-羟基乙氧基乙酸盐形成淤浆晶体，其通过过滤分离。当使用的不良溶剂的沸点比反应溶剂高时，可先将反应溶剂馏出形成淤浆晶体，其可通过过滤分离。这个操作可以提供粗β-羟基乙氧基乙酸盐晶体。
作为使用的不良溶剂，例如烃类，诸如苯，甲苯、二甲苯、环己烷、己烷和庚烷；酮类，诸如丙酮，甲乙酮和环己酮；醇类，诸如甲醇和乙醇；以及杂环类，诸如二噁烷和环丁砜。它们可单独或结合使用。
根据本发明，将上述获得的粗β-羟基基乙氧基乙酸盐再沉淀或在加热条件下悬浮，以除去杂质，特别是乙二醇的单盐和乙二醇。
在再沉淀时用于溶解的良溶剂，例如水，其可单独使用，或与诸如甲醇和乙醇的醇类；以及酮类，诸如丙酮、甲乙酮和环己酮结合使用。理想的是在工业应用中单独使用水。
溶解的温度优选0-150℃，更优选50-100℃。
用于再沉淀的不良溶剂，例如烃类，诸如苯，甲苯、二甲苯、环己烷、己烷和庚烷；酮类，诸如丙酮，甲乙酮和环己酮；醇类，诸如甲醇和乙醇；以及杂环类，诸如二噁烷和环丁砜，它们可单独或结合使用。
作为热悬浮中使用的溶剂，例如，水，其可单独使用，或与诸如苯，甲苯、二甲苯、环己烷、己烷和庚烷的烃类，诸如丙酮、甲乙酮和环己酮的酮类，诸如甲醇和乙醇的醇类以及诸如二噁烷和环丁砜的杂环类结合使用。
再沉淀或热悬浮可提供高纯度的β-羟基乙氧基乙酸盐。
热悬浮后，为了将部分溶解的β-羟基乙氧基乙酸盐结晶，使用上述用于再沉淀的溶剂从过滤母液中提取晶体，以进一步提高总产率。
如上所述获得的式(1)β-羟基乙氧基乙酸盐可与无机酸进行一锅式的中和反应和环化反应，得到式(2)所示的2-对dioscanone。
作为无机酸，使用例如卤化氢、硫酸、磷酸等。其以理论当量或更少的量使用，优选以0.9-1.0当量使用。
该反应可在无溶剂条件下进行，但是反应使用适量溶剂进行是有利的。
作为使用的溶剂，可提及的为例如烃类，诸如苯，甲苯、二甲苯、环己烷、己烷和庚烷；酮类，诸如丙酮，甲乙酮和环己酮；醇类，诸如甲醇和乙醇；杂环类，诸如二噁烷和环丁砜；以及水。它们可单独或结合使用。
在本发明中，在上述获得的式(1)所示的β-羟基乙氧基乙酸盐和无机酸之间进行中和反应的几乎同时发生环化反应。在该点及时的反应温度优选-20-150℃，更优选-20-40℃。
反应后，反应溶剂和生成的水通过在减压或常压下的蒸馏除去，生成的盐(例如氯化钠、硫酸钠)通过在减压下的过滤等除去。此后，通过在减压或常压下在N2气流中的蒸馏得到2-对二噁烷酮目标产物。
在本发明中，上述方法得到的式(1)所示的β-羟基乙氧基乙酸盐与无机酸在相对温和的温度条件下反应，从而中和反应和环化反应以一锅式进行，得到式(2)所示的2-对二噁烷酮。这样得到的2-对二噁烷酮是高纯的，不需要进一步的提纯。
本发明的实施方案将通过下列实施例进一步详细说明。(1)乙二醇单钠盐的合成将1200g二甲苯、409.7g(6.60mol)乙二醇和240.0g(6.00mol)氢氧化钠在搅拌下在130-140℃混合进行共沸蒸馏21小时。冷却到25℃后，通过减压过滤得到乙二醇的单钠盐。产量为494.2g，基于氢氧化钠的产率为98.5％。
(2)β-羟基乙氧基乙酸钠的合成在搅拌下向650g乙二醇中加入210.2g(2.50mol)上述操作(1)得到的乙二醇单钠盐并在70-80℃下溶解。然后用1小时时间，在相同温度下加入285.5g(2.45mol)一氯乙酸钠，然后在相同温度下搅拌2小时，得到1145.0g在乙二醇中的β羟基乙氧基乙酸钠溶液。
(3)β-羟基乙氧基乙酸钠的分离和提纯向1000.0g上述操作(2)得到的在乙二醇中的β-羟基乙氧基乙酸钠溶液中加入920g环丁砜，然后在减压下在110℃下蒸馏出乙二醇。冷却到25℃后，在减压下过滤，用100g环丁砜洗涤，用100g丙酮洗涤，用温热空气在65℃下进行干燥，得到441.5gβ-羟基乙氧基乙酸钠。β-羟基乙氧基乙酸钠的含量为69.7％，其它物质的含量为29.5％氯化钠、0.5％乙二醇单钠盐和0.3％乙二醇。基于一氯乙酸钠的产率为96.9％。
然后，加入300ml离子交换水和1000ml甲醇，在70℃和搅拌下悬浮20分钟。冷却到50℃后，加入1800ml丙酮，沉淀部分溶解的晶体。过滤并干燥后，得到391.8g晶体。β羟基乙氧基乙酸钠的含量为70.7％，其它物质的含量为29.2％氯化钠、0％乙二醇单钠盐和乙二醇。基于一氯乙酸钠的产率为82.0％。
核磁共振光谱的结果如下1H-NMR(400MHz,D2O,δppm),3.944(s,2H),3.719(m,2H),3.623(m,2H)；13C-NMR(100MHz,D2O,δppm),61.060,70.397,72.342.
该纯β-羟基乙氧基乙酸钠的熔点为206.5℃。
图1表示根据本发明的纯β-羟基乙氧基乙酸盐(实施例1得到的纯β-羟基乙氧基乙酸钠)的示差扫描量热法(DSC)结果。
示差扫描量热法(DSC)图表示在206.5℃测得熔化峰顶温度。
已知并公开使用的β-羟基乙氧基乙酸盐(β-羟基乙氧基乙酸钠)是油状的，不能测得这种峰值。
示差扫描量热法(DSC)的测量条件如下将约6.8-7.0mg样品称入铝盘。初始温度设定在-67℃，进行DSC测量时，温度以5℃/分钟的速度从-40℃上升到260℃。使用的测量仪器是RIGAKU DSC8230，标准物质是氧化铝。
横坐标表示温度的扫描级差，纵坐标表示放热/放热的卡。将301.5g(1.50mol)用实施例1方法获得的β-羟基乙氧基乙酸钠与500ml甲醇混合，在搅拌下、在30-35℃下用10分钟时间向其中加入151.0g(1.45mol)35％的盐酸。然后，在20℃下连续搅拌20分钟后，在50℃和减压下蒸馏去生成的水和甲醇。过滤除去氯化钠后，在78-79℃和0.8kPa(6托)的减压下，得到125.7g馏出物。
核磁共振光谱的结果如下1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,δppm),4.425(t,2H,J=4.8Hz),4.329(s,2H),3.832(t,2H,J=4.8Hz),13C-NMR(100MHz,d6-DMSO,δppm),62.715,66.430,69.430,167.782,证实其为2-对二噁烷酮。
熔点为24.2℃，用气相色谱测定的纯度为99.1％，基于一氯乙酸钠的产率为66.7％。将301.5g(1.50mol)用实施例1方法获得的β-羟基乙氧基乙酸钠与500ml二噁烷混合，在搅拌下、在25-30℃下用20分钟时间向其中滴加72.6g(0.73mol)98％的硫酸。然后，在20℃下连续搅拌20分钟，随后通过过滤除去氯化钠和硫酸钠水合物，在78-79℃和0.8kPa(6托)的减压下，得到106.7g2-对二噁烷酮。
熔点为26.1℃，用气相色谱测定的纯度为99.4％，基于一氯乙酸钠的产率为56.8％。实施例2和3得到的单体中水含量分别测得为34.4ppm和25.7ppm，这表明纯度足以用于聚合。
在一个氮箱中，将每10g(0.098mol)单体、0.022g(1.18×10-4mol)月桂醇和辛酸锡(3.92×10-6mol)在甲苯中的溶液称重并置于充分干燥的安瓿中。在室温下减压后，安瓿在95℃的油浴中熔融密封并加热12小时。再在80℃油浴中连续7天进行聚合反应后，回收聚合物。在25℃下使用0.1g/dl六氟异丙醇测定这样得到的聚合物的溶液粘度(η)，其分别为2.20和2.43。根据日本专利公开No.60-36785中所述的已知生产方法制备2-对二噁烷酮。这样得到的单体用气相色谱测定的纯度为75.81％。第一次蒸馏后，单体含有乙二醇。然后在类似于实施例4的操作下进行聚合反应。聚合物的溶液粘度(η)为0.12。
图2表示通过根据本发明在实施例3中制备的纯2-对二噁烷酮聚合反应得到的高分子量和窄分子量分布的聚对二噁烷的核磁共振光谱(NMR，在25℃下测定)。
在通过比较实施例1中制备的2-对二噁烷酮聚合反应得到的聚对二噁烷的核磁共振光谱(NMR，在25℃下测定)中，检测到在8.1ppm的峰，其属于在聚合物分子端部的羧基的质子。但是，如图2所示，在通过实施例3中制备的2-对二噁烷酮聚合反应得到的聚对二噁烷的核磁共振光谱(NMR，在25℃下测定)中，未检测到属于在聚合物分子端部的羧基的质子的在8.1ppm的峰。
因此认为，通过比较实施例1中制备的2-对二噁烷酮聚合反应得到的聚对二噁烷分子量低并且分子量分布宽，通过根据本发明在实施例3制备的纯2-对二噁烷酮聚合反应得到的聚对二噁烷分子量高并且分子量分布窄。
因此，具有高分子量和窄分子量分布的聚合物特别适合用于在药物等方面的可生物降解的可吸收聚合物和用于外科手术等方面的缝合线。
横坐标表示ppm，纵坐标表示强度。在图2中，符号a、b和c表示在位置a、b和c的质子，它们分别在下式(6)中用箭头指示出来。
下式(6)表示进行核磁共振光谱(NMR，在25℃下测定)测定的聚对二噁烷的一个重复单元。 在式(6)中，R表示烷基；符号a、b和c表示在重复单元中质子的位置，n表示聚合度。
权利要求
1．一种纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其特征在于通过用示差扫描量热法(DSC)测定其熔化峰顶温度和以式(1)表示， 其中在式(1)中，n=1-2，并且如果n=1,M是Na和/或K，以及如果n=2,M是Ca和/或Mg。
2．如权利要求1中所述的纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其中熔化峰顶温度为205-208℃。
3．如权利要求1中所述的纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其中熔化峰顶温度为206-207℃。
4．如权利要求1中所述的纯β-羟基乙氧基乙酸盐，其中熔化峰顶温度为206.5℃。
5．一种生产下式(1)所示通过示差扫描量热法(DSC)测定其熔化峰顶温度的纯β-羟基乙氧基乙酸盐的方法，其特征在于包括如下步骤用不良溶剂沉淀不通过示差扫描量热法(DSC)测定熔化峰顶温度的式(1)β-羟基乙氧基乙酸盐；和用不良溶剂洗涤沉淀的β-羟基乙氧基乙酸盐， 其中在式(1)中，n=1-2，并且如果n=1,M是Na和/或K，以及如果n=2,M是Ca和/或Mg。
6．如权利要求5中所述的生产纯β-羟基乙氧基乙酸盐的方法，其中所得纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为205-208℃。
7．如权利要求5中所述的生产纯β-羟基乙氧基乙酸盐的方法，其中所得纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为206-207℃。
8．如权利要求5中所述的生产纯β-羟基乙氧基乙酸盐的方法，其中所得纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为206.5℃。
9．根据如权利要求5-8中任一项所述的生产方法获得的下式(1)所示的纯β-羟基乙氧基乙酸， 其中在式(1)中，n=1-2，并且如果n=1,M是Na和/或K，以及如果n=2,M是Ca和/或Mg。
10．一种生产下式(2)所示的纯2-对二噁烷酮的方法，其特征在于通过示差扫描量热法(DSC)测定熔化峰顶温度的式(1)所示的纯β-羟基乙氧基乙酸盐与无机酸反应，在相同体系中进行中和反应和环化反应， 其中在式(1)中，n=1-2，并且如果n=1,M是Na和/或K，以及如果n=2,M是Ca和/或Mg。
11．如权利要求10中所述的生产纯2-对二噁烷酮的方法，其中纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为205-208℃。
12．如权利要求10中所述的生产纯2-对二噁烷酮的方法，其中纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为206-207℃。
13．如权利要求10中所述的生产纯2-对二噁烷酮的方法，其中纯β-羟基乙氧基乙酸盐的熔化峰顶温度为206.5℃。
14．用权利要求10-13任一项所述的生产方法得到的纯2-对二噁烷酮。
15．如权利要求14所述的纯2-对二噁烷酮，其中聚合反应后该纯2-对二噁烷酮具有能够产生在分子端部没有羧基的聚对二噁烷的功能。
16．如权利要求14所述的纯2-对二噁烷酮，其中聚合反应后该纯2-对二噁烷酮具有能产生聚对二噁烷的功能，该聚对二噁烷用核磁共振光谱(NMR，在25℃下测定)未检测到属于羧基质子的在8.1ppm的峰。
全文摘要
一种式(1)所示的纯β－羟基乙氧基乙酸盐，通过用示差扫描量热法(DSC)测定其熔化峰顶温度，以及一种由式(1)所示的纯β－羟基乙氧基乙酸盐衍生的式(2)所示的纯2－对二噁烷。其中在式(1)中，n=1－2，并且如果n=1，M是Na和/或K，以及如果n=2,M是Ca和/或Mg。
文档编号C07C51/47GK1317478SQ0111788
公开日2001年10月17日 申请日期2001年3月31日 优先权日2000年3月31日
发明者中谷悟, 松本拓治, 中原良典, 秋枝秀幸, 石德武 申请人:三井化学株式会社