专利名称：新的类黄酮及其在化妆和皮肤病学制剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的类黄酮、其制剂的制备方法、其在化妆和皮肤病学制剂中作为紫外线吸收剂和抗氧化剂的应用和这些制剂。
从天然来源并且通过合成我们已经知道了大量的类黄酮。在化妆和皮肤病学制剂中的应用在JP06016531中也已经做了描述。
但是，制剂关于UV-吸收作用的性质和抗氧化剂的作用仍然不完全令人满意。因此，本发明的目的是提供具有改善应用性能的新的类黄酮。
我们发现，这个目的通过本发明的具有式I的类黄酮达到了 式中R是式Ia或Ib的基团之一 其中R1是氢或C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、苯氧基或苄氧基，R2是氢或C1-C4-烷基，R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或氰基，R4是氢或C1-C4-烷基或苯基，n是0或1，和Het是吡啶基、呋喃基或甲基吡咯基，条件是当基团R＝Ia和n＝0时，R1-R3中至多有2个基团同时是氢原子。在这些新化合物中，优选的是n＝1和/或具有杂环取代的R基团的那些化合物。
式I的类黄酮中可以通过各种合成路线得到，不过它们的共同特征是以2’-羟基苯乙酮为原料。在下面的这些路线的解释中，R1、R2、R3和R4的定义如前。方法A黄烷酮路线在这个合成路线中2’-羟基苯乙酮衍生物与苯甲醛衍生物在硼酸、二氧化硅和哌啶的催化作用下反应得到黄烷酮。然后在第二步反应中后者使用NBS/过氧化苯甲酰氧化以得到黄酮。 方法BBaker-Venkatamaran路线从2’-羟基苯乙酮衍生物出发，先与芳基碳酰氯反应得到相关的酯。后者再用碱催化Baker-Venkatamaran重排反应进行重排得到1，3-二羰基化合物，它最后再用酸催化剂环化以得到黄酮。 方法CDMSO路线这个合成路线主要是用于插烯增长的类黄酮的合成。为此，将肉桂醛衍生物与2’-羟基苯乙酮衍生物与碱催化剂进行反应以得到插烯增长的查耳酮。最后在DMSO中加入催化剂量的碘，通过加热进行氧化环化反应。 方法D甲基色酮路线这个合成路线是用于若干插烯增长类黄酮的制备。这里，目的化合物是通过适当的醛与2-甲基色酮衍生物的碱催化醛醇缩合反应制备的。 采用这种路线不能发生酮的反应。
上述合成路线的大多数可以不用较大量的合成预备作业进行。然而，对于5-羟基3-甲基取代的黄酮的合成，费时耗力的2’，6’-二羟基苯基·乙基酮的制备是需要的。在进行含羟基取代基的类黄酮的制备的情形中，用于暂时保护反应(如作为甲基醚)和用于羟基的释放反应的附加反应步骤是必须的。
本发明的类黄酮可以系统地概括为使用式II、式III和式IV的结构类型，各取代基具有上述的意义。
表1—表3概括了示例性类黄酮的合成路线和光谱学数据。
表1式II的类黄酮的取代模式、合成路线和光谱学数据(甲醇)
表2式III的插烯类黄酮的取代模式、合成路线和光谱学数据(甲醇)
表3式IV的类黄酮的取代模式、合成路线和光谱学数据(甲醇)
本申请还提供式I的类黄酮在化妆和皮肤病学制剂中的使用，和含有有效量的式I类黄酮作为混合物质的制剂，即例如式I类黄酮的含量为0.1-10％(重量)，优选0.5-10％(重量)而尤其是1-7％(重量)，以化妆和皮肤病学制剂的总重量计。
化妆和皮肤病学制剂通常以含有至少一种油相的载体为基质。但是，在使用含有亲水取代基的化合物的情形中，制剂仅仅以水相为基质也是可能的。因此，油、水包油和油包水乳剂、乳膏、糊剂、唇保护棒剂组合物或不含脂的凝胶是适用的。
这些制剂可以相应地呈现液体、乳膏或固体的形式，例如油包水乳膏、水包油乳膏和洗剂、气溶胶泡沫膏、凝胶、油、润滑脂棒(grease stick)、粉末、喷雾剂或醇-水洗剂。
在化妆品中常规的油成分有，例如，石蜡油、硬脂酸甘油酯、豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、鲸蜡基硬脂基2-乙基己酸酯、氢化聚异丁烯、凡士林、辛酸/癸酸甘油三酯、微晶蜡、羊毛脂和硬脂酸。
作为适用的添加剂，常规的化妆助剂有，例如，助乳化剂、脂肪和蜡、稳定剂、增稠剂、生物活性成分、成膜剂、香味剂、染料、珠光剂(pearlizing agent)、防腐剂、颜料、电解质(如硫酸镁)和PH调节剂。适用的助乳化剂优选的是，已知的W/O和O/W乳化剂，例如聚甘油酯、脱水山梨醇酯或部分酯化的甘油酯。脂肪的具体例子是甘油酯；适用的蜡包括蜂蜡、石蜡和微晶蜡，可以与或不与亲水蜡结合使用。可以使用的稳定剂是脂肪酸金属盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸铝和/或硬脂酸锌。适用的增稠剂有，例如交联的聚丙烯酸及其衍生物、多糖，尤其是黄原胶、瓜尔胶、琼脂、藻酸盐和纤基乙酸钠，羧甲基纤维素和羟乙基纤维素，以及脂肪醇、甘油单酯和脂肪酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇和聚乙烯比咯烷酮。生物活性成分被理解为例如植物提取物、蛋白水解物和维生素复合物。常用的成膜剂有，例如，水状胶质，诸如脱乙酰壳多糖、微晶脱乙酰壳多糖或季胺化壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯基酯共聚物、丙烯酸系列的聚合物、季胺化纤维素衍生物和类似的化合物。适用的防腐剂的例子有甲醛溶液、对羟基苯甲酸酯或山梨酸。适用的珠光剂的例子是乙二醇二硬脂酸酯，例如乙二醇二硬脂酸乙烯酯，还有脂肪酸和脂肪酸一甘醇酯。可以使用的染料是，例如，在Farbstoffkommission der DertschenForschungsgemeinschaftF[德国研究协会染料委员会]在出版物“Kosmetische Farbemittel”[化妆染色剂](由Verlag Chemei出版，Weinheim，1984)中所列出的被批准的和适合化妆用的物质。这些染料的常规使用浓度为0.001-0.1％(重量)，以混合物总量计。
辅料和添加剂的总比例可以是1-80％(重量)，优选6-40％而非水成分的比例(活性物质)可以是20-80％(重量)，优选30-70％(重量)，以组合物总重量计。组合物可以用本身是已知的方法来制备，例如通过加热、冷却、热-热/冷-冷或PIT乳化进行。这是一个纯机械的过程，没有化学反应发生。
最后，还可以联合使用本身吸收紫外区段的已知物质，条件是它们在本发明中使用的紫外滤光组合物的整个体系中是稳定的。
在化妆和皮肤病学制剂中的光保护剂的主要部分是用于保护人体表皮，由吸收在UV-B区段，即在280-320nm范围的紫外光的化合物构成。例如，拟用于本发明的UV-A吸收剂的比例为10-90％(重量)，优选20-50％(重量)，以UV-B和UV-A吸收物质的总重量计。
拟与本发明的式I化合物联合使用的合适UV过滤物质可以是任一种UV-A和UV-B过滤物质。例子有
最后，还要提到微粉颜料，例如二氧化钛和氧化锌。
要保护人的头发免受UV射线损害，可以将本发明的式I的光保护剂，以0.1-10％(重量)，优选1-7％(重量)的浓度加入到洗发香波、洗剂、凝胶、发胶、气溶胶泡沫膏或乳剂中。这些配方由此都可以专门用于头发的洗涤、染色和定型。
本发明所用的这些化合物通常因在UV-A和UV-B两个辐射区段都有特别高的吸收能力而著称。此外，它们易溶于化妆用油中并且能够容易地加入到化妆品制剂中。用化合物I制备的乳剂，由于化合物I它们自身光稳定性很高，以及用I制备的制剂因它们在皮肤上有舒适感，因此由化合物I制备的乳剂在其高稳定性方面特别值得称道。
本发明式I化合物的UV过滤作用也可以用于稳定在化妆和皮肤病学制剂中的活性成分和辅料。
此外，本发明的式I的类黄酮具有抗氧化性而能够至少部分地替代或增强或提高传统使用的抗氧化剂的作用。
传统使用的抗氧化剂有，例如，选自氨基酸(如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(如尿苷酸)及其衍生物，肽，例如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(如鹅肌肽)、类胡萝卜素、胡萝卜素(如α-胡罗卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物，绿原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(如二氢硫辛酸)，金硫葡糖、丙基硫尿嘧啶及其它硫醇(如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其葡基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、十八碳烯基、γ-亚油基(γ-linoleyl)、胆甾醇基和甘油基的酯)及其盐，二月桂基硫代二丙酸酯、二硬脂基硫代二丙酸酯、硫代二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、类脂、核苷酸、核苷和盐)，以及亚砜亚胺(sulfoximine)化合物(如丁硫堇sulfoximine、高半胱氨酸sulfoximine、丁硫堇砜、戊-、己、庚硫堇sulfoximine)，以非常低的耐受量(如pmol-μmol/kg)使用，还有(金属)螯合剂(如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)，α-羟基酸(如柠檬酸、乳酸、马来酸)，腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(如γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和ubiquinol及其衍生物，维生素C及其衍生物(如抗坏血酸基棕榈酸酯、抗坏血酸基磷酸镁、抗坏血酸基乙酸酯)，维生素E及其衍生物(如维生素E乙酸酯)、维生素A及其衍生物(如维生素A棕榈酸酯)，以及安息香树脂的苯甲酸松脂、芸香亭酸及其衍生物，丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、去甲二氢愈创木脂酸、去甲二氢愈创木酸、三羟基丁酰苯，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，芝麻酚、麻油酚、锌及其衍生物(如氧化锌、硫酸锌)，硒及其衍生物(如硒代蛋氨酸)，均二苯代乙烯及其衍生物(如氧化二苯代乙烯、氧化顺-均二苯代乙烯)以及适用于本发明的上述活性物质的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、肽和类脂)。在制剂中上述抗氧化剂的单独或联合用量是，例如0.001-30％(重量)，优选0.1-20％(重量)而尤其是0.1-5％(重量)。
实施例类黄酮的制备产量11.1g(40.0mmol，74％)黄色粉末m.p88℃步骤25-乙酰氧基4’-叔-丁基黄烷酮以回流冷凝的方式将2.8g(9.5mmol)4’-叔-丁基5-羟基黄烷酮与4.9g(48mmol)乙酸酐在5ml的吡啶中加热2小时。然后将热溶液浇到冰上。过滤生成的沉淀，然后用甲醇重结晶。
产量3.1g(9.2mmol，97％)m.p180℃
步骤34’-叔-丁基5-羟基黄酮在200ml四氯甲烷中，将3.8g(10mmol)的5乙酸基-4’-叔-丁基黄烷酮与2.7g(15mmol)NBS和刮勺尖(a spatula tip of)的过氧(化苯甲酰以回流冷凝的方式加热2小时。然后将混合物在冰浴中冷却，并将生成的琥珀酰亚胺滤出。滤液通过蒸发浓缩，并加进去200ml 5％浓度的甲醇氢氧化钠溶液。在溶液再次汽提之前，将混合物以回流冷凝的方式加热30分钟。残渣用250ml水提取，用2N盐酸将pH值保持为酸性。产物用乙酸乙酯提取，并且在用硫酸镁干燥和汽提溶剂后，用丙酮重结晶。
产量1.25g(4.3mmol，43％)m.p146℃UV-vis(甲醇)λmax(lgε)336nm(n.c.)
产量21.6g(85mmol，85％)的无色结晶m.p98℃步骤21-(2-羟苯基)-3-对甲苯基丙烷-1，3-二酮在搅拌下，往加热到50℃、在75ml绝对吡啶中的20.0g(83mmol)2-乙酰基苯基4-甲基苯甲酸酯溶液中加入7.0g(125mmol)氢氧化钾粉末。15分钟后，将反应混合物冷却到室温，并用100ml的10％浓度的乙酸将混合物酸化。滤出生成的黄色固体并干燥。它再进行反应不用进一步纯化作业。
产量16.0g(63mmol，80％)的黄色粉末m.p108℃步骤34’-甲基黄酮在搅拌下，往16.0g(63mmol)的1-(2-羟苯基)-3-p-甲苯基丙烷-1，3-二酮在90ml冰醋酸的溶液中加入3.5ml浓硫酸。将混合物在100℃加热1小时，然后在强烈搅拌下，将反应混合物浇到500g的冰上。生成的灰色固体通过吸滤滤出，同大量的水洗涤并用甲醇重结晶。
产量13.5g(57mmol，91％)的无色粉末m.p117℃UV-vis(甲醇)λmax(lgε)303nm(4.44)
产量0.9g(2.5mmol，40％)的黄色针状体mp135℃步骤25-苄氧基-2-苯乙烯基色酮在10ml DMSO中的720mg(2.02mmol)2’-苄氧基-6’-羟基-2-亚肉桂基苯乙酮溶液中，加入20mg(79μmol)碘，并将混合物回流2小时。然后倒入300ml的冰水中，并将沉淀的固体滤出。然或用150ml氯仿提取并用20％浓度的硫代硫酸钠水溶液洗涤两次，再用水洗涤一次。用硫酸镁干燥后，汽提除去溶剂，产物用乙醇重结晶。
产量310mg(0.87mmol，44％)的无色针状体m.p178-182℃步骤35-羟基-2-苯乙烯基色酮在搅拌下，往在10ml二氯乙烷中的330g(0.93mmol)5-苄氧基-2-苯乙烯基色酮的冰冷的溶液中加入在5ml二氯甲烷中的500mg(2.00mmol)三溴化硼。然后将混合物缓慢降至室温，并在室温下搅拌直到反应完成为止(TLC控制，3天)。为了分离，将反应混合物倒入25ml冰水中，分离出有机相，用水洗涤并用硫酸镁干燥。溶剂汽提后将存留的固体用乙醇重结晶。
产量130mg(0.49mmol，53％)黄色晶体m.p155℃UV-vis(甲醇)λmax(lgε)334nm(4.54)
产量590mg(2.12mmol，85％)的黄色粉末m.p136℃UV-vis(甲醇)λmax(lgε)360nm(4.61)表1-3中的其它化合物以类似的方式获得。应用实施例实施例5—软化皮肤液％(W/W)Ceteareth-6和硬脂醇 2.50Ceteareth-252.50氢化Coco甘油酯 1.50PEG-40月桂基乙二醇共聚物3.00二甲聚硅氧烷3.00苯乙基二甲聚硅氧烷 2.00环甲聚硅氧烷1.00辛酸鲸蜡基酯5.00鳄梨油 1.00甜杏仁油2.00麦胚油 0.80泛醇USP1.00植烷三醇 0.20醋酸生育酚 0.30丙二醇 5.00香料 适量防腐剂 适量式IIIb的类黄酮 0.20水 69.20
权利要求
1.式I的类黄酮 式中R是式Ia或Ib的基团之一 其中R1是氢或C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、苯氧基或苄氧基，R2是氢或C1-C4-烷基，R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或氰基，R4是氢或C1-C4-烷基或苯基，n是0或1，和Het是吡啶基、呋喃基或甲基吡咯基，条件是当基团R＝Ia和n＝0时，R1-R3中至多2个基团同时是氢原子。
2.如权利要求1所述的式I类黄酮在化妆或皮肤病学中作为UV吸收剂或抗氧化剂的应用。
3.一种化妆或皮肤病学制剂，含有有效量的至少一种式I类黄酮， 式中R是式Ia或Ib的基团之一 其中R1是氢或C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、苯氧基或苄氧基，R2是氢或C1-C4-烷基，R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或氰基，R4是氢或C1-C4-烷基或苯基，n是0或1，和Het是吡啶基、呋喃基或甲基吡咯基，条件是当基团R＝Ia和n＝0时，R1-R3中至多2个基团同时是氢原子。
4.如权利要求3所述的化妆或皮肤病学制剂，含有如权利要求1所述的I的类黄酮，含量为最终制剂总重的至少0.1％(重量)。
全文摘要
式I的类黄酮，式中R是式Ia或Ib的基团之一,其中R
文档编号C07D311/30GK1335309SQ0112544
公开日2002年2月13日 申请日期2001年7月4日 优先权日2000年7月4日
发明者S·哈雷姆扎, F·普雷希特尔, T·哈贝克 申请人:Basf公司