专利名称：生产视黄醇的方法和用于生产视黄醇的中间体化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及砜化合物，它们是生产药物、饲料添加剂或食品添加剂，例如视黄醇的有用中间体化合物，本发明还涉及生产砜化合物的生产方法和使用砜化合物生产视黄醇的方法。
本发明提供1.式(1)的二砜化合物 其中Ar表示取代或未取代的芳基，R1表示氢原子或羟基保护基团，和波浪线表示二砜化合物是E或Z几何异构体或它们的混合物；2.生产如上定义的式(1)的二砜化合物的方法，它包括使式(2)的烯丙基砜 其中Ar和波浪线具有如上述式(1)中定义的相同含义，与式(3)的烯丙基卤化合物 其中X表示卤素原子，R表示羟基保护基团和波浪线具有如上定义的相同含义，在碱存在下反应，所述碱选自烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物，和选择性地脱保护；3.生产视黄醇的方法，它包括使式(1)的二砜化合物 其中Ar、R1和波浪线具有如上定义的相同含义；与选自碱金属醇盐、碱金属氨化物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物的碱反应，和选择性地脱保护；4.式(2)的烯丙基砜化合物 其中Ar和波浪线具有如上定义的相同含义；5.生产如上定义的式(2)的烯丙基砜化合物的方法，它包括使式(4)的砜化合物 其中R、Ar和波浪线具有如上定义的相同含义，与式(5)的芳基亚磺酸盐ArSO2M(5)其中Ar具有如上式(1)中定义的相同含义和M表示碱金属，在钯催化剂存在下反应；和6.生产如上定义的式(4)的砜化合物的方法，它包括使式(6)的砜 其中Ar具有如上定义的相同含义，与式(3)的烯丙基卤化合物 其中X、R和波浪线具有如上定义的相同含义，在碱存在下反应，所述碱选自烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物或碱金属氢化物。详细描述如下描述式(1)-(6)中的取代基。
在本发明的描述中由R1或R表示的保护基团的实例包括，例如酰基、甲硅烷基、四氢吡喃基、烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基等)、1-乙氧基乙基、对甲氧基苄基、叔丁基、三苯甲基和烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基等。
酰基的实例包括，例如C1-C6链烷酰基，它可以被卤素原子或烷氧基取代，和苯甲酰基，它可以被卤素原子、羟基、烷氧基、乙酰氧基、硝基等取代。
卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
可以被卤素原子或烷氧基取代的C1-C6链烷酰基的具体实例包括，例如甲酰基、乙酰基、乙氧基乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、二溴乙酰基、三溴乙酰基、丙酰基、2-氯丙酰基、3-氯丙酰基、丁酰基、2-氯丁酰基、3-氯丁酰基、4-氯丁酰基、2-甲基丁酰基、2-乙基丁酰基、戊酰基、2-甲基戊酰基、4-甲基戊酰基、己酰基、异丁酰基、异戊酰基、新戊酰基等。
可以被卤素原子、羟基、烷氧基、乙酰氧基、硝基等取代的苯甲酰基的实例包括，例如苯甲酰基、邻氯苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对氯苯甲酰基、邻羟基苯甲酰基、间羟基苯甲酰基、对羟基苯甲酰基、邻乙酰氧基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、间甲氧基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基和对硝基苯甲酰基。
甲硅烷基的实例包括，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
优选的保护基团是酰基(例如乙酰基等)。
用“Ar”表示的未取代或取代的芳基的实例包括，例如苯基和萘基，被直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C1-C5烷氧基、卤素原子、硝基等取代的苯基或萘基。
C1-C5烷基的实例包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、叔戊基等。
C1-C5烷氧基的实例包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基、叔戊氧基等。
未取代或取代的芳基的具体实例包括，例如苯基、萘基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对溴苯基、邻碘苯基、间碘苯基、对碘苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基和对硝基苯基等。优选苯基、甲苯基等。
式(1)的二砜化合物可例如通过使式(2)的烯丙基砜化合物与式(3)的烯丙基卤化合物在碱存在下反应得到，所述碱选自烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物。
在式(3)中由X表示的卤素原子的实例通常包括氯原子、溴原子和碘原子。
式(3)的烯丙基卤化合物的具体实例包括，例如其中X是溴原子和R是乙酰基的式(3)的烯丙基卤化合物。
烷基锂的实例包括，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
碱金属醇盐的实例包括，例如碱金属的C1-C5醇盐，例如甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇(amylate)钠、叔戊醇钾等。
碱金属氨化物的实例包括，例如氨化锂、氨化钾、氨化钠、二异丙基氨化锂、六甲基乙硅叠氮化钠(disilazide)、六甲基乙硅叠氮化钾、六甲基乙硅叠氮化锂等。
碱金属氢化物的实例包括，例如氢化钠、氢化钾、氢化锂等。
碱金属氢氧化物的实例包括，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
选自烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物、碱金属氢化物和碱金属氢氧化物的任何碱可一起使用。例如，叔丁醇钠和氢化钠可一起使用。此外，叔丁醇钠可在反应混合物中由混合氢化钠和叔丁醇就地制备，二异丙基氨化锂可通过混合二异丙基胺和正丁基锂制备。
可用于反应的碱的量通常为每摩尔式(2)的烯丙基砜化合物0.5-3摩尔。
反应通常在有机溶剂中进行。可以使用的有机溶剂的实例包括，例如，非质子极性溶剂，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、环丁砜、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
醚溶剂，如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、苯甲醚等，烃(脂族或芳族)溶剂，例如正己烷、环己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯。溶剂可单独地或作为混合物使用。
反应温度可设定在-78℃-所使用的溶剂的沸点的范围内。
如果需要，可使用任何合适的相转移催化剂以促进反应。
相转移催化剂的实例包括，如季铵盐、季鏻盐、锍盐等，优选季铵盐。
季铵盐的实例包括四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丙基氯化铵、四丁基氯化铵、四戊基氯化铵、四己基氯化铵、四庚基氯化铵、四辛基氯化铵、四(十六烷基)氯化铵、四(十八烷基)氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、1-甲基吡啶鎓氯化物、1-十六烷基吡啶鎓氯化物、1，4-二甲基吡啶鎓氯化物、四(甲基2-丁基)氯化铵、三甲基环丙基氯化铵、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、四戊基溴化铵、四己基溴化铵、四庚基溴化铵、四辛基溴化铵、四(十六烷基)溴化铵、四(十八烷基)溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三丁基溴化铵、1-甲基吡啶鎓溴化物、1-十六烷基吡啶鎓溴化物、1，4-二甲基吡啶鎓溴化物、四(甲基2-丁基)溴化铵、三甲基环丙基溴化铵、四甲基碘化铵、四丁基碘化铵、四辛基碘化铵、叔丁基乙基二甲基碘化铵、十四烷基三甲基碘化铵、十六烷基三甲基碘化铵、十八烷基三甲基碘化铵、苄基三甲基碘化铵、苄基三乙基碘化铵和苄基三丁基碘化铵等。
季鏻盐的实例包括三丁基甲基氯化鏻、三乙基甲基氯化鏻、甲基三苯氧基氯化鏻、丁基三苯基氯化鏻、四丁基氯化鏻、苄基三苯基氯化鏻、十六烷基三甲基氯化鏻、十六烷基三丁基氯化鏻、十六烷基二甲基乙基氯化鏻、四苯基氯化鏻、三丁基甲基溴化鏻、三乙基甲基溴化鏻、甲基三苯氧基溴化鏻、丁基三苯基溴化鏻、四丁基溴化鏻、苄基三苯基溴化鏻、十六烷基三甲基溴化鏻、十六烷基三丁基溴化鏻、十六烷基二甲基乙基溴化鏻、四苯基溴化鏻、三丁基甲基碘化鏻、三乙基甲基碘化鏻、甲基三苯氧基碘化鏻、丁基三苯基碘化鏻、四丁基碘化鏻、苄基三苯基碘化鏻、十六烷基三甲基碘化鏻等。
锍盐的实例包括二丁基甲基氯化锍、三甲基氯化锍、三乙基氯化锍、二丁基甲基溴化锍、三甲基溴化锍、二丁基甲基溴化锍、三甲基溴化锍、三乙基溴化锍、二丁基甲基碘化锍、三甲基碘化锍和三乙基碘化锍等。
可使用的该相转移催化剂的量通常为每摩尔烯丙基砜化合物(2)约0.01-约0.2摩尔，优选约0.02-约0.1摩尔。
反应优选在不存在氧气下，例如在氮气或氩气的惰性气体气氛中进行。可使用的溶剂优选在使用前脱气。抗氧化剂，例如3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2-&3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、维生素E、乙氧喹等可优选加入反应中。
在反应完成后，式(1)的二砜化合物可通过常规后处理，例如萃取、结晶、各种色谱法和/或类似的方法分离。其中R1是氢原子的式(1)的二砜化合物可通过碱性氢氧化物的反应生产，而保护基团R，例如乙酰基在反应过程中被除去。此外，如果需要，保护基团可通过如下描述的用于生产视黄醇的合适方法脱保护。
式(1)的二砜化合物可通过一种方法转化为视黄醇，该方法包括使式(1)的二砜化合物与选自碱金属醇盐、碱金属氨化物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物的碱反应，和选择性地脱保护。
用于上述生产式(1)的二砜化合物的方法的相同碱金属醇盐、碱金属氨化物、碱金属氢化物和碱金属氢氧化物可用于该反应。
可使用的碱的量通常为每摩尔式(1)的二砜化合物2-40摩尔，优选5-30摩尔，优选使用碱金属氢氧化物，优选使用细粉碱金属氢氧化物。
此外，式(1)的二砜化合物与碱的反应优选在低级醇或如上所述的相转移催化剂存在下进行。
优选的相转移催化剂是季铵盐，相转移催化剂的合适量是每摩尔式(1)的二砜化合物0.01-0.2摩尔。
低级醇的实例包括，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙二醇、乙二醇单甲醚等。
可使用的低级醇的量通常是每摩尔式(1)的二砜化合物0.1-3摩尔。
在上述反应中，可使用用于生产式(1)的二砜化合物的方法中的有机溶剂，优选如上所述的烃溶剂。
反应温度通常在-30℃-所用溶剂的沸点的范围，优选约0-约50℃。
反应优选在不存在氧气下，例如在氮气或氩气的惰性气体气氛中和避光进行。可使用的溶剂优选在使用前脱气。抗氧化剂，例如3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2-&3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、维生素E、乙氧喹等可优选加入反应中。
在反应完成后，视黄醇可通过常规后处理、或将带有保护羟基的视黄醇选择性脱保护进行分离。
例如，可通过使具有酰基R1的式(1)的二砜化合物与碱，例如碱金属氢氧化物、碱金属氢化物等反应得到视黄醇。
此外，视黄醇可例如通过合适的脱保护方法以便由得到的带有保护的羟基的视黄醇除去保护基团R得到，该方法包括酸或碱处理、用四烷基氟化铵处理以除去甲硅烷基，或使用在《有机合成中的保护基团》，Greene，T.W.第3版，Wiley中公开的类似方法，其全部公开内容列入本文作为参考。
如果需要，通常将视黄醇以保护的形式通过结晶、各种色谱法和/或类似的方法纯化。保护的视黄醇可通过以常规方法引入任何合适的保护基团，例如乙酰基等生产(例如JP4-3391B，或上述参考文献)。
随后描述可用于生产式(1)的二砜化合物的式(2)的烯丙基砜化合物的生产方法。用于生产式(2)的烯丙基砜化合物的生产方法包括使式(4)的砜化合物与式(5)的芳基亚磺酸盐在钯催化剂存在下反应。
在式(5)的芳基亚磺酸盐中，M表示的碱金属的实例包括，例如锂、钠或钾。
在式(5)中，Ar表示的取代或未取代的芳基是如上所述的。
芳基亚磺酸盐的实例包括，例如芳基亚磺酸锂、钠或钾。其具体实例包括，例如苯亚磺酸钠、1-萘亚磺酸钠、2-萘亚磺酸钠、邻-、间-或对-甲苯亚磺酸钠、邻-、间-或对-甲氧基苯亚磺酸钠、邻-、间-或对-氯苯亚磺酸钠、邻-、间-或对-溴苯亚磺酸钠、邻-、间-或对-碘苯亚磺酸钠、邻-、间-或对-氟苯亚磺酸钠、邻-、间-或对-硝基苯亚磺酸钠和在上述亚磺酸钠中用锂或钾替代钠的亚磺酸盐。
优选苯亚磺酸钠、苯亚磺酸钾、对甲苯亚磺酸钠、对甲苯亚磺酸钾等。在反应中可以使用含有结晶水的芳基亚磺酸盐。
式(5)的芳基亚磺酸盐的量通常为每摩尔砜(4)约1-约3摩尔。
钯催化剂的实例包括，例如四(三苯基膦)钯、烯丙基氯钯二聚体、乙酸钯、氧化钯、氯化钯、氢氧化钯、丙酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、二-μ-氯二(η-烯丙基)钯、二氯(η-1，5-环辛二烯)钯、二氯(η-2，5-降冰片二烯)钯、二氯二(乙腈)钯、二氯二(苄腈)钯、二氯二(N，N-二甲基甲酰胺)钯、二(乙酰丙酮)钯、钯炭等。
钯催化剂的量通常为每摩尔式(4)砜化合物0.001mol％-20mol％。
在反应中可使用合适的配体，配体的实例包括，例如磷配体，例如膦配体、亚磷酸盐配体等。
膦配体的例子包括例如可带有一个取代基的三芳基膦、三烷基膦和三(二烷基氨基)膦，等。亚磷酸盐配体的实例包括三烷基亚磷酸盐、三芳基亚磷酸盐等。
其具体实例包括，例如三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、二环己基苯基膦、二环己基邻甲苯基膦、二环己基间甲苯基膦、二环己基对甲苯基膦、二环己基邻苯甲醚基膦、二环己基邻联苯基膦、二金刚烷基正丁基膦、三邻甲苯基膦、三间甲苯基膦、三对甲苯基膦和三(二甲基氨基)膦、三苯基亚磷酸盐、三对甲苯基亚磷酸盐、三间甲苯基亚磷酸盐、三邻甲苯基亚磷酸盐、三甲基亚磷酸盐、三乙基亚磷酸盐、三异丙基亚磷酸盐、三叔丁基亚磷酸盐、三(十三烷基)亚磷酸盐、三(2，4-二叔丁基苯基)亚磷酸盐等。磷配体可单独地加入不含有磷配体的钯催化剂中。
可用的磷配体的量通常在每摩尔钯金属1mol％-20mol％范围内。
在该方法中，碱化合物或酸化合物优选用作辅助试剂以有助于更平稳地反应，从而可降低昂贵的钯的用量。
胺的实例包括，例如单-、二-、或三-(C2-C6)烷基胺、仲或叔环胺、伯、仲或叔芳基胺。
其具体实例包括，例如乙胺、正丙基胺、异丙基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、正戊基胺、正己基胺、环己基胺、苯胺、邻-、间-或对-甲氧基苯胺、4-正丁基苯胺、二乙胺、二异丙基胺、二正丁基胺、二正己基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-正丁基苯胺、N-甲基-对甲氧基苯胺、二苯基胺、三乙胺、三正丙基胺、三异丙基胺、N，N-二异丙基乙胺、三正丁基胺、三异丁基胺、三正戊基胺、三正己基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、三苯基胺和乙二胺、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
酸化合物的实例包括羧酸(例如C1-C3羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸等)、卤素-或硝基-取代的苯甲酸，例如对硝基苯甲酸、对氯苯甲酸等。
在上述反应中，通常使用有机溶剂。所使用的溶剂的实例包括，例如醚溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲氧基乙烷、苯甲醚等，醇溶剂，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇等、非质子极性溶剂，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基膦三酰胺、环丁砜、1，3-二甲基2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等和烃(脂族或芳族)溶剂，例如正己烷、环己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯等。它们可单独地或作为混合物使用。
反应可选择性地在-78℃-所使用的溶剂的沸点的范围内选择，优选约20-约100℃。烯丙基砜衍生物(2)可通过在反应后进行常规后处理，例如用水洗涤、萃取、结晶和各种色谱法生产。
式(4)的砜化合物可通过如下方法生产，该方法包括使式(6)的砜化合物与式(3)的烯丙基卤化合物在选自烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物或碱金属氢化物的碱存在下反应。
上述方法中所述的烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物或碱金属氢化物可用于该反应。优选的碱是烷基锂(例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等)、碱金属醇盐(例如甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等)。
碱金属氢化物优选与辅助试剂一起使用，辅助试剂包括，例如醇，例如正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、叔戊醇等，胺，例如苯胺、二异丙基胺等，砜，例如二甲基砜等，亚砜，例如二甲基亚砜等和它们的混合物。辅助试剂的量通常为每摩尔砜(6)0.1-3摩尔，辅助试剂可用作为溶剂。
此外，阴离子活化试剂，例如冠醚、四甲基乙二胺等可加入反应中，或可加入烯丙基卤活化试剂，例如碘化钠、四丁基碘化铵等。
可使用的碱的量通常是每摩尔砜(6)约0.5-约3摩尔。
在上述反应中，通常使用有机溶剂，上述用于式(1)的二砜化合物的生产方法的溶剂可用于该反应中。
反应优选在不存在氧气下，例如在氮气或氩气的惰性气体气氛中进行。可使用的溶剂优选在使用前脱气。抗氧化剂，例如3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯(BHT)、2-&3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、维生素E、乙氧喹等可优选加入反应中。
在反应完成后，式(4)的砜化合物可通过常规后处理，例如萃取、结晶、色谱法等分离。
式(6)的砜可根据Chem.Lett.479(1975)中所述容易地生产，式(3)的烯丙基卤化合物可通过USP4175204中描述的方法容易地生产。
粗产物的量用HPLC测量显示砜化合物(III)的收率为99.5％。
将40mg(1mmol)氢化钠(60％油悬浮液)加入DMF(5ml)中，向其中加入99.1mg(1mmol)叔丁醇钠，在40℃下搅拌。在相同的温度下向其中加入585mg(2mmol)砜(I)和4mg(0.02mmol)3，5-二叔丁基4-羟基甲苯(BHT)在3ml DMF中的溶液后，搅拌20分钟，随后冷却到-20℃，搅拌30分钟。在1分钟内向其中加入215mg(1mmol，纯度96％)烯丙基卤(II)在DMF(2ml)中的溶液，在相同的温度下保持2小时。在反应后，将反应溶液倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发滤液得到粗黄色油状产物。得到的粗产物用HPLC分析显示砜化合物(III)的收率为59.6％。
向256mg(0.4mmol)二砜化合物(VIII)在二异丙基醚(2ml，BHT含量300ppm)中的溶液中加入240mg(4mmol)95％氢氧化钾、27mg甲醇(0.8mmol)和4mg(0.02mmol)苄基三乙基氯化铵，在30℃下搅拌16小时。在反应后，将饱和氯化钠水溶液倾入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。得到的有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥的溶液并蒸发得到粗视黄醇红色油状物。得到的粗视黄醇用常规方法乙酰基化，用HPLC分析显示视黄醇乙酸酯(IX)的收率为94.7％。
权利要求
1.式(1)的二砜化合物 其中Ar表示取代或未取代的芳基，R1表示氢原子或羟基保护基团，和波浪线表示二砜化合物是E或Z几何异构体或它们的混合物。
2.生产式(1)的二砜化合物的方法 其中Ar表示取代或未取代的芳基，R1表示氢原子或羟基保护基团，和波浪线表示二砜化合物是E或Z几何异构体或它们的混合物，它包括使式(2)的烯丙基砜 其中Ar和波浪线具有如上述式(1)中定义的相同含义，与式(3)的烯丙基卤化合物 其中X表示卤素原子，R表示羟基保护基团和波浪线具有如上定义的相同含义，在碱存在下反应，所述碱选自烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物。
3.权利要求2的方法，其还包括使(1)的二砜化合物与选自碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱金属氨化物或碱金属氢氧化物的碱反应，和任选地脱保护以生产视黄醇。
4.生产视黄醇的方法，它包括使式(1)的二砜化合物 其中Ar表示取代或未取代的芳基，R1表示氢原子或羟基保护基团，和波浪线表示二砜化合物是E或Z几何异构体或它们的混合物，与选自碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐或碱金属氨化物的碱反应，和任选地脱保护。
5.式(2)的烯丙基砜化合物 其中Ar表示取代或未取代的芳基，和波浪线表示烯丙基砜化合物是E或Z几何异构体或它们的混合物。
6.生产式(2)的烯丙基砜化合物的方法 其中Ar表示取代或未取代的芳基，和波浪线表示烯丙基砜化合物是E或Z几何异构体或它们的混合物，它包括在钯催化剂存在下使式(4)的砜化合物 其中R表示羟基保护基团，和Ar和波浪线具有如上定义的相同含义，与式(5)的芳基亚磺酸盐反应ArSO2M(5)其中Ar具有如上式定义的相同含义和M表示碱金属。
7.权利要求6的方法，其还包括如下步骤(a)使式(2)的烯丙基砜化合物 其中Ar和波浪线具有式(4)中定义的相同含义，与式(3)的烯丙基卤化合物 其中X表示卤素原子，R表示羟基保护基团和波浪线具有如上定义的相同含义，在碱存在下反应，所述碱选自烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物，生产式(1)的二砜化合物 其中Ar表示取代或未取代的芳基，R1表示氢原子或羟基保护基团，和波浪线表示二砜化合物(I)是E或Z几何异构体或它们的混合物，和(b)使式(1)的二砜化合物与选自碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐或碱金属氨化物的碱反应，和任选地脱保护以生产视黄醇。
8.生产式(4)的砜化合物的方法 其中R表示羟基的保护基团，Ar表示取代或未取代的芳基，R表示羟基的保护基团，波浪线表示砜化合物是E或Z几何异构体或它们的混合物，它包括使式(6)的砜 其中Ar具有如上定义的相同含义，与式(3)的烯丙基卤化合物 其中X表示卤素原子，R和波浪线具有如上定义的相同含义，在碱存在下反应，所述碱选自烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物或碱金属氢化物。
9.权利要求8的方法，其还包括如下步骤(a)使式(4)的砜在钯催化剂存在下与式(5)的芳基亚磺酸盐反应ArSO2M(5)其中Ar具有如上定义的相同含义和M表示碱金属，生产式(2)的烯丙基砜化合物 其中Ar和波浪线具有式(4)中定义的相同含义，(b)使式(2)的烯丙基砜化合物与式(3)的烯丙基卤化合物 其中X表示卤素原子，R表示羟基保护基团和波浪线具有如上定义的相同含义，在碱存在下反应，所述碱选自烷基锂、碱金属醇盐、碱金属氨化物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物，生产式(1)的二砜化合物 其中Ar表示取代或未取代的芳基，R1表示氢原子或羟基保护基团，和波浪线表示二砜化合物是E或Z几何异构体或它们的混合物，和(c)使(1)的二砜化合物与选自碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐或碱金属氨化物的碱反应，和任选地脱保护以生产视黄醇。
10.权利要求3、4、7或9的方法，其中式(1)的二砜化合物与碱在相转移催化剂和低级醇存在下反应。
11.权利要求10的方法，其中相转移催化剂是季铵盐。
12.权利要求11的方法，其中季铵盐是苄基三乙基氯化铵。
13.权利要求10的方法，其中低级醇是甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。
14.权利要求2、3、4、7、8或9的方法，其中碱金属醇盐是甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钠或叔戊醇钾。
15.权利要求2、3、4、7、8或9的方法，其中碱金属氨化物是氨化锂、氨化钾、氨化钠、二异丙基氨化锂、六甲基乙硅叠氮化钠、六甲基乙硅叠氮化钾或六甲基乙硅叠氮化锂。
16.权利要求2、3、4、7、8或9的方法，其中碱金属氢化物是氢化钠、氢化钾或氢化锂。
17.权利要求2、3、4、7或9的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
18.权利要求3、7或9的方法，其中碱金属醇盐是叔丁醇钠或叔丁醇钾。
19.权利要求2、3、7、8或9的方法，其中在式(3)的烯丙基卤化合物中R是酰基。
20.权利要求19的方法，其中在式(3)的烯丙基卤化合物中R是乙酰基。
21.权利要求6、7或9的方法，其中式(5)的芳基亚磺酸盐在钯催化剂和磷配体存在下反应。
22.权利要求21的方法，其中式(5)的芳基亚磺酸盐的反应在钯催化剂、磷配体和胺化合物存在下进行。
23.权利要求21的方法，其中式(5)的芳基亚磺酸盐的反应在钯催化剂、磷配体和酸化合物存在下进行。
24.权利要求22的方法，其中胺化合物是单-、二-、或三-(C2-C6)烷基胺、仲或叔环胺、伯、仲或叔芳基胺。
25.权利要求22的方法，其中胺化合物是乙胺、正丙基胺、异丙基胺、正丁基胺、仲丁基胺、叔丁基胺、正戊基胺、正己基胺、环己基胺、苯胺、邻-、间-或对-甲氧基苯胺、4-正丁基苯胺、二乙胺、二异丙基胺、二正丁基胺、二正己基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-正丁基苯胺、N-甲基-对甲氧基苯胺、二苯基胺、三乙胺、三正丙基胺、三异丙基胺、N，N-二异丙基乙胺、三正丁基胺、三异丁基胺、三正戊基胺、三正己基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、三苯基胺、乙二胺、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
26.权利要求23的方法，其中酸化合物是羧酸。
27.权利要求26的方法，其中羧酸化合物是甲酸、乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸或对氯苯甲酸。
28.权利要求21、22或23的方法，其中芳基亚磺酸盐是苯基亚磺酸钠、苯基亚磺酸钾、对甲苯亚磺酸钠或对甲苯亚磺酸钾。
29.权利要求6、7、8或9的方法，其中式(4)的化合物中R是酰基。
30.权利要求29的方法，其中酰基是乙酰基。
全文摘要
本发明公开了式(1)的二砜化合物，其中Ar表示可带有取代基的芳基,R
文档编号C07C317/12GK1356317SQ0113036
公开日2002年7月3日 申请日期2001年10月18日 优先权日2000年10月18日
发明者高桥寿也, 世古信三, 木村和峰, 土井孝之, 绀矢直人 申请人:住友化学工业株式会社