专利名称：青霉素静态连续抽提工艺及其专用设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药配制的生产工艺及其设备，具体地说是属于青霉素的抽提工艺及其专用设备。
青霉素的生产工艺过程包括有发酵、过滤、萃取、抽提、煮沸结晶、干燥等过程。抽提是其中的一项重要环节。它对产品的质量、收率、生产效率以及生产成本等都有着重要影响。目前青霉素生产过程中的抽提方法主要有罐式间歇抽提和离心连续抽提两种方式。罐式间歇抽提是将青霉素有机溶液和碱性溶液在锥体搅拌罐中进行搅拌混合反应，在搅拌反应中采用静置分相的间歇式错流操作。其全过程约需7小时。该方法的工艺过程复杂，在加碱溶液调节混合液的PH值时，通常需要添加两次以上的碱液，每加一次后进行混合搅拌，测试混合液的PH值，如不符合要求则进行第二次、第三次加碱调节。由于该工艺是凭经验进行估加碱量，故PH值的变化范围大，混合液停留时间长，成品收率极不稳定，质量无法得到有效保证。该方法还对料液中的不溶性杂质含量比较敏感。当料液中的不溶性杂质含量较高时，其与碱液反应后乳化严重、静置分相困难，这也大大影响了青霉素的收率。另外该方法需要多个提取罐，其设备庞大，搅拌系统动力装机容量大，维修费用高，从而也大大增加了青霉素的生产成本。为克服这些问题，CN1263097A公开了一种从发酵滤液中提取青霉素的新工艺。该工艺采用的是离心连续抽提法，其具体方法是采用离心机进行青霉素醋酸丁酯萃取液和碱性溶液混合反应，利用离心机进行分相，该方法可以连续生产，大大降低了工人的劳动强度，减少了操作差异，提高了生产效率。但其生产设备造价高。另外，它仍然无法克服由于料液中不溶性杂质导致乳化反应严重，分相困难的缺陷。
本发明的目的就是提供一种青霉素静态连续抽提工艺，该工艺过程简单，易于操作，抽提过程不受料液不溶物质的干扰，成品收率高，产品质量稳定。
本发明的另一个目的是提供一种为实现该工艺方法的专用设备。
本发明的目的是这样实现的青霉素有机溶液和碱性溶液进行混合反应，工艺设计的关键点是经混合反应后的混合液连续流经静态分相器进行静态分相处理。为完成上述工艺，特别设计的的专用设备，包括有管道、混合器，其设计要点在于在混合器的出口处连接有静态分相器，在管道上设有数控阀门、在混合器与静态分相器的连接管道中间设有PH值探头，该探头、数控阀门的信号输出端连接有计算机控制器。
本发明设计的青霉素静态连续抽提专用设备，结构简单，成本造价低，且便于维修。用该设备进行青霉素的静态连续抽提工艺，可获得稳定的产品收率。实验表明，用该工艺进行青霉素静态连续抽提，青霉素G的收率可稳定控制在70～75％，青霉素V的收率可稳定控制在52～58％。该工艺及其设备克服了现有技术中由于搅拌或离心等动态抽提导致的重相、轻相乳化严重，产品收率不稳定的缺陷。而设备中的计算控制装置有效地避免了人工调试PH值常常导致混合液中的PH值变化范围过大，混合反应时间过长，工人劳动强度大的弊端。采用本发明进行青霉素的抽提，投资小，耗能少，从而有效降低了青霉素的生产成本。
本发明的具体生产工艺是将青霉素有机溶液和碱性溶液分别通过各自的管道在进料泵的作用下流入混合器中进行混合反应，所谓的混合器可以采用市售的静态混合器(即在一容器上，一端设有进口，另一端设有出口，其容器内设有螺旋状弯管)，也可采用搅拌锅作为混合容器。经过混合器后的混合液最好先通入一缓冲罐，让其反应产物CO2可通过排气阀排出，以防CO2气体排放不及时使设备利用率降低。经过缓冲罐的混合液通过管道流入为实现本发明工艺特别设计的静态分相器中。当混合液流入静态分相器时，由所设计的PH值探头对混合液的PH值进行测试，其获得的PH值信号通过输出端输入与之相联通的计算机控制器，该控制器则通过调节管道上的数控阀门控制青霉素有机酸溶液或碱性溶液的流量，以使其混合液的PH值符合要求。通常混合液的PH值应控制在6.0-7.2。经调控后的混合液流入静态分相器内，其混合液中的轻相和重相分别被静态分相器内的固相分相介质分隔为上、下两部分，其中上部为轻相，轻相可从静态分相器上部的出口排出，而重相则从静态分相器的下部出口排出。由于固相分相介质的存在，可以使料液中的不溶性杂质被吸附、聚集在固相分相介质中，从而降低了不溶性杂质对抽提分相的干扰，从而提高了产品收率和质量，流入静态分相器的混合液其流动速度可快可慢，一般来说流动速度快，分相效果较差一些，而流动速度慢，则分相效果好，但无论如何，其是一边不停的流入，另一边不停的流出，从而实现了连续不断的抽提，这也是能够提高工作效率的一个方面。
本发明生产工艺中的青霉素有机酸的浓度为4000μ/ml-70000μ/ml，碱性溶液的浓度为15-40％，这是青霉素生产抽提过程中通常使用的参数。
以下结合附图及实施例进一步详述本发明。
图1是本发明专用设备的结构示意图。
实施例1如图1所示，本发明专用设备包括有管道15、管道15中设有数控阀门14、混合器3、PH值探头5、计算机控制器4、静态分相器16，混合器3用于青霉素有机酸溶液与碱性溶液进行混合反应，混合器3的出口与静态分相器16相连通。在混合器3与静态分相器16之间最好串接有缓冲罐13。静态分相器16与缓冲罐13的联通管路中设有PH值探头5，该探头5及管道数控阀门14的信号输出端与计算机控制器4相联通。计算机控制器4可通过接收到的混合液的PH值信号控制设在管道中的数控阀门14的大小，以此来限制青霉素有机酸溶液或碱性溶液的流量，以达到最终控制混合液PH值的目的。青霉素有机酸溶液从管道口1进入，碱性溶液从管道口2进入。静态分相器16的主体为罐体，在罐体的上方设有轻相出口7，其下方设有重相出口17，罐体内设有固相分相介质11，固相分相介质11最好为线型高分子聚合物固相分相介质，以利于料液中的不溶物质进行聚合。线型线高分子聚合物固相分相介质，最好采用聚丙烯、聚乙烯类物质将其制成丝状物，以保证其既廉价又有良好的分相作用。在罐体内最好设有回挡板8，这样可使混合液在流入静态分相器16时，由于回挡板8的作用可避免流入静态分相器16内的轻相液体迅速流出罐体外，而影响了静态分相器的最佳分相效果。罐体最好是上部呈圆柱体、下部呈圆锥体，其回档板8的高度(h2)最好设为圆柱体高度(h1)的0.35～0.5倍。通常情况下，回挡板8越长，其轻相的流程则被加长，故轻相夹带重相就少，分相效果自然就好，但回挡板过长时，就会使重相夹带轻相的机会增多，同样不利于分相。故本发明经实验设定了一个较为理想的高度比。在罐体内最好设置一挂钩12，该挂钩12可用于钩挂线型固相分相介质，以便于能够很方便地被取出、清洗。在静态分相器16内最好设有固相分相介质的高度探测头9，在静态分相器16的重相出口管道中设有数控阀门10，探测头9、数控阀门10的信号输出端与计算机控制器4连接。线型固相分相介质高度探测头9的设定，主要是通过测定线型固相分相介质在罐体内的位置，来判定轻相、重相在罐体内的高度比，该信息通过计算机控制器4的处理，来控制静态分相器16的重相出口管道中的数控阀门10的大小，从而调整轻、重相在罐体内的高度比，以控制重相不夹带轻相。
实施例2效价为65000u/ml的青霉素G醋酸丁酯溶液以8.0M3/h的流速与浓度为35％的碳酸钾溶液以流速200L/h在静态混合器中通过，进入静态分相器连续分相，固相分相介质采用聚丙烯，流出轻相效价2950u/ml，返回萃取过程，轻相无重相夹带，重相无轻相夹带。青霉素总收率74.3％。在实施过程中，碳酸钾、青霉素G醋酸丁酯溶液的流速均是计算机控制器依据混合管道中设的PH值探头发出的信息进行控制的。
实施例3效价为65000u/ml的青霉素G醋酸丁酯溶液以7.9M3/h的流速与浓度为36％的碳酸钾溶液以流速200L/h在静态混合器中通过，产生可见不溶性杂质，经缓冲罐排气，进入静态分相器连续分相，固相分相介质采用聚丙烯，流出轻相效价1830u/ml，返回萃取过程。轻相无重相夹带，重相无轻相夹带。青霉素总收率74.0％。
实施例4效价为59595u/ml的青霉素V醋酸丁酯溶液以3.2L/h流速与浓度为25％的碳酸钾溶液以流速103L/h在静态混合器中通过，经缓冲罐排气，进入静态分相器连续分相，固相分相介质采用聚乙烯，流出轻相效价3734u/ml，返回萃取过程。轻相无重相夹带，重相无轻相夹带。青霉素总收率56％。
权利要求
1.一种青霉素静态连续抽提工艺，将青霉素有机溶液和碱性溶液进行混合反应，其特征在于经混合反应后的混合液连续流经静态分相器进行静态分相处理。
2.根据权利要求1所述的青霉素静态连续抽提工艺，其特征在于所说的混合液的PH值由PH值探头及计算机控制器调节。
3.一种用于青霉素静态连续抽提工艺的专用设备，包括有管道(15)、混合器(3)，其特征在于混合器(3)的出口处连接有静态分相器(16)，在管道(15)上设有数控阀门(14)、在混合器(3)与静态分相器(16)的连接管道中间设有PH值探头(5)，该探头(5)、数控阀门(14)的信号输出端连接有计算机控制器(4)。
4.根据权利要求3所述的青霉素静态连续抽提工艺的专用设备，其特征在于所说的静态分相器包括有罐体，罐体的上方设有轻相出口(7)、下方设有重相出口(17)，罐体内设有固相分相介质(11)。
5.根据权利要求3所述的青霉素静态连续抽提工艺的专用设备，其特征在于所说的固相分相介质(11)为线型高分子聚合物固相分相介质。
6.根据权利要求4所述的青霉素静态连续抽提工艺的专用设备，其特征在于所说的线型高分子聚合物固相分相介质为聚丙烯丝状物。
7.根据权利要求3所述的青霉素静态连续抽提工艺的专用设备，其特征在于所说的罐体内设有回挡板(8)。
8.根据权利要求7所述的青霉素静态连续抽提工艺的专用设备，其特征在于所说的罐体内设有挂钩(12)。
9.根据权利要求7所述的青霉素静态连续抽提工艺的专用设备，其特征在于所说的罐体的上部呈圆柱体、下部呈圆锥体，其回挡板(8)的高度(h2)是圆柱体高度(h1)的0.35～0.5倍。
10.根据权利要求4所述的青霉素静态连续抽提工艺的专用设备，其特征在于在静态分相器16内设有固相分相介质的高度探测头(9)，静态分相器(16)的重相出口管道中设有数控阀门(10)，探测头(9)、数控阀门(10)的信号输出端连接计算机控制器(4)。
全文摘要
本发明公开了一种青霉素静态连续抽提工艺,同时提供一种为实现该工艺方法的专用设备。其工艺为青霉素有机溶液和碱性溶液进行混合反应,工艺设计的关键点是经混合反应后的混合液连续流经静态分相器进行静态分相处理。其专用设备,包括有管道、混合器,其设计要点在于在混合器的出口处连接有静态分相器,在管道上设有数控阀门、在混合器与静态分相器的连接管道中间设有pH值探头,该探头、数控阀门的信号输出端连接有计算机控制器。该工艺过程简单,易于操作,抽提过程不受料液不溶物质的干扰,成品收率高,产品质量稳定。其设备结构简单,成本造价低,且便于维修。
文档编号C07D499/00GK1422858SQ01140240
公开日2003年6月11日 申请日期2001年12月7日 优先权日2001年12月7日
发明者刘庆芬, 党杰, 徐更, 袁五锁, 姚振永, 胡湖生, 张仂, 陈亚峰, 高英海, 乔树贵, 杨明德, 平志存 申请人:华北制药集团倍达有限公司, 清华大学核能技术研究院