用作pde4同功酶选择性抑制剂的烟酰胺苯并稠合的杂环衍生物的制作方法

专利名称：用作pde4同功酶选择性抑制剂的烟酰胺苯并稠合的杂环衍生物的制作方法
1.0相关申请的参照请参阅申请号为PCT/IB98/00315的待审未决的国际申请和基于该申请的美国申请，两者递交日均为1998年3月10日(代理机构Docket案卷号为PC9762A)，并于1998年10月15日以WO98/45268公开，该申请要求现已放弃的、1997年4月4日递交的、申请号为60/043403(代理机构Docket案卷号为PC9762)的申请的优先权；它公开了对PDE4同功酶具有抑制活性的烟酰胺衍生物，因此能够用于治疗炎症、呼吸道和变应性疾病和病症。上述申请没有公开教导相关领域普通技术人员如何得到本发明的新化合物，或它们对PDE4同功酶的出人意料的高抑制选择性。
另请参阅申请号为09/345,185、1999年6月30日(代理机构Docket案卷号为PC10096A)的待审未决申请，该申请要求申请号为60/105,120、1998年10月21日递交(代理机构Docket案卷号为PC10096)的申请的优先权，后者公开了N-取代的烟酰胺衍生物和制备该化合物的方法，但是所公开的化合物和方法不同于本发明。
还请进一步参阅与本申请同日递交的相关申请，代理机构Docket案卷号为PC10523、PC10546、PC10690、PC10691、PC10698和PC11848，它们涉及用作PDE4同功酶抑制剂的、其它类型的烟酰胺衍生物，所有这些相关申请的公开内容在此全部引为参考。
2.0发明背景3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包括一大类酶，至少分为十一个不同家族，它们在结构上、生物化学和药理学方面彼此显著不同。同一族内的酶一般称作同功酶或同功酶。这一族内包括总数大于十五个的基因产物，进一步的差异是由于这些基因产物的特异性剪接和翻译后加工所致。本发明涉及PDE第四族的四个基因产物，即PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D，它们的抑制作用，包括PDE4D的选择性抑制。这些酶共同称作PDE4同功酶族的异构酶或亚型。以下将详细讨论PDE4同功酶亚型的基因组组构、分子结构和酶活性，特异性剪接、翻译调控和磷酸化作用，分布和表达，以及选择性抑制作用。
PDE4的特征在于对第二信使环核苷酸、腺苷3’，5’-环状单磷酸酯(cAMP)的选择性的、高亲和性的水解降解作用，以及对咯利普兰抑制作用的敏感性。近年来已经发现了许多PDE4的选择性抑制剂，这种抑制作用所带来的有益的药理学作用，已显示在各种疾病模型中，例如，参见Torphy等人，Environ.Health Perspect.102Suppl.10，79-84，1994；Duplantier等人，J.Med.Chem.39 120-125，1996；Schneider等人，Pharmacol.Biochem.Behav.50 211-217，1995；Banner 和Page，Br.J.Pharmacol.114 93-98，1995；Barnette等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.273 674-679，1995；Wright等人，“一种选择性的磷酸二酯酶4抑制剂，CP-80633在体内和体外的支气管松弛作用的差异”Can.J.Physiol Pharmacol.75 1001-1008，1997；Manabe等人，“一种磷酸二酯酶4和1抑制剂，KF19514的抗炎和支气管扩张性能)，”Eur.J.Pharmacol.332 97-107，1997；以及Ukita等人，“新的、强效的和选择性的磷酸二酯酶4抑制剂作为平喘剂系列1-吡啶基萘衍生物的合成与生物活性，”J.Med.Chem.42 1088-1099，1999。因此，本领域对发现更强的PDE4选择性抑制剂一直存有相当大的兴趣。
本发明还涉及选择性的PDE4抑制剂的用途，用于改进治疗诸多炎症、呼吸道和变应性疾病，但是，特别适用于治疗哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)包括慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张，慢性鼻炎和慢性鼻窦炎。但是，迄今为止，本领域治疗哮喘和其它知阻塞性气管疾病的首选疗法是非选择性的PDE抑制剂茶碱，以及己酮可可碱和IBMX，它们可以用分别式(0.0.1)，(0.0.2)和(0.0.3)表示 茶碱以PDE作为它的生化靶目标之一，除了具有良好的特征性的支气管扩张作用之外，它还会增加肺动脉压而影响患者的脉管系统，抑制炎性细胞应答，并诱导嗜中性细胞的编程性死亡。然而，茶碱的不利作用、最常见的心脏节律障碍和恶心也是由PDE抑制作用介导的，这就导致人们去寻找更具有选择性的PDEs抑制剂，它能够在体外抑制免疫细胞功能并在体内抑制变应性的肺部炎症，同时在副作用方面有所改善。患哮喘和其它阻塞性气管疾病的病人气管内，PDE4是作为药物靶目标的最重要的PDE同功酶，因为它分布在气管平滑肌和炎性细胞内。迄今本领域采用的几种PDE4抑制剂均被设定了一个改良的治疗指数，该指数有关于上述非选择性黄嘌呤对心血管、肠胃和中枢神经系统的副作用。
气管阻塞和气管炎症是哮喘以及COPD的特征，支气管哮喘的突出特征在于嗜酸性炎症，而嗜中性白细胞在COPD的发病机理中起主要作用。PDE涉及平滑肌的松弛，并且在嗜酸性细胞和嗜中性白细胞中均被发现，因此，它可能是两种疾病进展的基本要素。所涉及的PDE包括PDE3和PDE4，并且发现支气管扩张抑制剂是选择性的PDE3抑制剂和PDE3/4双重的选择性抑制剂。其例子是米力农，一种选择性的PDE3抑制剂，以及扎达维林和苯芬群，两种均是PDE3/4双重选择性抑制剂，它们可以分别用式(0.0.4)、(0.0.5)和(0.0.6)表示 然而，采用吸入给药时，苯芬群只引起支气管扩张，而扎达维林只产生中度的短时间的支气管扩张，米力农是一种强心剂，引起短时间的支气管扩张，并对诱导的支气管缩窄产生轻度的保护作用，但是它具有显著的副作用，例如，心动过速和血压过低。弱选择性的PDE4抑制剂硫苯司特和选择性的PDE5抑制剂扎普司特同样得到不令人满意的效果，它们可以分别用式(0.0.7)和(0.0.8)表示 随着选择性PDE4抑制剂的发现和开发，本领域取得了更为相关的成功进展。
在体内，PDE4抑制剂减少嗜酸性细胞流入到受变应原进攻的动物的肺部，同时也降低支气管缩窄和受变应原进攻后发生的升高的支气管应答。PDE4抑制剂还抑制免疫细胞活性，包括CD4+T-淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜碱细胞；降低肺部水肿；抑制兴奋性的、非肾上腺素能的、非胆碱能的神经传递(eNANC)；强化抑制性的、非肾上腺素能的、非胆碱能的神经传递(iNANC)；降低气管平滑肌的致有丝分裂作用，以及减少支气管扩张。PDE4抑制剂还抑制许多与COPD病理生理学相关的炎性细胞的活性，包括单核细胞/巨噬细胞、CD8+T-淋巴细胞和嗜中性白细胞。PDE4抑制剂还降低血管平滑肌的致有丝分裂作用，并强有力地干扰气管上皮细胞产生前期炎症介导体的能力。通过从其颗粒释放中性蛋白酶和酸性水解酶，以及生成反应性氧，嗜中性白细胞对组织产生与慢性炎症相关的破坏，并进一步涉及一些病症的病理学，例如肺气肿。
迄今已发现并具有治疗优点的PDE4抑制剂包括SB-207,499，识别商标为ARIFLO，它可以用式(0.1.9)表示 在一项包括大量患者的研究中，SB-207,499以5、10和15mg b.i.d.的剂量口服给药，其FEV1谷(trough)(1秒钟的强迫呼气体积)与安慰剂组相比，在第2周就已产生显著的增加。另一个强效的、选择性的PDE4抑制剂CDP840在支气管哮喘患者群中以15和30mg的剂量口服给药9.5天后，就对吸入变应原的晚期反应显出抑制作用。CDP840可以用式(0.0.9)表示
还将PDEs作为肺阻塞性疾病(包括COPD)的强效治疗方法进行了研究。对COPD患者进行的SB-207,499大量研究中，与160mL的安慰剂组相比，接受15mg b.i.d.剂量的患者组经历了FEV1谷的逐渐改善，在第6周达到最大平均差值，这表示提高了11％。参见Compton等人，“第二代口服PDE4抑制剂，Ariflo(SB207499)对COPD患者的效力，”Am.J.Respir.Crit.Care Med.159，1999。已经观察到，严重的COPD患者具有肺部高血压，在临床条件下，通过口服选择性的PDE3抑制剂米力农和依诺昔酮能够实现降低平均肺动脉压。对于代谢失调的COPD住院患者，依诺昔酮也能够降低气管阻力。参见Leeman等人，Chest 91662-6，1987。利用莫他匹酮的选择性PDE3抑制作用和扎普司特的选择性PDE5抑制作用，已经证明，对PDE3和5的联合抑制对肺动脉环产生松弛作用，这种松弛作用广泛相应于见于肺动脉平滑肌的PDE同功酶方式，参见Rabe等人，Am.J.Physio.266(LCMP10)L536-L543，1994。米力农和扎普司特的结构分别如上面的式(0.0.4)和(0.0.8)所示。依诺昔酮和莫他匹酮的结构可以分别用式(0.0.10)和(0.0.11)表示 PDE4抑制剂对不同炎性细胞应答的效力可以作为描述和选择抑制剂进行进一步研究的基础。这些效力包括cAMP的升高作用以及在嗜酸性细胞、嗜中性细胞和单核细胞中对过氧化物生成、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子α(TNFα)释放的抑制作用。PDE4抑制剂可以引起呕吐，即恶心和呕吐，正如所预测的那样，这是一种副作用。当PDE4抑制剂首次用于CNS适应征(如抑郁症)的研究，咯利普兰和登布茶碱被用于临床试验时，呕吐副作用变得很明显，咯利普兰和登布茶碱可以分别用式(0.0.12)和(0.0.13)表示 PDE4抑制剂可以强烈引起呕吐的机制尚不确定。但是，一项对PDE4抑制剂Ro-20-1724的研究提出，恶心和呕吐至少部分是通过大脑的呕吐中心介导的。肠胃副作用可以通过局部效应引起，例如咯利普兰是胃壁细胞分泌酸的强力刺激剂，并且通过产生局部刺激作用产生的过量酸可以加剧肠胃紊乱。Ro-20-1724可以用式(0.0.14)表示 努力减小或消除有时与PDE4抑制剂相关的上述副作用包括制备对中枢神经系统没有穿透作用的抑制剂，以及对PDE4抑制剂实施吸入给药代替口服给药。
对于PDE4亚型A、B、C和D，已经发现PDE4C通常对所有抑制剂比较缺少敏感性，然而，对于亚型A、B和D，尚没有明确的有关抑制剂特异性的证据，所述特异性定义为IC50值相差10倍。尽管大部分抑制剂、尤其是RS-25,344对PDE4D更为有效力，但是这并不等于选择性。RS-25,344可以用式(0.0.15)表示 另一方面，在各类细胞中，对cAMP的升高作用存在立体选择效应，这一点在如式(0.0.9)所示的CDP840以及它的活性较低对映异构体CT-1731的研究结果中得到了证明，CT-1731可以用式(0.0.16)表示 现已知道，咯利普兰与脑膜上高亲和性结合部位能进行相互作用，后来在本领域明确了这一高亲和性的咯利普兰结合部位(Sr)明显不同于催化部位(Sc)，它存在于切短的重组PDE4A和全长的重组PDE4B。最近，已经在全部四种PDE4亚型上找到Sr，参见Hughes等，Drug DiscoveryToday2(3)89-101，1997。Sr的存在对一些诸如咯利普兰和RS-25,344的抑制剂抑制PDE4同功酶催化活性的能力具有深刻的影响。
同样值得注意的是残基对抑制剂结合的影响，已经证明，在PDE4B催化区，仅一个氨基酸的替换(丙氨酸替换天冬氨酸)就对咯利普兰的抑制作用具有决定性，并且这显示出一类作用，因为相关的抑制剂RP-73,401和Ro-20-1724对于突变体酶同样失去效力。但是，对于升高cAMP和抑制细胞应答而言，抑制剂对Sc或Sr的结合作用目前尚不完全清楚。
在对豚鼠的研究中研究发现，RP-73,401在以下方面具有活性(1)抑制抗原引起的肺嗜酸粒细胞增多和嗜酸性细胞过氧化酶(EP0)，Banner，K.H.，“选择性磷酸二酯酶抑制剂相比于其它抗哮喘药物对豚鼠气管内抗原引起的嗜酸粒细胞增多的作用”，Pulm.Pharmacol.837-42，1995；(2)抗原引起的支气管肺泡灌洗(BAL)嗜酸粒细胞增多，Raeburn等，“新型选择性的IV型磷酸二酯酶抑制剂，RP73401的抗炎和支气管扩张性能”，Br.J.Pharmacol.113 1423-1431，1994；(3)抗原引起的气管嗜酸粒细胞增多和血小板激活因子(PAF)-及臭氧引起的气管过度响应(AHR)，Karlsson等，“新的IV型磷酸二酯酶抑制剂RP73401的抗炎作用”，Int.Arch.Allergy Immunol.107 425-426，1995；和(4)IL-5引起的胸膜嗜酸粒细胞增多。RP-73，401、即piclamilast的开发已经中断。Piclamilast可以用式(0.0.17)表示 相关系列化合物的代表是RPR-132294和RPR-132703，在对鼠的研究中已经发现，它们对抗原引起的支气管痉挛具有抑制活性；Escott等，“磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂的药理学概貌和对鼠和狗的治疗率分析”，Br.J.Pharmacol.123(Proc.Suppl.)40P，1998；以及Thurairatnam等，“RPR-132294和RPR-132703-新型PDE4抑制剂的生物学活性和副作用概述”，XVthEFMC Iht.Symp.Med.Chem.，1998。RPR-132294的结构可以用式(0.0.18)表示
另一个现已中止开发的化合物是WAY-PDA-641，filaminast，已经发现，在对狗的研究中，它对5-羟色胺(seratonin)引起的支气管缩窄具有抑制作用。Filaminast可以用式(0.0.19)表示 在本领域已经提出，对Sr具有高亲和性的PDE4抑制剂可能与呕吐和增加胃酸分泌有关。RS-23,544、RP-73,401和CP-80,633引起呕吐并且对Sr具有高亲和性。CDP840和SB-207,499对Sr具有相对低的亲和性，但是CDP840在Sc具有比SB-207,499明显更高的效力。已经证明，CDP840在治疗哮喘方面，具有显著的后相位应答抑制作用，而且没有任何恶心或头痛副作用。另一个具有恶心和呕吐副作用的PDE4抑制剂是BRL-61,063，也称作cipamfylline，下面还要进一步描述。
CDP840的开发已经中止，而CP-80,633、即atizoram还在继续开发当中。CP-80,633和BRL-61,063可以分别用式(0.0.20)和(0.1.12)表示 另一个处于开发中的化合物是LAS-31025，arofylline，在对豚鼠的研究中已经发现，它对抗原引起的支气管缩窄具有抑制作用，Beleta，B.J.，“LAS31025的特性描述新的用于支气管哮喘的选择性PDEIV抑制剂”，第3届环核苷酸磷酸二酯酶国际会议从基因到治疗，Glasgow，UK，1996，摘要73。LAS-31025、即arofylline，可以用式(0.0.21)表示 许多PFE4抑制剂还在开发提高，例如，在一项随机性的、双盲的安慰剂对照研究中，已经证明V-11294A对LPS-刺激下体外TNF释放和PHA引起的淋巴细胞增生的作用，该研究发现，300mg的口服剂量能够有效降低TNF水平和淋巴细胞增生，Landells等，“磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂，V11294A的口服给药抑制体外的激动剂诱导的细胞活化”，Eur.Resp.J.12(Suppl.28)362s，1998，以及Gale等人，“磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂，V11294A在志愿受试人员中的药效-药动学(PD/PK)概貌”，Am.J.Respir.Crit.Care Med.159A 611，1999。
在一项单一逐渐提高剂量、随机性的、安慰剂对照的I期研究中，已经将化合物D4418对健康志愿者实施给药，Montana等人，“新型磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂，D4418在哮喘病细胞和动物模型以及早期临床研究中的作用”，Am.J.Respir.Crit.Care Med.159 A108，1999。D4418是一种中等强效力的PDE4抑制剂，IC50为200nM。它具有良好的口服吸收作用，200mg的剂量获得1.4μg/ml的血液Cmax。D4418由于其效力中等，已经中止开发，并且被处于临床前开发的候选化合物D4396所代替。
V-11294A和D4418可以分别用式(0.0.22)和(0.0.23)表示 已经在54名受试者身上对另一化合物即CI-1018进行了测试，在高达400mg的剂量下，没有发现副作用，Pruniaux等人，“新型磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂CI-1018在致敏的棕鼠中抑制抗原诱导的肺嗜酸粒细胞增多-与咯利普兰对比”，Inflammation S-04-6，1999。已经证明CI-1018具有良好的口服生物可利用率(在大鼠体内为57％)和良好的口服效力，在同物种中ED50为5mg/kg。CI-1018是一种比较弱的PDE4抑制剂，在U937细胞中的IC50为1.1μM。CI-1018已经被确定为PD-168787，或者在结构上与之紧密相关，对鼠的研究已经证明，PD-168787对抗原引起的嗜酸粒细胞增多具有抑制作用，Pascal等人，“4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢-[1，4]-二氮杂并[6，7，1-hi]二氢吲哚新型PDE4抑制剂的合成和结构-活性关系”，215thACS，Dallas，USA，MEDI50，1998。CI-1018和PD-168787的推断结构属于二氮杂酮类，它的母核可以用式(0.0.24)表示 上述化合物已经在揭示PDE4抑制活性的动物模型中进行了测试，例如，业已发现，V-11294A在豚鼠研究中对支气管缩窄具有抑制活性，Cavalla等人，“新型磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，V11294A在哮喘细胞和动物模型中的作用”，Amer.J.Respir.Crit.Care Med，155A660，1997。已经发现，D4418在豚鼠试验中，对抗原诱导的早期和后相位支气管缩窄和BAL嗜酸粒细胞增多的抑制活性，Montana，等人，文献同上。已经发现，CI-1018在鼠试验中，对抗原诱导的嗜酸粒细胞增多具有抑制活性，Burnouf等人，“新的4型磷酸二酯酶抑制剂CI-1018的药理学”，215thACS Nat.Meeting，MEDI 008，1998。
其它处于开发提高阶段中的化合物包括CDC-3052、D-22888、YM-58997和roflumilast，它们可以分别用式(0.0.27)、(0.0.28)、(0.0.29)和(0.0.30)表示 CDC-3052已经中止开发，但是已被非常强效的PDE4抑制剂、分别如式(0.0.31)所示的化合物、式(0.0.32)所示的抗炎化合物接替 据报道，式(0.0.32)化合物作为PDE4抑制剂和TNF生成抑制剂，分别具有42pM和130nM的IC50值，Muller等人，“N-邻苯二甲酰基β芳基-β-氨基衍生物强效TNF-α和PDE4抑制剂”217thAmericanChemical Society，Annheim，Germany，MEDI200，1999，以及Muller等人，“沙利度胺类似物和PDE4抑制作用”，Bioorg.Med.Chem.Letts.82669-2674，1998。
CDC-801来自基于沙利度胺的系列化合物，以及被首先开发用于改善沙利度胺的TNF-α抑制作用，治疗自身免疫疾病。沙利度胺可以用式(0.0.33)表示 对于CDC-801，还在治疗Crohn’s疾病方面进行了研究，这是一种病因不明的慢性肉芽肿炎性疾病，通常累及末端回肠，伴随肠壁瘢痕形成和增厚，这常常导致肠梗阻以及形成肠瘘和脓肿。Crohn’s疾病在治疗后复发率高。
YM-58997对PDE4具有1.2nM的IC50值，Takayama等人，“选择性的IV型磷酸二酯酶(PDEIV)抑制剂的合成研究”，214thAmericanChemical Society，Las Vegas，USA，MEDI245，1997。YM-58997具有1，8-二氮杂萘-2-酮的结构，如同YM-976。
对Roflumilast在治疗COPD和哮喘方面已经进行了研究；其在哮喘的标准体外豚鼠模型中，具有3.5nM的IC50值。对Roflumilast和表面活性剂在治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)方面的应用已经予以了描述。
已经证实AWD-12,281(现在称为氯替泼诺(loteprednol))，对过敏性鼻炎动物模型是具有活性的，如下面的涉及过敏性鼻炎和应用PDE4抑制剂进行治疗的部分所述。AWD-12,281可以用式(0.0.34)表示 在结构上与CDP840(如上式(0.0.9)所示)相关的化合物包括L-826，141，据报道它对鼠模型支气管炎具有活性，Gordon等人，“PDE4抑制剂对模型支气管炎鼠模型的抗炎作用”，Am.J.Respir.Crit.CareMed.159 A33，1999。另一个这类化合物在结构上与Perrier等人报道的化合物相关，参见“作为PDE4同功酶抑制剂的取代呋喃化合物”，Bioorg.Med.Chem.Letts.9 323-326，1999，其表示为式(0.0.35) 现已发现的作为非常有效的PDE4抑制剂的其它化合物是式(0.0.36)、(0.0.37)和(0.0.38)表示的化合物 在一个单一分子内同时对PDE4和基质金属蛋白酶(MMP)具有抑制活性的化合物已经被制造出来；Groneberg等人，“通过芳基磺酰基异羟肟酸模板对磷酸二酯酶4和基质金属蛋白酶的双重抑制作用”，J.Med.Chem.42(4)541-544，1999。这类化合物的两个例子可以用式(0.0.39)和(0.0.40)表示 采用豚鼠巨噬细胞PDE4测定方法，式(0.1.36)和(0.1.37)化合物的IC50值分别是1nM和30nM。
已经证明，KF19514和KF17625的化合物在豚鼠试验中具有以下抑制活性组胺诱导的和抗原诱导的支气管缩窄；PAF-诱导的嗜酸粒细胞增多和抗原引起的BAL嗜酸粒细胞增多和中性白胞增多，乙酰胆碱(ACh)-诱导的AHR；PAF-诱导的嗜酸粒细胞增多和抗原引起的BAL嗜酸粒细胞增多和中性白胞增多，及AHR；抗原诱导的支气管痉挛；以及过敏性支气管缩窄；Fujimura等人，“KF-19514和西洛他唑在豚鼠体外试验中的支气管保护作用”，Eur.J.Pharmacol.32757-63，1997；Manabe等人，出处同上；Manabe等人，“磷酸二酯酶4和1抑制剂KF19514在豚鼠试验中通过吸入给药抑制PAF-诱导的肺部炎性应答”，Int.Arch.Allergy Immunol 114 389-399，1997；Suzuki等人，“新的支气管扩张剂3.咪唑并[4，5-c][1，8]二氮杂萘-4(5H)-酮”，J.Med.Chem.35 4866-4874，1992；Matsuura等人，“取代的1，8-二氮杂萘(naphthyridine)-2(1H)-酮作为选择性磷酸二酯酶IV抑制剂”，Biol.Pharm.Bull.17(4)498-503，1994；以及Manabe等人，“新的支气管扩张剂，KF17625的药理学性能”，Jpn.J.Pharmacol.58(Suppl.1)238P，1992。KF19514和KF17625可以用式(0.0.41)和(0.0.42)表示 已报道的系列2，3-二氢-1，3-茚二酮(indandione)的效力性能和无呕吐副作用提示，把诸如呕吐的副作用与对PDE4酶和对高亲合咯利普兰结合部位(HARBS)的亲和比相关联在一起的假设是错误的。这些2，3-二氢-1，3-茚二酮可以用式(0.0.43)和(0.0.44)表示 R＝苄氧基(0.0.43)R＝[1，4’]-哌啶基-1’-羰氧基(0.0.44)迄今已发明的PDE4抑制剂按照其化学结构可分成许多不同的类。这些类型可以看作菲啶和二氮杂萘的衍生物。一类PDE4抑制剂为木酚素如T-440，已经证明它们具有下面的抑制活性抗原、组胺、LTD4、U-46619、Ach、神经激肽A和内皮素-1诱导的早期支气管缩窄；抗原诱导的早期和晚期支气管缩窄和BAL嗜酸粒细胞增多；臭氧诱导的AHR和气管上皮损伤。对这些化合物的PDE4抑制效力进行优化，导致了T-2585的发现，它是迄今报道的最有效的PDE4抑制剂之一，其对豚鼠的肺PDE4的IC50值为0.13nM。T-440和T-2585可以用式(0.0.45)和(0.0.46)表示 另一类PDE4抑制剂由苯并呋喃和苯并噻吩类组成，具体而言，就是用呋喃和苯并二氢吡喃环代替咯利普兰的药效基因环戊基醚，这类化合物的一个例子是在结构上与BAY19-8004显著相关的化合物，它可以用式(0.0.47)表示 据报道另一个苯并呋喃型化合物，具有2.5nM的IC50值，可以用式(0.0.48)表示 一个具有相关结构、但不是苯并呋喃类的化合物可以用一个稠合的二氧杂辛环(dioxicin)来描述，据报道在100nM时对犬气管PDE4能产生几乎完全的抑制，该化合物可以用式(0.0.49)表示 醌和喹诺酮是PDE4抑制剂的另一类结构，它们代替了咯利普兰的邻苯二酚结构，该化合物和两个结构类似的化合物可以用式(0.0.50)、(0.0.51)和(0.0.52)表示
嘌呤、黄嘌呤和蝶啶类也代表了本领域迄今所报道的PDE4抑制剂所属的另一类化合物，式(0.0.22)表示的上述化合物V-11294A是一种嘌呤，其为黄嘌呤化合物的PDE4抑制剂(茶碱属于这一类化合物)在本领域已有所描述；Montana等人，“PDE4抑制剂，新的黄嘌呤类似物”，Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2925-2930，1998。该黄嘌呤化合物可以用式(0.0.54)表示 已经证明，属于蝶啶类化合物的有效PDE4抑制剂对源自肿瘤细胞的PDE4具有16nM的IC50值，并且在大的摩尔浓度下抑制肿瘤的生长；Merz等人，“7-苄氨基-6-氯-2-哌嗪-1-基-4-吡咯烷基并蝶啶及不含位置异构体的新衍生物的合成，cAMP-特异性磷酸二酯酶和恶性肿瘤细胞生长的强效抑制剂”，J.Med.Chem.41(24)4733-4743，1998。该蝶啶PDE4抑制剂可以用式(0.0.55)表示 三嗪类代表了本领域迄今已有描述的PDE4抑制剂所属的另一类化合物。据描述，两个三嗪化合物在豚鼠气管模型中显示支气管扩张剂活性，并且是强效的弛缓剂。这些化合物可以用下面的式(0.0.56)和(0.0.57)表示，它们也是中等效力的PDE4抑制剂，分别具有150和140nM的IC50值 一种具有与式(0.0.56)和(0.0.57)紧密相关的假定结构的三嗪化合物为UCB-29936，已经证明，它对于脓毒性休克鼠模型具有活性；Danhaive等人，“UCB29936，IV型磷酸二酯酶选择性抑制剂强效治疗内毒性休克”，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.159 A611，1999。
对于上述A-D亚型，在改善PDE4抑制剂的选择性方面，在本领域内也作出了努力。目前有四种已知的PDE4同功酶异型(亚型)，包括7种剪接变体，如上所述。PDE4D异型的mRNA表达于炎性细胞，如嗜中性白细胞和嗜酸性细胞中，本领域已经提出，PDE4的D-选择性抑制剂给出了良好的临床效果，其副作用减轻。烟酰胺衍生物对PDE4D异型的抑制作用显示出选择性，在WO98/45268已有描述；而在WO98/18796也报道了二氮杂萘衍生物作为PDE4D选择性抑制剂。这些化合物可以分别用式(0.0.58)和(0.0.59)表示 另一个烟酰胺化合物在本领域有所描述，它可用于治疗CNS疾病，如多发性硬化症，GB-2327675；本领域描述了一种咯利普兰衍生物，它是一种PDE4抑制剂，它结合人PDE4B2B上的催化部位和HARB部位，具有同等的亲和力，Tian等人，“(R，R)-(+/-)-甲基-3-乙酰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3-甲基-1-吡咯烷甲酸甲基酯对人IV型磷酸二酯酶异型的双重抑制作用”，Biochemistry37(19)6894-6904，1998。这些烟酰胺衍生物和咯利普兰衍生物可以分别用式(0.0.60)和(0.0.61)表示 另一些涉及选择性PDE同功酶的背景信息情报可以在本领域的已有出版物中找到，例如，Norman，“PDE4抑制剂，1999”，Exp.Opin.Ther.Patents9(8)1101-1118，1999(Ashley出版有限公司)；以及Dyke和Montana，“治疗上强效的PDE4抑制剂”，Exp.Opin.Invest.Drugs8(9)1301-1325，1999(Ashley出版有限公司).
3.0本领域现状描述WO98/45268(Marfat等)，出版于1998年10月15号，公开了作为PDE4D同功酶选择性抑制剂的具有活性的烟酰胺衍生物，这些选择性抑制剂以式(0.1.1)表示
US4,861,891(Saccomano等)，发行于1989年8月29日公开了式(0.1.2)的烟酰胺化合物，它能够作为不依赖于钙的c-AMP磷酸二酯酶抑制剂用作抗抑郁剂 该专利所公开的典型化合物的烟酰胺核直接与R1基团结合，该基团定义为1-哌啶基、1-(3-吲哚基)乙基、C1-C4烷基、苯基、1-(1-苯基乙基)或苄基，任选被甲基、甲氧基、氯或氟单取代；R2取代基是双环[2.2.1]庚-2-基或下式基团 其中Y是H、F或Cl；而X是H、F、Cl、OCH3、CF3、CN、COOH、-C(＝O)(C1-C4)烷氧基、NH(CH3)C(＝O)-(甲基氨基甲酰基)或N(CH3)2C(＝O)-(二甲基氨基甲酰基)。
US4,692,185(Michael等)公开了如式(0.1.3)的除草剂 其中R是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素。EP550900(Jeschke等)公开了式(0.1.4)的除草剂和植物杀线虫剂 (0.1.4)其中n为0-3；R1选自很多基团，但一般为H、6-CH3或5-CI；R2为烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；R1和R2是卤素、CN、NO2、烷基、卤代烷基烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基或芳硫基；而R4是烷基。
EP500989(Mollner等)公开了式(0.1.5)的ACE抑制剂 其中n为0-3；R是OH、SH、COOH、NH2、卤素、OR4、SR4、COOR4、NHR4或N(R4)2，其中R4是低级烷基、任选取代的芳基或酰基；R1是OH、低级烷氧基、任选取代的芳基低级烷氧基、芳氧基或二取代氨基；R2是低级烷基或氨基低级烷基；并且R1和R2是卤素、NO2、低级烷基、卤代低级烷基、芳基低级烷基或芳基。公开的具体实施方案包括如式(0.1.6)的化合物
FR2.140.772(Aries)公开的式(0.1.7)化合物，宣称具有止痛剂、镇定剂、退热剂、抗炎剂和抗风湿剂的功效 其中R是1或2个选自低级烷基、三卤代甲基、烷氧基和卤素的取代基；R’为H或烷基；R″为氢或烷基。
JP07 304775(Otsuka等)公开了1，5-二氮杂萘和吡啶并吡嗪衍生物，它们具有抗炎、免疫调节、止痛、退热、抗变态反应和抗抑郁作用。还公开了式(0.1.8)的中间体 其中X可以是CH，R和R’各自是低级烷基。对于上述专利和出版的专利申请的公开内容，应当理解，只有WO98/45268(Marfat等)的公开内容涉及PDE4同功酶的抑制作用。本领域的现状还包括一些化合物的有关情报，它们在化学结构上完全不同于本发明的式(1.0.0)的结构，但另一方面，它们又具有类似于式(1.0.0)化合物的生物学活性。下面予以阐述公开有上述情报的、有代表性的专利和出版的专利申请。
US5,552,438、US5,602,157和US5,614,540(发明人均为Christensen)享有相同的优先权日1992年4月2日，它们均涉及称作ARIFLO的治疗剂，该治疗剂为式(0.1.9)化合物，且命名如下 ARIFLO顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸 (0.1.9)式(0.1.9)化合物落入US5,552,438的范围，该专利公开了一类式(0.1.10)化合物 其中R1＝-(CR4R5)rR6，其中r＝0而R6-C3-6环烷基；X＝YR2，其中Y＝O，R2＝-CH3；X2＝O；X3＝H；X4＝分式(0.1.10.1)的基团 其中X5＝H；s＝0；R1和R2＝CN；Z＝C(O)OR14，其中R14＝H。US5,602,157和US5,614,540的公开内容不同于US5,552,438，并且彼此对于基团R3的定义也不同，在ARIFLO化合物中为CN。所公开的ARIFLO化合物的优选的盐形式为三(羟甲基)甲铵盐。
US5,863,926(Christensen等)公开了ARIFLO的化合物的类似物，例如式(0.1.11)化合物 WO99/18793(Webb等)公开了制备ARIFLO和相关化合物的方法。WO95/00139(Barnette等)要求保护化合物，该化合物对于高亲和力结合咯利普兰(rolipram)的PDE IV催化形式的IC50，除以以低亲和力结合咯利普兰的形式的IC50，所得的IC50比值大约为0.1或更大；但是，在从属权利要求中，将其范围限定为在1993年6月21日之前尚未得知能作为PDE4抑制剂的化合物。
WO99/20625(Eggleston)公开了式(0.1.12)的多晶型的cipamfylline，用于治疗PDE4和TNF介导的疾病 WO99/20280(Griswold等)公开了通过给予有效量的PDE4抑制剂、例如式(0.1.13)化合物来治疗瘙痒的方法 US5,922,557(Pon)公开了抑制CHO-K1细胞系，它稳定表达高水平的全长低-Km cAMP特异PDE4A酶，接下来，该酶被用于检验有效的PDE4酶抑制剂，并采用它们在碎裂细胞制剂中抑制磷酸二酯酶活性的能力，来比较它们在整细胞制剂中升高cAMP的效力等级。此外，据说已发现在现有技术中所述的可溶性酶抑制作用的测定方法并不反映抑制剂在体内的作用行为。一种改进的可溶性酶的整细胞测定方法已被公开，据说该方法反映了抑制剂在体内的作用行为。另外，还公开了至少存在四种不同的PDE4异型或亚型，而且已经证明每个亚型都形成许多剪接变体，这些变体能表现出不同的细胞定位和对抑制剂的亲和力。
对于上述专利和出版的专利申请的公开内容，应当理解，所涉及的化合物具有式(1.0.0)化合物同样的生物学活性，但同时技术人员会观察到，现有技术中所公开的上述化合物的化学结构不仅彼此不同，而与本发明的新型化合物的结构也不相同。本领域的现状还包括一些化合物的情报，它们在化学结构中不同于式(1.0.0)化合物，并且不具有类似于式(1.0.0)化合物的PDE4抑制剂活性。尽管如此，现有技术中所公开的这些化合物经常用于类似于式(1.0.0)化合物的治疗功用，即，用于治疗炎性、呼吸道和变应性疾病。具体而言，这适合于某些酶抑制剂和所谓白三烯途径受体的拮抗剂，尤其是对于白三烯LTB4和LTD4的情形。因此，以下予以描述进一步公开了这类情报的有代表性的专利和出版的专利申请。
花生四烯酸是通过环加氧酶-1和5-脂氧化酶进行代谢的，5-脂氧化酶通道导致白三烯(LTs)的生成，这些白三烯通过它们对嗜中性白细胞聚集、脱粒和趋化性、血管渗透性、平滑肌收缩性以及对淋巴细胞的影响引起炎性应答。半胱氨酰白三烯，LTC4、LTD4和LTE4在哮喘发病机理中起重要作用。白三烯通道的构成提供了治疗介入的靶目标，如下图所述 因此，能够介入5-脂氧化酶的通道任一步骤的药剂都能提供治疗机会。这种药剂的一个例子是5-脂氧化酶抑制剂齐留通(zileuton)，一种标识为ZYFLO的治疗剂，它可以用式(0.1.14)表示 另一个这一类药剂是LTD4受体拮抗剂zafirlukast，一种标识为ACCOLATE的治疗剂，它可以用式(0.1.15)表示 另外一个LTD4受体拮抗剂是montelukas，一种标识为SINGULAIR的治疗剂，它可以用式(0.1.16)表示 另一类上述治疗靶目标是LTB4受体，该受体的拮抗剂例子是BIIL-260，一种可以用式(0.1.17)表示的治疗剂
LTB4受体拮抗治疗剂的另一个例子是CGS-25019c，其可以用式(0.1.18)表示 本领域的上述现状没有公开或提示技术人员本发明的新化合物或它们的PDE4抑制活性，以及在治疗炎性、呼吸道和变应性疾病和病症方面所得到的显著改善的治疗功用和治疗指数。
4.0发明概要本发明涉及新颖化合物，该化合物具有磷酸二酯酶、即所谓“IV型”同功酶(PDE4同功酶)抑制剂的生物学活性。本发明新型化合物的一些具体实施方案和PDE4同功酶的非选择性抑制剂同样有效，而该化合物的另一些具体化合物对PDE4同功酶底物、尤其是D亚型具有专一性。具有非选择性或D-选择性PDE4抑制剂活性的所述新化合物通常用于治疗各种不同的炎性、变应性和呼吸道疾病和病症，具体而言，它们对于治疗阻塞性呼吸疾病、尤其是哮喘和某些阻塞性肺病(COPD)提供了显著的改善。
本发明涉及式(1.0.0)化合物或其药学上可接受的盐
-其中--m是0、1或2；-n是1或2；-W是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0、1或2；或-N(R3)-，R3具有如下所述的含义；-Y是＝C(RE)-，或-[N→(O)]-；-其中---RE选自-H、-F、-Cl、-CN、-NO2、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、氟代-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟代(C1-C3)烷氧基、-OH和-C(＝O)NH2；-RA和RB各自独立地选自-H、-F、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基、苄基；和选自以下的杂环基吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基或杂环基各自独立地被0-3个取代基R10所取代；-其前提条件是-对于RA和RB的上述含义和RA和RB所适用的所有其它含义，当作为RA或RB取代基的R10具有-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的含义时，所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与意义为OR12的Z的位置关系是非连位的；-其中---R10选自-F、-Cl、-CF3、-CN、(C1-C2)烷基、OR12、-C(＝O)OR12、-O-C(＝O)R13、-C(＝O)NR12R13、-O-C(＝O)NR12R13、-NR12R13、-NR12C(＝O)R13、-NR12C(＝O)OR13、-NR12S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR12R13；-其中---R12和R13各自独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C3-C6)环烷基、苯基、苄基，和单环杂环基，包括其中氮杂原子置换一个碳原子的(C3-C6)环烷基、任选第二个氮杂原子置换第二个碳原子的5-或6-员杂环基以及进一步任选氧杂原子置换第三个碳原子的5-或6-员杂环基；其中所述烷基、链烯基、环烷基、苯基、苄基或单杂环基被0-3个选自F和Cl的取代基所取代；-或者-在m是1的条件下，-RA和RB一起形成式(1.1.0)的螺状基团 -其中---r和s独立地是0-4，其条件是r+s的和至少为1但不大于5；-并且---QA选自-CH2-、-CHF、-CF2、-NR12-、-O-，和-S(＝O)t-，其中t是0、1或2；所述螺基团的任何一个或多个碳原子，包括QA定义中-CH2-的碳原子被0-3个取代基R10所取代，其中R10和R12具有上述定义的含义，其前提条件是，对于RA和RB的上述含义和RA和RB所适用的所有其它含义，当作为RA或RB取代基的R10具有-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的含义时，所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与意义为OR12的Z的位置关系是非连位的；-RC和RD具有上述RA和RB定义的含义，只是RC和RD至少一个必须是H；它们彼此独立并选自于RA和RB；-Q是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、单环的(C5-C7)环烷基，选自环戊烯基、环己烯基和环庚烯基的单环(C5-C7)环烯基，双环的-(C7-C10)环烷基或-(C7-C10)环烯基，优选选降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛-5-烯基、双环[2.2.2]辛-7-烯基、双环[3.3.1]壬烷基和金刚烷基；-R1和R2各自独立地选自-H、-F、-Cl、-R12、-OR12、-S(＝O)pR12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-CN、-NO2、-C(＝O)NR12R13、-OC(＝O)NR12R13、-NR14C(＝O)NR16R12、-NR14C(＝NR14)NR15R12、-NR14C(＝NCN)NR15R12、-NR14C(＝N-NO2)NR15R12、-C(＝NR14)NR15R12、-OC(＝NR14)NR15R12、-OC(＝N-NO2)NR15R12、-NR15R12、-CH2NR15R12、-NR14C(＝O)R12、-NR14C(＝O)OR12、-NR14S(＝O)pR13；和-S(＝O)pNR12R13；其中p是0、1或2；R12和R13具有如上定义的含义；并且R14和R15具有如下定义的含义；-R3是-H、-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)烷氧基、-OH、苯基或苄基；-R4是一个独立选自以下各组的基团-(a)-H、-F、-CI、-(C2-C4)炔基、-R12、-OR12、-S(＝O)pR12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-CN、-NO2、-C(＝O)NR15R12、-OC(＝O)NR15R12、-NR14C(＝O)NR15R12、-NR14C(＝NR14)NR15R12、-NR14C(＝NCN)NR15R12、-NR14C(＝N-NO2)NR15R12、-C(＝NR14)NR15R12、-OC(＝NR14)NR15R12、-OC(＝N-NO2)NR15R12、-NR15R12、-CH2NR15R12、-NR14C(＝O)R12、-NR14C(＝O)OR12、-NR14S(＝O)pR13；和-S(＝O)pNR15R12；和-CH2C(＝NR14)NR15R12，其中p是0、1或2；R12具有如上定义的含义；-其中--R14选自-H、-CH3和-CH2CH3；-R15独立选自于-H、-C(＝O)OR12、-C(＝O)NR12R13、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)链烯基、-(C1-C2)烷氧基、-(C3-C7)环烷基和苯基；其中R12和R13具有如上定义的含义；所述烷基、链烯基；烷氧基、环烷基和苯基被0-2取代基R21所取代；-其中--R21独立选自于-F、-CI、-C(＝O)OR23，其中R23和R24具有如下定义的含义，-OH、-CN、-C(＝O)NR23R24、-NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23C(＝O)OR24、-NR23S(＝O)pR24和-S(＝O)pNR23R24，其中p具有如上定义的含义，-(C1-C4)烷基(包括二甲基)和-(C1-C4)烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个独立选自于以下的取代基所取代-F和-CI、-(C1-C2)烷氧羰基、-(C1-C2)烷酰基和-(C1-C2)烷羰氧基；-其中-
R23和R24独立地为-H或-(C1-C2)烷基；-R4进一步--(b)独立选自于-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个取代基-F或-Cl所取代；或者被0或1取代基(C1-C2)烷氧羰基-、(C1-C2)烷羰基-或(C1-C2)烷羰氧基-所取代；-R4还进一步--(c)独立选自于以下的芳基或杂环基苯基、苄基、呋喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、对噻嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-H-苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、1-H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基和嘌呤基；其中，所述烷基、烷氧基、芳基和杂环基各自独立地被0-3个取代基R10所取代，其中R10具有如上定义的含义；-R5和R6一起形成一个基团，它选自分式(1.1.1)-(1.1.5)的基团 -其中--R7和R8各自独立地是-H、-CH3、-OR14，其中R14具有如上定义的含义；或者它们不存在，在这种情况下，虚线----表示双键；-并且--Z独立选自于-OR12、-C(＝O)R12和-CN，其中R12具有如上定义的含义。
本发明还涉及治疗PDE4同功酶介导的疾病患者的方法，该同功酶对人嗜酸性细胞的脱粒和活化起调控作用，所述方法包括，给需要治疗的患者以治疗有效量的上述式(1.0.0)化合物。类似地，本发明还涉及用于上述治疗的药物组合物，其包括上述式(1.0.0)化合物和可药用载体。
本发明涉及含有上述式(1.0.0)化合物的PDE4同功酶抑制剂，它用于治疗或预防以下一种或几种疾病、紊乱或病症-任何类型、病原学或发病机理的哮喘，或者选自下面的哮喘特应性哮喘，非特应性哮喘，过敏性哮喘，特应性、支气管性、IgE-介导的哮喘，支气管哮喘，特发性哮喘，真性哮喘，病理生理性失调引起的内因性哮喘，环境因素引起的外因性哮喘，原因不明的或非显性染原因的特发性哮喘，非特应性哮喘，支气管性哮喘，气肿性哮喘，运动诱导性哮喘，职业性哮喘，由细菌、真菌、原虫或病毒感染引起的感染性哮喘，非过敏性哮喘，初期性哮喘，婴儿哮喘综合征；-慢性或急性支气管缩窄，慢性支气管炎，细小气管阻塞，和肺气肿；-任何类型、病原学或发病机理的、阻塞性或炎性气道疾病，或者选自下面的阻塞性或炎性气道疾病哮喘，尘肺病，慢性嗜酸性肺炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿或与之相关的呼吸困难所引起的COPD，以不可逆性、进行性气管阻塞为特征的COPD，成人呼吸痛苦综合征(ARDS)，以及其它药物治疗继发的气管反应过度的噁化；-任何类型、病原学或发病机理的尘肺病，或者选自下面的尘肺病矾土肺或矾土矿工病，炭肺或煤矿工哮喘，石棉肺或蒸汽管工哮喘，石末肺或燧石病，吸入鸵鸟毛尘引起的鸵鸟毛尘肺，吸入铁尘引起的铁尘肺，矽肺或磨工病，棉屑肺或棉尘性哮喘，以及滑石尘肺病；-任何类型、病原学或发病机理的支气管炎，或者选自下面的支气管炎急性支气管炎，喉部支气管炎，花生仁吸入性支气管炎，卡他性支气管炎，格鲁布性支气管炎，干性支气管炎，感染性哮喘性支气管炎，增生性支气管炎，葡萄球菌或链球菌感染性支气管炎，以及肺泡性支气管炎；-任何类型、病原学或发病机理的支气管扩张，或者选自下面的支气管扩张圆柱形支气管扩张，成囊性支气管扩张，梭形支气管扩张，细支气管扩张，囊状支气管扩张，干性支气管扩张，和滤泡状支气管扩张；-任何类型、病原学或发病机理的季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎或鼻窦炎，或者选自下面的鼻窦炎化脓性或非化脓性鼻窦炎，急性或慢性鼻窦炎，以及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；-任何类型、病原学或发病机理的类风温关节炎，或者选自下面的类风湿关节炎急性关节炎，急性痛风性关节炎，慢性关节炎，退化性关节炎，感染性关节炎，Lyme关节炎，增生性关节炎，牛皮癣性关节炎，以及脊椎性关节炎；-与炎症有关的痛风、发热和疼痛；-任何类型、病原学或发病机理的嗜酸性细胞相关性病症，或者选自下面的嗜酸性细胞相关性病症嗜酸粒细胞增多症，肺部浸润性嗜酸细胞增多症，Loffler’s综合征，慢性嗜酸性肺炎，热带性肺部嗜酸粒细胞增多症，支气管肺炎曲霉病，曲霉肿、含嗜酸性细胞风湿性肉芽肿，变应性肉芽肿血管炎或Churg-Strauss综合征，多关节性结节(PAN)，以及全身坏死性结节性脉管炎；-特应性皮炎或过敏性皮炎，或过敏性或特应性湿疹；-任何类型、病原学或发病机理的荨麻疹，或者选自下面的荨麻疹免疫介导性荨麻疹，补体介导性荨麻疹，致荨麻疹物质所介导的荨麻疹，物理药剂引起的荨麻疹，应激反应引起的荨麻疹，特发性荨急性荨麻疹，慢性荨麻疹，血管性水肿(angioedema)，胆碱能荨麻疹，常染色体显性寒性荨麻疹或获得性寒性荨麻疹，接触性荨麻疹，巨大荨麻疹，以及丘疹荨麻疹；-任何类型、病原学或发病机理的结膜炎，或者选自下面的结膜炎光化性结膜炎，急性卡他性结膜炎，急性触染性结膜炎，过敏性结膜炎，特应性结膜炎，慢性卡他性结膜炎，化脓性结膜炎，以及春季结膜炎；-任何类型、病原学或发病机理的眼色素层炎，或者选自下面的色素层炎色素层全部或部分发炎，前眼色素层炎，虹膜炎，睫状体炎，虹膜睫状体炎，肉芽肿色眼素层炎，非肉芽肿眼色素层炎，晶状体抗原性色眼素层炎，后眼色素层炎，脉络膜炎以及，脉络膜视网膜炎；-牛皮癣；-任何类型、病原学或发病机理的多发性硬化症，或者选自下面的多发性硬化病原发性进行性多发硬化症，以及缓解复发性多发硬化症；-任何类型、病原学或发病机理的自身免疫/炎性疾病，或者选自下面的自身免疫/炎性疾病自身免疫性血液疾病，溶血性贫血，再生障碍性贫血，单纯红细胞贫血，特发性血小板减少性紫癜，全身性红斑狼疮，多发性软骨炎，硬皮病，Wegner’s肉芽肿病，皮肤肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，Stevens-Johnson综合征，原发性口炎性腹泻，自身免疫性炎性肠病，溃疡性结肠炎，Crohn’s病，内分泌性眼病，Grave’s病，肉状瘤病，牙槽炎，慢性高过敏性肺炎，原发性胆汁肝硬变，少年糖尿病或I型糖尿病，前眼色素层炎，肉芽肿色素层炎或后色素层炎，角膜结膜炎，流行性角膜结膜炎，弥漫性间质性肺纤维化或间质性肺纤维化，特发性肺纤维化，囊纤维化，牛皮癣性关节炎，伴有或不伴有肾病综合征的肾小球性肾炎，急性肾小球性肾炎，特发性肾病综合征，微小病变肾病；炎性/过度增生性皮肤病，牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎，过敏性接触性皮炎，良性家族性天疱疮，红斑天疱疮，落叶性天疱疮，以及寻常性天疱疮；-预防器官移植后的同种异体移植排斥；-任何类型、病原学或发病机理的炎性肠病(IBD)，或者选自下面的炎性肠病溃疡性结肠炎(UC)，胶原性结肠炎，息肉状结肠炎，透壁性结肠炎，以及Crohn’s病(CD)；-任何类型、病原学或发病机理的脓毒性休克，或者选自下面的脓毒性休克肾衰，急性肾衰，恶病质，疟疾恶病质，垂体性恶病质，尿毒症性恶病质，心性恶液质，肾上腺性恶病质或Addison’s病，癌性恶病质，以及人免疫缺陷病毒(HIV)感染形成的恶病质；-肝损伤；-肺高血压，以及低氧症引起的肺高血压；-骨损失病，原发性骨质疏松，和继发性骨质疏松；-任何类型、病原学或发病机理的中枢神经系统疾病，或者选自下面的中枢神经系统疾病抑郁症，Parkinson’s病，认识和记忆力减退，迟发性运动障碍，药物依赖，动脉硬化性痴呆，以及伴有Huntington’s舞蹈病，Wilson’s病、震颤麻痹，以及丘脑萎缩的痴呆；-感染，尤其是病毒感染，其中这类病毒增加其宿主中TNF-α的产生，或者对在宿主中TNF-α的上调敏感，因而它们的复制或其它活性会受到不利影响；包括选自下面的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒，CMV，流感病毒，腺病毒，以及疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯疱疹；-酵母菌和真菌感染，所述酵母菌和真菌在宿主中对TNF-α的上调敏感或引起TNF-α的产生，例如，真菌性脑膜炎，尤其是为了对付全身性酵母菌和真菌感染，当选择其它药物联合给药的情况，这些药物包括但不限于，多粘菌素(如多粘菌素B)，咪唑类(如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑)，三唑类(如氟康唑和伊曲康唑)，以及两性霉素(如两性霉素B和脂质体两性霉素B)；-局部缺血性再灌注损，自身免疫性糖尿病，视网膜自体免疫，慢性淋巴细胞白血病，HIV感染，红斑狼疮，肾和输尿管疾病，泌尿生殖器和肠胃疾病，以及前列腺疾病；具体而言，式(1.0.0)化合物用于治疗(1)炎性疾病或病症，包括关节炎、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎，炎性肠病、溃疡性结肠炎、慢性肾小球肾炎、皮炎和Crohn’s病；(2)呼吸道疾病和病症，包括哮喘、急性呼吸痛苦综合征、慢性肺炎疾病、支气管炎、慢性阻塞性气管疾病和矽肺；(3)感染性疾病和病症，包括脓毒症、脓毒性休克、内毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征，细菌、病毒或真菌感染引起的发热和肌肉疼痛，以及流感；(4)免疫疾病和病症，包括自身免疫性糖尿病、全身性红斑狼疮、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、多发性硬化症、牛皮癣和过敏性鼻炎；以及(5)其它疾病和病症，包括骨吸收疾病、再灌注损伤、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、人获得性免疫缺陷综合征继发的恶病质(AIDS)、人免疫缺陷病毒(HIV)感染或AIDS相关性综合征(ARC)，癜痕瘤的形成，癜痕组织的形成，I型糖尿病和白血病。
本发明还进一步涉及式(1.0.0)化合物与一种或多种选自以下的药物的组合(a)白三烯生物合成抑制剂5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，选自齐留通、ABT-761、fenleuton、替泊沙林、Abbott-79175；Abbott-85761、式(5.2.8)的N-(5-取代的)噻吩-2-烷基磺酰胺、式(5.2.10)的2，6-二叔丁基苯酚腙、包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138在内的甲氧基四氢吡喃类、式(5.2.12)的化合物SB-210661及其所属一类化合物，L-739,010所属的吡啶基-取代的2-氰基萘类化合物，L-746,530所属的2-氰基喹啉类化合物，MK-591、MK-886和BAYx1005所属的吲哚类和喹啉类化合物；(b)白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，选自L-651,392所属的吩噻嗪-3-酮类化合物，CGS-25019c所属的脒基化合物类，ontazolast所属的苯并噁唑醇胺(benzoxaolamines)类，BIIL284/260所属的苯甲脒(benzenecarboximidamides)类，以及zafirlukast、阿鲁司特、montelukast、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195所属的化合物类；(c)包括同功酶PDE4D抑制剂在内的PDE4抑制剂；(d)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂，或5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；(e)5-脂氧化酶(5-LO)双重抑制剂和血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(f)包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗剂在内的白三烯拮抗剂(LTRAs)；(g)抗组胺H1受体拮抗剂，包括西替利嗪、氯雷他定、desloratadine、fexofenadine、阿司咪唑、氮斯汀和扑尔敏；(h)护胃H2受体拮抗剂；(i)α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂，口服或局部给药用以减轻充血，包括丙己君、苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱、萘唑啉盐酸盐、羟甲唑啉盐酸盐、四氢唑啉盐酸盐、赛洛唑啉盐酸盐和乙基去甲肾上腺素盐酸盐；(j)与5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂联合使用的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂；(k)抗胆碱能剂，包括异丙托溴铵、噻托溴胺、氧托溴铵、perenzepine和替仑西平；(l)β1-β4-肾上腺素激动剂，包括奥西那林、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、比托特罗甲磺酸盐，和吡布特罗；(m)甲基黄嘌呤，包括茶碱和氨茶碱；(n)色甘酸钠；(o)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂(p)COX-1抑制剂(NSAIDs)，包括rofecoxib在内的COX-2选择性抑制剂，以及氮氧化物NSAIDs；(q)胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟剂；(r)环索奈德；(s)具有减少全身性副作用的、吸入性糖皮质激素，包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安西龙丙酮、倍氯米松二丙酸盐、布地奈德、氟替卡松丙酸盐，和莫米松糠酸盐；(t)类胰蛋白酶抑制剂；(u)血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(v)对内源性发炎体具有活性的单克隆抗体；(w)IPL576；(x)抗肿瘤坏死因子(TNFα)剂，包括Etanercept、Infliximab和D2E7；(y)包括来氟米特在内的DMARDs；(z)TCR肽；(aa)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(bb)IMPDH抑制剂(cc)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(dd)组织蛋白酶；(ee)MAP激酶抑制剂；(ff)葡萄糖-6磷酸酯脱氢酶抑制剂；(gg)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(hh)具有各种不同亲水基团的、亚金硫基形式的金；(ii)免疫抑制剂，例如cyclosporine、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；(jj)抗痛风剂，如秋水仙碱；(kk)黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌醇；(II)促尿酸尿剂，例如，丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(mm)抗肿瘤剂，尤其是抗有丝分裂药物，包括长春花属生物碱，如长春花碱和长春新碱；(nn)生长激素促分泌剂；(oo)基质金属蛋白酶抑制剂(MMPs)，即，溶基质素、胶原酶和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质素-1(MMP-3)、溶基质素-2(MMP-10)和溶基质素-3(MMP-11)；(pp)转化生长因子(TGFβ)；(qq)血小板衍生生长因子(PDGF)；(rr)成纤维细胞生长因子，例如，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(ss)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(tt)辣椒素乳油；(uu)速激肽NK-1、NK-1/NK-2、NK-2和NK-3受体拮抗剂，包括NKP-608C、SB-233412(talnetant)和D-4418；(vv)弹性蛋白酶抑制剂，包括UT-77和ZD-0892；以及(ww)腺苷A2a受体激动剂。
发明详述5.0化合物本发明涉及式(1.0.0)化合物 在发明概要4.0部分，划定了本发明化合物的最大范围，以下按照具体基团的不同类型，对所述化合物以及能够显示和例证式(1.0.0)化合物特征的具体实施方案给予进一步的描述。还阐述了所述化合物优选的以及更优选的实施方案，但应当理解的是，列举这些优选方案，决不在于限制本发明所述化合物的范围。
本文所用的术语“-(C1-C3)烷基”、“-(C1-C4)烷基”和“-(C1-C6)烷基”以及同样意义的等价变化形式包括这些脂肪族基团的支链和直链构型，因此，上述术语除了直链的甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基和正-己基之外，还包括支链型的异-丙基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、异-戊基(2-甲基丁烷)、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、1-乙基丙烷和1-乙基丁烷。上述术语的含义，无论它们是取代的或未取代的形式，都同样适用。因而，“氟取代的-(C1-C3)烷基”包括脂肪族基团正-丙基和异-丙基的各种氟代形式。
在本文中，对于式(1.0.0)化合物以及相关的其它式子和分式，其中的一个或多个氮原子被表示为N[→(O)]，则它或它们包括该氮原子的一个任选的氮氧化物形式。在有多于一个氮氧化物形式的情况下，它们是彼此独立选择的。此外，应当理解的是上述氮氧化物形式也可以表示为″[N→(O)u]″，其中u是0或1。
本发明的优选实施方案包括化合物，其中m是1并n是1；RA和RB是-H、-F、-CF3，或者是被0或1个-F、-Cl、-CF3、-CN、-NH2或C(＝O)NH2取代的-(C1-C6)烷基，或者一起形成被0或1个-F、-Cl、-CF3或-CN取代的螺-(C3-C6)环烷基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H、-(C1-C4)烷基或苯基，它们各自被0或1个-F、-Cl或-CN所取代；W是-O-；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F、-Cl、-CN、-CH3或-OCH3；R1和R2是-H、-F、-Cl、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-OCH3、-OCHF2或OCF3；R3是-H或-CH3；R4是-H、-F、-CN、-NO2、-OH、-CH3或-OCH3；R5和R6一起形成一个分式(1.1.1)、分式(1.1.4)或分式(1.1.5)表示的基团，其中，R7和R8在所述每个分式中为不存在、-H或-CH3；Q是苯基、降冰片烷基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或环己基；Z为OR12或-C(＝O)R12，其中R12是-H、-CH3、-CH2CH3或-C(CH3)3；或Z是-CN。
在这些优选的实施方案中，特别包括化合物，其中RA和RB均为-CH3，或者一个为-CH3，另一个为-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或者一个为-H，另一个为-CH3或-CF3，或者一起形成螺环丙基或螺环丁基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H或-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F或-Cl；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；R5和R6一起形成一个分式(1.1.1)或分式(1.1.4)表示的基团，其中，R7和R8均不存在；Q是苯基、噻吩基或环己基；Z为OR12，其中R12是-H，或Z是-C(＝O)R12，其中R12是-H或-CH3，或Z是-CN。
在这些优选的实施方案中，尤其包括化合物，其中RA和RB均为-CH3，或者一起形成螺环丙基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H或-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F或-Cl；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；R5和R6一起形成一个分式(1.1.1)表示的基团，其中R7和R8均不存在；Z为OR12，其中R12是-H。
在刚刚提及的这类化合物中，更优选的实施方案包括化合物，其中RA和RB均为-CH3；Rc和RD均为-H；Y是＝C(RE)，其中RE是-H；R1和R2之一是-H，另一个为-F。
在刚刚提及的这类化合物中，更优选的实施方案还包括化合物，其中Y是＝C(RE)，其中RE是-F；R1和R2均为-H。
在式(1.0.0)化合物的优选实施方案中，特别包括化合物，其中R5和R6一起形成一个分式(1.1.4)表示的基团，并且其中RA和RB均为-CH3，或者一个为-H，另一个为-H或-CH3，或者一起形成螺环丙基；Rc和RD之一是-H，另一个是H或-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H或-F；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；R7和R8均不存在；Q是苯基、降冰片烷基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或环己基；Z为OR12，其中R12是-H。
在紧接上述的这类化合物中，特别优选的实施方案包括化合物，其中RA和RB均为-CH3；Rc和RD之一是-H，另一个是-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H；R1和R2均为-H；R3是-H；R4是-H；Q是苯基、噻吩基或环己基；Z为OR12，其中R12是-H。
在式(1.0.0)化合物的另一组优选的实施方案中，包括化合物，其中m是1，n是1；RA和RB是-H、-CF3、或者是被0或1个-F、-Cl、-CF3、-CN、-NH2或-C(＝O)NH2取代的-(C1-C6)烷基，或者一起形成被0或1个-F、-Cl、-CF3或-CN取代的螺-(C3-C6)环烷基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H、-(C1-C4)烷基或苯基，它们各自被0或1个-F、-Cl或-CN所取代；W是-O-；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F、-Cl、-CN、-CH3或-OCH3；R1和R2是-H、-F、-Cl、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-OCH3、-OCHF2或OCF3；R3是-H；R4是-H、-F、-CN、-NO2、-OH、-CH3或-OCH3；R5和R6一起形成一个分式(1.1.5)表示的基团，其中，R7是-H或-CH3；Q是苯基、降冰片烷基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或环己基；Z为OR12或-C(＝O)R12，其中R12是-H、-CH3、-CH2CH3或-C(CH3)3，或Z是-CN。
在这些优选的实施方案中，特别包括化合物，其中RA和RB均为-CH3，或者一个为-CH3，另一个为-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或者一个为-H，另一个为-CH3或-CF3，或者一起形成螺环丙基或螺环丁基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H或-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F或-Cl；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；Q是苯基、噻吩基或环己基；Z为OR12，其中R12是-H，或Z是-C(＝O)R12，其中R12是-H或-CH3，或Z是-CN。
式(1.0.0)的母核(core nucleus)是从烟酸衍生的、分式(1.0.1)表示的烟酰胺 该核心通过将基团Y定义为＝C(RE)-或-[N→(O)]-而得以详细说明。在Y具有-[N→(O)]-含义的情况下，本发明化合物是嘧啶基化合物，式(1.0.0)化合物的嘧啶基团是构成本发明范围的重要部分。尽管如此，优选的式(1.0.0)化合物所具有的Y基团定义为＝C(RE)-，其中取代基RE，除了-H之外，选自-F、-Cl、-CN、-NO2、-(C1-C3)烷基、氟代-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)烷氧基、氟代-(C1-C3)烷氧基、-OH和-C(＝O)NH2。优选RE取代基的含义为-F、-Cl、-CH3或-OCH3；更优选RE是-F或-H，即在这些RE是-H实施方案中，被基团Y占据的烟酰胺的5-位是不取代的。
在式(1.0.0)化合物的某些实施方案中，其中的Y是＝C(RE)-，基团Q是苯基，烟酰胺核心的5-位上的取代基与其酰胺部分连接的苯基的2’-位上的取代基选自相同的基团定义，尽管它们的选择前提是独立的。所涉及的取代基在下式(1.0.2)可以得到说明 就其药理学、药动学性能，如效力和底物的特异性(选择性)以及物理化学性能而言，5-位和2’-位的取代基RE和R1对所有式(1.0.0)化合物分别具有相同的性能修饰功能。在本发明化合物的这类优选实施方案中，RE和R1取代基分别具有以下的含义-H和-H、-H和-F、-F和-H，以及-F和-F。
5.1连接基(W)和R4取代的-R5/R6苯环稠合的双环杂环使在式(1.0.1)核的吡啶环或嘧啶环的2-位碳原子与一个被基团R4取代的苯环形成醚、硫醚或胺键，烟酰胺的母核就更加详细。取代基R4可以连接到任何可连接的碳原子上，并具有上述定义的相同含义。更有意义的是，苯环与它的取代基R5和R6形成一个苯环稠合的双环杂环，这一结果直接构成R5和R6的定义，即一起形成一个选自分式(1.1.1)-(1.1.5)表示的基团 相应地，进一步得到了分式(1.0.3)、(1.0.4)、(1.0.5)、(1.0.6)和(1.0.7)表示的基团 其中W的含义是-O-，-S(＝O)t-，其中t是0、1或2；或-N(R3)-。在优选的式(1.0.1)化合物中，并且因此对式(1.0.0)而言，W具有-O-的含义时，由此产生的醚键将苯环稠合的双环杂环连接到烟酰胺母核上。
在式(1.0.0)化合物的另一些优选实施方案中，R7和R8均不存在。可以确定R7和R8均不存在的情况下，虚线---表示双键，并且所得的分式(1.0.3)、(1.0.5)、(1.0.6)和(1.0.7)表示的苯环稠合的双环杂环中的苯基部分不能具有所述分式中全部的双键，因为在该苯基部分中五价碳原子是禁止的。
相应地，R7和R8均不存在的情况下，所得化合物用分式(1.0.8)和(1.0.9)所示的结构进行表征 在式(1.0.0)化合物的另一些优选实施方案中，苯环稠合的双环杂环具有分式(1.0.3)所示基团的意义。对该条件和式(1.0.0)化合物的其它优选条件同时进行选择，结果得到分式(1.0.10)所示的基团
在本发明的另一些实施方案中，W具有-S-的含义，或者它可以具有-N(R3)-的意义，其中R3优选为-H，由此形成醚或硫醚键，或胺键。若选择硫键，并且，R7和R8均不存在，则得到本发明化合物的进一步的实施方案，其可以用分式(1.0.11)表示 相应地，至于苯环稠合的双环杂环上的、用分式(1.1.1)、(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.4)和(1.1.5)以及分式(1.0.3)、(1.0.4)、(1.0.5)、(1.0.6)和(1.0.7)表示的取代基R7和R8，在所述各分式中，R7和R8各自独立地是-H、-CH3、-OCH3，或不存在，在此情况下，虚线----表示双键，只要苯环稠合的双环杂环的苯基部分不存在五价碳原子。
药物化学工作者都会理解，这些取代基对所形成的整个分子的亲脂性和物理化学性质的影响会影响到对上述取代基的选择。基于上述取代基的选择以及所形成的分子在后面的快速体外试验方法中相应的效力测试，本领域的现状为快速和方便地合成大量的、化学性质十分相似的化合物提供了可能性。本领域现有的组合式化学合成和分析手段，更扩大了人们能够很快予以评估的取代基组合数目。采用这些技术所得到的信息，允许对本发明各种不同的实施方案的某些优选例作出合理的预测，这些优选实施方案将予以详细描述。
当R5和R6一起形成分式(1.1.1)、(1.1.2)、(1.1.3)、(1.1.4)和(1.1.5)的基团、并且R7和R8如其定义时，形成了苯并呋咱和类似基团以及其取代衍生物，其中特别包括下面的分式(2.1.1)-(2.1.23)基团 其中分式(2.1.3)、(2.1.4)、(2.1.5)、(2.1.7)、(2.1.21)和(2.1.22)中在没有氧原子于相应氮原子连接的情况下，虚线表示双键；有一个氧原子与所述氮原子连接的情况下，虚线表示单键。
有机分子合成的普通技术人员会理解，对于式(1.0.0)化合物，其中R5和R6一起形成上述分式(2.1.2)、(2.1.10)、(2.1.11)、(2.1.1 3)、(2.1.15)、(2.1.17)和(2.1.23)表示的基团时，存在互变异构形式，并且所述分式的每个基团具有互变异构体。这些互变异构体与氢的移位及一个或多个-键相关。必要时，技术人员能够识别或确定哪一种互变异构体存在或最稳定。
因此，式(1.0.0)化合物的羰基互变异构体一般情况下要比相应的亚胺醇对应物更加稳定。这里所述的任何具有α-氢的式(1.0.0)化合物，其羰基和亚胺醇互变异构体均落在本发明的范围内。
5.2 RC/RD基团在对基团Q进行描述之后，下面进一步描述基团-[RA-C-RB]m-，它位于式(1.0.0)化合物靠近右半边的端点。这种顺序是从左到右对式(1.0.0)化合物进行详细描述。对基团-[RC-C-RD]n-和-[RA-C-RB]m-，本文已经进行了类似方式的描述，但是决不是限定两个基团含义的独立选择。在下面紧接的段落里，对基团-[RC-C-RD]n-进行描述。
表征了上述式(1.0.0)化合物分子的左半边的醚、硫醚或连接的烟酰胺部分通过连接基团与被R1和R2取代的基团Q相连接，该连接基团可以用分式(1.1.9)表示 其中n是1或2。在本发明化合物更优选的实施方案中，n定义为整数1。当n为1时，基团-[RC-C-RD]n-是存在的，其中RC和RD各自独立地选自-H、-F、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基、苄基，或选自以下的杂环基吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基和杂环基各自独立地被0-3个取代基R10所取代；有一个前提条件，即RC和RD至少一个必须为氢。式(1.0.0)化合物的优选实施方案常常包括其中的RC和RD均为氢的化合物。
对于RC和RD定义中的烷基和杂环基，R10是一个任选的取代基，选自被0、1或2个以下基团取代的苯基和苄基-F、-CH3、-OCH3、-CF3、OH、-CN或-NH2；并且所述R10基团进一步选自-F、-Cl、-CF3、-CN、(C1-C2)烷基、-C(＝O)OR12、-O-C(＝O)R13、-C(＝O)NR12R13、-O-C(＝O)NR12R13、-NR12R13、-NR12C(＝O)R13、-NR12C(＝O)OR13、-NR12S(＝O)tR13和-S(＝O)tNR12R13，其中t为0、1或2。次级取代基R12和R13选自-H、-(C1-C4)烷基和-(C3-C6)环烷基，其中所述烷基和环烷基被0-3个选自-F和-Cl的取代基所取代。
在本发明一些优选的实施方案中，RC和RD的意义均为-H，由此形成亚甲基桥，它将被R1和R2取代的基团Q与式(1.0.0)化合物的左半边分开。在另一些优选实施方案中，RC或RD之一必须为-H，而另一个是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基或噁二唑基，它们各自任选被一个取代基R10所取代。
因此，根据上述描述，分式(1.1.9) 连接基团有代表性的实施方案包括、但不限于分式(2.2.1)-(2.2.41)表示的基团
在本发明的化合物中，把被R1和R2取代的基团Q与基团Z连在一起的连接基团可以用分式(1.1.10)表示 其中RA、RB和m具有上述定义的相同意义。但是，应当理解，在选择RA和RB时，RC和RD具体选择的含义，不是一个必要因素，至少不是一个先决性因素；同样下标m的选择也独立于下标n的选择。
5.3 RA/RB基团在本发明的化合物中，把被R1和R2取代的基团Q与基团Z连在一起的连接基团可以用分式(1.1.10)表示 其中RA、RB和m具有下述意义。正如已指出的那样，在选择RA和RB时，RC和RD具体选择，不是一个必要因素，即，不是一个先决性因素；同样下标m选择的数值也独立于下标n选择的摄数值。
对于基团-[RA-C-RB]m-，其中下标m是1或2。在本发明化合物优选的大部分实施方案中，m的意义为1。
当m为1时，RA和RB的意义可均为-H，由此形成亚甲基桥基。在大多数优选的式(1.0.0.)化合物中，RA和RB均为甲基。当m为1时，还优选RA和RB之一为-H，另一个为-CH3。在另一些实施方案中，RA和RB之为-H，另一个选自它们另外的定义，包括-(C1-C6)烷基和-(C3-C7)环烷基。正如本文其它含有烷基的取代基所定义的那样，它可以是直链或支链的脂肪族基团，相应地，在-(C1-C4)烷基是支链的情况下，RA和RB意义为异丙基、仲丁基和叔丁基。当m为1时，RA和RB的意义优选为-H或甲基；并且RA和RB可以同时为-H或甲基。特别优选RA和RB同时为-CH3。
在RA和RB具有-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基的含义时，所述烷基或环戊基可以被0-3个取代基R10所取代，其中R10为-F、-Cl、-CF3、-CN、(C1-C2)烷基、OR12、-C(＝O)OR12、-O-C(＝O)R13、-C(＝O)NR12R13、-OC(＝O)NR12R13、-NR12R13、-NR12C(＝O)R13、-NR12C(＝O)OR13、-NR12S(＝O)2R13或-S(＝O)2NR12R13。
在RA和/或RB被R10取代、并且R10定义为-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的情况下，所得到的取代基服从一个前提条件，即，对于上述情况或RA和RB的所有其它适用含义，所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-C(＝O)NR12R13与含义为-OR12的Z基团的位置关系不是连位的。换言之，当Z的意义为OR12时，对于基团-[RA-C-RB]m-，m为1并且RA和/或RB被-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的情况下，所得的Z和R10取代基(1)-OR12，(2)-OR12、-O-OC(＝O)R13或-C(＝O)NR12R13各自与相邻的碳原子不相连，即不连位。
该前提条件适用于RA和RB所有适用的意义，无论是这里讨论举例或定义的-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，还是下面讨论举例中的一起形成的式(1.1.0)螺基团。应当理解，RA和RB作为苯基、苄基或杂环基，其意义不适用于上述前提条件。
R12和13各自选自于-H、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C3-C6)环烷基、苯基、苄基，以及单环杂环基，它包括一个氮原子置换一个碳原子的(C3-C6)环烷基和任选第二个氮原替换第二个碳原子的5-或6-员所述杂环基；其中所述烷基、链烯基、环烷基、苯基、苄基或单环杂环基被0-3个选自-F和-Cl的取代基所取代。
在优选的实施方案中，RA和RB定义中的-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基上具有R10取代基，优选该取代是单一的，并且该单一取代基是-F、-Cl或-CF3。
式(1.0.0)化合物最优选的实施方案为，RA和RB的意义均为-CH3，且RC和RD的意义均为-H。
RA和RB还具有杂环基的含义，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中所述杂环基被0-3个取代基R10所取代。相应地，RA和RB，例如，可以是3-[O-C(＝O)NH2]-吡啶-4-基。
RA和RB还具有一起形成式(1.1.0)螺基团的含义 理所当然，RA和RB的这一含义要求式(1.0.0)中的m为1。对于分式(1.1.0)基团，r和s可以是0-4，只要r+s的和至少为1，但不超过5。在优选的实施方案中，r和s之一为0，另一个是1，或者r和s均为1，或者r和s之一为1，另一个为2。基团QA选自-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NR12-、-O-和-S(＝O)t-，其中t为0、1或2，但是，优选QA是-CH2-。
从优选的r和s意义来看，得到一个螺环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述螺基团优选被0-1个取代基R10所取代，其中R10为-F和-CH3。正如已指出的那样，当Z的意义为OR12时，并且RA和/或RB被-OR12、-O-C(＝O)R13或-C(＝O)NR12R13的情况下，最终的Z和R10取代基分别为(1)-OR12，(2)-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与相邻的碳原子不相连，即不连位。该前提条件适用于RA和RB所有适用的意义，包括这里讨论举例中的一起形成的式(1.1.0)螺基团。
除了上述以外，还描述了许多优选的RC和RD的基团含义，这些含义包括本发明有关RA和RB的优选实施方案。这些意义在此不再作相应的重复，但好象重申一样在此处全部引作参考。基团RA和RB的优选含义用分式(2.6.1)-(2.6.22)表述
5.4 基团Q基团Q包括苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、单环-(C5-C7)环烷基，单环-(C5-C7)环烯基，它选自环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，或双环-(C7-C10)环烷基、双环-(C7-C10)环烯基，优选选自降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛-5-烯基、双环[2.2.2]辛-7-烯基、双环[3.3.1]壬烷基、环癸基和金刚烷基。所有这些Q基团被如下详述的R1和R2所取代。优选的Q是苯基、降冰片烷基、噻吩基和环己基；但另外的式(1.0.0)化合物的重要实施方案包括其中Q的含义为吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基和环己基的那些化合物。
应当理解，Q是一个二价基团，它对连接基RA/RB和RC/RD连接点可以彼此有不同变化。因此，例如Q是苯基的情况下，所述连接点可以彼此为邻位-、间位-或对位-关系，尽管对位关系是优选的。
除了环己基之外，Q基团可以是环戊基或环庚基。在Q基团是单环-(C5-C7)环烯基的情况下，其意义选自环戊烯、环己烯、和环庚烯。在Q基团是双环-(C7-C10)环烷基、双环-(C7-C10)环烯基的情况下，优选的实施方案包括Q基团作为降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛-5-烯基、双环[2.2.2]辛-7-烯基、双环[3.3.1]壬烷基和金刚烷基。上述这些优选意义上的Q基团可以用分式(1.1.11)-(1.1.21)表示
在上述的单环-(C5-C7)环烯基中，分式(1.1.12)，即环己烯，在式(1.0.0)化合物的实施方案中是优选的。
5.5 R1和R2取代基Q基团位于如上详述的连接基-[RC-C-RD]n-和-[RA-C-RB]m-之间，并且上述Q基团被取代基R1和R2所取代，R1和R2各自独立地选自-H、-F、-Cl、-R12、-OR12、-S(＝O)pR12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-CN、-NO2、-C(＝O)NR12R13、-OC(＝O)NR12R13、-NR14C(＝O)NR15R12、-NR14C(＝NR14)NR15R12、-NR14C(＝NCN)NR15R12、-NR14C(＝N-NO2)NR15R12、-C(＝NR14)NR15R12、-OC(＝NR14)NR15R12、-OC(＝N-NO2)NR15R12、-NR15R12、-CH2NR15R12、-NR14C(＝O)R12、-NR14C(＝O)OR12、-NR14S(＝O)pR13，和-S(＝O)pNR12R13；其中p是0、1或2；并且R12、R13、R14和R15具有上面给出的相同含义。
具体而言，本发明的实施方案具有单一取代基，即R1和R2之一为-H而另一个具有上述含义，该单一取代基优选选自-H、-F、-Cl、(C1-C3)烷基、氟代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟代(C1-C3)烷氧基、-CN、-NO2、-OH和-C(＝O)NH2。
本发明的这些具有单一取代基R1或R2的化合物，优选在2-位，即Q基团与连接基-[RC-C-RD]n-的连接点的邻位具有该取代基。这一点尤其适于Q基团为苯基的情况。在式(1.0.0)化合物的优选实施方案中，R1或R2的含义定义为-F、氟代(C1-C3)烷基或氟代(C1-C3)烷氧基。在这些优选的式(1.0.0)化合物的实施方案中，特别优选R1或R2为-F的化合物。
在R1或R2不是-H的情况下，在式(1.0.2)化合物实施方案中，取代的Q基团是苯基，优选在其2’-为具有卤素取代基。值得注意的是，R1或R2优选为小的亲脂性基团，例如-F、氟代(C1-C3)烷基或氟代(C1-C3)烷氧基。因此，所述的R1或R2取代基以及定义中包括-F、氟代(C1-C3)烷基或氟代(C1-C3)烷氧基的式(1.0.0)化合物的其它取代基选自以下基团
-F -CH2F -CHF2-CF3-CH2CH2F-CH2CHF2-CH2CF3-CHFCH2F -CHFCHF2-CHFCF3-CF2CF2CF3-O-CH2F -O-CHF2-O-CF3-O-CH2CH2F-O-CH2CHF2-O-CH2CF3-O-CHFCH2F -O-CHFCHF2-O-CHFCF3-O-CF2CH2F -O-CF2CHF2-O-CF2CF3利用这类作为R1或R2的基团，能够获得整个分子的选择性，这可能是由于亲脂基团对PDE4酶基质相应的亲脂区的构象对准，也可能是由于所得分子的整体的亲脂性的变化。无论是通过什么真实的机制来获得这种选择性的，所有这些实施方案都在本发明的范围之内。
5.6 Z基团及其与-[RA-C-RB]m-基团的关系正如上面已经描述的那样，基团-[RA-C-RB]m-是本发明化合物中将基团Q和Z接合在一起的连接基团。因此，Z与基团-[RA-C-RB]m-相邻，正如上面所讨论的那样，优选m为1。可以用分式(1.1.7)表示这一关系 其中“*”是一个符号，表示分式(1.1.7)的基团与式(1.0.0)化合物剩余部分里的基团Q的连接点。
5.7 端基ZZ独立选自于-OR12、-C(＝O)R12和-CN，其中R12具有本文定义的相同含义。
为了进一步阐述表征式(1.0.0)化合物的其它实施方案的Z的意义，以下描述分式了(3.0.1)-(3.0.24)基团，它们表示分式(1.1.7)范围内的不同含义 如果RA和RB的含义是被1或2个取代基R10取代的-(C1-C6)烷基，Z是-OR12、-C(＝O)R12和-CN，其中R12是H、-(C1-C4)烷基或苯基，所得的基团落在分式(1.1.7)的范围之内，并且包括了式(1.0.0)化合物的进一步的实施方案，如下面分式(3.0.20)-(3.0.24)所述。正如已指出的那样，在Z的含义是OR12，并且RA和/或RB被-OR12、-O-C(＝O)R13或-C(＝O)NR12R13的情况下，所得的Z和R10取代基分别为(1)-OR12，(2)-OR12、-O-C(＝O)R13或-C(＝O)NR12R13与相邻的碳原子不相连，即不连位。该前提条件适用于RA和RB所有可适用的含义。 RA和RB还一起形成分式(1.1.0)表示的螺状结构 其中r和s独立地是0-4，只要r+s的和至少为1，但不超过5，且QA选自-CH2-、-CHF-、-CF2-、-NR12-、-O-和-S(＝O)p-其中p为0、1或2；所述螺基团在其任何一个或多个碳原子，包括QA定义中的-CH2-上被0-3个取代基R10所取代，其中R10和R12具有上面给出的相同含义。
在所述基团R10为-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的情况下，应当理解，所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与作为Z含义的-OR12基团的位置关系必须是非连位的。还应当理解，QA定义中的基团-CH2-被0-3个取代基R10所取代，并且R10可以是-F。相应地，由于QA定义作为-CHF-或-CF2-的含义已经给出，可以理解，R10为-F的情况下，被1或2个R10取代的-CH2-不适用。
所得的基团落在上述分式(1.1.7)的范围内，并且包括了式(1.0.0)化合物进一步的实施方案，如分式(4.0.1)-(4.0.37)所述
在上面的描述中，已经提出了式(1.0.0)化合物的各方面的优选方案。作为本发明内容和范围的例证，给出了式(1.0.0)的具体化合物，这些具体的式(1.0.0)化合物包括但不限于下面的式(5.5.1)-(5.5.66)化合物 发明详述6.0制备式(1.0.0)化合物的方法制备式(1.0.0)化合物，其中基团Q具体是苯基，并且R5和R6一起形成一个分式(1.1.1)、(1.1.4)或(1.1.5)的基团
适宜的方法如下面的合成线路(10.0.0)所述。
合成线路(10.0.0) 其中R是羧基保护基，尤其是低级烷基酯；Q1是-O-、-S-或-N(R7)-；RA、RB、RC、RD、R1、R2、R4、Z、m和n具有本文所定义的相同含义；THF为四氢呋喃；DMF为二甲基甲酰胺；EDCI是1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBT为1-羟基苯并三唑水合物。
在合成线路(10.0.0)的步骤1，用5-羟基苯并呋咱，即5-羟基-苯并[2，1，3]噁二唑处理被保护的2-氯烟酸，以制备Q1为-O-的化合物。相应地，要制备Q1为-S-的化合物，采用5-羟基苯并[1，3，2]噻二唑；并且用5-羟基苯并[1，2，3]三唑制备Q1为-N(R7)-且R7为-H的化合物。起始物2-氯烟酸的羧基是被保护的，例如采用的烷基酯形式，其它常用的羧基保护基也是适宜的。
在步骤1中，被保护的烟酸在碳酸铯Cs2CO3存在下与5-羟基苯并呋咱反应，采用无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，该反应是制备不对称酯的已知方法，通过芳氧基-氯置换机制进行。其它的强碱，如NaOH、KOH、NaH、tBuOK(叔丁醇钾)或K2CO3也可以用来代替Cs2CO3。其它非质子极性溶剂可以用来代替二甲基甲酰胺，例如，丙酮、硝基甲烷、乙腈、环丁砜、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲乙酮(2-丁酮)或四氢呋喃(THF)。最优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在上述反应混合物形成之后，将其加热至70℃-110℃，通常为80℃-100℃，最多的情况是90℃。在较低的上述温度下，有必要将反应混合物加热相当长的时间，1-6天，优选2-5天，最优选3-4天。在较高的上述温度下，反应进行得更快，需要的时间更短，1/2-5天，通常为3/4-3天，最常见为1-2天。
在合成线路(10.0.0)的步骤2中，将步骤1制备的被保护的2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5基氧基)烟酸，如甲基酯进行脱保护，采用较温和的碱如氢氧化锂LiOH，在非质子溶剂中进行处理，如1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷(DME)或四氢呋喃(THF)，优选四氢呋喃(THF)。该反应在室温下进行8-24小时，通常为10-20小时，更多的情况是12小时。
在合成线路(10.0.0)的步骤3中，将构成式(1.0.0)化合物的左半边的步骤2制备的2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5基氧基)烟酸与构成式(1.0.0)化合物右半边的化合物进行反应，该化合物是胺的形式，结果是形成连接构成式(1.0.0)化合物两个半边的酰胺键。采用偶合试剂1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的混合物进行这一反应。也可以采用其它的偶合试剂，如双环己基碳二亚胺(DCCI)、N，N’-碳酰二咪唑和苯并三唑-1-基二乙基磷酸酯。
偶合反应在非质子溶剂中进行，如丙酮、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、环丁砜、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或甲乙酮(2-丁酮)，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。该反应在室温至略高于室温下进行8-24小时，通常为10-20小时，更多的情况是12小时。
发明详述7.0药用盐及其它形式上述本发明化合物可以以属于所述化合物范围内的酸、酯或其它化学种类形式使用。在本发明的范围内同样还可以使用这些化合物，即按照本领域公知方法衍生自各种有机和无机酸与碱的其可药用盐形式。
式(1.0.0)化合物的可药用盐形式多半用常规方法制备。当式(1.0.0)化合物含有羧酸基团时，其适宜盐可以由化合物与适当碱反应形成，从而得到相应的碱加成盐。此类碱的实例有碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠、和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样还包括式(1.0.0)化合物的铝盐。
对于某些式(1.0.0)化合物，可以用可药用的有机酸和无机酸处理这些所述化合物而形成酸加成盐，例如氢卤酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐；其他无机酸及其相应盐如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等；烷基-和单芳基磺酸盐如乙烷磺酸盐，甲苯磺酸盐，和苯磺酸盐；以及其他有机酸及其相应盐如乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等。
因此，式(1.0.0)化合物的可药用酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐(galacterate)(由粘酸制得)、半乳糖醛酸盐、葡萄庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。
进一步地，本发明化合物的碱盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐。上述盐中优选铵盐、碱金属钠盐和钾盐和碱土金属钙盐和镁盐。衍生自可药用无毒有机碱的式(1.0.0)化合物的盐包括但不限于与伯、仲和叔胺，取代胺包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂所成的盐，例如与精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苯乍生)、双环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、和三-(羟甲基)-甲基胺(tromethamine)所成的盐。
包括碱性含氮基团的本发明化合物可以用这些试剂季铵化，例如(C1-C4)烷基卤，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C10-C18)烷基卤，如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基-(C1-C4)烷基卤，如苄基氯和苯乙基溴。这些盐可以制备本发明化合物的水溶性和油溶性化合物。
在上述药用盐中，优选包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和三甲胺。
式(1.0.0)碱性化合物的酸加成盐可通过使游离碱形式与足量成盐所需的酸以常规方式接触而制备。通过使盐形式与碱以常规方式接触，然后分离游离碱，可以再生形成游离碱。游离碱形式与它们的各种盐形式在某些物理性质上多少有些不同，如在极性溶剂中的溶解性，但就本发明目的而言，这些盐与它们的相应游离碱形式在其它方面的性质却是等同的。
如上所述，式(1.0.0)化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺反应生成。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明酸性化合物的碱加成盐可通过使游离酸形式与足量成盐所需的碱以常规方式接触而制备。按常规方式使盐形式与酸接触然后分离游离酸，可以再生形成游离酸形式。游离酸形式与它们的相应盐形式在某些物理性质上多少有些不同，如在极性溶剂中的溶解性，但就本发明目的而言，这些盐与它们的相应游离酸形式在其它方面的性质却是等同的。
当本发明化合物含有多于一个能形成此类可药用盐的基团时，复盐形式也包括在本发明的范围内。典型的复盐形式的实例包括但不限于二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
根据上面所述，可以理解本文所用的术语“可药用盐”是指包括以其盐形式使用的式(1.0.0)化合物活性成分，尤其是这些盐形式，即与所述活性成分的游离形式或前面使用的所述活性成分的一些其他盐形式相比，它们能够对所述活性成分赋予改进的药物动力学性质。所述活性成分的可药用盐形式最初还可以对所述活性成分赋予其原先不曾具有、而且甚至对于所述活性成分的体内治疗活性而言能够积极影响其药代动力学的有益药物动力学性质。
能够产生有利影响的所述活性成分的药物动力学性质包括例如转运所述活性成分通过细胞膜的方式，这种方式本身能够直接、积极地影响活性成分的吸收、分布、生物转化和排泄。虽然施用药物组合物的途径是重要的，而且各种解剖学、生理学和病理学因素会对生物利用度产生重大影响，但所述活性成分的溶解性通常取决于所用具体盐形式的性质。此外，正如本领域技术人员所知，活性化合物的水溶液将能够使活性成分最迅速地吸收到受治疗患者的体内，而对于脂质溶液与悬浮液以及固体剂型，活性成分则不能被迅速吸收。
由于安全、方便和经济方面的原因，口服摄取式(1.0.0)活性成分是最优选的给药途径，但这种口服剂型的吸收会受物理性质如极性，胃肠粘膜刺激引起的呕吐，消化酶和低pH引起的破坏，食物或其他药物存在下的不规则吸收或推进，以及粘膜、肠内菌丛或肝脏的酶代谢的不利影响。将所述活性成分配制成不同的可药用盐形式可以有效地克服或缓解口服剂型吸收所遇到的一种或多种上述问题。
按照本文所述方法制备的式(1.0.0)化合物可以从反应混合物中分离出来，其中所述反应混合物是采用有机化合物制备方面的化学专家已知的任何常规方法最终生成。分离之后用已知方法纯化所述化合物。可以使用各种方法与技术作为分离和纯化的方法，并且包括例如蒸馏；重结晶；柱色谱；离子交换色谱；凝胶色谱；亲和色谱；制备薄层色谱；和溶剂萃取。
7.1立体异构体式(1.0.0)范围内化合物的构成原子虽然具有相同的连通(connectivity)但在空间上却能够以两种或多种不同方式排列。结果是所述化合物能以立体异构体形式存在。顺-反异构现象仅仅是一种立体异构现象。当立体异构体彼此为不能重叠的镜像时，它们为具有手性的对映体，因为其组成结构中存在一个或多个不对称碳原子。对映体为旋光性的，由于它们能够使偏振光平面以相反的方向等量地旋转因而是可鉴别的。
当式(1.0.0)化合物中存在两个或更多个不对称碳原子时，所述碳原子各自存在两种可能的构型。例如，当存在两个不对称碳原子时，存在四种可能的立体异构体。另外，这四种可能的立体异构体可能排列成六种可能的立体异构体对，它们彼此不同。为了使具有多于一个不对称碳的分子对成为对映体，它们必须在每一个不对称碳上都具有不同的构型。这些非对映体关系对具有不同的立体化学关系(称之为非对映异构关系)。非对映体的立体异构体称为非对映异构体，通常称为非对映体。
式(1.0.0)化合物立体化学的所有这些公知方面被认为是本发明的一部分。因此在本发明范围内包括其为立体异构体的式(1.0.0)化合物，其中这些立体异构体为对映体、单一对映体、所述对映体的外消旋混合物和人工混合物，亦即其中所述对映体比例不同于外消旋混合物中所述对映体比例的制造混合物。当式(1.0.0)化合物包括为非对映体的立体异构体时，在所述化合物的范围内包括单一的非对映体以及两种或多种所述非对映体以任何比例存在的混合物。
举例来说，在式(1.0.0)化合物中存在单个不对称碳原子的情况下结果形成(-)(R)和(+)(S)对映体；在所述化合物的范围内包括其具有治疗活性且可用于治疗或预防本文进一步描述病症的所有可药用盐形式、前药和代谢物。当式(1.0.0)化合物以(-)(R)和(+)(S)对映体形式存在时，在所述化合物的范围内同样还包括单独的(+)(S)对映体，或单独的(-)(R)对映体，在这种情况下所有、基本上所有或大部分治疗活性仅属于所述对映体之一，和/或不良副作用只属于所述对映体之一。在两种对映体的生物活性实质上无差别的情况下，在式(1.0.0)化合物的范围内进一步包括一起存在的以外消旋混合物形式或以任何适当量比例存在的非外消旋混合物形式的(+)(S)对映体和(-)(R)对映体。
例如，在存在式(1.0.0)的对映体对时，其独特的生物活性和/或理化性质暗示着可以使用一定比例的所述对映体以组成最终治疗产物。作为实例，在存在对映体对情况下，它们可以以不同的比例使用，例如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)；60％(R)-40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)；20％(R)-80％(S)；和10％(R)-90％(S)。在评价式(1.0.0)化合物的各种对映体(存在时)的性质后之后，能够以简单方式确定一种或多种具有每种所需性质的所述对映体组成最终治疗产物的比例量。
7.2 同位素在式(1.0.0)化合物的范围内还进一步包括其同位素标记形式。式(1.0.0)化合物的同位素标记形式等同于所述化合物，只是所述化合物中的一个或多个原子被原子质量或原子序数不同于自然界常见原子质量或原子序数的原子取代。市场上易获得的且可按公知方法掺入到式(1.0.0)化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(1.0.0)化合物、其前药、或二者的可药用盐均在本发明范围之内。
同位素标记的式(1.0.0)可以有效地用于多个方面。例如，同位素标记的式(1.0.0)化合物，例如掺有放射性同位素如3H和14C的化合物，在药物和/或底物组织分布试验中是有用的。这些同位素亦即氚(3H)和碳-14(14C)因易于制备和检测而特别优选。向式(1.0.0)化合物中掺入较重的同位素如氘(即2H)而能获得一定的治疗优点，这是基于同位素标记化合物具有更高的代谢稳定性。较高的代谢稳定性直接表现为体内半衰期延长或剂量需要量减少，在大多数情况下其构成了本发明的优选实施方案。同位素标记的式(1.0.0)化合物的制备通常按照本文的合成路线和相关描述、实施例和制备例中公开的方法，通过用易得同位素标记试剂替换其相应的非同位素标记试剂来进行。
氘2H还可以掺入到式(1.0.0)化合物内通过一级动力学同位素效应用于操作所述化合物的氧化代谢过程。一级动力学同位素效应是指取代同位素核所引发的化学反应的速率改变，而这种速率改变本身又是由所述同位素取代后形成共价键需要的基态能量变化所致。较重同位素的取代通常会导致化学键需要的基态能量降低，从而引起限速键断裂步骤的速率降低。如果键断裂情况按照多产物反应的坐标发生在或发生靠近于马鞍点区，则产物分配比可能会发生显著变化。举例来讲，当氚在不可交换的部位与碳原子结合时，典型的速率差KM/KD＝2-7。这种速率差成功地适用于氧化不稳定的式(1.0.0)化合物，而且会显著地影响所述化合物的体内分布，结果导致改进的药物动力学性质。
在发现和研制治疗剂的过程中，在保留所需的体外性质的同时专业技术人员正在力图优化药物动力学参数。合理的推测是具有不良药物动力学分布的许多化合物具有氧化性代谢不稳定的缺点。现在可用的体外肝脏微粒体试验对这种氧化性代谢提供了有价值的资料，由此可以合理地设计通过耐受这种氧化性代谢而具有改进稳定性的氘代式(1.0.0)化合物。从而可以获得明显改进的式(1.0.0)化合物的药物动力学分布，并且可以用体内半衰期(t/2)、最大治疗效应时的浓度(Cmax)、剂量反应曲线下的面积(AUC)和F的增加以及清除率、剂量和商品成本的降低定量表示。
通过上面的举例说明，将具有多个氧化性代谢潜在部位(如苄基型氢原子和氮原子α位上的氢原子)的式(1.0.0)化合物制成一系列类似物，其中氢原子的各种组合被氘原子置换，结果部分、大部分或所有氢原子被氘原子置换。半衰期测定提供了一种简便、准确的测定抗氧化性代谢改进程度的方法。按此方法已经测得母体化合物的半衰期由于这种氘-氢取代的结果可以延长高达100％。
式(1.0.0)化合物的氘-氢取代还可以用于获得母体化合物的代谢物分布的有利变化，作为减少或消除有害毒性代谢物的一种方式。例如，当通过氧化性碳-氢(C-H)断裂产生有毒代谢物时，预期氘代类似物能够在相当程度上大大减少或消除不需要的代谢物产生，甚至在特定氧化作用非速率决定步骤的情况下也如此。
有关氘-氢取代现有技术的进一步资料可见于例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55 3992-3997，1990；Reider 等，J.Org.Chem.523326-3334，1987；Foster，Adv.Drug Res.14 1-40，1985；Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994；和Jarman等Carcinogenesis16(4)683-688，1993.
发明详述8.0治疗应用与临床最终情况下面的描述涉及式(1.0.0)化合物的治疗应用，在适当情况下，解释与这种治疗应用相关的临床最终情况。同样还阐述了各种体外测定和动物模型试验的内容，进而提供足以说明和证明式(1.0.0)化合物治疗效用的资料。
式(1.0.0)化合物的治疗效用适用于患有本文所述疾病或病症并因此需要这种治疗的患者或宿主。无论是给药于动物还是人都会产生有益的治疗结果。本文所用的术语“动物”只是为了指出相对于其他种类动物而言的人类而使用的。式(1.0.0)化合物具有治疗哺乳动物、尤其是人类的治疗应用性。如本文所述，在提及受治疗者时，在本发明范围内包括哺乳动物种类的所有主要亚类。哺乳动物如宠物对人十分重要，因此可以为受治疗者。这特别适用于犬类和猫科哺乳动物。其他哺乳动物估计为驯养动物，但考虑到经济效果差，按照本发明它们的治疗不太可能用于治疗本文所述的疾病和病症。这尤其适用于马、牛、猪和羊类哺乳动物。
式(1.0.0)化合物能够抑制PDE4同功酶，从而如下所述具有宽广的治疗用途，因为PDE4同功酶家族在所有哺乳动物的生理机能中起着重要作用。PDE4同功酶进行的酶作用是胞内水解前炎性白细胞内的腺苷3’，5’-单磷酸(cAMP)。cAMP本身又是介导多种激素在体内作用的主要因素，结果是PDE4抑制作用在各种生理过程中起重要作用。本领域有许多文献描述了PDE抑制剂对各种炎症性细胞响应的作用，除了cAMP升高外，还包括抑制超氧化物生成、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子(TNF)在嗜酸粒细胞、嗜中性白细胞和单核细胞中的释放。
PDE4最早是由Nemoz等人(Biochem.Pharmacol.342997-3000，1985)于1985年鉴定得到，而且PDE4抑制剂咯利普兰和登布茶碱在临床试验中早先是用于CNS适应症如抑郁症的研究。后来确定PDE4是炎症性白细胞中的主要磷酸二酯酶。根据其mRNAs存在的测定，PDE4的四种亚型即PDE4A、PDE4B、PDE4C、和PDE4D广泛分布在人组织中。PDE4D表达于肾脏、胸腺、小肠和结肠组织中，并且在脑、肺、骨胳肌、前列腺、和外周血白细胞(PBL)组织中有强烈表达。只有在心脏、胎盘、肝脏胰腺、脾脏、睾丸和卵巢组织中的表达较弱。PDE4A和PDE4B也强烈表达于脑和骨骼肌组织中，但在胎盘、肝脏和卵巢组织中的表达较弱。PDE4C同样强烈表达于骨骼肌组织中，但在卵巢组织中的表达同样较弱。在大多数上述组织中通常检测不到PDE4C。
PDE4同功酶家族是与慢性炎症性疾病有关的细胞类型中发现的主要磷酸二酯酶形式，而且在骨髓衍生细胞类型中，只有血小板不表达PDE。PDE4是免疫和炎性细胞中的主要cAMP代谢酶，而且是气道平滑肌中的两种主要cAMP代谢酶之一。PDE4仅存在于嗜中性白细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱细胞和单核细胞，而在巨噬细胞中已经显示有PDE3和PDE1活性，在T淋巴细胞中有PDE7活性。迄今已经用体外试验证实了PDE抑制剂具有有益的抗炎作用，确认这些化合物能够抑制人单核细胞、嗜酸粒细胞和嗜中性白细胞中过氧化物生成；抑制嗜碱细胞、巨噬细胞和嗜中性白细胞中的介质释放；和抑制单核细胞和巨噬细胞中TNFα的释放。PDE抑制剂还能抑制炎性细胞如单核细胞和单核细胞衍生巨噬细胞、肺肥大细胞、T-淋巴细胞、B淋巴细胞、肺巨噬细胞和嗜酸粒细胞。
同样在体内已经观测到有益的抗炎效果，包括抑制微血管漏出物进入到致敏豚鼠的肺内，在降低抗原重复攻击后降低弥猴的支气管超反应性和嗜酸粒细胞增多。同样也已经证明了PDE4抑制剂能强有效地抑制单核巨噬细胞释放TNFα。
8.1哮喘可以用式(1.0.0)化合物类型PDE4抑制剂治疗的最重要的呼吸性疾病之一为哮喘，即世界范围内的一种慢性、逐渐增多的常见病，其特征是间歇性可逆气道阻塞，气道反应过强和炎症。产生哮喘的原因迄今仍不能确定，但哮喘最常见的病理学表现是气道炎症，甚至在轻度哮喘患者的气道中也同样明显。根据支气管活组织检查和灌洗研究，已经清楚地表明哮喘与肥大细胞、嗜酸粒细胞和T-淋巴细胞渗入到患者气道内有关。变应性哮喘的支气管肺泡灌洗(BAL)说明白介素(IL)-3，IL-4，IL-5和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的活化提示着存在T-辅助细胞2(Th-2)样的T-细胞种群。
式(1.0.0)化合物抑制人嗜酸粒细胞中的PDE4，因而可用于治疗变应性或非变应性哮喘。术语“特应性”是指对环境中常见抗原发生I型(速发型)超敏反应的遗传素质。最常见的临床表现为变应性鼻炎，阵发性支气管性哮喘、特应性皮炎和偶然发生的食物变态反应。因此，本文所用的术语“变应性哮喘”与“变应性哮喘”亦即支气管性哮喘同义，即为致敏人群的变应性表现。本文所用的术语“非变应性哮喘”是指所有其他种类哮喘，尤其是基本或“真实”哮喘，它们受各种因素包括剧烈运动、刺激物颗粒、心理压力所诱导。
式(1.0.0)化合物治疗变应性哮喘或非变应性哮喘的用途可用下文所述的PDE抑制模型、嗜酸粒细胞活化作用的抑制和支气管扩张药模型确定并证实。
PDE同功酶抑制作用-式(1.0.0)化合物选择性抑制PDE4的能力用人PDE抑制试验证实。在该试验中，所有同功酶制品都衍生自人源。利用血小板中PDE3同功酶的优势和嗜中性白细胞中PDE4同功酶的优势得到PDE3和PDE4制品。使用下列方法。收集柠檬酸化人血，通过葡聚糖沉降法、密度梯度离心法和低渗裂解红细胞分离嗜中性白细胞。用PBS(NaCl 140mM，KCl 2.7mM，KH2PO41.5mM，Na2HPO4，8.1mM，pH7.4)洗涤得自相同来源的人血小板。将嗜中性白细胞和血小板悬浮于10ml缓冲液(0.24M蔗糖，1m MEDTA，1mM二硫苏糖醇，10mM trisHCI，pH7.4)，其中所述缓冲液中含有下列蛋白酶抑制剂5μl/ml苯甲基磺酰氟(7mg/ml 2-丙醇)，1μ/ml亮抑蛋白酶肽和抑胃酶肽A(1mg/ml，乙醇)。4℃超声处理15秒钟后，离心(2200g)匀浆物。沉淀再悬浮于10ml缓冲液，重复超声处理。汇集上清液，-20℃贮存。
其他同功酶采用现有技术中描述的色谱法部分纯化，其中PDE1和PDE5由人肺脏得到，而PDE2则得自人血小板。在有或无可变浓度的式(1.0.0)试验物质存在下，使用Thompson等所述的离子交换柱法(Nucleotide Res.，10，69-92，1979)测定PDE活性，其中使用1μM[3H]-环AMP作为底物(PDE3和PDE4)，或0.5μM钙，0.125μM钙调蛋白和1.0μM[3H]-环AMP(PDE1)，或100μM[3H]-环AMP(PDE2)，或1.0μM[3H]-环GMP(PDE5)。
在该试验方法中，式(1.0.0)化合物主要抑制PDE4同功酶，对PDE1、PDE2、PDE3和PDE5具有相对低的抑制效果。
式(1.0.0)化合物的选择性PDE4抑制活性还可以按照本领域已知的方法使用一组五种不同的PDE同功酶测定。用作不同同功酶源的组织可以包括下列PDE1B-猪主动脉；PDE1C-豚鼠心脏；PDE3-豚鼠心脏；PDE4-人单核细胞；和PDE5-犬小气管。PDE1B，1C，3，和5用常规色谱方法部分提纯；Torphy和Cieslinski，Mol.Pharmacol.37206-214，1990.在肝素-琼脂糖凝胶层析后顺序使用阴离子交换法纯化PDE4至动力学纯一性；Torphy等，J.Biol.Chem.2671798-1804，1992.PDE活性应用上述论文中所述的Torphy与Cieslinski方法测定。
使用U-937细胞(一种已经证明含有大量PDE4的人单核细胞系)还可以评价式(1.0.0)的PDE4抑制剂化合物提高cAMP在完整组织中聚集的能力。为了确定在完整细胞中的PDE4抑制活性水平，将未分化的U-937细胞(大约105细胞/反应管)与不同浓度(0.01-1000μM)的PDE4抑制剂温育1m，再与1μM前列腺素E2温育4分钟。在加入17.5％高氯酸引发反应后裂解细胞5分钟，加入1M KCO3调节pH至中性水平，用RIA测定cAMP含量。用于该试验的通用方案见Brooker等，″环AMP和环GMP的放射免疫测定，″Adv.Cyclic Nucleotide Res.10 1-33，1979。
支气管扩张药活性-已经鉴定出能引起人气道中气道平滑肌有效松驰的各种同功酶-选择性PDE抑制剂，同时在这些组织和细胞中已经测得PDE1，2，3，4，和5酶活性存在。已经证明PDE3和PDE4的选择性抑制剂在各种条件下都会引起支气管环松驰。另外，cAMP不仅与气道平滑肌的松驰有关，而且还对气道平滑肌的增殖施加全面的抑制作用。气道平滑肌肥大和增生受cAMP调控，这些症状为慢性哮喘形态学的共同特征。已经证明联用PDE3与PDE4抑制剂对增殖具有显著的抑制作用。在人肺动脉中已经发现了包括PDE4在内的一些PDE同功酶家族，并且已经证明选择性PDE抑制剂能产生松驰肺动脉环的作用。
人支气管舒张-癌症外科手术中切割的人肺脏样品在切除后3天内获得。切除小支气管(内径≈2-5mm)，切成数部分，置于装有胎牛血清(FCS)的2ml液氮贮藏安瓿内，其中含有1.8M二甲亚砜(DMSO)和0.1M蔗糖作为冷冻保护剂。将安瓿置于聚苯乙烯盒内(11×11×22cm)，以大约0.6℃/m的平均冷却速率在维持在-70℃的冰箱中缓慢冷冻。3-15小时后，将安瓿转移到液氮(-196℃)中，贮存备用。使用前将组织在-70℃放置30-60m，然后将安瓿放到37℃水浴中于2.5m内解冻。随后将支气管段放到含有37℃Krebs-Henseleit溶液(μMNaCl118，KCl 4.7，MgSO41.2，CaCl21.2，KH2PO41.2，NaHCO325，葡萄糖11，EDTA 0.03)的盘内冲洗，进而切成环条，悬浮于10ml器官浴内，在大约1g预加荷载下记录等体积(isometric)张力。通过累积加料绘制浓度-反应曲线，每一浓度的加入是在前一浓度产生最大效应时进行。在浓度反应曲线的末端加入罂粟碱(300μM)诱导支气管环完全松驰。这种作用被认为是100％松驰。
在上述试验模型中，式(1.0.0)化合物在0.001-1.0μM浓度范围内对人支气管环制品产生浓度相关性松驰，在优选实施方案中，化合物在5.0nM-50nM浓度范围内具有活性。
抑制铃蟾肽(Bombesin)诱导的支气管收缩-选用雄性Dunkin-Hartley豚鼠(400-800g)，试验前自由进食和饮水，用苯巴比妥钠(100mg/kg腹膜内注射)和戊巴比妥钠(30mg/kg，腹膜内注射)麻醉，然后用没食子胺(10mg/kg，肌内注射)麻痹。利用加热板保持37℃(用直肠温度计控制控制)，通过气管套管(约8ml/kg，1Hz)向动物通以空气与氧气的混合物(45∶55v/v)。利用与差示压力换能器(串联有呼吸泵)相连的呼吸速度描记器在气管处监测通气情况。使用差示压力换能器通过胸内套管直接监测胸内压力变化，从而可以测量和显示气管与胸腔之间的压力差。根据这些气流和跨肺压的测量值，用数字式电子呼吸分析仪计算每一呼吸周期的气道阻力(R1cmH2O/l/s)和顺应性(Cddyn)。使用压力换能器记录颈动脉的血压和心率。
当基本阻力和顺应性的数值稳定时，通过连续静脉内输注铃蟾肽(100ng/kg/min)诱导持续的支气管收缩。将铃蟾肽溶于100％乙醇，用磷酸缓冲盐水稀释。当对铃蟾肽的反应最强且稳定时(计算值为铃蟾肽开始输注后2分钟)给药式(1.0.0)试验化合物。在气管内或十二指肠内滴注或静脉内推注(bolus)后1小时评估逆转支气管收缩的情况。支气管解痉活性用对输注铃蟾肽后起始最强阻力(RD)的％抑制率表示。ED50值表示使铃蟾肽诱导的阻力增加50％减少的剂量。作用持续时间定义为支气管收缩减少50％或更多需要的时间，以分钟为单位。对血压(BP)和心率(RT)的作用以ED20值表征，即给药后5分钟测得降低BP和HR20％需要的剂量。
式(1.0.0)试验化合物的施用形式可以为溶液形式，或者在气管内或十二指肠内滴注情况下还可以为含0.5％黄蓍胶的水悬液形式，在后一种情况下试验化合物不能完全溶解。给药前超声处理悬浮液5分钟以获得微细粒度。每一药物试验2-4个剂量(n＝3-4/剂量)。使用适当数量对照物(5-6)。
在上述试验模型中，式(1.0.0)化合物在0.001-0.1mg/kgi.v.或0.1-5.0mg/kgi.d剂量范围内显示出支气管扩张活性。
哮喘大鼠试验-该试验用于评价式(1.0.0)化合物对呼吸困难症状即呼吸困难或吃力的治疗效果，使用由哮喘大鼠同系繁殖得到的大鼠。使用雌性(190-250g)和雄性(260-400g)大鼠均可。
本试验中使用的卵白蛋白(EA)(V级，结晶并冻干)、氢氧化铝和美西麦角马来酸氢盐均为市售品。激发和随后的呼吸记录在内部大小为10×6×4英寸的透明塑料箱中进行。除去箱子顶部。使用时顶部用四个夹子紧紧固定到位，用软橡胶密封衬垫保持气密密封。通过小室各端面的中心，以气密密封方式插入喷雾器，箱子的各端面上还具有出口。将呼吸速度描记器插入到箱子的一个端面内，与容积式压力换能器连接，然后通过适当的连接器与达因记录仪(dynograph)连接。在气雾抗原时，出口打开，呼吸速度描记器与小室隔开。然后关闭出口，呼吸速度描记器与小室在记录呼吸模式过程中是连接的。为了激发，在每只喷雾器中放入2ml 3％抗原生理盐水溶液，在10psi和8升/m流速下操作从小的隔膜泵用空气形成气雾剂。
皮下注射1ml含1mgEA和200mg氢氧化铝在生理盐水中的悬浮液致敏大鼠。致敏后12-24天使用。为了除去5-羟色胺组分的反应，在气雾剂激发前5分钟静脉内注射3.0mg/kg美西麦角预处理大鼠。大鼠然后接受3％EA生理盐水气雾剂作用1分钟整，尔后进一步记录30分钟呼吸分布。根据呼吸记录测定连续呼吸困难作用时间。
式(1.0.0)试验化合物通常是在激发前1-4小时口服给用，或者在激发前2分钟通过静脉内注射给药。化合物溶在生理盐水或1％甲基纤维素内，或悬浮在1％甲基纤维素内。试验化合物的给药体积为1mg/kg(静脉内)或10mg/mg(口服)。在口服处理前，大鼠绝食过夜。大鼠的活性以与赋形剂处理对照组相比其降低呼吸困难症状的作用持续时间的能力为基础测定。式(1.0.0)试验化合物的评价使用一系列剂量进行，并由此得出ED50值，即定义为能使症状持续时间得以50％抑制的剂量。
受过训练的清醒松鼠猴的肺力学-该方法用于评价式(1.0.0)化合物抑制蛔虫抗原诱导的松鼠猴呼吸参数如气道阻力的能力。本试验方法包括将受过训练的松鼠猴固定在放置在气雾剂处理室内的椅子上。出于对照目的，记录大约30分钟肺呼吸参数的力学测量值以建立当天猴正常对照值。对于口服给药，将式(1.0.0)化合物溶于或悬浮于1％甲基纤维素溶液(甲基纤维素，65HG，400cps)，给药量为1ml/kg体重。对于式(1.0.0)化合物的气雾剂给药，使用超声喷雾器。猴子在用气雾剂剂量蛔虫抗原激发前的预处理期从5分钟到4小时不等。
激发后，对于包括气道阻力(RL)和动态顺应性(Cdyn)在内的各呼吸参数，将每分钟数据换算为相对于对照值的％变化率。随后得到各试验化合物的结果(激发后测试60分钟最短期)，然后与先前获得的涉及特定猴的历史基线对照值进行比较。另外，对于每只猴，独立地求取激发后60分钟的所有值即历史基线值和试验值的平均值，并用于计算试验化合物对蛔虫抗原反应的总百分抑制率。有关结果的统计学分析，使用成对t-检验。
预防变应性羊的诱导型支气管收缩-测试式(1.0.0)化合物在预防支气管收缩方面的治疗活性如下所述。这是以对特异性抗原猪蛔虫(Ascaris suum)具有已知敏感性的某些品种变应性羊能够以急性或迟发性支气管反应的方式应答吸入性激发的发现为基础。急性或迟发性支气管反应随时间的进展接近于哮喘病人中观测到的时间过程；另外，急性或迟发性支气管反应的药理学改变与人体中的发现类似。在它们的大气道中多半能够观测到这些羊对抗原激发的反应，从而能够以肺阻力即特异性肺阻力的变化方式监测这种作用。
使用平均体重35kg(范围18-50kg)的成年羊。所用的所有动物都满足两条标准1)它们对猪蛔虫提取物的1∶1000或1∶10000稀释液具有天然的皮肤反应；和2)它们先前已经应答猪蛔虫的的吸入性激发，具有急性支气管收缩和迟发性支气管阻塞。参见Abraham等，Am.Rev.Resp.Dis.128 839-844，1983。
未服镇静剂的羊以伏卧位方式限制在车内，头部固定。经鼻通道用2％利多卡因溶液局部麻醉后，通过一个鼻孔将气囊导管推入到下食道内。然后使用软纤维光学支气管镜作为导子通过另一鼻孔向动物体内插入胶管管头(cuffed)气管内管。用食管气囊导管(充有1ml空气)测定胸内压，其中气囊导管定位在能使吸气产生可清楚识别的心原性振动负压波动的位置。气管侧压用插入位于鼻气管插管端远侧的侧孔导管(内径2.5mm)测量。跨肺压亦即气管压与胸膜内压之差用压差压力换能器测定。测试压力换能器导管系统显示压力与流量之间不存在达到9Hz频率的相位移。为了测量肺阻力(RL)，将鼻气管的最大端连接于呼吸速度描记器上。用与计算机连接的示波器记录流量和跨肺压信号，根据跨肺压、整合得到的呼吸体积和流量在线计算RL。分析10-15次呼吸，测定RL。胸内气体体积(Vtg)用容积式体积描记器测定，以获得肺阻力(SRL＝RL·Vtg).
使用一次性医用喷雾器提供猪蛔虫提取物(1∶20)的气雾剂，生成大量平均空气动力学直径6.2μM(几何学标准偏差，2.1)的气雾剂(由电动粒度分析仪测定)。喷雾器的输出端指向T形塑料片，其一端与鼻气管连接，而另一端则与常规呼吸器的吸气部分相连。气雾剂以20ml/分钟的速率喷雾，喷雾总体积500ml。这样在安慰剂和药物试验中每只羊都接受等同剂量的抗原。
在抗原激发之前得到SRL的基本测量值，激发前1小时开始输注试验化合物，重复测定SRL，然后吸入猪蛔虫抗原激发羊。在抗原激发后随即测量SRL，然后在抗原激发后1、2、3、4、5、6、6.5、7、7.5和8小时测量SRL。安慰剂和药物试验至少相隔14天。在进一步的研究中，先对羊给药药团剂量试验化合物，随后在猪蛔虫激发前再输注试验化合物0.5-1小时，并如上所述在蛔虫激发后输注试验化合物8小时。使用Kruskal-Wallis单向ANOVA试验(Kruskal-Wallis one wayANOVAtest)，比较对照组动物和药物处理动物对抗原的急性速发性应答和最大迟发性应答。
抗炎活性-式(1.0.0)化合物的抗炎活性通过抑制嗜酸粒细胞活化所证实。在该试验中，采集非特应性自愿者血样(50ml)，其中嗜酸粒细胞数量介于0.06和0.47×109L-1之间。静脉血收集入含5ml柠檬酸三钠(3.8％，pH7.4)的离心管内。
抗凝化血用磷酸缓冲盐水(PBS，即不含钙也不含镁)稀释(1∶1，v∶v)，在50ml离心管内分层置于15ml等渗Percoll上(密度1.082-1.085g/ml，pH7.4)。离心(30分钟，1000xg，20℃)之后，仔细吸出血浆/Percoll界面处的单核细胞，弃之。
将嗜中性白细胞/嗜酸粒细胞/红细胞沉淀(按体积计约5ml)缓缓地悬浮于35ml氯化铵等渗溶液(NH4Cl，155mM；KHCO3，10mM；EDTA，0.1mM；0-4℃)。15分钟后，细胞在含胎牛血清(2％，FCS)的PBS中洗涤两遍(10分钟，400xg，4℃)。
使用磁性细胞分离系统分离嗜酸粒细胞和嗜中性白细胞。该系统根据表面标记物能够分离悬浮液中的细胞，并且包括永久性磁铁(放置在包括可磁化钢基质的柱内)。使用前，柱先用PBS/FCS平衡1小时，然后根据逆行基本原理通过20ml注射器用冰冷PBS/FCS冲洗。在柱底部连接21G皮下注射针，使1-2ml冰冷缓冲液流过针头。
在离心粒细胞后，吸出上清液，细胞用100μl磁颗粒(抗-CD16单克隆抗体，与超强磁颗粒结合)慢慢再悬浮。嗜酸粒细胞/嗜中性白细胞/抗-CD16磁性颗粒混合物在冰上孵育40分钟，然后用冰冷的PBS/FCS稀释到5ml。将细胞悬浮液缓慢加到柱顶部，打开接头使细胞缓慢移入到钢基质内。柱然后用PBS/FCS(35ml)洗涤，注意小心加到柱顶部不要扰动早已捕获在钢基质内的磁性标记嗜中性白细胞。非标记嗜酸粒细胞收集到50ml离心管内，洗涤(10分钟，400xg，4℃)。将所得沉淀再悬浮于5ml Hank平衡盐溶液(HBSS)中，以便在使用前可以测定细胞数和纯度。将分离柱与磁铁分离开，洗脱嗜中性白细胞馏分。柱然后用PBS(50ml)和乙醇(无水)洗涤，4℃贮存。
用微量细胞计数器计数总细胞。向样品中加入一滴溶源性溶液，30秒钟后再计数以评定受红细胞的污染情况。在Shandon Cytosin2细胞旋转仪(cytospinner)(100μl样品，3分钟，500rpm)上制备细胞旋转涂抹物(Cytospinsmears)。染色这些制品，利用光显微镜测定差示细胞计数，至少检测500个细胞。根据锥虫蓝排斥试验测定细胞存活率。
嗜酸粒细胞在HBSS中稀释，吸移到96孔微量滴定板(MTP)中，每孔1-10×103个细胞。每孔含有组成如下的200μl样品100μl嗜酸粒细胞悬浮液；50μl HBSS；10μl光泽精；20μl活化刺激素；和20μl试验化合物。
加入溶在二甲亚砜中的活化刺激素fMLP(10μM)之前样品用试验化合物温育，然后用缓冲液稀释，使所用的最高溶剂浓度为1％(100μM试验化合物浓度情况下)。搅动MTPs以促进细胞与培养基的混合，尔后将MTP放入分光计内。同时测量各孔的总化学发光情况和时间分布图共计20分钟，结果用任意单位表示，或者用无试验化合物存在情况下的fMLP诱导的化学发光百分率表示。根据Hill方程拟合结果，自动计算IC50。
在上述试验方法中，式(1.0.0)化合物在0.0001μM-20.0μM浓度下具有活性，在优选实施方案中，式(1.0.0)化合物在0.5nM-1000nM浓度下具有活性。
根据上面所述，可以看出式(1.0.0)化合物可用于治疗炎症性或阻塞性气道疾病或与气道阻塞有关的其他病症。它们特别适于治疗支气管性哮喘。
鉴于它们的抗炎活性、它们对气道反应过度的影响以及它们相对于PDE同功酶抑制(特别是作为选择性PDE4抑制剂)的分布，式(1.0.0)化合物适于治疗(特别是预防性治疗)阻塞性或炎性气道疾病。例如，通过连续和长期有规律的给药，式(1.0.0)化合物可用于提供抗相应于阻塞性或炎性气道疾病而发生的支气管收缩复发或其他症状发作的优越保护作用。式(1.0.0)化合物还可用于控制、改善或逆转这种疾病的基本状态。
考虑到它们的支气管扩张药活性，式(1.0.0)化合物可用作支气管扩张药，例如用于治疗慢性或急性支气管收缩，和用于症状性治疗阻塞性或炎性疾病。
因此，本发明说明书及权利要求书中使用的与阻塞性或炎性气道疾病有关的词“治疗”和“治疗的”应理解为包括预防性和症状性治疗两种方式。
根据上面的描述，可以认识到本发明还涉及治疗哺乳动物气道反应过度的方法；引起哺乳动物支气管扩张的方法；特别是治疗需要的哺乳动物受治疗者的阻塞性或炎性气道疾病(尤其是哮喘)的方法，所述方法包括对受治疗的哺乳动物给药有效量的式(1.0.0)化合物。
本发明适用的阻塞性或炎性气道疾病包括哮喘；尘肺；慢性嗜酸性肺炎；慢性阻塞性气道或肺病(COAD或COPD)；和成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，以及其他药物治疗如阿斯匹林或β-激动剂治疗后发生的气管过度反应加重。
式(1.0.0)化合物可用于治疗任何种类、病因学或发病机理的哮喘；包括病理生理学失调引起的内因性哮喘，周围环境中的一些因素引起的外因性哮喘，以及未知或不明原因引起的特发性哮喘。式(1.0.0)化合物可用于治疗变应性(变应性/支气管性/IgE-介导的)哮喘；它们还可以用于治疗非变应性哮喘，包括例如支气管炎性哮喘、肺气肿性哮喘、运动诱导性哮喘和职业性哮喘；感染性哮喘，即微生物，尤其是细菌、真菌、原生动物或病毒感染的后遗症；以及其他非变应性哮喘，例如初发性哮喘(婴儿哮喘综合症)。
式(1.0.0)化合物进一步可用于治疗任何种类、病因学或发病机理的尘肺病；例如包括矾土肺(铝土矿工人病)；煤矽肺(矿工哮喘)；石棉沉着病(暖气装配工哮喘)；石末肺(燧石病)；吸入鸵鸟毛尘所引起的驼鸟毛尘肺；吸入铁颗粒所引起的铁尘肺；矽肺(磨工病)；棉屑肺(棉尘性哮喘)；和肺滑石沉着病。
8.2肺慢性阻塞性病(COPD)式(1.0.0)化合物还进一步可用于治疗COPD或COAD，包括慢性支气管炎、肺气肿或与之有关的呼吸困难。COPD的特征是不可逆的进行性气道阻塞。慢性支气管炎与大软骨气道中粘膜下层粘液分泌腺的增生和肥大有关。杯状细胞增生，粘膜和粘膜下层炎性细胞浸润，水肿，纤维变性，粘液栓和平滑肌增多均见于末端和呼吸性细支气管。已知小气道是气道阻塞的主要位点。肺气肿的特征是肺泡壁破坏和肺弹性丧失。已经确定多种危险因素与COPD的发生有关。吸烟与COPD间的联系已经完全建立。其他危险因素包括暴露在煤尘中以及各种遗传因素。参见Sandford等，″肺慢性阻塞性病的危险遗传因素″，Eur.Respir.J.10 1380-1391，1997.COPD的发生率在逐渐增加，对于工业化国家的人群意味着沉重经济负担。COPD在临床上还表现出各种偏离简单慢性支气管炎的情形，但不会对慢性呼吸衰竭的严重残废状态患者造成劳动能力丧失。
COPD的特征是气道炎症，如和哮喘的情况下一样，但支气管肺泡灌洗液和病人唾液中发现的炎性细胞为嗜中性白细胞而不是嗜酸粒细胞。在COPD患者体内还发现包括IL-8，LTB4和TNF-α在内的炎性介质水平升高，而且已经发现这类病人支气管的表面上皮和上皮下膜被T-淋巴细胞和巨噬细胞浸润。对于COPD患者而言，使用β-激动剂和抗胆硷能支气管扩张药能够缓解症状，但疾病进程仍保持不变。COPD已经使用茶碱进行治疗，虽然它减少了COPD患者唾液中嗜中性白细胞的数量，但很不成功。甾族化合物也未能带来作为COPD满意治疗剂的高期望。
因此，使用式(1.0.0)化合物治疗COPD及其相关疾病(包括气道阻塞性疾病)代表了本领域的巨大进步。关于使用式(1.0.0)化合物获得需要治疗目的的方式，本发明并不限于任何特定作用方式和假说。但本领域一般公认PDE4是嗜中性白细胞和巨噬细胞中的主要PDE；Cheng等，“系列儿茶酚苯并咪唑新化合物的合成与体内分布。对[3H]咯利普兰结合位点的亲和性大大降低的强效、选择性IV型磷酸二酯酶抑制剂的发现”，Bioorg.Med.Chem.Lett.5，1969-1972，1995；Wright等，“人嗜中性白细胞功能的示差抑制环AMP-特异性、环GMP-不敏感磷酸二酯酶的作用”，Biochem.Pharmacol.40 699-707，1990；Schudt等，“选择性磷酸二酯酶抑制剂对人嗜中性白细胞功能和cAMP和Cai水平的影响”，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.344682-690，1991；和Tenor等，“人肺泡巨噬细胞中环核苷酸磷酸二酯酶同功酶活性”，Clin.Exp.Allergy 25 625-633，1995.
为了更好地理解本发明，在此可指出的是式(1.0.0)化合物能够抑制嗜中性白细胞中的PDE4，从而导致趋化性降低、活化、粘附和脱粒；Schudtdeng，出处同上；Nelson等，″选择性磷酸二酯酶抑制剂对多形核白细胞呼吸猝发的影响”J.Allergy Clin.Immunol.86801-808，1990；和Bloeman等，″受刺激嗜中性白细胞中cAMP水平的增高抑制其对人支气管上皮细胞的粘连″Am.J.Physiol.272L580-587，1997.
同样已经指出式(1.0.0)化合物能减少外周血嗜中性白细胞中PDE4s介导的过氧化物阴离子产生，而且能够调节PDE4s介导的白三烯合成；Wrigh等，出处同上；Schudt等，出处同上；Bloeman等，出处同上；AlEssa等，“在对于环AMP和环AMP提高剂产生过氧化物的应答中循环和渗出多形核白细胞的不均一性基本机理的研究”，Biochem.Pharmacol.49 315-322，1995；Ottonello等，″环AMP提高剂负调节粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)在粘连嗜中性白细胞中诱导的氧化性爆发，″Clin.Exp.Immunol.101 502-506，1995；和Ottonello等，″与纤连蛋白粘连的嗜中性白细胞中α肿瘤坏死因子诱导的氧化性猝发环AMP-提高剂的效用，″Br.J.Haematol.91566-570，1995.
人们进一步指出式(1.0.0)化合物能够抑制CD11b/CD18表达；Berends等，“IV型选择性PDE抑制剂咯利普兰对人嗜中性白细胞和嗜酸粒细胞上PAF-诱导的CD11b的表达和L-选择蛋白的脱落的抑制”，Eur.Respir.J.10 1000-1007，1997；和Derian等，″cAMP调控剂对趋化性肽诱导的嗜中性白细胞与血管内皮细胞粘连的抑制，″J.Immunol.154 308-317，1995.
人们再进一步指出，式(1.0.0)化合物能够抑制肺泡巨噬细胞PDE4s，从而减少趋化性因子和TNF-α的释放；而且式(I)化合物能够炎性细胞因子IL-10的合成，促进单核细胞释放炎性细胞因子IL-10，这种细胞因子本身又能够减少滑液单核细胞产生TNF-α，IL-1β，和GM-CSF，从而增加式(1.0.0)PDE4抑制剂的总抗炎分布；Schudt等，″PDE同功酶作为抗哮喘药物的靶标，″Eur.Respir.J.81179-1183，1995；和Kambayashi等，″IV型环核苷酸磷酸二酯酶参与IL-10的调控，随后抑制内毒素刺激的巨噬细胞释放TNF-α和IL-16，″J.Immunol.155 4909-4916，1995。
PDE4抑制剂治疗COPD病人的应用已由临床试验证实。用上下文中式(0.1.9)所示的SB-207,499(又称为ariflo)以每天两次15mg的剂量连续治疗六周已经表明能够导致FEV1和强迫肺活量(FVC)增加；Brown，W.M.，″SB-207499，″Anti-inflamm.ImmunomodulatoryInvest.Drugs 1 39-47，1999。SB-207,499的临床效能也已经通过下述四周的试验证实，其提供了改善FEV1的证据，并且在每天两次接受15mg的COPD患者的六周试验中也提供了改善FEV1的证据；Brown，出处同上。SB-207,499，或ariflo，在上文中早有描述，并且可用式(0.1.9)表示 8.3支气管炎与支气管扩张根据上文所述的式(1.0.0)化合物具有的特定和多种抑制活性，它们可用于治疗任何种类、病因学或发病机理的支气管炎，包括急性支气管炎，它具有短期且严重的发作过程，系受寒、吸入刺激性物质或急性感染所致；形成非白喉性哮吼的急性喉气管支气管炎；支气管中存在的花生仁所致的花生仁吸入性支气管炎；卡他性支气管炎，即伴有大量粘液脓性排出物的一种急性支气管炎形式；慢性支气管炎，即一种长期支气管炎形式，静止期后有不同程度的复发倾向，由急性支气管炎反复发作或慢性全身性疾病所致，特征是咳嗽发作、少痰或多痰、和肺组织的继发性变化；格鲁布性支气管炎，其特征是剧咳和阵发性呼吸困难；干性支气管炎，其特征为排放少量粘稠痰；传染性哮喘性支气管炎，即哮喘患者呼吸道感染后出现的以支气管痉挛症状为特征的一种综合症；增生性支气管炎，即与排痰性咳有关的支气管炎；葡萄球菌性或链球菌性支气管炎，即由葡萄球菌或链球菌所致；和肺泡性支气管炎，其中炎症扩展到肺泡内，且胸膜下有时可见小米状白黄色肉芽。
支气管扩张是以呼吸噁臭和阵发性咳嗽伴粘液脓性痰为标志的支气管慢性扩张。它均匀影响管状物，在这种情况下它称为圆柱状支气管扩张，或者它可能发生于不规则囊袋，在这种情况下称为囊状支气管扩张。当扩张的支气管具有末端球茎样增大时，使用术语梭状支气管扩张。在其中的扩张状况累及细支气管的情况下，它称为细支气管扩张。如果支气管的扩张的形状为球状的，则这种症状称为囊状支气管扩张。当有关感染为间发性时发生干性支气管扩张，可能伴有咯血、血痰或含血迹的痰。在干性支气管扩张的静止期间，发生无痰咳嗽。滤泡性支气管扩张是一类支气管扩张，其中病变区的淋巴组织高度增大，突入支气管腔内，可发生严重扭曲并部分阻塞支气管。因此，作为其抑制PDE4同功酶的直接结果，式(1.0.0)化合物可用于上述各种类型支气管扩张的有益治疗。
式(1.0.0)化合物作为支气管扩张药或支气管镇痉剂治疗支气管性哮喘、慢性支气管炎以及本文所述的相关疾病和障碍的效力可以通过使用本领域已知的各种不同的体内动物模型证实，包括下一段落所述模型。
体外支气管痉挛活性-式(1.0.0)化合物引起豚鼠气管平滑肌松驰的能力用下述试验方法证实。豚鼠(350-500g)用戊硫代巴比妥钠(100mg/kgi.p.)杀死。切除气管，进而切成长2-3cm的段。在交替软骨环面的横向平面航横切气管，以期得到深度3-5mm的组织环。弃去邻近和远侧环。将各环垂直安放在不锈钢支架上，支架一端固定在器官浴的底部，而另一端连接至等体积换能器。环放入37℃、充以O2/CO2(95∶5，v/v)的克氏溶液(组成μMNaHCO325；NaCl 113；KCl4.7；MgSO4·7H2O 1.2；KH2PO41.2；CaCl22.5；葡萄糖11.7)中洗涤。将按此方式制备的环预负重至1g，产生自动收缩，平衡期(45-60分钟)之后，通过加入解痉药能够连续松驰。为了确定解痉活性，将式(1.0.0)化合物溶于生理盐水，以浓度增加的方式加到器官浴内，每次加药间隔5分钟，以获得累积浓度-效应曲线。
在上述试验模型中，式(1.0.0)化合物在0.001-1.0μM浓度范围内产生浓度相关的豚鼠气道环制品松驰。
抑制PAF-处理动物的气道过度反应性-按照上面“抑制铃蟾肽诱导的支气管收缩”所述麻醉豚鼠，并进行用于记录肺功能的制备。静脉内阻塞小剂量组胺(1.0-1.8μg/kg)建立对致痉物的气道敏感性。在1小时内注入PAF(血小板活化因子)之后(总剂量＝600ng/kg)，注射小剂量铃蟾肽，输注停止后20分钟显示出现气道过度反应性，这可以用PAF处理前后最大应答幅度之间的成对差值表示。在PAF处理期间通过输注给药式(1.0.0)化合物(剂量0.01-0.1mg/kg)，能够获得对PAF-和铃蟾肽-诱导的气道过度反应的抑制。
8.4变应性及其他类型鼻炎；窦炎变应性鼻炎的特征是鼻阻塞、瘙痒、水样鼻涕、喷嚏和偶然的嗅觉缺失。变应性鼻炎分为两种疾病类型即季节性和终年性，前者是由于花粉或户外霉菌孢子引起，而后者由常见的变应原例如室内尘螨、动物头皮屑和霉菌孢子引起。变应性鼻炎一般表现为周期反应和晚期反应。周期反应与肥大细胞脱粒作用有关，而晚期反应的特征为嗜酸粒细胞、嗜碱细胞、单核细胞和T-淋巴细胞的浸润。这些细胞还释放各种不同的炎症介质，所有这些都可能对晚期反应表现出的炎症产生影响。
季节性变应性鼻炎的具体流行的形式是枯草热，特征为急性结膜炎伴流泪和瘙痒、鼻粘膜肿胀、鼻卡他、突然打喷嚏，并常有哮喘症状。式(1.0.0)化合物特别适于治疗枯草热。
可使用式(1.0.0)化合物作为治疗剂的其他类型鼻炎包括急性卡他性鼻炎，即鼻粘膜急性充血的头部伤风，特征为干燥、随后鼻粘膜的粘液分泌物增多，经鼻呼吸受阻，稍痛；萎缩性鼻炎，即以粘膜和腺体萎缩为特征的慢性鼻炎；浓性鼻炎，一种伴有脓液形成的慢性鼻炎；以及血管舒缩性鼻炎，即由诸如轻度受寒、疲劳、愤怒、和焦虑之类刺激引起的一种非变应性鼻炎，其中血管张力和通透性发生短暂改变，与变应性鼻炎的症状相同。
变应性鼻炎与哮喘之间存在已确认的相互关系。变应性鼻炎通常伴有哮喘，并且已经证实治疗变应性鼻炎也能改善哮喘。流行病学资料同样也可以用来证明严重鼻炎与更严重哮喘间的连接关系。例如正在临床前研制用于治疗变应性鼻炎的化合物D-22888对抗原激发猪已经显示出强烈的抗变应性作用，并抑制流鼻涕。参见，Marx等30人″D-22888-一种用于治疗变应性鼻炎和其他变应性疾病的新型PDE4抑制剂，″J.Allergy Clin.ImmunoL 99 S444，1997.另一个试验化合物，AWD 12-281在变应性鼻炎的大鼠模型中已经证明具有活性。参见Poppe等″AWD12-281(一种新型选择性PDE-4抑制剂)、氯替波诺和倍氯米松在褐色挪威鼠的变应性鼻炎和气道严重模型中的效应，″Am.J.Respir.Crit.Care Med.A95，1999.化合物D-22888和AWD-12,281在上文早已描述，而且可以分别用式(0.0.28)和(0.0.34)表示 按照解剖学接近度以及在某些情况下累及的病因学和发病机理，窦炎与鼻炎有关。窦炎是窦的炎症，而且这种症状可为化脓或非化脓性的，以及急性或慢性的。根据窦中炎症所处位置，分别称为筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎。筛窦是一类位于筛骨上的鼻侧窦。额窦是位于额骨上的成对鼻侧窦之一。上颌窦是位于上颌骨体上的成对鼻侧窦之一。因此，式(1.0.0)化合物可用于治疗急性或慢性窦炎，尤其是慢性窦炎。
8.5类风湿性关节炎，骨关节炎，疼痛，发热和痛风关节炎定义为关节的炎症，类风湿性关节炎是一种慢性全身性主要累及关节的疾病，常呈多关节性，特征为滑膜和关节结构的炎性改变，骨萎缩和骨质疏松。类风湿性关节炎的晚期表现为关节强硬和变形。类风湿性关节炎是一种病因不明的残废性自身免疫病，影响1％以上的人口。
本文所用术语“类风湿性关节炎”在其范围内包括本领域公知的相关和关联的适当形式关节炎，因为这些关节炎也都可以用本发明式(1.0.0)化合物治疗。因此，术语“类风湿性关节炎”包括急性关节炎，即一种由于炎症、感染或创伤引起的以疼痛、热、红及肿胀为特征的关节炎；急性痛风性关节炎，即与痛风有关的急性关节炎；慢性炎症性关节炎，即慢性疾病如类风湿性关节炎的关节炎症；变性关节炎，即骨关节炎；感染性关节炎，即由细菌、立克次体、病毒、真菌或寄生虫引起的关节炎；Lyme关节炎，即与Lyme20病有关的大关节关节炎；增生性关节炎，即伴滑膜增生的关节炎症，参见类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎，即牛皮癣与炎性关节炎并发的综合症；以及脊椎关节炎，即累及椎间的盘的炎症。
引起关节进行性破坏的类风湿性关节炎的三大病理学特征是炎症、细胞和体液的异常应答，以及滑液增生。类风湿性关节炎的特有细胞病理学包括T-细胞和单核细胞的存在。T-细胞(主要是记忆T-细胞)的组成在类风湿性关节炎患者滑液组织回收到的细胞中高达50％；而且在相同组织中发现的单核细胞中，30-50％为抗原呈递细胞，后者为疾病自身免疫特性的象征。前炎性细胞因子，例如IL-1，IL-4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-13，和TNF-α是关节组织损伤、炎症、增生、关节翳形成和骨吸收的主要贡献者。参见Firestein，.G.S.和Zvaifier，W.J.，″T-细胞在慢性类风湿病滑液中有多么重要？″Arth.Rheum.33768-773，1990.这种重要性已经由例如TNF-α的单克隆抗体(Mabs)已有希望用于RA临床试验的事实证实；Maini等，″α-肿瘤坏死因子(TNF-α)阻断对类风湿性关节炎(RA)的有益作用，″Clin.Exp.Immunol.101 207-212，1995.
式(1.0.0)PDE4抑制剂由于具有抑制各种炎性细胞包括嗜碱细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞活性的能力因而可用于治疗类风湿性关节炎。正如它们通过释放活性氧物质、前列腺素和炎性细胞因子IL-5，IFN-γ和TNF-α而具有各种体外抗炎作用一样，式(1.0.0)化合物的这些抑制活性在上文中也早有描述。进一步参见Cohan等，″新型IV型磷酸二酯酶抑制剂，CP-80,633的体外药理学，″J.Pharm.Exp.Ther.2781356-1361，1996；和Barnette等，″SB207499(ARIFLO)，一种第二代选择性强效磷酸二酯酶4抑制剂体外抗炎作用，″J.Pharm.Exp.Ther.284 420-426，1998。式(1.0.0)PDE4抑制剂由于具有抑制包括抗原如室内尘螨在内的各种不同因子介导的T-细胞增殖的效力，因而它们还可用于治疗类风湿性关节炎，这已经由本领域技术人员证实；Barnette等，出处同上。式(1.0.0)化合物促进单核细胞释放细胞因子IL-10的能力进一步增加式(1.0.0)PDE4抑制剂的总抗炎分布图，其中的细胞因子IL-10的释放进一步能减少滑液单核细胞产生TNF-α、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和GM-CSF；Kambayashi等，出处同上。另外，式(1.0.0)化合物抑制刺激单核细胞释放TNF-α的能力可能与抗炎作用与TNF-α聚集的抑制一致的炎症动物模型有关。一种此类动物模型涉及对小鼠口服给药PDE4抑制剂抑制LPS诱导的TNF-α释放；Cheng等，″IV型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂CP-80,633提高小鼠体中环AMP水平并降低TNF-α产生肾上腺切除术效应，″J.Pharm.Exp.Ther.280621-626，1997.另一种此类动物模型包括口服给药咯利普兰抑制大鼠爪浮肿；Singh等，″大鼠红肿膝盖中肿瘤坏死因子的滑液水平地塞米松和基质金属蛋白酶与磷酸二酯酶的抑制剂进行的调控，″Inflamm.Res.46(Suppl.2)S153-S154，1997。
类风湿性关节炎模型在本领域中还已经用于证明PDE4抑制剂体内调控TNF-α与其治疗类风湿性关节炎效用之间关系的目的。本领域已经证实咯利普兰在急性炎症动物模型如小鼠佐剂性关节炎模型中的活性；Sekut等，″IV型磷酸二酯酶(PDE)抑制剂在急性和慢性炎症模型中的抗炎活性，″Olin.Exp.Immunol.100(1)126-132，1995。皮下(sc)或腹膜内(ip)注射咯利普兰后其减轻胶原II诱导的关节炎(CIA)模型疾病严重性的能力已由本领域证实；Nyman等，″IV型磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰对胶原II诱导的大鼠关节炎的缓解，’Olin.Exp.ImmunoL108 415-419，1997。在本研究中，咯利普兰的给药方案在关节炎发作之前为2mg/kg，每天两次，连续5天，能够显著延缓关节炎症状的出现。在中止治疗后，试验动物产生关节炎，并且达到与对照组相同的关节炎最高等级。在相同研究中，在关节炎出现时刻同样给予咯利普兰，3mg/kg剂量，每天两次。这种疗法彻底改变疾病的发展，从而能够阻止疾病程度进展，甚至在中止治疗后也能如此，关节炎等级达不到未处理动物体中观测到的水平。研究人员还终于证明在局部淋巴节中TNF-α和IFN7 mRNA表达的强烈负调节，从而认为咯利普兰主要对炎症过程的效应器期起作用。Nyman等，出处同上。
抑制人单核细胞体外产生TNF-α-式(1.0.0)化合物对人单核细胞体外产生TNF-α的抑制效果可以用EP 411754(Badger等)和WO90/15534(Hanna)所述方法证实。上述参考文献还描述了两种内毒素性休克模型，它们可用于测定式(1.0.0)化合物的体内抑制活性。其中详述了这些模型中使用的方法，而且试验化合物通过降低注射内毒素诱导的TNF-α血清水平显示了阳性结果。
已经证明，选择性PDE4抑制剂如RP73401在累及链球菌细胞壁(SCW)诱导关节炎的动物模型中对疾病显示出明显的改善作用，尤其是改善关节破坏、滑膜炎和纤维变性；Souness等，″IV型磷酸二酯酶抑制剂治疗类风湿性关节炎的潜力，″Drugs 1 541-553，1998。
对于类风湿性关节炎的治疗特别有价值的是观测到PDE4抑制剂在疾病作用位点具有积极作用。例如，已经证明RP73401能够降低胶原II处理小鼠爪关节的翳/软骨界面上TNF-αmRNA表达。Souness等，出处同上。在35例类风湿性关节炎患者(给药400pg化合物，一天三次)的II期安慰剂对照、双盲研究中，RP73401已经用于类风湿性关节炎患者的临床研究。本发明化合物能够诱导降低C-反应性蛋白质和IL-6血清水平的临床改善的正向趋势。Chikanza等，″IV型磷酸二酯酶抑制剂RP73401对类风湿性关节炎患者的临床效果，″Br.J.RheumatoL36Abstr.Suppl.1，186，1997.
利用U-937细胞测定完整组织中cAMP累积增加-适用于证明式(1.0.0)化合物的PDE4抑制活性的另一试验使用含有大量PDE4的人单核细胞系U-937细胞。为了评价在完整细胞中对PDE4活性的抑制作用，将未分化的U-937细胞以大约105细胞/反应管的密度与浓度0.01-1000pM试验化合物一起温育1分钟，再与1μM前列腺素E2一同温育4分钟。启动反应后5分钟，加入17.5％高氯酸溶解细胞，然后加1M碳酸钾调pH至中性。应用RIA方法测定反应管中cAMP的含量。本试验的详细方案见Brooker等，″环AMP和环GMP的放射免疫测定法，″Adv.Cyclic Nucleotide Res.10 1-33，1979.
痛风是指一类嘌呤代谢障碍疾病，且充分发展的痛风表现为下述病症的不同组合高尿酸血症、由尿酸单钠一水合物结晶引起的复发性典型急性关节炎、在四肢关节炎及其周围有所述结晶砂砾样沉积物，导致关节破坏和严重的残疾，以及尿酸性尿石病。风湿性痛风是类风湿性关节炎的另一种称呼。痛风石性痛风是有尿酸钠痛风石或白垩沉积的痛风。一些治疗剂可用于治疗痛风及其伴随炎症，如保泰松和秋水仙碱；而其他治疗剂则仅具有促尿酸尿性能，例如磺吡酮和苯溴马隆。
发热或热病可能是大量不同因素中任何一种的结果，但对本发明而言，这种发热表现为咽结膜热或风湿热，或炎症过程中表现出的发热。炎症的伴随症为疼痛，尤其是类风湿性关节炎和痛风患者的关节和结缔组织经受的疼痛。
因此，式(1.0.0)的PDE4抑制剂化合物能有效地治疗痛风以及与炎症有关的发热和疼痛。
8.6嗜酸粒细胞相关疾病作为它们的总抗炎活性的一部分，本发明式(1.0.0)的PDE4抑制剂化合物抑制嗜酸粒细胞活化的能力已经由上文描述。因此，式(1.0.0)化合物可用于嗜酸粒细胞相关疾病的治疗。这类疾病包括嗜酸粒细胞增多，即血液中嗜酸粒细胞的大量异常形成和聚积。这种病名衍生自“曙红”，一种包含荧光素溴衍生物的玫瑰色染料或染剂，其易染色患者血液中的“嗜酸性白细胞”，从而使得它们很容易被鉴定。根据本发明可以治疗的具体嗜酸性细胞病症为肺嗜酸细胞增多性浸润，其特征为肺实质被嗜酸细胞浸润。这种病尤为包括Loffler综合症，即一种以肺部暂时性浸润、合并咳嗽、发热、呼吸困难和嗜酸粒细胞增多为特征的病症。
其他嗜酸性细胞疾病包括慢性嗜酸性肺炎，即一种慢性间质性肺疾患，其特征为咳嗽、呼吸困难、不适、发烧、盗汗、体重减轻、嗜酸粒细胞增多，以及胸片显示非外周部呈非节段性、非游走性浸润；热带肺嗜酸细胞增多，一种发生在热带、能感染动物的亚急性或慢性隐性丝虫病(一般为马来丝虫或斑氏丝虫)，其特征为发作性夜间喘息和咳嗽、嗜酸细胞高度增多、肺野弥漫性望状结节性浸润；支气管肺炎曲霉病，即支气管和肺受到曲霉(Aspergillusfunga)的感染产生的一种病患，表现为在鼻窦、以及皮肤、耳朵、眼眶中，有时在骨和脑膜中发生炎性肉芽肿损害，从而导致曲霉肿，最常见类型霉菌球由曲霉菌定居于支气管或肺腔中形成。
术语“肉芽肿的”表示含有风湿性肉芽肿，且术语“肉芽肿”是指任何小结节状的有界限的炎症性单核细胞的集合，或类似类上皮细胞的变形巨噬细胞的这种集合，通常周围有一圈淋巴细胞，并且在病变周围常可见到纤维化。有些肉芽肿含有嗜酸性细胞。肉芽肿形成是各种传染或非传染性因子引起的一种慢性炎症性反应。大量这种肉芽肿性病症可以用式(1.0.0)化合物治疗，例如，变应性肉芽肿性血管炎，又称为Churg-Strauss综合症，是全身性坏死性血管炎的一种形式，肺病变突出，通常表现为嗜酸粒细胞增多、肉芽肿样反应和常有严重哮喘；其相关病症是多关节炎结节(PAN)，其特征为多发性炎症和动脉破坏性损害，系累积小和中等大小关节的全身性坏死性血管炎形式，伴有病变器官系统(特别是肺部)梗塞形成和瘢痕形成产生的征候和症状。根据本发明可以治疗的其他嗜酸粒细胞相关疾病为对与式(1.0.0)化合物的不相关治疗剂的反应诱导或引起的影响气道的那些疾患。
8.7特应性皮炎、荨麻疹、结膜炎和眼色素层炎特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病，见于具有皮肤对瘙痒阀值降低的遗传因素的人，常伴有变应性鼻炎、枯草热和哮喘，且主要特点为奇痒。特应性皮炎也称为变应性皮炎、变应性或特应性湿疹。
特应性皮炎(AD)是婴儿最常见的慢性炎症性皮肤病，影响儿童人口的10％-15％。特应性皮炎常并发有哮喘和变应性疾病，由于它常发生于哮喘和/或变应性鼻炎人群，因此被称作为所谓的“特应性三联症”的组分。参见Leung Dym，Atopic DermatitisFrom Pathogenesis ToTreatment，R.G.Landes Co.，Austin，Texas，1-226，1996。因此，与特应性皮炎有关的免疫机能不良可以用系PDE4抑制剂的治疗剂治疗。例如，已有报道称咯利普兰，Ro-201724和登布茶碱能对正常患者和特应性皮炎受治疗者的人外周血单核细胞(HPBM)的增殖产生浓度相关性抑制作用。分别参见Torphy等，Drugs and the Lung，Eds.Page和Metzger，Rayen Press，New York，1994；和O’Brien，Mol.MedicineToday，369，1997.这些研究还测得特应性皮炎患者的HPBM增殖反应较之正常受治疗者的HPBM中观测的增殖反应对PDE4抑制剂更敏感。
表达与抗原有关的皮肤淋巴细胞的Th2类细胞因子分泌T-细胞在诱导局部IgE应答和这种疾病中嗜酸粒细胞的恢复中起重要作用。见于特应性皮炎的慢性炎症被认为是若干相互依赖因子作用的结果，如重复接触或永久性接触变应原，可导致Th2细胞扩展。已经证实，接触变应原的频率增加，在特应性皮炎患者的血中，特异性T-细胞产生的IL-4、IL-5和IL-3的水平也增加。参见Leung Dym等，″变应性和免疫学皮肤病，″JAMA278(22)1914-1923，1997。这是重要的，因为IL-4和IL-3诱导血管粘连分子-1(VCAM-1)的表达，这种粘连分子参与单核细胞和嗜酸性细胞游走到炎症组织内。另外，IL-5是嗜酸性细胞活化的关键介质，是特应性疾病的共同特征。
长久以来人们一直都知道淋巴细胞和嗜碱细胞中cAMP的浓度增高与这些细胞释放介质减少有关，但最近报道称作用于H2受体的组胺能降低cAMP水平，抑制小鼠Th2细胞中的IL-4生成。据称可推测特应性疾病如特应性皮炎中存在白细胞炎性应答的β-肾上腺素能反应减少或PDE4活性增加。cAMP应答减少可能是由于具有遗传基础或为获得性条件的PDE4活性增高所引起。
人们已经进行了比较特应性患者与健康自愿者不同种类细胞的研究，结果表明特应性细胞中cAMP-PDE活性的增加与特应性皮炎的炎性和免疫细胞机能异常有关。另外，与正常白细胞的PDE4酶相比，特应性白细胞的PDE4酶对PDE4抑制剂更为敏感，并且已经显示高达14倍差值。参见Chan和Hanifin，″在特应性与正常白细胞中cAMP磷酸二酯酶同工型的抑制效果差异，″J.Lab.Clin.Med.，121(1)44-51，1993.敏感性增加还可见于PDE4抑制剂处理对特应性供体外周血单核细胞增殖的抑制。例如，已经发现咯利普兰在抑制PHA刺激的特应性皮炎PBMC增殖时比抑制PHA刺激的正常PBMC增殖更为有效，其IC50值分别为280nM和2600nM。
另外，已经证实结构不同的各种选择性PDE4抑制剂能够有效地降低豚鼠的皮肤嗜酸粒细胞增多症，这种症状由各种因子如PAF、花生四烯酸、酵母多糖激活血浆、以及皮肤过敏反应蛋白介导产生。参见Beasley等.，″新型系列磷酸二酯酶4抑制剂的合成与评价，″Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2629-2634，1998。这些数据说明了PDE4抑制剂在治疗嗜酸粒细胞引起的皮肤病方面的效用。这种疗法采用局部给药，例如在临床试验中对20例患者8天内两侧局部给药atizoram发现能有效抑制测试的所有炎性参数，显示出定性与定量改善，且无副作用。参见Hanifin等，″IV型磷酸二酯酶对特应性皮炎具有临床和体外抗原效应，″J.Invest.Dermatol.107 51-56，1996。
因此，如上所述，式(1.0.0)的PDE4抑制剂可用于特应性皮炎的治疗。式(1.0.0)化合物也能产生有益效果的其他治疗应用领域是治疗荨麻疹。荨麻疹是一种血管反应，通常是一过性的，侵及真皮上层，呈局部性水肿，系毛细血管扩张和通透性增高所致，其特征为发生风团或风疹块。许多不同的刺激可诱发荨麻疹反应，根据致发的原因可分为免疫介导性、补体介导性(可包括免疫机制或非免疫机制)，致荨麻疹物质诱导的、物理因子诱导的、应激诱导性或特发性的荨麻疹。根据其发作的持续时间可分为急性或慢性。血管神经性水肿是出现在真皮深层或皮下或粘膜下组织的同样反应。
可以用式(1.0.0)化合物治疗的最普通种类荨麻疹是胆碱能荨麻疹，其特征是存在被红斑区所包围的明显点状风团，据认为此系非免疫性过敏反应，由副交感神经终末或运动神经终末释放的乙酰胆碱诱导肥大细胞释放介质，并由劳累、紧张或环境温度升高的情形引起；寒冷性荨麻疹，由冷空气、冷水或冷物体诱发的荨麻疹，存在两种形式一为常染色体显性型，伴有发热、关节痛和白细胞增多，病损呈红斑灼热性丘疹和斑疹，且另一为较常见的获得型，通常为特发性和自限性者；接触性荨麻疹，一种局部或全身性的一过性风团加潮红，由于接触可快速吸收的致荨麻疹因子所引起；巨大荨麻疹，即血管性水肿；以及丘疹性荨麻疹，一种表示对昆虫叮咬过敏反应的持久性皮疹。
因此，式(1.0.0)的PDE4抑制剂可用于上述各种类型荨麻疹的有效治疗。式(1.0.0)化合物也能产生有益效果的其他治疗应用领域是各种眼科应用，特别是用于治疗结膜炎和眼色素层炎。
结膜是衬于眼睑内和覆盖在巩膜暴露表面上的纤细薄膜。结膜炎是结膜严重，一般有结膜充血和分泌物。可用式(1.0.0)化合物治疗的最常见类型结膜炎为由紫外线引起的光化性结膜炎；急性卡他性结膜炎，一种急性、传染性结膜炎，伴有感冒或卡他，其特征是明显充血、水肿、半透明丧失、以及粘液性或粘液脓性分泌物；急性触染性结膜炎，一种粘液脓性流行性结膜炎，由埃及嗜血菌(Haemophilusaegyptius)引起，症状同急性卡他性结膜炎，又被称为“红眼”；过敏性结膜炎，一种枯草热形式；特应性结膜炎，一种由空气携带的变应原如花粉、尘埃、芽孢和动物毛发引起的速发型过敏性结膜炎；慢性卡他性结膜炎，炎症轻微的慢性结膜炎，仅有轻微结膜充血及粘液性分泌物；化脓性结膜炎，一种由细菌或病毒引起的急性结膜炎，特别是淋球菌、脑膜炎球菌、肺炎双球菌和链球菌所引起的，以严重的结膜炎严重及大量浓性分泌物为特征；以及春季结膜炎，一种季节性发生的双侧结膜炎，病因不明，发生在儿童，特别是男孩，其特征是出现扁平丘疹和稠胶状渗出液。因此式(1.0.0)的PDE4抑制剂适用于上述各种不同类型结膜炎的治疗。式(1.0.0)化合物也能产生有益效果的其他相关治疗应用领域是治疗眼色素层炎。
眼色素层是眼的血管性中间层或膜，包含虹膜、睫状体和脉络膜。眼色素层炎是眼色素层全部或部分的炎症，往往侵入眼的其他膜，即巩膜和角膜，以及视网膜。可用式(1.0.0)化合物治疗的最常见类型眼色素层炎是前眼色素层炎，一种侵及虹膜和/或睫状体结构的眼色素层炎，包括虹膜炎、睫状体炎和虹膜睫状体炎；肉芽肿性眼色素层炎，即眼色素层任何部分，特别是其后部的眼色素层炎，其特征是上皮样细胞和巨细胞聚集成结节，其周围为淋巴细胞所包围；非肉芽肿性眼色素层炎，即眼色素层前部(即虹膜和睫状体)的炎症；晶状体抗原性眼色素层炎，即晶状体诱导的眼色素层炎的一种，系重症的眼色素层炎，类似囊外晶状体手术后或晶状体囊其它损伤后数周甚至数月观察到的交感性眼炎；以及后眼色素层炎，即侵及眼后部的眼色素层炎，包括脉络膜炎和脉络膜视网膜炎。因此，式(1.0.0)的PDE4抑制剂适用于治疗上述各种不同类型的眼色素层炎。
8.8牛皮癣牛皮癣是一种常见的反复发作的、鳞屑性慢性多基因遗传性皮肤病，其特征微脓肿性海绵状脓疱，以及各种大小的红斑、干性脱皮斑块。牛皮癣是一种常见皮肤病，感染大约2％人口，在美国每年有超过1百万患者会诊医师进行治疗。牛皮癣常常复发，而且在有些情况下可能极度衰弱。牛皮癣的病因不明，但可以为具有遗传素因的自身免疫疾病。
牛皮癣在皮肤受损区域累及大T-细胞浸润，真皮中伴有CD4+淋巴细胞和表皮中伴有CD8+淋巴细胞。这些淋巴细胞分泌IL-2，IFN-γ和TNF-α，它们改变角质形成细胞增殖和分化。另外大约有5％-10％牛皮癣病人发作成牛皮癣性关节炎，其症状酷似类风湿性关节炎。如上所述，PDE4抑制剂显示的广谱抗炎活性能够使这些抑制剂有效地用于治疗牛皮癣。
已经证明在原代培养物中用PDE4抑制剂Ro20-1724处理表皮基底细胞会引起cAMP浓度增加三倍。同样已经证明用Ro20-1724处理牛皮癣性表皮薄切片和角膜刀切牛皮癣性表皮切片会引起cAMP浓度非常显著地提高(与对照组相比)。具体讲，在角膜刀切牛皮癣性表皮中观测到cAMP浓度增加1395％。同样已经证明通过局部或全身性给药，PDE4抑制剂还能抑制各种介质的炎性反应。例如，咯利普兰在低至0.03mg/耳朵的局部剂量下能抑制巴豆油诱发的小鼠耳朵炎症。同样人们已经用比较其与赋形剂效力的两个双盲试验对选择性PDE4抑制剂Ro20-1724进行了研究，结果表明能改善牛皮癣性损害，且无全身性或皮肤性副作用。
8.9多发性硬化和其它炎症性自身免疫疾病硬化是硬结或硬化，尤指炎症和间质疾病和结缔组织的形成增加引起的部分硬化。术语“硬化”主要用于因结缔组织沉积所致神经系统硬化，或指血管硬化。多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统白质出现各种大小斑片状脱髓鞘疾病，有时蔓延到灰质，结果引起虚弱、运动失调、感觉异常、语言障碍和视力障碍。多发性硬化的病因尚不明了，病程很长，其中涉及多次缓解和复发。
多发性硬化是一种自身免疫性疾病，除引起炎症和脱髓鞘外，在中枢神经系统中还会引起神经胶质增生。其存在数种疾病亚型，包括初级进行性多发性硬化和复发缓解性多发性硬化。这些疾病亚型根据病程、所涉及的炎症类型和使用磁共振成像(MRI)而彼此不同。多发性硬化过程中疾病的基本机制也有可能发生改变，炎症基本过程随后被包括脱髓鞘和轴索损伤的过程替换。参见Weilbach和Gold，″用于多发性硬化的疾病改善疗法，前景如何？″CNS Drugs11 133-157，1999.
就多发性硬化而言，尽管以脱髓鞘为特征的硬化斑是其象征，但炎症损伤定位于、而且一般遍及中枢神经系统的白质中。脱髓鞘的发生本身是由少突神经胶质细胞坏死引起，而且脱髓鞘与主要由T-细胞和巨噬细胞组成的渗透物有关，它们与局部细胞如星形胶质细胞、小神经胶质细胞和微血管脑内皮细胞一起表达II类主要组织相容性复合体。这些细胞因此参与抗原呈递作用和炎性反应，并且在多发性硬化患者的脑组织中已经鉴定出大量前炎性细胞因子(包括TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-6和IFN-γ)，它们的存在常与活性损伤有关。特别是TNF-α已经成为关注焦点，因为它能体外介导髓磷脂和少突神经胶质细胞损伤，诱发星形胶质细胞表达表面粘连分子，并且累及血脑屏障裂解。
动物模型已经用于说明TNF-α在多发性硬化中的作用，例如在实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)中，给药抗TNF抗体或可溶性TNF受体显示能提供保护作用。参见Selmaj等，″可溶性肿瘤坏死因子对慢性复发性实验性自身免疫脑脊髓炎的预防作用，″J.Neuroimmunol.56135-141，1995。TNF-αmRNA水平与EAE进行之间的直接相关性也已有报道。参见Reeno等，″实验性过敏性脑脊髓炎小鼠中枢神经系统中常驻小神经胶质细胞和浸润白细胞引起的TNF-α表达Th1细胞因子的调控，″J.Immunol.154 944-953，1995。表明TBF-α为多发性硬化介质的进一步证据是病程过程中多发性硬化患者脑脊髓液中TNF-α的浓度增高。另外，转基因小鼠过度表达中枢神经系统中的TNF-α显示出特发性脱髓鞘症侯，而转基因TNF-α脱模小鼠表现出保护作用。参见Probert等，″转基因小鼠特发性炎性脱髓鞘病表现出α-肿瘤坏死因子中枢神经系统特异性表达，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9211294-11298，1995；和Liu等，″TNF是自身免疫介导性脱髓鞘作用中的强效抗炎细胞因子，″Nature Med.4 78-83，1998.
由于PDE4抑制剂还能减少TNF-α，因此它们对于多发性硬化的治疗是有益的，因为TNF-α在介导多发性硬化方面起着重要作用(见上所述)。例如，在实验性过敏性脑脊髓炎的狨模型中，已经发现咯利普兰能够抑制临床体症的出现并消除了MRI成像中的异常。在有关咯利普兰对SJL小鼠慢性复发性实验性过敏性脑脊髓炎作用的另一研究中，已经表明咯利普兰在该模型中能够缓解临床体症和病理变化。参见Genain等，″cAMP-特异性磷酸二酯酶引起的非人类灵长目动物自身免疫脱髓鞘的预防，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92 3601-3605，1995；和Sommer等，″抑制IV型磷酸二酯酶对慢性自身免疫性脱髓鞘病的治疗潜力，″J.Neuroimmunol.79 54-61，1997.
除抑制PDE4活性和TNF-α产生之外，式(1.0.0)化合物还具有作为免疫抑制剂的活性，尤其适用于治疗自身免疫病，其中炎症是这种自身免疫病的组成部分，或者炎症是自身免疫病的部分病因，或炎症累及自身免疫病。另一方面，式(1.0.0)化合物还为用于治疗炎症性疾病的抗炎剂，其中自身免疫反应是炎症性疾病的组成部分，或者自身免疫反应是炎症性疾病的部分病因，或者自身免疫反应累及炎症性疾病。因此，如上详细说明，式(1.0.0)化合物适于治疗多发性硬化。
可以用包括式(1.0.0)化合物的治疗剂治疗的其它自身免疫性/炎性疾病包括但不限于自身免疫性血液病如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、和特发性血小板减少性紫癜；全身性红斑狼疮；多软骨炎；硬皮病；Wegner肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；肌无力；Stevens-Johnson综合症；特发性斯泼卢；自身免疫性炎症性肠病，如溃疡性结肠炎和Crohn病；内分泌性眼病；Grave病；肉样瘤病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；青少年糖尿病(I型糖尿病)；前眼色素层炎和肉芽肿性(后)眼色素层炎；干性角膜结膜炎和流行性角膜结膜炎；弥漫性间质性肺纤维化(间质性肺纤维化)；特发性肺纤维变性；胰囊性纤维变性；牛皮癣性关节炎；伴有和无肾病综合症的肾小球性肾炎，包括急性肾小球性肾炎、特发性肾病综合症、和最小改变性肾病；炎性/过度增殖性皮肤病，包括牛皮癣和上述详细描述的特应性皮炎、接触性皮炎、变应性接触性皮炎、良性家族性天疱疮、红斑性天疱疮、落叶状天疱疮和寻常性天疱疮。
进一步地，式(1.0.0)化合物可用作预防器官移植后同种异体移植物排斥的免疫抑制剂，这些器官典型地包括骨髓、肠、心脏、肾脏、肝脏、胰腺、皮肤和角膜组织。
8.10炎症性肠病溃疡性结肠炎(UC)为原因不明的、主要累及结肠粘膜和粘膜下层的慢性复发性溃疡，临床表现为痉挛性腹痛、直肠出血及血、脓、粘液分泌物减少伴粪块少。相关肠病包括胶原性结肠炎，即一种病因不明的结肠炎。其特征是胶原物质在结肠上皮下沉积，表现为痉挛状腹痛，液体和电解质吸收明显减少，产生水样腹泻；息肉状结肠炎，一种伴有假性息肉形成的溃疡性结肠炎(即溃疡区之间水肿性炎症性粘膜岛)；以及透壁性结肠炎，一种累及整个肠壁厚度的炎症，而不是粘膜和粘膜下的病变，通常伴有非干酪样肉芽肿形成，临床上与溃疡性结肠炎相似，但溃疡往往呈纵形或较深，病变常为节段性，通常有狭窄形成，且瘘管(特别是会阴部)为常见的并发症。
Crohn病(CD)是一种病因不明的慢性肉芽肿性炎症性疾病，能侵犯胃肠道的任何一部分，但通常累及回肠末端，肠壁结瘢和增厚、常导致肠阻塞、瘘管及脓肿形成，治疗后复发率高。溃疡性结肠炎、Crohn病及上面讨论的相关疾病统称为炎症性肠病(IBD)。这些疾病是原因不明的慢性、自发性复发性疾患，为免疫学介导，其发病机理通过使用动物慢性和高级免疫学技术已经确定。参见Bickston和Caminelli，″IBD医学治疗的最新进展，″Curr.Opin.Gastroenterol.14 6-10，1998；和Murthy等，″炎症性肠病一类新的治疗波，″Exp.Opin.Ther.Patents8(7)785-818，1998。尽管溃疡性结肠炎的发病率仍保持相对稳定，而Crohn病的发病率则在显著增加。
当前用于炎症性肠病的治疗物包括5-氨基水杨酸、皮质类固醇和免疫调节剂如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨喋呤。这些药剂具有各种副作用，不能减轻疾病本身，因此仍然需要更有效的治疗剂。式(1.0.0)化合物因具有抑制TNF-α生成而能有效地治疗炎症性肠病，因为TNF-α会引起免疫细胞激活、增殖和炎症性肠病中介质释放。参见Radford-Smith和Jewell，″细胞因子与炎症性肠病.″BaillieresClin.Gasteroenterol.10 151-164，1996.在炎症性肠病患者的粪便和肠粘膜中同样也已经检测到TNF-α。另外，使用TNF单克隆抗体的Crohn病早期临床研究已经表现出极大前途。
如上面详细描述，选择性PDE4抑制剂对外周血单核细胞在用各种介质介质刺激后释放TNF-α具有显著的体外或体内抑制作用。选择性PDE4抑制剂arofylline当在大鼠结肠炎模型中测试时显示出有益效果。另外，在硫酸葡聚糖诱发的大鼠结肠炎模型中，咯利普兰和选择性PDE4抑制剂LAS31025显示出与泼尼松相当的有益效果。这两个实验化合物都显示能缓解出血和炎性标识物。参见Puig等，″IV型磷酸二酯酶抑制剂对硫酸葡聚糖钠诱发性大鼠结肠炎的疗效，″Gastroenterology114(4)A1064，1998。其他研究人员已经使用其它模型来证实选择性PDE4抑制剂产生胃肠道保护作用的能力。例如，已经证明脂多糖诱发的大鼠红细胞外渗和猪肠道血流灌注过少都可以用选择性PDE4抑制剂咯利普兰和登布茶碱缓解。参见Cardelus等，″用磷酸二酯酶抑制剂抑制LPS诱发的大鼠肠红细胞外渗和猪肠系膜血流灌注过少，″Eur.J.Pharmacol.299 153-159，1996；和Cardelus等，″登布茶碱对内毒素诱发性肠增生的保护作用，″Met.Find.Exp.Clin.Pharmacol.17(Suppl.A)142，1995。
8.11败血症性休克，肾衰竭，恶病质，和感染败血症性休克是一种与重度感染(最常见于格兰氏阴性菌感染)有关的休克，不过这种休克也可由其他细菌、病毒、真菌和原生动物引起产生。有人认为败血症性休克是内毒素或传染原的其他产物作用于血管系统，使大量血液淤积在毛细血管和静脉中的结果。也可能与补体和激肽系统的激活，以及组胺、细胞因子、前列腺素和其他介质的释放有关。
已经证明，在内毒素诱导的大鼠急性肾衰竭模型中，以10μg/kg/min后处理给药选择性PDE4抑制剂能高度增加尿cAMP分泌，显著减少内毒素诱发的肾血管抵抗力，并减少肾血流动和血小球过滤速率。Ro-201742还表现出能改善内毒素诱发的大鼠存活率。参见Carcillo等，Pharmacol.Exp.Ther.279 1197，1996。己酮可可碱也已经在患有败血症性休克患者体中进行了研究。在该研究中选取24个满足败血症性休克标准的人，其中12个人在24小时时期内接受1mg/kg/hr己酮可可碱，而其他12个人用作对照组。24小时后发现治疗组的TNF-α水平明显降低，而IL-6的水平则显著增高。
在另一项研究中，已经证明用己酮可可碱以5-50mg/kg i.p.3×预处理，或用选择性PDE4抑制剂咯利普兰以10-30mg/kg i.p.3×，和登布茶碱以0.1-3mg/kg i.p.3×预处理能够减少脂多糖诱发的大鼠肠道红细胞外渗，而且在抑制脂多糖诱发的肠系膜血流量降低方面登布茶碱强于己酮可可碱100倍，且不会影响肾脏血流量或心脏指数。参见Cardelus等，出处同上，Eur.J.Pharmacol。
肾衰竭是在负荷正常的情况下，肾无力将代谢产物排泄至正常的血浆水平。在急性形式中，其标志是尿毒症，常常少尿或无尿，伴有高钾血症和肺水肿。根据上文所述的选择性PDE4抑制剂活性，已经证明选择性PDE4抑制剂可用于治疗肾衰竭，尤其是急性肾衰竭。参见Begany等，″Ro-20-1724对IV型磷酸二酯酶的抑制减缓内毒素诱发的急性肾衰竭，″J.Pharmacol.Exp.Thera.278 37-41，1996。同样还参见转让于University of Pittsburgh的WO98/00135。因此，式(1.0.0)化合物可用于治疗肾衰竭，特别是急性肾衰竭。
恶病质是一种以全身健康和营养状况不良为特征的沉重的、显著的体质疾病状态。恶病质可能是各种成因的最终结果，例如它可以是各种不同单细胞生物体或微生物体中任一种的感染结果，包括细菌、病毒、真菌和原虫感染的结果。疟疾恶病质是典型的，并且包括严重疟疾先行发作所致的一系列慢性性质体征，主要体征是贫血、皮肤灰黄色、黄色巩膜、脾大、和肝大。恶病质的另一病因是体液或其它有机功能丧失或变质，例如垂体恶病质包括脑垂体腺功能完全丧失引起的一系列综合症，包括肺结核、性功能丧失、垂体靶腺萎缩、心动过缓、低温、冷漠、和昏迷。尿毒症性恶病质是与重度肾衰竭的其它全身性症状有关的恶病质。心性恶病质包括由心脏病所致的消瘦。肾上腺性恶病质，或Addison病，是以低血压、体重减轻、食欲缺乏和虚弱为特征的疾患，由肾上腺皮质激素缺乏所致。这是由于肾上腺皮质的顿挫性结核-或自身免疫诱发的破坏而导致醛甾酮和皮质醇缺乏。
恶病质还可能是各种种类病态的结果。癌性恶病质包括见于恶性肿瘤患者的衰弱、消弱的状态。恶病质还可以是人免疫缺陷病毒(HIV)感染的结果，包括常称作获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的症状。式(1.0.0)化合物可用于治疗上述各种不同类型的恶病质，因为它们能够负调节或抑制TNF-α释放。本发明的选择性PDE4抑制剂对外周血单核细胞在用各种介质介质刺激后释放TNF-α具有显著的抑制作用。TNF-α释放涉及或在病因涉及或包括病态，即不健康、过度或非调节的TNF-α释放的疾病或症状中起介导作用。
式(1.0.0)化合物的PDE4抑制剂化合物进一步可用于治疗感染，特别是病毒感染，其中这些病毒增加TNF-α在其宿主中的产生，或者这些病毒对TNF-α在其宿主中的上调敏感，从而对于它们的复制或其它重要活性产生不利影响。这些病毒包括例如HIV-1，HIV-2和HIV-3；巨细胞病毒；CMV；流感病毒；腺病毒；和疱疹病毒，尤其是带状疱疹和单纯性疱疹。
式(1.0.0)的PDE4抑制剂化合物进一步可用于治疗酵母菌和真菌的感染，其中所述酵母菌和真菌对TNF-α的上调敏感，或者引起其宿主产生TNF-α。按此方式可治疗的具体疾病是真菌性脑膜炎。式(1.0.0)化合物当与治疗全身性酵母菌和真菌感染所选择的其它药物联用即联合给药时也能提供有益效果。所选择的这类药物包括但不限于多粘菌素，例如多粘菌素B；咪唑化合物，例如克霉唑、益康唑、咪康唑、和酮康唑；三唑化合物，例如氟康唑和伊曲康唑；以及两性霉素，例如两性霉素B和脂质体性两性霉素B。对于用于治疗全身性酵母菌和真菌感染的式(1.0.0)化合物和所选药物，这里使用的术语“联合给药”是指并且包括(a)当一起配制成单一剂型时对受治疗者同时给药这种化合物和药物；(b)当它们彼此配制成独立剂型时，基本上同时对受治疗者给药这种化合物和药物；和(c)当它们彼此独立配制并且以一定的时间间隔顺序给药时，对受治疗者相继给药这种化合物和药物。
8.12肝损伤除上述TNF-α的副作用之外，还会引起肝功能衰竭，即多种动物模型已经证实的一种现象。例如，在T-细胞介导的肝功能衰竭急性模型中，在用刀豆球蛋白A或葡萄球菌性肠毒素B激发前30分钟以0.1-10mg/kg剂量i.p.给予咯利普兰，显示出会显著降低血浆TNF-α和INF-γ浓度，但还能显著增高IL-10水平。参见Gantner等，J.Pharmacol.Exp.Ther.280 53，1997。在相同研究中，咯利普兰还显示出能抑制刀豆球蛋白A诱导的IL-4释放。在该研究中还评价了肝脏特异性酶ALT、AST和SDH，因为它们水平的任何增加都显示有大量肝细胞破坏。已经发现，在用0.1-10mg/kg i.p.咯利普兰预处理接受刀豆球蛋白A的未经处理的(naive)小鼠或接受半乳糖胺/葡萄球菌肠毒素B的半乳糖胺致敏小鼠中，咯利普兰能够剂量依赖性地抑制上述血浆酶活性。因此，式(1.0.0)化合物可用于治疗T-细胞疾患，如肝功能衰竭。
8.12肺动脉高血压已知可以水解血管舒张第二信使cAMP和cGMP的磷酸二酯酶活性可以被缺氧诱发的肺动脉高血压(HPH)增高。缺氧表示虽然组织有血液充分灌注，但组织的氧供应量低于生理水平。所产生的肺动脉高血压的特征是压力升高，即肺动脉循环的收缩压在30mmHg以上，舒张压在12mmHg以上。利用使用正常大鼠和缺氧诱发的肺动脉高血压大鼠的离体肺动脉环的模型，已经证明选择性PDE4抑制剂咯利普兰能够增强异丙肾上腺素和福斯高林的舒张活性。使用选择性PDE3抑制剂米力酮也观测到相同效果，由此说明为了高度改善缺氧诱导的肺动脉高血压的肺动脉舒张性可以抑制PDE3和PDE4。参见Wagner等，J.Pharmacol.Exp.Ther.282 1650，1997。因此，式(1.0.0)化合物可用于治疗肺动脉高血压，尤其是缺氧诱发的肺动脉高血压。
8.14骨损失疾病骨损失疾病，更常见的是称为骨质疏松症，是一种骨质减少和微结构破坏的症状，导致骨折伴微小创伤。继发性骨质疏松症是由全身性疾病或药物治疗如糖皮质激素所致。一直在争论的原发性骨质疏松症应认为包括两种情况I型骨质疏松症，一种绝经期由于雌激素缺乏导致的小梁骨脱失症，和II型骨质疏松症，即由于长期改型无效、饮食不足和年龄性甲状腺旁轴激活而导致的皮质和小梁骨脱失。成人骨质的主要调节因素包括身体运动、再生内分泌状态和钙摄取，维持骨的最佳方式需要上述三个方面都非常充分。
已经证明，选择性PDE4抑制剂可用于骨损失疾病，特别是骨质疏松症的有效治疗。人们已经在骨髓培养体系中研究了登布茶碱对Walker256/S生育鼠的骨损失以及对矿物质丰富的骨结形成和破骨细胞样细胞形成的作用。发现连续口服给药登布茶碱能够抑制Walker256/S生育鼠股骨骨矿质密度的减少，修复骨质以及股骨干骺端每根小梁骨表面的大量破骨细胞以及成骨细胞。给予登布茶碱还发现会导致大量矿质丰富的骨结增多，减少体外骨髓培养体系中的大量破骨细胞样细胞。这些有益效果是PDE4抑制所特有的，并且可以用二丁酰基cAMP模仿，这说明PDE4同功酶在经由cAMP的骨更新中起重要作用。参见Miyamoto等，Biochem.Pharmacol.54 613，1997；Waki等，″磷酸二酯酶4抑制剂XT-44对培养基中成骨细胞形成和破骨细胞形成的作用，及其在大鼠骨质减少模型中的治疗作用，″Jpn.J.Pharmacol.79477-483，1999；和转让于Myyamoto的JP 9169665(1997).因此，式(1.0.0)的选择性PDE4抑制剂可用于治疗累及骨损失的疾病，尤其是骨质疏松症。
8.15 CNS病PDE4选择性抑制剂咯利普兰最初是作为抗抑郁剂研制的，并且在临床试验中继续研究这种适应症。另外，已经证明选择性PDE4抑制剂对其它中枢神经系统疾病包括Parkinson病具有有益效果。Hulley等，″IV型磷酸二酯酶抑制剂降低MPTP在黑质轴索中的体内毒性，″Eur.J.Neurosci.7 2431-2440，1995；以及认知和记忆损伤，Egawa等，″磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰及其旋光异构体减弱东茛菪碱诱发的大鼠认知与记忆损伤，″Jpn.J.Pharmacol.75 275-281，1997；Imanishi等，″咯利普兰对实验性诱发性啮齿动物认知与记忆损伤的缓解作用，″Eur.J.Pharmacol.321 273-278，1997；和Barad等，″IV型特异性磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰促进建立长期持续作用效力并改善记忆力，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA95 15020-15025，1998。
PDE4抑制剂治疗迟发性运动障碍和药物依赖性的用途已经在本领域中公开，见WO95/28177和JP92221423(1997)，受让人均为MeijiSeika Kaisha Ltd。已经发现PDE4同功酶在控制中脑神经元多巴胺生物合成中起重要作用；因此PDE4抑制剂可用于治疗与中脑神经元中及其周围的多巴胺有关或受其介导的不适与疾病。Yamashita等，″IV型选择性磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰显著增强原代培养大鼠中脑中福斯高林诱发促进的多巴胺生物合成，″Jpn.J.Pharmacol. 7591-95，1997.
式(1.0.0)的PDE4抑制剂化合物可进一步用于治疗动脉硬化性痴呆和皮质下痴呆。动脉硬化性痴呆又称血管性痴呆和多梗塞性痴呆，是一系列小发作形成中伴有逐步退化过程的痴呆和脑血管疾病引起的不规则状分布的神经缺陷。皮质下痴呆是影响脑皮质下结构的损伤所致，其特征是记忆力减弱，伴处理信息或脑力反应迟钝。包括伴有Huntington舞蹈病、Wilson病、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆。
8.16其它治疗应用已经表明PDE4抑制剂可用于治疗局部缺血-再灌注性损伤，Block等，″咯利普兰保护大鼠抗普遍缺血后神经元损伤的延迟性治疗，″NeuroReport8 3829-3832，1997和Belayev等.″IV型磷酸二酯酶抑制剂BBB022对病灶性小脑局部缺血的血脑屏障崩溃的保护作用定量研究，″Brain Res.787 277-285，1998；用于治疗自身免疫性糖尿病，Liang等，″磷酸二酯酶抑制剂登布茶碱和咯利普兰预防NOD小鼠糖尿病，″Diabetes47 570-575，1998；用于治疗视网膜性自体免疫性，Xu等，″IV型磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰在EAU中的保护作用保护作用与IL-10诱导活性无关，″Invest.Ophthalmol.Visual Sci.40942-950，1999；用于治疗慢性淋巴细胞性白血病，Kim和Lerner，″作为慢性淋巴细胞性白血病治疗剂的IV型环腺苷一磷酸磷酸二酯酶，″Blood 9 22484-2494，1998；用于治疗HIV感染，Angel等，″特异性IV型磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰是HIV-1复制的强效抑制剂，″AIDS9 1137-1144，1995和Navarro等，″IV型磷酸二酯酶的抑制作用抑制原代T细胞中I型人免疫缺陷病毒的复制和细胞因子的产生累及NF-KappaB和NFAT，″J.Virol.72 4712-4720，1998；用于治疗红斑狼疮，转让给Fujsawa Pharm.Co.Ltd的JP10067682(1998)；用于治疗肾病和尿道病，转让给Schering AG的DE4230755(1994)；用于治疗泌尿生殖和胃肠疾病，转让给ScheringAG的WO94/06423；及用于治疗前列腺病，转让给Porssmann的WO99/02161和转让给Stief的WO99/02161。
根据上面的描述，应当知晓式(1.0.0)化合物可用于有效治疗一种或多种选自下述疾病、紊乱和病症的病症-任何种类、病因学或发病机理的哮喘；或选自下列种类的哮喘特应性哮喘；非特应性哮喘；过敏性哮喘；特应性、支气管性、IgE-介导的哮喘；支气管性哮喘；特发性哮喘；真性哮喘；病理生理性紊乱引起的内因性哮喘；环境因素引起的外因性哮喘；原因未明的或非显性原因的特发性哮喘；非特应性哮喘；支气管性哮喘；肺气肿性哮喘；运动诱发的哮喘；职业性哮喘；细菌、真菌、原虫或病毒感染引起的感染性哮喘；非过敏性哮喘；初发性哮喘；婴儿哮喘综合症；-慢性或急性支气管缩窄；慢性支气管炎；细小气道阻塞；和肺气肿；-任何类型、病因学或发病机理的阻塞性或炎性气道疾病；或选自如下的气道阻塞性或炎性疾病哮喘；尘肺病；慢性嗜酸性肺炎；非慢性阻塞性病(COPD)；包括慢性支气管炎、肺气肿或与之有关的呼吸困难症的COPD；其特征为不可逆性进行性气道阻塞的COPD；成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，以及其它药物疗法引起的气道过度反应加重；-任何种类、病因学或发病机理的尘肺病，或选自下列的尘肺病矾土肺或铝土矿工人病；煤矽肺或矿工哮喘；石棉沉着病或暖气装配工哮喘；石末肺或燧石病；吸入鸵鸟毛尘所引起的驼鸟毛尘肺；吸入铁颗粒所引起的铁尘肺；矽肺或磨工病；棉屑肺或棉尘性哮喘；和滑石尘肺病；-任何种类、病因学或发病机理的支气管炎；或选自如下的支气管炎急性支气管炎；喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；传染性哮喘性支气管炎；增生性支气管炎；葡萄球菌性或链球菌性支气管炎；以及肺泡性支气管炎；-任何种类、病因学或发病机理的支气管扩张，或选自如下的支气管扩张圆柱状支气管扩张；成囊状支气管扩张；梭状支气管扩张；细支气管扩张；囊状支气管扩张；干性支气管扩张；和滤泡状支气管扩张；-任何种类、病因学或发病机理的季节性过敏性鼻炎；或常年性过敏性鼻炎；或任何种类、病因学或发病机理的窦炎；或选自如下的窦炎化脓或非化脓性窦炎；急性或慢性窦炎；以及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；-任何种类、病因学或发病机理的类风湿性关节炎；或选自如下的类风湿性关节炎急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎症性关节炎；变性关节炎；感染性关节炎；Lyme关节炎；增生性关节炎；牛皮癣性关节炎；以及脊椎关节炎；-与炎症有关的痛风、发热和疼痛；-任何种类、病因学或发病机理的嗜酸性细胞相关疾病；或选自如下的嗜酸性细胞相关疾病嗜酸细胞增多；肺嗜酸细胞增多性浸润；Loffler’s综合症；慢性嗜酸性肺炎；热带肺嗜酸细胞增多；支气管肺炎曲霉病；曲霉肿；含嗜酸细胞的风湿性肉芽肿；变应性肉芽肿性脉管炎或Churg-Strauss综合症；多关节炎结节(PAN)；和全身性坏死性结节性脉管炎；-特应性皮炎；或过敏性接触性皮炎；或过敏性或特应性湿疹；-任何种类、病因学或发病机理的荨麻疹；或选自如下的荨麻疹免疫介导性荨麻疹；补体介导性荨麻疹；致荨麻疹物质诱发的荨麻疹；物理因子诱发的荨麻疹；应激诱导性荨麻疹；特发性荨麻疹；急性荨麻疹；慢性荨麻疹；血管性水肿；胆碱能荨麻疹；寒冷性荨麻疹，存在两种形式一为常染色体显性型和获得型；接触性荨麻疹；巨大荨麻疹；以及丘疹性荨麻疹；-任何种类、病因学或发病机理的结膜炎；或选自如下的结膜炎光化性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性触染性结膜炎；过敏性结膜炎；特应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；化脓性结膜炎；和春季结膜炎；-任何种类、病因学或发病机理的眼色素层炎；或选自如下的眼色素层炎眼色素层全部或部分炎症；前眼色素层炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜睫状体炎；肉芽肿性眼色素层炎；非肉芽肿性眼色素层炎；晶状体抗原性眼色素层炎；后眼色素层炎；脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；-牛皮癣；-任何种类、病因学或发病机理的多发性硬化；或选自初级进行性多发性硬化和复发缓解性多发性硬化种类的多发性硬化；-任何种类、病因学或发病机理的自身免疫性/炎症性疾病；或选自如下种类的自身免疫性/炎性疾病自身免疫性血液病；溶血性贫血；再生障碍性贫血；纯红细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；全身性红斑狼疮；多软骨炎；硬皮病；Wegner肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；肌无力；Stevens-Johnson综合症；特发性斯泼卢；自身免疫性炎症性肠病；溃疡性结肠炎；Crohn病；内分泌性眼病；Grave病；肉样瘤病；牙槽炎；慢性高过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；青少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色素层炎；肉芽肿性或后眼色素层炎；干性角膜结膜炎；流行性角膜结膜炎；弥漫性间质性肺纤维化或间质性肺纤维化；特发性肺纤维变性；胰囊性纤维变性；牛皮癣性关节炎；伴有和无肾病综合症的肾小球性肾炎；急性肾小球性肾炎；特发性肾病综合症；最小改变性肾病；炎性/过度增殖性皮肤病；牛皮癣；特应性皮炎；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家族性天疱疮；红斑性天疱疮；落叶状天疱疮和寻常性天疱疮；-预防器官移植后同种移植物排斥；-任何种类、病因学或发病机理的炎症性肠病(IBD)；或选自如下种类的炎症性肠病溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎；透壁性结肠炎；和Crohn病(CD)；-任何种类、病因学或发病机制的败血症性休克；或选自下列种类的败血症性休克肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾恶病质；垂体恶病质；尿毒症性恶病质；心性恶病质；肾上腺性恶病质或Addison’s病；癌性恶病质；人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的恶病质；-肝损伤；-肺动脉高血压；和缺氧诱发的肺高血压；-骨损失疾病；原发性骨质疏松症；和继发性骨质疏松症；-任何种类、病因学或发病机理的中枢神经系统疾病；或选自如下种类的中枢神经系统疾病抑郁症；Parkinson病；认知和记忆损伤；迟发性运动障碍；药物依赖性；动脉硬化性痴呆；和伴有Huntington舞蹈病、Wilson病、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆；-感染，特别是病毒感染，这些病毒增加TNF-α在其宿主中的产生，或者这些病毒对TNF-α在其宿主中的上调敏感，从而对于它们的复制或其它重要活性产生不利影响，包括选自如下的病毒HIV-1，HIV-2和HIV-3；巨细胞病毒；CMV；流感病毒；腺病毒；和疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯性疱疹；-酵母菌和真菌的感染，其中所述酵母菌和真菌对TNF-α的上调敏感，或者引起其宿主产生TNF-α，例如真菌性脑膜炎；特别是当与治疗全身性酵母菌和真菌感染所选择的其它药物联用的情况下，这类药物包括但不限于多粘菌素，例如多粘菌素B；咪唑化合物，例如克霉唑、益康唑、咪康唑、和酮康唑；三唑化合物，例如氟康唑和伊曲康唑；以及两性霉素，例如两性霉素B和脂质体性两性霉素B；-局部缺血-再灌注性损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜性自体免疫性；慢性淋巴细胞性白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾病和尿道病；泌尿生殖和胃肠疾病；和前列腺病。
发明详述9.0与其它药物和治疗物联合用药本发明涉及其中式(1.0.0)化合物为用于本发明所述治疗方法中的唯一治疗剂的实施方案，所述化合物可以单独使用，但更常见到是与可药用载体一切形成给药于患者的适当剂型。本发明的其它实施方案涉及式(1.0.0)化合物与一种和多种其它治疗剂联合给于患者而得到某些特殊需要最终治疗结果的组合。第二种等治疗剂还可以是一种和多种式(1.0.0)化合物，或一种和多种本领域已知的、详细描述于本文中的PDE4抑制剂。更典型的是，第二种等治疗剂选自不同种类的治疗剂。这些选择见下文详述。
本文使用的涉及式(1.0.0)化合物和一种或多种其他治疗剂的术语“联合给药”、“联合给予”、和“联用”表示、特别是指和包括下列情况(a)同时对需要治疗的患者给予化合物与治疗剂的组合，即在这些组分一起配制成能够基本上同时释放所述成分于患者的单一剂型情形下给药；(b)基本上同时对需要治疗的患者给药化合物与治疗剂的这种组合，即在这些组分彼此独立地配制成能够被患者基本上同时摄取的单独剂型，从而能够基本上同时释放给患者的情形下给药；(c)顺序对需要治疗的患者给予化合物与治疗剂的这种组合，即在这些组分彼此独立地配制成被患者连续摄取、但每次摄取之间的时间间隔较长的单独剂型，从而能够在基本不同的时间内释放于患者的情形下给药；(d)顺序对需要治疗的患者给予化合物与治疗剂的这种组合，即在这些组分一起配制成能以受控方式释放所述组分的单一剂型，从而它们能够在相同和/或不同时间内被患者并行、相继和/或重迭摄取的情形下给药。
9.1与白三烯生物合成抑制剂联用5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂一种或多种式(1.0.0)化合物可以与白三烯生物合成抑制剂即5-脂氧化酶抑制剂和/或5-脂氧化酶激活蛋白拮抗剂联用构成本发明的实施方案。如上文早已描述，5-脂氧化酶(5-LO)是代谢花生四烯酸的两组酶之一，另一组为环加氧酶，COX-1和COX-2。5-脂氧化酶激活蛋白是一种18kDa膜结合、花生四烯酸结合蛋白，它刺激经5-脂氧化酶途径的细胞花生四烯酸转化。花生四烯酸转化为5-过氧化氢20碳四烯酸(5-HPETE)，该途径最后导致炎性白三烯生成；因此，阻断5-脂氧化酶激活蛋白或5-脂氧化酶本身提供了有效干涉该途径的需要靶标。一种此类5-脂氧化酶抑制剂为式(0.1.14)所示的齐留通，见上下文中所述。可与式(1.0.0)化合物形成治疗合剂的白三烯合成抑制剂种类如下(a)氧化还原活性剂，包括N-羟基脲类；N-烷基异羟肟酸类；亚硒酸盐；羟基苯并呋喃类；羟基胺类；和儿茶酚类；参见Ford-Hutchinson等，″5-脂氧化酶，″Ann.Rev.Biochem.63 383-417，1994；Weitzel和Wendel，″含硒酶经由过氧化物状态调控白细胞5-脂氧化酶的活性，″J.Biol Chem.268 6288-92，1993；Bjornstedt等.″亚硒酸盐与NADPH和哺乳动物硫氧还蛋白还原酶一同温育产生硒化物，抑制脂氧化酶，改变活性部位铁的电子自旋共振谱，″Biochemistry358511-6，1996；和Stewart等，″N-羟基脲5-脂氧化酶抑制剂的构效关系，″J.Med.Chem.40 1955-68，1997；(b)烷化剂和已经发现的能够体外抑制白三烯合成且与SH基团反应的化合物；参见Larsson等，″1-氯-2，4，6-三硝基苯对5-脂氧化酶活性和细胞白三烯合成的作用，″Biochem.Pharmacol.55 863-71，1998；和(c)基于硫代吡喃并吲哚和甲氧基烷基噻唑结构的5-脂氧化酶竞争性抑制剂，这些化合物可用作5-脂氧化酶抑制剂；参见Ford-Hutchinson等，出处同上；和Hamel等，″作为5-脂氧化酶的强效口服活性抑制剂的取代(吡啶基甲氧基)萘-L-739，010的合成、生物性质和药代动力学，″J.Med.Chem.40 2866-75，1997。
花生四烯酰基羟基肟酸(arachidonoylhydroxyamate)抑制5-脂氧化酶的观察导致发现了临床有效的选择性5-脂氧化酶抑制剂，如N-羟基脲衍生物齐留通和ABT-761，分别用式(0.1.14)和(5.2.1)表示 另一种N-羟基脲化合物为fenleuton(Abbott-76745)，用式(5.2.2)表示 齐留通包括在转让给Abott Laboratories的US4,873,259(Summers等)内，该专利公开了可由式(5.2.3)表示的吲哚、苯并呋喃、和苯并噻吩脂氧化酶抑制化合物 其中R1为；(C1-C4)烷基；(C2-C4)链烯基；或NR2R3，其中R2和R3为H；(C1-C4)烷基；或OH；X为O；S；SO2；或NR4，其中R4为H；(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷酰基；芳酰基；或烷基磺酰基；A为(C1-C6)亚烷基；或(C2-C6)亚烯基；n为1-5；且Y为H；卤素；OH；CN；卤代烷基；(C1-C12)烷基；(C2-C12)链烯基；(C1-C12)烷氧基；(C3-C8)环烷基；(C1-C8)烷硫基；芳基；芳氧基；芳酸基；(C1-C12)芳烷基；(C2-C12)芳烯基；(C1-C12)芳烷氧基；(C1-C12)芳基硫代烷氧基；或芳基、芳氧基、芳酰基、(C1-C12)芳烷基、(C2-C12)芳烯基、(C1-C12)芳烷氧基、(C1-C12)芳基硫代烷氧基的取代衍生物；其中所述取代基为卤素；NO2；CN；或(C1-C12)-烷基-烷氧基和-卤代烷基；Z为O或S；且M为H；药学上可接受的阳离子；芳酰基；或(C1-C12)烷酰基。
相关化合物公开于下列文献中US4,769,387(Summers等)；US4,822,811(Summers)；US4,822,809(Summers和Stewart)；US4,897,422(Summers)；US4,992,464(Summers等)；和US5,250,565(Brooks和Summers)；这些文献的全部内容各自在此并入引作参考，恰如在这里完全描述的一样。
齐留通或其任何上述衍生物可以与式(1.0.0)化合物合用，从而构成了本发明的实施方案。
Fenleuton在下列文献中有记载US5,432,194；US5,446,062；US5,484,786；US5,559,144；US5,616,596；US5,668,146；US5,668,150；US5,843,968；US5,407,959；US5,426,111；US5,446,055；US5,475,009；US5,512,581；US5,516,795；US5,476,873；US5,714,488；US5,783,586；US5,399,699；US5,420,282；US5,459,150；和US5,506,261；这些文献的全部内容各自在此并入引作参考，恰如在这里完全描述的一样。有关这些N-羟基脲和相关的5-脂氧化酶抑制剂以及炎性白三烯合成的描述可见WO95/30671；WO96/02507；WO97/12865；WO97/12866；WO97/12867；WO98/04555；和WO98/14429。
Tepoxalin是一种体内活性存活时间短的双重COX/5-LO抑制剂，从而导致产生两种系列混合化合物，分别为式(5.2.4)和(5.2.5)所示的N-羟基脲类和异羟肟酸类化合物 其中R1-R4为H；Cl；CH3；乙基；异丙基；或正丙基；或者R3与R4一起表示(CH2)5或(CH2)2O(CH2)2；且R5为甲基；乙基；异丙基；甲氧基；三氟甲基；氯甲基；乙基丙酸酯；苯基；2-呋喃基；3-吡啶基；或4-吡啶基。参见Connolly等，″环加氧酶与5-脂氧化酶的N-羟基脲和异羟肟酸抑制剂，″Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters9979-984，1999。
另一种N-羟基脲化合物是式(5.2.6)所示的Abbott-79175 与齐留通相比，Abbott-79175具有更长的持续时间；Brooks等，J.Pharm.Exp.Therapeut.272 724，1995。
再一种N-羟基脲化合物是式(5.2.7)所示的Abbott-85761 Abbott-85761以均匀、物理稳定且几乎是单分散性的制剂形式通过气雾剂给药传递到肺部；Gupta等，″以猎狗(beagledogs)形式肺部给药5-脂氧化酶抑制剂，Abbott-85761，″International Journal ofPharmaceutics 147 207-218，1997。
Fenleuton，Abbott-79175，Abbott-85761或它们的上述衍生物或tepoxalin中的任一种都可以与式(1.0.0)化合物联用形成本发明的实施方案。
自从阐明5-LO生物合成途径之后，关于是抑制5-脂氧化酶更有利还是拮抗肽基或非肽基白三烯受体更有利的争论一直在不断地进行着。据信5-脂氧化酶抑制剂优于LT-受体拮抗剂，其理由是5-脂氧化酶抑制剂能阻断5-LO产物的全部作用谱，而LT-拮抗剂则产生有限作用。虽然如此，本发明的实施方案包括式(1.0.0)化合物与LT-拮抗剂以及5-LO抑制剂的联用，如下所述。具有不同于上述N-羟基脲和异羟肟酸种类化合物化学结构的5-脂氧化酶也可以与(1.0.0)化合物联用，从而构成了本发明的另一实施方案。这种不同种类化合物的实例是式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺 其中X为O或S；R为甲基，异丙基，正丁基，正辛基，或苯基；且R为正戊基，环己基，苯基，四氢-1-萘基，1-或2-萘基，或被Cl、F、Br、CH3、OCH3、SCH3、SO2CH3、CF3、或异丙基单-或二-取代的苯基。优选化合物由式(5.2.9)表示 有关这些化合物的进一步描述可见Beers等，″作为5-脂氧化酶强效抑制剂的N-(5-取代的)噻吩-2-烷基磺酰胺，″Bioorganic &Medicinal Chemistry5(4)779-786，1997。
另一类不同的5-脂氧化酶抑制剂为2，6-二叔丁基苯酚腙化合物，记载于Cuadro等，″作为5-脂氧化酶抑制剂的2，6-二叔丁基苯酚腙化合物的合成与生物学评价″Bioorganic & Medicinal Chemistry 6173-180，1998。此类化合物由式(5.2.10)表示 其中″Het″为苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；吡啶-2-基；吡嗪-2-基；嘧啶-2-基；4-苯基嘧啶-2-基；4，6-二苯基嘧啶-2-基；4-甲基嘧啶-2-基；4，6-二甲基嘧啶-2-基；4-丁基嘧啶-2-基；4，6-二丁基嘧啶-2-基和4-甲基-6-苯基嘧啶-2-基。
式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺，或式(5.2.10)的2，6-二叔丁基苯酚腙，或任一种它们的上述衍生物可以与式(1.0.0)化合物联用，从而构成本发明的实施方案。
再一类不同的5-脂氧化酶抑制剂为Zeneca ZD-2138所属的甲氧基四氢吡喃化合物。ZD-2138由式(5.2.11)表示 ZD-2138在多种物质中具有高选择性和高口服活性，并且已经通过口服给药治疗哮喘和类风湿性关节炎进行了评价。有关ZD-2138及其衍生物的进一步详细内容记载于Crawley等，J.Med.Chem.，352600，1992；和Crawley等，J.Med.Chem.36 295，1993中。
另一类不同的5-脂氧化酶抑制剂为SmithKline Beecham的化合物SB-210661. SB-210661由式(5.2.12)表示 另外两类不同及相关的5-脂氧化酶抑制剂包括MerckFrosst发现的吡啶基取代的2-氰基萘化合物系列和2-氰基喹啉化合物系列。这两类5-脂氧化酶抑制剂可用L-739,010和L-746,530举例说明，它们分别用式(5.2.13)和(5.2.14)表示 有关L-739,010和L-746,530的详细内容见Dube等，“作为5-脂氧化酶强效抑制剂的喹啉化合物L-746,530的合成与生物性质”，Bioorganic & Medicinal Chemistry 8 1255-1260，1998；和WO95/03309(Friesen等)。
甲氧基四氢吡喃类化合物包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138；或式(5.2.12)的先导化合物SB-210661及其所属种类；或L-739,010所属的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物系列，或L-746,530所属的2-氰基喹啉化合物系列；或任何上述种类的任一种上述衍生物都可以与式(1.0.0)化合物联用，从而构成本发明的实施方案。
除5-脂氧化酶之外，在白三烯的生物合成中起重要作用的其它内原性因子为5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)。与5-脂氧化酶的直接作用不同，这种作用是间接的。虽然如此，5-脂氧化酶激活蛋白的拮抗剂仍可用于抑制白三烯的细胞合成，因此也能够与式(1.0.0)化合物联用构成本发明的实施方案。
能够与5-脂氧化酶激活蛋白结合并由此阻滞所存在的花生四烯酸内原储积物利用的化合物已经由吲哚和喹啉结构物合成得到；参见Ford-Hutchinson等，出处同上；Rouzer等，″MK-886，一种强有效的特异性白三烯生物合成抑制剂，阻断和逆转离子载体激发白细胞中与5-脂氧化酶有关的膜，″J.Biol.Chem.265 1436-42，1990；和Gorenn等，″{(R)-2-喹啉-2-基-甲氧基}苯基}-2-环戊基乙酸}(BAYx1005)，一种白三烯合成强效抑制剂对人气道抗-IgE激发的作用，″J.Pharmacol.Exp.Ther.268 868-72，1994。
称为quiflipon sodium的MK-591由式(5.2.15)表示 上述吲哚和喹啉类化合物以及它们所属的具体化合物MK-591.MK-886和BAYx1005，或任何上述种类的任一种上述衍生物都可以与式(1.0.0)化合物联用构成本发明的实施方案。
9.2与白三烯LTB4，LTC4，LTD4和LTE4受体拮抗剂联用一种或多种式(1.0.0)化合物可以与白三烯LTB4，LTC4，LTD4和LTE4受体拮抗剂联用。就介导炎症反应而言，这些白三烯中最重要的是LTB4和LTD4。这些白三烯受体的拮抗剂种类见下段所述。
包括L-651,392在内的4-溴-2，7-二乙氧基-3H-吩噻嗪-3-酮化合物是LTB4的强效受体拮抗剂，描述于US4,939,145(Guindon等)和US4,845,083(Lau等)内。L-651,392用式(5.2.16)表示式(5.2.16)表示 一类包括CGS-25019c在内的脒基化合物记载于US5,451,700(Morrissey和Suh)；US5,488,160(Morrissey)；和US5,639,768(Morrissey和Suh).这些LTB4受体拮抗剂由CGS-25019c代表，并用式(5.2.17)表示 Ontazolast，苯并噁唑胺类LTB4受体拮抗剂成员，记载于EP535,521(Anderskewitz等)；由式(5.2.18)表示
同一小组的研究人员还发现一类为LTB4受体拮抗剂的苯甲脒化合物记载于WO97/21670(Anderskewitz等)；和WO98/11119(Anderskewitz等)；代表物为BIIL284/260，由式(5.2.19)表示 Zafirlukast是LTC4，LTD4，和LTE4的受体拮抗剂，其商品名为Accolate。属于US4,859,692(Bernstein等)；US5,319,097(Holohan和Edwards)；US5,294,636(Edwards和Sherwood)；US5,482,963；US5,583,152(Bernstein等)；和US5,612,367(Timko等)中所记载的杂环酰胺类衍生物。Zafirlukast用式(5.2.20)表示 Ablukast是LTD4的受体拮抗剂，称为Ro23-3544/001，用式(5.2.21)表示 Montelukast是LTD4的受体拮抗剂，商品名为Singulair，记载在US5,565,473中。Montelukast用式(5.2.22)表示 其他LTD4受体拮抗剂包括普仑司特，维鲁斯特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊拉斯特(CGP 45715A)，和BAYx7195。
包括L-651,392在内的上述吩噻嗪-3-酮类化合物；包括CGS-25019c在内的脒基化合物类；包括Ontazolast在内的苯并噁唑胺类化合物；以BIIL-284/260为代表的苯甲脒类化合物；包括Zafirlukast在内的杂环酰胺衍生物；阿鲁司特和Montelukast及它们所属的化合物种类；以及任何上述种类化合物的任一种上述衍生物都可以与式(1.0.0)化合物联用，构成本发明的实施方案。
9.3与其他治疗剂联用形成进一步的联合药物一种或多种式(1.0.0)化合物与其他治疗剂以及非治疗剂一同使用形成构成本发明进一步实施方案的联合药物，并且用于治疗多种本文所述的不同疾病、紊乱和症状。所述实施方案包括一种或多种式(1.0.0)化合物以及一种或多种下列成分PDE4抑制剂，包括同种型PDE4D抑制剂；5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂；或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；5-脂氧化酶(5-LO)双重抑制剂和血小板活化因子(PAF)拮抗剂；白细胞三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗剂；抗组胺H1受体拮抗剂，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，fexofenadine，阿司咪唑，氮斯丁，和扑尔敏；胃保护性H2受体拮抗剂；用于减轻充血的口服或局部给药α1-和α2-肾上腺素受体激动剂，血管收缩药，拟交感神经剂，包括丙己君，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，萘甲唑啉盐酸盐，羟甲唑啉盐酸盐，四氢萘唑啉盐酸盐，塞洛唑啉盐酸盐，和乙基去甲肾上腺素盐酸盐；与5-脂氧化酶(5-LO)联用的α1-和α-2肾上腺素受体激动剂；抗胆碱药包括异丙托溴铵，噻托溴胺，氧托溴铵，perenzepine，和替伦西平；β1-至β4肾上腺素受体激动剂包括奥西那林，异丙肾上腺素(isoproterenol)，异丙肾上腺素(isoprenaline)，舒喘宁，沙丁胺醇，福莫特罗，沙美特罗，特布他林，奥西那林，比托特罗甲磺酸盐和吡布特罗；茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；毒蕈碱受体(M1，M2和M3)拮抗剂；COX-1抑制剂(NSAIDs)；COX-2选择性抑制剂，包括rofecoxib；和氧化一氮NSAIDs；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)模拟剂；环索奈德；具有低全身性副作用的糖皮质素吸入剂，包括泼尼松，泼尼松龙，氟尼缩松，曲安西龙丙酮，倍氯米松二丙酸酯，布地奈德，氟替卡松丙酸盐，和莫米松糠酸盐；类胰蛋白酶抑制剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗内源性炎症实体的单克隆抗体；IPL576；抗肿瘤坏死因子(TNFα)剂，包括Etanercept，Infliximab，和D2E7；DMARDs包括来氟米特；TCR肽；白介素转化酶(ICE)抑制剂；IMPDH抑制剂；
粘连分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂在内；组织蛋白酶；MAP激酶抑制剂葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂；激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；具有各种亲水基团的亚金硫基形式的金；免疫抑制剂，如环孢菌素，硫唑嘌呤和甲氨喋呤；抗痛风剂，如秋水仙碱；黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇；促尿酸尿剂，如丙磺舒，磺吡酮和苯溴马隆；抗肿瘤剂，尤其是抗有丝分裂药，包括长春花属生物碱如长春碱和长春新碱；生长激素促分泌剂；基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂，即溶基质素、胶原酶和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)；尤其是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP-10)和溶基质素-3(MMP-11)；转化生长因子(TGFβ)；血小板衍生生长因子(PDGF)；成纤维细胞生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；辣椒素霜；速激肽NK-1，NK-1/NK-2，NK-2，和NK-3受体拮抗剂，包括NKP-608C，SB-233412(talnetant)，和D-4418；弹性蛋白酶抑制剂，包括UT-77，和ZD-0892；和腺苷A2a受体激动剂。
发明详述10.0药物组合物和制剂下面的描述涉及式(1.0.0)化合物以及需要的其它治疗剂或非治疗剂与多半为常规性的可药用载体混合形成适合不同给药途径用剂型的方式，这些剂型可用于任何特定患者，并且对任何受治疗特定患者的疾病、紊乱或症状都是合适的。
本发明的药物组合物包括一种或多种上述本发明的抑制剂化合物，或其如上所述的可药用盐，以及根据性质和预期性能所需的相关领域中公知的可药用载体。
可以与载体物质混合产生单剂量形式的活性成分的量随受治疗的宿主、特定给药方式而变化。但应当理解，适合特定患者的具体剂量和治疗给药方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物联用情况、以及主治医师的判断以及受治疗具体疾病的严重程度。如果存在联合给药的话，活性成分的量还取决于与活性成分联用的治疗或预防药物。
上述本发明化合物可以以属于所述化合物范围内的酸、酯或其它化学种类形式使用。在本发明的范围内同样还可以使用这些化合物，即按照上文详细描述的方法及本领域公知方法衍生自各种有机和无机酸与碱的其可药用盐形式。包括式(1.0.0)化合物的活性成分常以其盐形式使用，尤其是这些盐形式，即与所述活性成分的游离形式或前面使用的所述活性成分的一些其他盐形式相比，它们能够赋予所述活性成分改进的药物动力学性质。所述活性成分的可药用盐形式最初还可以赋予所述活性成分其原先不曾具有、而且甚至对于所述活性成分的体内治疗活性而言能够积极影响其药代动力学的有益药物动力学性质。
能够产生有利影响的所述活性成分的药物动力学性质包括例如转运所述活性成分通过细胞膜的方式，这种方式本身能够直接、积极地影响活性成分的吸收、分布、生物转化和排泄。虽然施用药物组合物的途径是重要的，而且各种解剖学、生理学和病理学因素会对生物利用度产生重大影响，但所述活性成分的溶解性通常取决于所用具体盐形式的性质。此外，正如本领域技术人员所知，活性化合物的水溶液将能够使活性成分最迅速地吸收到受治疗患者的体内，而对于脂质溶液与悬浮液以及固体剂型，活性成分则不能被迅速吸收。由于安全、方便和经济方面的原因，口服摄取所述活性成分是最优选的给药途径，但这种口服剂型的吸收会受物理性质如极性，胃肠粘膜刺激引起的呕吐，消化酶和低pH引起的破坏，食物或其他药物存在下的不规则吸收或推进，以及粘膜、肠内菌丛或肝脏的酶代谢的不利影响。将所述活性成分配制成不同的可药用盐形式可以有效地克服或缓解口服剂型吸收所遇到的一种或多种上述问题。
在上述药用盐中，优选包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫羟苹果酸盐、甲苯磺酸盐和三甲胺。
当本发明化合物含有多于一个能形成此类可药用盐的基团时，复盐形式也包括在本发明的范围内。典型的复盐形式的实例包括但不限于二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
本发明的药物组合物包括一种或多种上述本发明的抑制剂化合物，或其如上所述的可药用盐，以及根据性质和预期性能所需的相关领域中公知的可药用载体。
用于本文的术语“载体”包括可接受的稀释剂、赋形剂、辅料、载体、助溶剂、粘性调节剂、防腐剂以及用于在最终药物组合物中提供有利性质的本领域公知的其它物质。为了说明这些载体，下面简单概述一下可用于本发明药物组合物中的可药用载体，随后再详述描述这些不同类型组分。典型的载体包括但不限于离子交换组合物；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；氢化棕榈油；水；盐或电解质，如硫酸醇溶蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、和锌盐；胶体氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；如羧甲基纤维素钠；聚乙二醇；聚丙烯酸酯、石蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物和羊毛脂。
更具体地说，用于本发明药物组合物中的载体包括各种类型和种类的调节剂，它们基本上独立选自下面各段中列举的物质。
用于获得所需或预定pH值所加入酸化剂和碱化剂，包括酸化剂，例如乙酸、冰醋酸、苹果酸和丙酸。也可以使用强酸如盐酸、硝酸和硫酸(但不太优选)。碱化剂包括例如依地醇(edetol)、碳酸钾、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠和氢氧化钠。也可以使用含有活性胺基团的碱化剂，如二乙醇胺和三乙醇胺(trolamin)。
当药物组合物在足够压力下以气溶胶形式给药时需要气雾剂推进剂。这类推进剂包括例如可接受的氟氯烃，如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷；氮气；或挥发性烃如丁烷、丙烷、异丁烷或其混合物。
在药物组合物局部给药皮肤区的情形下加入包括抗细菌剂、抗真菌剂和抗原生动物剂在内的抗微生物剂，其中所述皮肤区可能已经患有有害病症或被持续性擦伤或切伤并且其皮肤受细菌、真菌或原生动物的感染。抗微生物剂包括诸如苄醇、氯丁醇、苯乙醇、苯基乙酸汞、山梨酸钾和山梨酸之类化合物。抗真菌剂包括诸如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠之类化合物。
向本发明的药物组合物中加入抗微生物防腐剂用于保护它们防止潜在的有害微生物生长，这些微生物通常侵入组合物的水相中，但在某些情形下也可以在油相中生长。因此需要即具有水溶性又具有脂溶性的防腐剂。适宜的抗微生物防腐剂包括例如对羟基苯甲酸的烷基酯、丙酸盐、苯氧基乙醇、甲基对羟基苯甲酸钠、丙基对羟基苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、苯扎氯铵、苯索氯铵、苄醇、乙内酰胺衍生物、季铵化合物和阳离子型聚合物、咪唑烷基脲、二唑烷基(diazolidinyl)脲，和乙二胺四乙酸三钠(EDTA)。防腐剂的用量优选为组合物总重量的约0.01％-约2.0％。
为了保护药物组合物的成分免受组合物自身或使用环境中存在的氧化剂损伤或降解，加入抗氧化剂，例如anoxomer、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、偏亚硫酸氢钾、没食子酸的丙酯、辛酯和十二烷基酯，偏亚硫酸氢钠、二氧化硫和生育酚；使用缓冲剂维持组合物已确定的pH值，防止外来物质影响和组合物中各组分的移动平衡。缓冲剂选自药物组合物制备领域专业人员熟知的那些，例如乙酸钙、偏磷酸钾、磷酸二氢钾和酒石酸。
使用螯合剂来帮助维持药物组合物的离子强度，并用于结合和有效除去有害化合物与金属，这些螯合剂包括例如依地酸二钾、依地酸二钠和依地酸。
向局部施用的本发明药物组合物中加入皮肤病学活性物质，包括例如伤口愈合剂如肽衍生物、酵母、泛醇、己基间苯二酚、苯酚、盐酸四环素、核纤层蛋白和激动素，用于治疗皮肤癌的维生素类，例如维生素A、维A酸、异维A酸、依曲替酯、阿昔曲丁和arotinoid；用于治疗皮肤感染的温和抗菌剂，例如间苯二酚、水杨酸、过氧化苯甲酰、红霉素-过氧化苯甲酰、红霉素和克林霉素；用于治疗体癣、脚癣、念珠菌病和花斑癣的抗真菌剂，例如灰黄霉素，唑类如咪康唑、益康唑、伊曲康唑、氟康唑和酮康唑，以及烯丙基胺类如萘替芬和terfinafine；用于治疗皮肤单纯性疱疹、带状疱疹和水痘的抗病毒剂，如阿昔洛韦、法昔洛韦和valacyclovir；用于治疗瘙痒症、特应性皮疹和接触性皮疹的抗组胺药，例如苯海拉明、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪、阿伐斯汀和temelastine；用于缓解疼痛、刺激和瘙痒的局部麻醉剂，如苯佐卡因、利多卡因、二丁卡因和盐酸普拉莫星；用于缓解疼痛和炎症的局部止痛剂，例如水杨酸甲酯、樟脑、薄荷醇和间苯二酚；用于预防感染的局部防腐剂，例如苯扎氯铵和聚烯吡酮碘；以及维生素及其衍生物，例如生育酚、乙酸生育酚、视黄酸和维生素醇。
使用分散剂和悬浮剂作为制备稳定制剂的助剂，并且包括例如poligeenan、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅。
润肤剂是用于软化和润滑皮肤(尤其是因过度失水而已变干的皮肤)的物质，优选非油性和水溶性。这些物质与用于局部给药的本发明药物组合物一同使用，并且包括例如烃油和蜡、甘油三酯、乙酰基化单甘油酯、C10-C20脂肪酸的甲基和其它烷基酯，C10-C20脂肪酸、C10-C20脂肪醇、羊毛脂及其衍生物、多元醇酯如聚乙二醇(200-600)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蜡酯、磷脂和甾醇；用于制备水包油型乳液的乳化剂；赋形剂，例如laurocapram和聚乙二醇单甲基醚；湿润剂，例如山梨糖醇、甘油和透明质酸；软膏基质，例如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和泊咯沙姆(poloxamer)；渗透增强剂，例如二甲基异山梨醇、二乙基-乙二醇-单乙基醚、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和二甲亚砜(DMSO)；防腐剂，例如苯扎氯铵、苯索氯铵、对羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物，氯化十六烷基吡啶鎓、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物，例如苯甲酸钾和硫汞撒；螯合剂，包括环糊精；溶剂，例如丙酮、醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、异丙醇、异硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、矿物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油和纯化水；稳定剂，例如糖质酸钙和百里酚；表面活性剂，例如拉匹氯铵；月桂基醚4，即α-十二烷基-ω-羟基-聚(氧基-1，2-亚乙基)或聚乙二醇单十二烷基醚。
当包括乳化和硬化剂以及乳剂辅剂在内的乳化剂构成本发明药物组合物的主要成分时，它们用于制备水包油型乳液。这些乳化剂包括例如非离子型乳化剂如C10-C20脂肪醇和与2-20摩尔环氧乙烷或氧化丙烯缩合的所述脂肪醇，与2-20摩尔环氧乙烷缩合的(C6-C12)烷基苯酚，乙二醇的单-和二-C10-C20脂肪酸酯，C10-C20脂肪酸单甘油酯，二甘醇，MW200-6000的聚乙二醇，MW200-3000的聚丙二醇，尤其是山梨糖醇，脱水山梨糖醇，聚氧乙烯山梨糖醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇，亲水性蜡酯，鲸蜡基硬脂醇(cetostearyl alcohol)，油醇，羊毛脂醇，胆固醇，单-和二-甘油酯，甘油单硬脂酸酯，乙二醇的单-和二硬脂酸混酯和聚氧化亚烷基二醇，丙二醇单硬脂酸酯和羟丙基纤维素。也可以使用含有活性胺基团的乳化剂，其通常阴离子型乳化剂如脂肪酸皂，例如C10-C20脂肪酸的钠、钾和三乙醇胺皂；(C10-C30)烷基硫酸、(C10-C30)烷基磺酸和(C10-C50)烷基乙氧基醚磺酸的碱金属、铵或取代铵盐。其它适宜的乳化剂包括蓖麻油和氢化蓖麻油；卵磷脂和2-丙烯酸的聚合物以及丙烯酸聚合物，二者都与蔗糖和/或季戊四醇的烯丙基醚交联，并且具有可变的粘度，用产物名称丙烯酸聚合物carbomer910，934，934P，940，941和1342鉴别。还可以使用含有活性胺基团的阳离子型乳化剂，包括基于季铵、吗啉鎓和吡啶鎓化合物的那些。同样也可以使用含有活性胺基团的两性乳化剂，如可可甜菜碱，月桂基二甲基氧化胺和椰油基咪唑啉。有用的乳化与硬化剂还包括鲸蜡醇和硬脂酸钠；以及乳剂辅剂如油酸、硬脂酸和硬脂醇。
赋型剂包括例如laurocapram和聚乙二醇单甲基醚。
在药物组合物局部施用的情况下，可以使用渗透增强剂，例如包括二甲基异山梨醇、二乙基-乙二醇-单乙基醚、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和二甲亚砜(DMSO)。这类组合物通常还包括软膏基质，例如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和泊咯沙姆，后者为聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，也可以用作表面活性剂或乳化剂。
防腐剂用于保护本发明的药物组合物免受环境微生物的降解攻击，并且包括例如苯扎氯铵、苯索氯铵、对羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、氯化十六烷基吡啶鎓、单硫甘油、苯酚、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、咪唑烷基脲、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物，尤其是聚合物如polixetonium chloride，苯甲酸钾，甲醛次硫酸钠，丙酸钠和硫汞撒。
螯合剂用于改善本发明药物组合物的稳定性，并且包括例如环糊精，即一族能与各种物质形成包合配合物的天然环状低聚糖，而且环的大小是可变的，其中环上带有6-、7-和8-葡萄糖残基的这些化合物通常分别称作α-环糊精，β-环糊精和γ-环糊精。适宜的环糊精例如包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，δ-环糊精和阳离子化环糊精。
可用于制备本发明药物组合物的溶剂包括例如丙酮、乙醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、异丙醇、异硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、矿物油、花生油、磷酸、聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂基醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油和纯化水。
适合使用的稳定剂包括例如糖质酸钙和百里酚。
为提供需要的粘度和使用性能而通常用于局部给药制剂中的硬化剂包括例如鲸蜡基酯蜡，肉豆蔻醇，石蜡，乳化蜡，微晶蜡，白蜡和黄蜡。
通常使用糖对本发明组合物赋予各种需要性能，并改善所得结果。这类糖包括例如单糖、二糖和多糖，如葡萄糖、木糖、果糖、reose、核糖、戊糖、阿拉伯糖、阿洛糖、塔罗糖、阿糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、赤藓糖、甘油醛或它们的任何组合。
表面活性剂用于对本发明多组分的药物组合物提供稳定性、增强这些组合物的现有特性以及对所述组合物赋予新的需要特性。表面活性剂可用作用于降低水表面张力的湿润剂、消泡剂，以及用作乳化剂、分散剂和渗透剂，并且包括例如拉匹氯铵；月桂基醚4，即α-十二烷基-ω-羟基-聚(氧基-1，2-亚乙基)或聚乙二醇单十二烷基醚；月桂基醚9，即每分子平均约含9个环氧乙烷基团的聚乙二醇单十二烷基醚混合物；单乙醇胺；nonoxynol 4，9和10，即聚乙二醇单(对-壬基苯基)醚；nonoxynol 15，即α-(对-壬基苯基)-ω-羟基十五(氧乙烯)；nonoxynol 30，即α-(对-壬基苯基)-ω-羟基三十(氧乙烯)；poloxalene，即聚乙二醇-丙二醇类非离子聚合物，MW＝大约3000；泊洛沙姆，见上面软膏基质中的论述；polyoxyl 8，40和50硬脂酸酯，即聚(氧-1，2-乙烷亚基(ethanediyl))，α-氢-ω-羟基；十八烷酸酯；polyoxyl 10油基醚，即聚(氧-1，2-乙烷亚基)，α-[(Z)-9-十八烯基-ω-羟基-；多乙氧基醚20，即脱水山梨糖醇，单二十烷酸酯，聚(氧-1，2-乙烷亚基)；多乙氧基醚40，即脱水山梨糖醇，十六烷酸酯，聚(氧-1，2-乙烷亚基)；多乙氧基醚60，即脱水山梨糖醇，单十八烷酸酯，聚(氧-1，2-乙烷亚基)；多乙氧基醚65，即脱水山梨糖醇，三-十八烷酸酯，聚(氧-1，2-乙烷亚基)；多乙氧基醚80，即脱水山梨糖醇，单-9-单十二烷酸酯，聚(氧-1，2-乙烷亚基)；多氧乙基醚85，即脱水山梨糖醇，三-9-十八碳烯酸酯，聚(氧-1，2-乙烷亚基)；月桂基硫酸钠；脱水山梨糖醇单月桂酸酯；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇单棕榈酸酯；脱水山梨糖醇硬脂酸酯；脱水山梨糖醇倍半油酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯。
本发明的药物组合物可以用本领域技术人员熟知的简单方法制备。当本发明的药物组合物为简单的水性和/或其它溶剂溶液时，总组合物中的不同组分以任何实用次序混合到-起，这种要求主要是为了简便起见而考虑的。具有低水溶性但在含水的相同共溶剂中具有足够溶解性的那些组分都可以溶解在所述共溶剂中，然后将共溶剂溶液加到载体的水相部分，于是溶质将会溶于水中。为了促进这种分散/溶解过程，可以使用表面活性剂。
当本发明的药物组合物为乳剂形式时，按照下述一般方法混合药物组合物的各组分。首先加热连续水相至约60℃-约95℃温度，优选约70℃-约85℃，所用温度的选择取决于构成水包油型乳液各组分的理化性质。一旦连续水相达到选定温度，将需在此步骤中加入的最终组合物组分与水混合，在高速搅拌下分散在其中。接着将水温降到其起始温度左右，然后在中速搅拌下向上述组成混合物中加入包括下一步骤的组合物组分，继续混合约5-约60分钟，优选约10-约30分钟，这取决于头两步组分。随后被动或主动冷却组成混合物到大约20℃-大约55℃以加入剩余步骤中的任何组分，之后加入足量水以达到其在总组合物中的预定原始浓度。
根据本发明，药物组合物可以为无菌注射制剂形式，例如水性或油性无菌注射悬液。这种悬液可以按照本领域公知技术使用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中形成的无菌注射溶液或悬液，例如1，3-丁二醇溶液。所使用的可接受的赋形剂和溶剂可以为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌、非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可使用的温和性不挥发油包括合成的单-或二-甘油酯。与天然可药用的油例如橄榄油或蓖麻油一样，脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物也可以用于制备注射剂，尤其是他们的聚氧乙基化形式。这些油性溶液或悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Rh、HCIX或类似醇。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型给药，这种剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、含水悬液或溶液。对于口服使用的片剂而言，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于口服给药的胶囊剂，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用水悬液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可以加入一些甜味剂、调味剂或着色剂。另一方面，本发明的药物组合物也可以以直肠给药用的栓剂形式施用。他们可通过将活性成分与适当非刺激性赋形剂混合而制备，其中的赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体形式，因而能够在直肠中熔化释出药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可以局部给药，尤其是治疗靶标包括通过局部施用而易到达的部位或器官的情况下，包括眼睛、皮肤、或下肠道的疾病。对于这些部位或器官，很容易地制备适合它们的合适局部制剂。
对于下肠道的局部给药，可以如上所述以直肠栓剂形式或者以合适的灌肠制剂形式完成。也可以使用局部活性透皮贴剂。
对于局部应用，药物组合物可以配制成含有悬浮或溶在一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一方面，本发明的药物组合物还可以配制成含有悬浮或溶在一种或多种可药用载体中的活性成分的适当洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、多乙氧基醚、十六烷基酯蜡、cetearyl alcohol、2-辛基十二烷基醇、苄醇和水。
在本发明范围内，药物组合物包括这些，其中治疗或预防受PDE4活性介导或与PDE4活性的调控有关的疾病、失调和症状需要的治疗有效量活性成分(包括本发明化合物)以适于全身性给药的剂型提供。这种药物组合物包含以适当液体形式用于下述方式给药的所述活性成分(1)动脉内、皮内或透皮、皮下、肌内、脊柱内、鞘内或静脉内注射或输注，其中所述活性成分(a)包含在溶液内作为溶质；(b)包括在非连续乳液相或通过注射或输注反转的逆乳剂(inverse emulsion)的非连续相内，所述乳液含有稳定的乳化剂；或(c)包括在悬浮液内以胶体或微颗粒形式作为悬浮固体，所述悬浮液含有适当悬浮剂；(2)注入或输注到体组织或空穴内作为贮库，其中所述组合物提供了所述活性成分的贮藏，随后延迟-、持续-，和/或受控释放所述活性成分用于全身性分布；(3)以适当固体形式将所述药物组合物滴注、吸入或吹入到体组织或空穴内，其中所述活性成分(a)包含在能延迟-、持续-，和/或受控释放所述活性成分的固体移植组合物内；(b)包含在能被吸入到肺内的颗粒组合物中；或(c)包含在能被吹入到适当体组织或空穴内的颗粒组合物中，其中所述组合物任选地能延迟-、持续-，和/或受控释放所述活性成分；或(4)以适合经口给药所述活性成分的适当固体或液体形式摄入所述药物组合物，其中所述活性成分包括在固体剂型内；或(b)包含在液体剂型中。
上述药物组合物的特定剂型包括(1)作为特殊种类植入物的栓剂，其包括在室温下为固体但在体温度下能够熔化的基质，这样基质中浸渗的活性成分能够缓慢释放身体的周围组织内，活性成分在此可以被吸收和转运，从而实现全身性给药；(2)选自如下的固态口服剂型(a)缓释口服片剂、胶囊剂、胶囊药片、锭剂、糖锭和多颗粒剂；(b)肠衣片剂和胶囊剂，它们能够防止在胃中释放和吸收，从而有利于它们传递到受治疗患者胃的远侧；(c)持续释放口服片剂、胶囊剂和微颗粒剂，它们能够在长达24小时时期内以受控方式全身性传递活性成分；(d)速溶片剂；(e)胶囊包封溶液；(f)口服糊剂；(g)已掺入或能掺入到受治疗患者食物内的颗粒形式；和(h)选自溶液、悬浮液、乳剂、逆乳剂、酏剂、萃取物、酊剂和浓缩液的口服液体剂型。
在本发明范围内，药物组合物包括这些，其中用于治疗或预防本文所述的受PDE4活性介导或与PDE4活性的调控有关的疾病、障碍和症状需要的治疗有效量活性成分(包括本发明化合物)以适于局部给药于受治疗患者的制剂形式提供，其中所述药物组合物包含以下述方式给药所述活性成分的适当液体形式存在的所述活性成分(1)通过动脉内、关节内、软骨内、肋内、胆囊内、皮内或透皮、束内(intrafasicular)、韧带内、骨髓内、肌内、鼻内、神经内、眼内即经眼给药、骨内、骨盆内、心包内、脊柱内、胸骨内、滑膜内、跗骨内、或鞘内给药到局部地点的注射或输注；包括能提供延迟释放，受控释放和/或持续释放所述活性成分到所述局部位置的组分；其中所述活性成分(a)包含在溶液内作为溶质；(b)包含在乳剂的非连续相内或包含在通过注射或输注反转的逆乳剂的非连续相内，所述乳液含有稳定的乳化剂；或(c)包括在悬浮液内以胶体或微颗粒形式作为悬浮固体，所述悬浮液含有适当悬浮剂；或(2)作为贮库注入或输注用于将所述活性成分传递到所述局部位点，其中所述组合物提供了所述活性成分的贮藏，随后延迟-、持续-，和/或受控释放所述活性成分到所述局部位点，并且其中所述组合物还包括能确保所述活性成分主要具有局部活性，全身性给药活性低的组分；或者其中所述药物组合物包含适以适当固体形式存在的活性成分，这种固体形式用于以下述方式给药所述抑制剂(3)滴注、吸入或吹入到局部位置，其中所述活性成分(a)包含在能被放置在局部位置上的固体移植组合物内，所述组合物能任选地延迟-、持续-，和/或受控释放所述活性成分到所述局部位置；(b)包含在被吸入到包括肺在内的局部位置上的颗粒组合物中；或(c)包含在能被吹入到适当局部位置上的颗粒组合物中，其中所述组合物包括能保证所述活性成分主要具有局部活性，全身性给药活性甚低的组分，并且这种组分能任选地延迟-、持续-，和/或受控释放所述活性成分到所述局部位置。对于眼科使用，本发明的药物组合物可以在等渗、pH调节无菌盐水中配制成微粒化悬液，或者优选在含有或不含防腐剂如苯扎氯铵的等渗、pH调节无菌盐水中配制成溶液形式。另一方面，用于眼科使用时，药物组合物还可以配制成软膏剂，如凡士林软膏。
本发明的药物组合物还可以通过鼻腔气雾剂形式给用，或者通过使用喷雾器、干粉吸入器或计量吸入器吸入给药。这类组合物采用药剂领域公知的方法制备，而且可以制成生理盐水溶液，其中使用苄醇或其它合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、氢氟烃、和/或其它常规增溶剂或分散剂。
如前所述，本发明的式(1.0.0)活性成分可以以适当液体形式的药物组合物方式通过注射或输注全身性给药于受治疗患者。患者体内存在多个部位和器官系统，能够使适当配制的药物组合物在注射或输注后渗透到受治疗患者全身和所有器官系统。注射通常是利用注射器压入到相关组织内的单剂量给药药物组合物的方式。最常见的注射类型为肌内、静脉内和皮下。与之相反，输注是将药物组合物逐渐加到相关组织内。最常见的输注类型是静脉输注。注射或输注的其它类型包括动脉酶内、皮内或透皮(包括皮下)、或脊柱内，尤其是鞘内。在这些液态药物组合物中，活性成分可以包含在溶液中作为溶质。这是此类组合物中最常见也是最优选的种类，但要求活性成分为盐形式，具有十分优良的水溶性。显然水(盐水)是此类组合物的最优选溶剂。偶而也可以使用超饱和溶液，但这些溶液存在着稳定性问题，从而使得它们难以实现日常使用。
如果不能获得某些式(1.0.0)化合物具有需要的水溶解度的形式(尽管它们可能是存在的)，本领域技术人员可以制备乳剂，即通过将一种细小液滴液体(非连续或内相)分散到与之不可混溶的第二种液体(连续或内相)内而形成。两种液体通过使用可药用的乳化剂保持在乳化状态。例如当活性成分为水不溶性油时，它可以以非连续相乳剂形式给用。还有，当活性成分为水不溶性但可以溶于与水混溶的溶剂内时，可以使用乳剂。虽然活性成分最常见的是用作被称作水包油型乳液的非连续或内相，但也可以用作逆乳液(通常称作油包水型乳液)的非连续或内相。这里活性成分是溶于水的，并且可以以简单水溶液形式给用。但逆乳液通过注射或输注到含水介质如血液中反转，产生能够将活性成分更迅速有效地分散到含水介质内的优点(与使用水溶液获得的优点比较)。逆乳液使用本领域公知的可药用适宜乳化剂制备。在活性成分具有有限水溶性情况下，它也可以胶粒或微颗粒形式悬浮在悬浮液中的固体形式给用，这种悬浮液使用适当的可药用悬浮剂制备。包含活性成分的悬浮固体还可以配制成延迟-、持续-、和/或受控-释放的组合物形式。
尽管全身性给药最常见的是通过注射或辅助液体的方式进行，但在很多情形下以固体形式给药活性成分是有利的，甚至是必需的。固体的全身性给药通过滴注、吸入或吹入含活性成分的适当固体形式药物组合物完成。活性成分的滴注可能需要将固体植入组合物安放到适当体组织或腔内。植入物包括生物相容和可生物腐蚀材料的基质，其中分散有固体活性成分颗粒，或者可能的话其中夹带有液体活性成分的药丸或离体细胞。基质最好是可降解的，并且可以被身体完全吸收。还优先选择能够长期，甚至在高达数月的时期内提供受控-、持续-、和/或延迟释放活性成分的这种基质组合物。
术语“植入物”最常用的是表示含有活性成分的固态药物组合物，而术语“贮库物”常常是指含有活性成分的液态药物组合物，它们放置在任何适当组织或腔体内形成缓慢移行入周围组织和器官内、最后变为全身性分布的贮库或药池。但这些界限在本领域中并不总是严格遵守的，因此可以认为在本发明范围内包括液体植入物和固体贮库物，而且对于它们各自而言甚至可以是固液态混合形式。栓剂可以被认为是植入物类型，因为它们包括在室温下为固体但在患者体温下熔化的基质，从而能够将基质中浸渗的活性成分缓慢释放到患者的周围体组织内，活性成分由此被吸收和转运，从而实现全身性给药。
全身性给药还可以通过吸入或吹入粉末即含活性成分的颗粒组合物方式完成。例如，粉末形式的活性成分可以利用雾化颗粒制剂用的常规装置吸入到肺内。颗粒制剂形式的活性成分也还可以吹入给药，亦即通过简单的喷粉或应用雾化颗粒制剂用的常规装置吹入或者分散到适当体组织或腔体内。这些颗粒组合物还可以应用公知原理和已知物质配制成能以延迟-、持续-、和/或受控方式释放活性成分的形式。
可使用的其中本发明活性成分为液体或固体形式的其它全身性给药方式包括透皮、鼻内和经眼途径。特别是按照公知给药技术制备的透皮贴剂，这种贴剂可贴覆在要治疗患者的皮肤上，随后活性剂根据其配制的溶解度特性移行跨越表皮，进入到患者皮肤的皮肤层，在此被吸收作为患者常规循环的一部分，最后在需要的延长期内提供活性成分的全身分布。同样还包括植入物，这种植入物置于受治疗患者的皮肤表皮层下，即皮肤表层与真皮之间。这种植入物用本领域公知的原理和用于这种给药技术的材料配制，并且可以配制成能够受控-、持续-、和/或延长释放活性成分到患者系统循环体系内的形式。这种表皮下植入物提供了与透皮贴剂相同的简便装置和给药效力，但克服了由于贴覆在患者皮肤外层上而易发生降解、损伤或意外除去的限制。
在上文关于含活性成分的药物组合物的描述中，对于所述药物组合物使用等同的措辞“给药”、“施用”、“给予”和“给用”。因此正如这里所用，这些措辞都是指对需要治疗的患者提供本文所述的给药途径提供本发明的药物组合物，其中活性成分为式(1.0.0)化合物、其前药、衍生物、或代谢物，它们可用于治疗所述患者体中受PDE4活性介导或与PDE4活性的调控有关的疾病、失调或病症。因此，在本发明范围内包括当给于患者时能直接或间接形成式(1.0.0)化合物的任何其它化合物。这些化合物被称作前药，而且已经有多种既定方法可用于制备式(1.0.0)化合物的这些前药形式。
有效用于治疗或预防PDE4活性介导的或与PDE4活性的调控有关的疾病、障碍或病症的本发明化合物的用量和一次剂量取决于多种因素，例如抑制剂的性质、患者的体重大小、治疗目标、受治疗疾病性质、使用的特定组合物以及主治医生的观察与判断结论。
例如，对于口服剂型例如片剂或胶囊剂，式(1.0.0)化合物的适当剂量水平为每天约0.1μg/kg-约50.0mg/kg体重，优选每天约5.0μg/kg-约5.0mg/kg体重，更优选每天约10.0μg/kg-约1.0mg/kg体重，且最优选每天约20.0μg/kg-约0.5mg/kg体重的活性成分。
在剂型用于局部给药于支气管和肺部时，例如利用粉末吸入器或喷雾器给药，式(1.0.0)化合物的适当剂量水平为每天约0.001μg/kg-约10.0mg/kg体重，优选每天约0.5μg/kg-约0.5mg/kg体重，更优选每天约1.0μg/kg-约0.1mg/kg体重，且最优选每天约2.0μg/kg-约0.05mg/kg体重的活性成分。
使用10kg和100kg的代表性体重来说明上述口服给药日剂量使用范围，式(1.0.0)化合物的适当剂量水平为每天约1.0-10.0μg和500.0-5000.0mg，优选约50.0-500.0μg和50.0-500.0mg/天，更优选约100.0-1000.0μg和10.0-100.0mg/天，且最优选约200.0-2000.0μg和约5.0-50.0mg/天包括式(1.0.0)化合物的活性成分。这些剂量范围代表了每天用于特定患者活性成分的总剂量。每天给药次数取决于药理学和药代动力学因素，如反映活性成分分解代谢和清除速率的半衰期，以及所述活性成分在患者体内达到的最低和最佳血浆或其它体液浓度，这些对于治疗效果是必需的。
在决定每天给药次数和每剂活性成分给药量时还必须多种其它因素。比较重要的其它因素有受治疗患者的个体反应。例如，当活性成分用于治疗或预防哮喘，并且通过气雾剂吸入到肺部而局部给药时，每天可以给药1-4个由分散装置的acuations、即吸入器的“喷雾”组成的剂量，每一剂量含有约50.0μg-约10.0mg活性成分。
发明详述11.0制备例与实施例制备例1式(5.0.1)所示的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-烟酸乙酯 90℃加热5.5g(29.4mmol)2-氯烟酸乙酯、4.0g(29.4mmol)5-羟基苯并呋喃和20.1g(61.7mmol)碳酸铯在125ml干燥二甲基甲酰胺中的混合物共计5天。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液；依次用碳酸氢钠溶液、水、和盐水洗涤；然后干燥(Na2SO4)；真空浓缩得到固体物。以乙醚/戊烷重结晶得到2.2g(26％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.3(m，2H)，7.8(d，1H，J＝10 Hz)，7.2(m，3H)，4.4(q，2H，J＝7Hz)，1.4(t，3H，J＝7Hz)GC-MS(m/z)285(M+，20)，122(100)制备例2式(5.0.2)所示的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-烟酸 2.2g(7.7mmol)2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-烟酸乙酯与23.1ml(23.1mmol)1MLiOH在75ml四氢呋喃中的混合物室温搅拌过夜。真空蒸发四氢呋喃，水合混合物然后用1NHCl酸化。过滤产生的固体物，干燥得到1.9g(96％)固体。
1H-NMR(CH3OD)δ8.4(d，1H，J＝8Hz)，8.3(dd，1H，J＝2，5Hz)，8.0(d，1H，J＝9Hz)，7.6(s，1H)，7.5(d，1H，J＝9Hz)，7.2(dd，1H，5，8Hz).
MS(m/z)257(M+，20)，256(100).
制备例3式(5.0.3)所示的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-N-[4-[2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基]-苄基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用4-[2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基]-苄胺(Korytnyk等，J.Med.Chem.，21，507，1978)替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.6(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.2(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.8(m，1H)，7.5(d，1H，J＝2Hz)，7.4(m，2H)，7.3(m，5H)，4.7(d，2H，J＝6Hz)，4.0(m，2H)，3.7(m，2H)，1.6(s，3H).
制备例4式(5.0.4)所示的(±)-1-[5-氨基甲基-噻吩-2-基]-乙醇 0℃下，向400mg(2.61mmol)(±)-1-[5-氰基-噻吩-2-基]-乙醇在20ml四氢呋喃中的搅拌溶液内滴加8ml(8.10mmol)1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。回流混合物1小时，冷却到0℃，然后滴加甲醇猝灭。混合物用氯仿稀释，水洗。通过硅藻土过滤所形成的乳液，分离滤液层。干燥(MgSO4)有机萃取物，然后真空浓缩得到310mg(76％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ6.8(m，1H)，6.7(m，1H)，5.0(q，1H，J＝6Hz)，4.0(s，2H)，1.6(d，3H，J＝6Hz).
制备例5式(5.0.5)所示的(±)-1-[5-氰基-噻吩-2-基]-乙醇 0℃、搅拌下，向1.0g(6.61mmol)2-乙酰基-5-氰基噻吩在20ml甲醇中的溶液内加入312mg硼氢化钠。混合物0℃搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物；连续用水及盐水洗涤；然后干燥(MgSO4)；真空浓缩得到一油状物。硅胶层析，以乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到900mg(89％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.5(d，1H，J＝4Hz)，6.9(dd，1H，J＝1，4Hz)，5.1(q，1H，J＝6Hz)，1.6(d，1H，J＝6Hz).
制备例6式(5.0.6)所示的(±)-2-[4-[1-氨基-乙基]-3-氟-苯基]-丙-2-醇 室温搅拌158mg(0.48mmol)(±)-2-[1-[2-氟-4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苯基]乙基]-异吲哚-1，3-二酮和0.08ml(2.4mmol)水合肼在10ml甲醇中的混合物过夜。过滤产生的沉淀物，浓缩滤液得到一固体物。固体物用氯仿研制，过滤，然后浓缩滤液得到110mg(100％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.2(m，3H)，4.3(q，1H，J＝7Hz)，1.5(s，6H)，1.4 (d，3H，J＝7Hz).
制备例7式(5.0.7)所示的(±)-2[2-[2-氟-4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苯基]-乙基]-异吲哚-1，3-二酮 0℃、搅拌下，向311mg(1.0mmo)(±)-2-[1-[4-乙酰基-2-氟-苯基]-乙基]-异吲哚-1，3-二酮和296mg(1.2mmol)氯化铈(III)在20ml无水四氢呋喃中的悬浮液内滴加0.4ml(1.2mmol)3.0M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液。混合物在4小时内缓慢回升至室温；倾入水中；用2N乙酸酸化；然后用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物；连续以水和盐水洗涤；然后干燥；真空浓缩得到一油状物。以乙酸乙酯/己烷(1∶2)为洗脱剂进行硅胶层析，得到165mg(50％)油状物。MS(m/z)327(M+，100)。
制备例8式(5.0.8)所示的(±)-2-[1-[4-乙酰基-2-氟-苯基]-乙基]-异吲哚-1，3-二酮 将1.09g(3.54mmol)(±)-2-[1-[4-溴-2-氟-苯基]-乙基]-异吲哚-1，3-二酮、2.3ml(17.7mmol)丁基乙烯基醚、1.0g(3.9mmol)乙酸铊(I)、1ml(7.1mmol)三乙胺、80mg(0.195mmol)1，3-双(二苯膦基丙烷)和39mg(0.18mmol)乙酸钯(II)在40ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在氮气下脱气，然后90℃加热5小时。混合物倾入水中，之后以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物；连续用水和盐水洗涤；然后干燥(MgSO4)；浓缩得到一油状物。将此油状物溶于50ml四氢呋喃，然后加入50ml 1.0N HCl，之后室温搅拌混合物1小时。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物；依次用水和盐水洗涤；然后干燥(MgSO4)；真空浓缩得到一油状物。以乙酸乙酯/己烷(1∶2)为洗脱剂进行层析，得到330mg(30％)固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.7(m，6H)，7.5(d，1H，J＝11Hz)，5.8(q，1H，7Hz)，2.5(s，3H)，1.9(d，3H，J＝7Hz)制备例9式(5.0.9)所示的(±)-2-[1-[4-溴-2-氟-苯基]-乙基]-异吲哚-1，3-二酮 室温、搅拌下，向1.2g(5.5mmol)(±)-1-[4-溴-2-氟-苯基]-乙醇、886mg(6.0mmol)邻苯二甲酰亚胺和1.6g(6.0mmol)三苯基膦在20ml无水THF中的溶液内逐滴加入1.0ml(6.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌混合物过夜，用乙酸乙酯稀释，并连续用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩得到一油状物。以乙酸乙酯/己烷(1∶4)为洗脱剂硅胶层析，得到1.1g(58％)固体物。
MS(m/z)347/349(M+，100).
制备例10式(5.0.10)所示的(±)-1-[4-溴-2-氟-苯基]-乙醇
0℃、搅拌下，向5.0g(0.025mol)4-溴-2-氟苯甲醛的50ml无水四氢呋喃溶液中逐滴加入10ml 3.0M甲基氯化镁的四氢呋喃溶液。0℃搅拌混合物30分钟，然后再于室温下搅拌2小时。冷却混合物到0℃，然后滴加甲醇猝灭。将混合物倾入水中，用1N HCl酸化，然后以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物、依次用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩得到一油状物。硅胶层析，以乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到3.2g(58％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.3(m，3H)，5.1(q，1H，J＝6Hz)，1.4(d，3H，J＝6Hz).
实施例11式(5.0.11)所示的(R)-二烯丙基-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-胺 冷却2.0g(10.0mmol)(R)-1-(4-溴-苯基)-乙胺和30ml甲苯(无水)的混合物至0℃。之后逐滴加入5.2ml(30.0mmol)二-异丙基乙胺，接着再加入7.4ml(85mmol)烯丙溴。温热所得混合物至室温，然后95℃加热2.5小时。过滤混合物。沉淀物然后用甲苯洗涤，合并滤液和洗涤液，之后真空浓缩得到棕红色油状物。使用15％乙酸乙酯/己烷进行硅胶层析，得到2.76g(99％)油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝8Hz)，7.22(d，2H，J＝8Hz)，5.79(m，2H)，5.10(m.4H)，3.83(q，1H，J＝7Hz)，3.03(m，4H)，1.27(d，3H，J＝7Hz).
制备例12式(5.0.12)所示的(R)-2-[4-(1-二烯丙基氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇
氮气氛下将2.76g(9.9mmol)(R)-二烯丙基-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-胺溶于30mlTHF。然后冷却混合物到-78℃，逐滴加入5.0ml(12mmol)2.5m n-BuLi己烷溶液。混合物然后冷却到-90℃，加入丙酮，在搅拌下继续在-90℃冷却10分钟。混合物然后温热到室温，加MeOH终止反应。然后加入水，所得混合物用乙醚萃取。合并乙醚萃取物；用水和盐水洗涤；MgSO4干燥；过滤并真空浓缩。使用15％乙酸乙酯/己烷进行硅胶层析，得到1.6g(46％)所要终产物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.23(d，2H，J＝8Hz)，5.76(m，2H)，5.09(m，4H)，3.82(q，1H，J＝7Hz)，3.00(m，4H)，1.48(s，6H)，1.27(d，3H，J＝7Hz).
MS(m/z)260(M++1，100).
制备例13式(5.0.13)所示的(R)-2-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇 混合0.63g(0.54mmol)Pd(PPh3)4与25.3mg(162mmol)NDMBA的混合物，置于氮气氛下。随后加入7.0g(27mmol)(R)-2-[4-(1-二烯丙基氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇的140ml二氯甲烷溶液。所得混合物然后在氮气氛围中回流2小时。将反应混合物粗品置于粗硅胶上。硅胶层析，使用7.5％MeOH/CH2Cl2和2％NH4OH/10％MeOH/CH2Cl2顺序洗脱，得到4.5g(93％)所要产物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.26(d，2H，J＝8Hz)，4.11(q，1H，J＝7Hz)，1.52(s，6H)，1.42(d，3H，J＝7Hz).
制备例14式(5.0.14)所示的(S)-二烯丙基-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-胺 按照制备例11的类似方法用(S)-1-(4-溴-苯基)-乙胺替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝8Hz)，7.22(d，2H，J＝8Hz)，5.79(m，2H)，5.10(m，4H)，3.83(q，1H，J＝7Hz)，3.03(m，4H)，1.27(d，3H，J＝7Hz).
制备例15式(5.0.15)所示的(S)-2-[4-(1-二烯丙基氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇 按照制备例12的类似方法用(S)-二烯丙基-[1-(4-溴苯基)-乙基]-胺替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.23(d，2H，J＝8Hz)，5.76(m，2H)，5.09(m，4H)，3.82(q，1H，J＝7Hz)，3.00(m，4H)，1.48(s，6H)，1.27(d，3H，J＝7Hz).
MS(m/z)260(M++1，100).
制备例16式(5.0.16)所示的(S)-2-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇 按照制备例13的类似方法用(S)-2-[4-(1-二烯丙基氨基-乙基)苯基]-丙-2-醇替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.26(d，2H，J＝8Hz)，4.11(q，1H，J＝7Hz)，1.52(s，6H)，1.42(d，3H，J＝7Hz).
制备例17式(5.0.17)的(S)-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己-1-烯基甲基]-异吲哚-1，3-二酮 室温搅拌2.2g(16mmol)K2CO3、1.2g(8.4mmol)邻苯二甲酰亚胺与40ml DMF的混合物0.5小时。之后加入1.7g(7.4mmol)(S)-2-(4-溴甲基环己-3-烯基)-丙-2-醇(Bull等，Aust.J.Chem.46 1869，1993)，室温搅拌所得混合物72小时。加水，混合物然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液；用水和盐水洗涤；干燥(MgSO4)；过滤和真空浓缩。使用20％乙酸乙酯/己烷进行硅胶层析，得到0.62g(28％)所要产物。
MS(m/z)300(M++1，5)，282(100).
制备例18式(5.0.18)所示的(S)-2-(4-氨甲基-环己-3-烯基)-丙-2-醇 冷却0.62g(2.1mmol)(S)-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己-1-烯基-甲基]-异吲哚-1，3-二酮与20mlMeOH的混合物到0℃。之后加入0.2ml(6mmol)水合肼，温热所得混合物至室温，搅拌过夜。真空浓缩反应混合物；用CHCl3研制；过滤，然后浓缩滤液，得到0.31g(63％)固体产物。
MS(m/z)211(100)，170(M++1，55).
制备例19式(5.0.19)所示的(R)-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己-1-烯基甲基]-异吲哚-1，3-二酮 按照制备例17的类似方法，用(R)-2-(4-溴甲基环己-3-烯基)-丙-2-醇(Bull.等，出处同上)替换进行制备。
MS(m/z)300(M++1，5)，282(100).
制备例20式(5.0.20)所示的(R)-2-(4-氨甲基-环己-3-烯基)-丙-2-醇
按照制备例18的类似方法，用(R)-2-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己-1-烯基甲基]-异吲哚-1，3-二酮替换进行制备。
MS(m/z)211(100)，170(M++1，55).
制备例21式(5.0.21)所示的4-(1-羟基-环丙基)-苄腈 冷却二-异丙基胺2.9ml(2.67mmol)的无水THF(5.0ml)溶液到-78℃，用8.26ml n-BuLi(2.5M，20.67mmol)处理。-78℃搅拌0.5小时后，在-78℃利用注射器加入2.0g(13.78mmol)4-乙酰基-苄腈在10ml无水THF中的溶液，接着加入8.37g(0.1M，20.7mmol)二碘化钐的THF溶液。反应混合物然后-78℃搅拌10分钟，尔后加入10.95g(41.34mmol)二碘甲烷，搅拌反应混合物16小时，使反应混合物回升至室温。用1N HCl猝灭反应混合物，真空除去THF，进而用EtOAc萃取。合并萃取液，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到一深色油状物。利用乙酸乙酯/己烷(1∶4)进行硅胶层析，得到0.57g(26％)浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.57(d，2H，J＝9Hz)，7.30(d，2H，J＝9Hz)，1.37(m，2H)，1.09(m，2H).
制备例22式(5.0.22)所示的1-(4-氨甲基-苯基)-环丙醇
按照制备例4的类似方法用4-(1-羟基-环丙基)-苄腈替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(m，4H)，3.83(s，2H)，1.78(br，2H)，1.24(m，2H)，1.01(m，2H).
制备例23式(5.0.23)所示的4-乙酰基-2-氟-苄腈 按照制备例10的类似方法用4-氰基-3-氟-苯甲酸甲酯替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.78(m，3H)，2.61(s，3H).
制备例24式(5.0.24)所示的2-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苄腈 按照制备例21的类似方法用4-乙酰基-2-氟-苄腈替换进行制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(m，1H)，7.15(d，1H，J＝10Hz)，7.01(d，1H，J＝8Hz)，2.60(s，1H)，1.42(m，2H)，1.11(m，2H).
制备例25
式(5.0.25)所示的1-(4-氨甲基-3-氟-苯基)-环丙醇 按照制备例4的类似方法用2-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苄腈替换进行制备。
1H NMR (CDCl3)δ7.23(m，1H)，7.18(m，2H)，3.81(s，2H)，1.22(m，2H)，0.95(m，2H).
制备例26式(5.0.26)所示的(±)-二烯丙基-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-胺 按照制备例11的类似方法用(+/-)-1-(4-溴-苯基)-乙胺替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝8Hz)，7.22(d，2H，J＝8Hz)，5.79(m，2H)，5.10(m，4H)，3.83(q，1H，J＝7Hz)，3.03(m，4H)，1.27(d，3H，J＝7Hz).
制备例27式(5.0.27)所示的(±)-2-[4-(1-二烯丙基氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇 按照制备例12的类似方法用(+/-)-二烯丙基-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-胺替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.23(d，2H，J＝8Hz)，5.76(m，2H)，5.09(m，4H)，3.82(q，1H，J＝7Hz)，3.00(m，4H)，1.48(s，6H)，1.27(d，3H，J＝7Hz).
制备例28式(5.0.28)所示的(±)-2-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇 按照制备例13的类似方法用(+/-)-2-[4-(1-二烯丙基氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.26(d，2H，J＝8Hz)，4.11(q，1H，J＝7Hz)，1.52(s，6H)，1.42(d，3H，J＝7Hz).
制备例29式(5.0.29)所示的苯并-[2，1，3]-噻二唑-5-醇 5-甲氧基-苯并-[2，1，3]-噻二唑(4.09g，24.6mmol)与氢溴酸(60ml，165mmol，30％的乙酸溶液)80℃搅拌5天。冷却混合物到0℃，过滤。固体物用短柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化。真空除去溶剂，得到1.0g黄色固体(27％收率).
1H-NMR(CD3OD)δ7.81(d，1H，J＝2Hz)，7.79(d，1H，J＝2Hz)，7.30(s，1H).
制备例30式(5.0.30)所示的2-(苯并-[2，1，3]-噻二唑-5-基氧基)-烟酸乙酯 2-氯-烟酸乙酯(0.516g，3mmol)、苯并-[2，1，3]-噻二唑-5-醇(0.46g，3mmol)与碳酸铯(2.07g，6.3mmol)的混合物在40mlN，N-二甲基甲酰胺中于80℃搅拌48小时。冷却深橙色混合物，倒入水(600ml)中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层以水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空浓缩混合物得到0.74g黄色固体物(82％收率).
MS(m/z)302(M+，20)，227(100).
制备例31式(5.0.31)所示的2-(苯并-[2，1，3]-噻二唑-5-基氧基)-烟酸 搅拌2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基氧基)-烟酸乙酯(0.74g，2.5mmol)的四氢呋喃(2.78ml)溶液与1M LiOH(2.7ml)过夜。混合物用水稀释，然后用2N盐酸酸化至pHl，过滤得到浅黄色固体(160mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.37(d，1H，J＝6Hz)，8.26(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，7.60(t，1H，J＝2Hz)，7.50(t，1H，J＝2Hz)，7.26(d，1H，J＝8Hz).
实施例1式(5.5.1)所示的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺 搅拌下，向2.0g(7.8mmol)2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-烟酸、1.3g(7.8mmol)2-(4-氨甲基-苯基)-丙-2-醇和1.2g(8.6mmol)1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)在200ml DMF中的溶液内加入1.8g(9.3mmol)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，室温搅拌反应混合物过夜。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，连续用1N NaOH、水、和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到一固体物。使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)进行硅胶层析，得到一固体物。进而以乙酸乙酯/己烷重结晶得到2.1g(68％)固体物，mp149-151℃.
1H-NMR(CDCl3)δ8.6(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.2(dd，1H，J＝2，5Hz)，7.8(m，2H)，7.5(m，2H)，7.2(m，5H)，4.7(d，2H，J＝6Hz)，1.6(s，6H).
MS(m/z)405(M+，5)，387(100).
实施例2式(5.5.2)所示的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-N-[2-氟-4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用2-(4-氨甲基-3-氟-苯基)-丙-2-醇替换进行制备。
MP160-1℃.
MS(m/z)423(M++1，25)，405(100).
实施例3式(5.5.3)所示的反式-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-环己基甲基]-烟酰胺
按照实施例1的类似方法用2-(4-氨甲基-环己-3-烯基)-丙-2-醇替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.6(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.2(dd，1H，J＝2,5Hz)，7.9(d，1H，J＝10Hz)，7.6(m，2H)，7.3(m，4H)，3.4(m，3H)，1.9(m，4H)，1.6(m，2H)，1.2(m，10H).
MS(m/z)410(M+，30)，409(100).
实施例4式(5.5.4)所示的2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-环丁基)-苄基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用2-(4-氨甲基-苯基)环丁醇替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.6(ddd，1H，J＝2.4，8Hz)，8.2(ddd，1H，2.4，5Hz)，7.8(m，2H)，7.5(m，3H)，7.3(m，4H)，4.7(d，2H，J＝6Hz)，2.5(m，2H)，2.1(m，2H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H).MS(m/z)417(M++1,20)，399(100).
实施例5式(5.5.5)所示的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-N-[4-[2，2，2-三氟-1-羟基-乙基]-苄基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用(±)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄胺替换进行制备。
Mp164-6℃.
元素分析C21H15N4O4F3计算值C，56.76；H，3.40；N，12.61.实测值C，56.66；H，3.47；N，12.51.
实施例6式(5.5.6)所示的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-N-[5-[1-羟基-乙基]-噻吩-2-基甲基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用(±)-1-[5-氨甲基-噻吩-2-基]-乙醇替换进行制备。
Mp81-3℃.
元素分析C19H16N4O4S计算值C，57.57；H，4.07；N，14.13.实测值C，57.74；H，4.00；N，14.15.
实施例7
式(5.5.7)所示的N-[4-乙酰基-苄基]-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-烟酰胺 室温搅拌466mg(1.08mmol)2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基]-N-[4-[2-甲基-[1，3]-二氧戊环-2-基]-苄基]-烟酰胺在20ml四氢呋喃与10ml 1.0N HCl中的混合物共计2小时。然后将混合物倾入水中，中和，之后用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，依次用水和盐水洗涤；然后干燥(MgSO4)，真空浓缩得到一固体物。使用乙酸乙酯/己烷(2∶1)为洗脱剂进行硅胶层析，得到一固体物。进而以乙酸乙酯/己烷重结晶得到340mg(75％)固体物。
Mp154-6℃.
元素分析C21H16N4O4计算值C，64.94；H，4.15；N，14.43.实测值C，64.93；H，4.11；N，14.52.
实施例8式(5.5.8)所示的(±)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-{1-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺
按照实施例1的类似方法用(±)-2-[4-[1-氨基-乙基]-3-氟-苯基]-丙-2-醇替换进行制备。
Mp128-130℃.
元素分析C23H21N4O4F计算值C，63.30；H，4.85；N，12.84.实测值C，63.20；H，4.88；N，12.77.
实施例9式(5.5.9)所示的2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用2-(4-氨甲基-3-氯-苯基)-丙-2-醇替换进行制备。
Mp171-3℃.
MS(m/z)439(M++1，5)，421(100).
实施例10式(5.5.10)所示的(±)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-乙基)-苄基]-烟酰胺
按照实施例1的类似方法用1-(4-氨甲基-苯基)-乙醇替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.65(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.21(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.84(m，2H)，7.51(m，1H)，7.28(m，5H)，4.87(q，1H，J＝6Hz)，4.70(d，2H，J＝6Hz)，1.45(d，3H，J＝6Hz).
MS(m/z)391(M++1，5)，373(100).
实施例11式(5.5.11)所示的(-)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用(R)-2-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.18(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.84(dd，1H，J＝1Hz，9Hz)，7.51(m，1H)，7.41(d，2H，J＝8Hz)，7.30(d，2H，J＝8Hz)，7.22(m，2H)，5.31(m，1H)，1.56(d，3H，J＝7Hz)，1.51(s，6H).
MS(m/z)417(M--1，100).25D＝-66.74°(4.45，CHCl3).
实施例12式(5.5.12)所示的(+)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用(S)-2-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.18(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.84(dd，1H，J＝1Hz，9Hz)，7.51(m，1H)，7.41(d，2H，J＝8Hz)，7.30(d，2H，J＝8Hz)，7.22(m，2H)，5.31(m，1H)，1.56(d，3H，J＝7Hz)，1.51(s，6H).
MS(m/z)417(M--1，100)[α]25D＝+67.43°(5.65，CHCl3).
实施例13式(5.5.13)所示的(+)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己基-1-烯基甲基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用(R)-2-(4-氨甲基-环己-3-烯基)-丙-2-醇替换进行制备。
MS(m/z)409(M++1，5)，391(100).25D＝+0.45(0.013，CHCl3).
实施例14式(5.5.14)所示的(-)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己-1-烯基甲基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用(S)-2-(4-氨甲基-环己-3-烯基)-丙-2-醇替换进行制备。
MS(m/z)409(M++1，5)，391(100).25D＝-1.01(0.0033，CHCl3).
实施例15式(5.5.15)所示的2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-环丙基)-苄基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用1-(4-氨甲基-苯基)-环丙醇替换进行制备。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.94(s，1H)，8.24(m，1H)，8.13(d，1H，J＝7Hz)，8.09(d，1H，J＝9Hz)，7.47(d，1H，J＝2Hz)，7.31(t，1H，J＝5Hz)，7.20(d，2HJ＝8Hz)，7.09(d，2H，J＝8Hz)，5.83(s，1H)，4.42(d，2H，J＝5Hz)，1.01(m，2H)，0.82(m，2H).
MS(m/z)402(M--1，100).
实施例16式(5.5.16)所示的2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[2-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苄基]-烟酰胺 按照实施例1的类似方法用1-(4-氨甲基-3-氟-苯基)-环丙醇替换进行制备。
1H NMR(CDCL3)δ8.50(d，1H，J＝8Hz)，8.13(m，1H)，7.94(m，1H)，7.80(d，1H，J＝10Hz)，7.48(s，1H)，7.24(m，1H)，7.17(m，1H)，6.95(dd，1H，J＝12Hz，2Hz)，6.84(dd，1H，J＝12Hz，2Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，1.17(d，2H，J＝2Hz)，0.87(d，2H，J＝2Hz).
Mp155-156℃.
实施例17式(5.5.17)所示的(±)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺
按照实施例1的类似方法用(+/-)-2-[4-(1-氨基-乙基)-苯基]-丙-2-醇替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.57(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.18(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.84(dd，1H，J＝1Hz，9Hz)，7.51(m，1H)，7.41(d，2H，J＝8Hz)，7.30(d，2H，J＝8Hz)，7.22(m，2H)，5.31(m，1H)，1.56(d，3H，J＝7Hz)，1.51(s，6H).MS(m/z)417(M--1，100).
Mp116-117℃.
实施例18式(5.5.18)所示的(±)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1，2，2，-三甲基-丙基)-苄基]-烟酰胺 5.0g(34.4mmol)4-乙酰基苄腈溶于无水THF，然后在0℃下加到60ml无水THF与21.0ml 2M叔丁基氯化镁(41.2mmol)的溶液中。0℃搅拌反应混合物0.5小时，然后加10ml甲醇猝灭。混合物然后加水稀释，用草酸酸化。之后以乙醚提取混合物，合并有机层，用水和盐水洗涤；尔后MgSO4干燥；过滤；浓缩。使用20％乙酸乙酯/己烷进行硅胶层析，得到2.60g(37％)粗产物。将层析分离得到的粗产物(12.8mmol)溶于无水THF，冷却到0℃。之后逐滴加入38.4ml 1.0MLiAlH4(38.4mmol)，然后温热反应混合物到室温，进而再回流1小时。混合物然后冷却到0℃，加入15ml甲醇。用CHCl3和水稀释混合物，然后通过硅藻土过滤，分层。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。分离得到粗产物0.76g(3.67mmol)。粗产物然后用于下步反应，类似实施例1所述制备终产物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.54(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.20(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.88(m，1H)，7.76(d，1H，J＝6Hz)，7.45(s，1H)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.20(m，3H)，4.63(d，2H，J＝5Hz)，1.50(s，3H)，0.82(s，9H).
MS(m/z)445(M--1，100).
实施例19式(5.5.19)所示的(±)-2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1，2-二甲基-丙基)-苄基]-烟酰胺 按照实施例18的类似方法用异丙基氯化镁替换进行制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.64(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.22(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，7.82(m，2H)，7.52(s，1H)，7.22(m，5H)，4.69(d，2H，J＝5Hz)，1.98(m，1H)，1.48(s，3H)，0.84(d，3H，J＝7Hz)，0.75(d，3H，J＝7Hz).MS(m/z)415(M+-18，100).
实施例20式(5.5.20)所示的2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苄基]-烟酰胺 向冷却到0℃的2-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-烟酰胺(300mg，0.74mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入三甲基氰化硅(1ml，7.4mmol)，接着缓慢加入四氯化锡(7滴1.0M二氯甲烷溶液)。温热反应混合物到室温过夜。加入碳酸钾(300mg，2.10mmol)和氟化钾二水合物(120mg，2.10mmol)，之后滴加水。剧烈搅拌反应混合物90分钟，之后加入硅胶(600mg)。过滤混合物，用二氯甲烷充分洗涤。滤液用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到124mg浅黄色固体。产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到96mg(31％收率)浅黄色固体物。
1H NMR(CDCl3)δ8.66(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.22(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)，7.87(dd，2H，J＝1Hz，10Hz)，7.55-7.19(m，6H)，4.72(d，2H，J＝6Hz)，1.69(s，6H).
MS(m/z)414(M++1，100).
实施例21式(5.5.21)所示的2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基氧基)-N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-烟酰胺 将2-(苯并[2，1，3]-噻二唑-5-基氧基)-烟酸(30.8mg，0.11mmol)、2-(4-氨甲基-苯基)-丙-2-醇(18.6mg，0.11mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(16.8mg，0.12mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(25.9mg，0.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，室温搅拌过夜。将所得溶液倾入水(30ml)中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1N NaOH、水和盐水连续洗涤，然后硫酸钠干燥，真空浓缩。所得琥珀色油状物用快速柱色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到白色泡沫物(29mg，0.07mmol)。
MS(m/z)419(M-，100).
1H NMR(CDCl3)δ8.66(d，1H，J＝8Hz)，8.19(dd，1H，J＝5，2Hz)，7.99(m，2H)，7.70(d，1H，J＝2Hz)，7.41(m，3H)，7.31(d，1H，J＝8Hz)，7.23(m，1H)，4.70(d，2H，J＝5Hz)，1.53(s，6H).
实施例22式(5.5.22)所示的2-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基氧基)-N-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-烟酰胺 按照实施例21的类似方法用2-(4-氨甲基-3-氟-苯基)-丙-2-醇替换进行制备.(66％收率)，m.p.＝124-125℃.
1H NMR(CDCl3)δ8.65(d，1H，J＝6Hz)，8.21(m，2H)，8.03(d，1H，J＝10Hz)，7.76(s，1H)，7.45(d，1H，J＝10Hz)，7.39(t，1H，J＝8Hz)，7.23(d，1H，J＝6Hz)，7.20(d，1H，J＝10Hz)，4.74(d，2H，J＝6Hz)，1.53(s，6H).
权利要求
1.式(1.0.0)化合物或其药学上可接受的盐 -其中--m是0、1或2；-n是1或2；-W是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0、1或2；或-N(R3)-，R3具有如下所述的含义；-Y是＝C(RE)-，或-[N→(O)]-；-其中---RE选自-H、-F、-Cl、-CN、-NO2、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、氟代-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟代(C1-C3)烷氧基、-OH和-C(＝O)NR12R13，其中R12和R13如下所定义；-RA和RB各自独立地选自-H、-F、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基、苄基；和选自以下的杂环基吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基或杂环基各自独立地被0-3个取代基R10所取代；-其前提条件是-对于RA和RB的上述含义和所有其它含义，当作为RA或RB的取代基R10具有-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的含义时，所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与意义为OR12的Z的位置关系是非连位的；-其中---R10选自-F、-Cl、-CF3、-CN、(C1-C2)烷基、-OR12、-C(＝O)OR12、-O-C(＝O)R13、-C(＝O)NR12R13、-O-C(＝O)NR12R13、-NR12R13、-NR12C(＝O)R13、-NR12C(＝O)OR13、-NR12S(＝O)2R13、-S(＝O)2NR12R13；-其中---R12和R13各自独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C3-C6)环烷基、苯基、苄基，和单环杂环基，包括其中氮杂原子置换一个碳原子的(C3-C6)环烷基、任选第二个氮杂原子置换第二个碳原子的5-或6-员杂环基以及进一步任选氧杂原子置换第三个碳原子的5-或6-员杂环基；其中所述烷基、链烯基、环烷基、苯基、苄基或单杂环基被0-3个选自F和Cl的取代基所取代；-或者-在m是1的条件下，-RA和RB一起形成式(1.1.0)的螺状基团 -其中---r和s独立地是0-4，其条件是r+s的和至少为1但不大于5；-并且---QA选自-CH2-、-CHF、-CF2、-NR12-、-O-，和-S(＝O)t-，其中t是0、1或2；所述螺基团的任何一个或多个碳原子，包括QA定义中-CH2-的碳原子被0-3个取代基R10所取代，其中R10和R12具有如上定义的含义，其前提条件是，对于RA和RB的上述含义和RA和RB所有其它含义，当作为RA或RB的取代基的R10具有-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13的含义时，所述-OR12、-O-C(＝O)R13或-OC(＝O)NR12R13与意义为OR12的Z的位置关系是非连位的；-RC和RD具有上述RA和RB定义的含义，只是RC和RD至少一个必须是H；它们彼此独立地选自于RA和RB；-Q是苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、单环的(C5-C7)环烷基，选自环戊烯基、环己烯基和环庚烯基的单环(C5-C7)环烯基，或双环的-(C7-C10)环烷基或-(C7-C10)环烯基，优选选降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[2.2.2]辛-5-烯基、双环[2.2.2]辛-7-烯基、双环[3.3.1]壬烷基和金刚烷基；-R1和R2各自独立地选自-H、-F、-Cl、-R12、-OR12、-S(＝O)pR12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-CN、-NO2、-C(＝O)NR12R13、-OC(＝O)NR12R13、-NR14C(＝O)NR15R12、-NR14C(＝NR14)NR15R12、-NR14C(＝NCN)NR15R12、-NR14C(＝N-NO2)NR15R12、-C(＝NR14)NR15R12、-OC(＝NR14)NR15R12、-OC(＝N-NO2)NR15R12、-NR15R12、-CH2NR15R12、-NR14C(＝O)R12、-NR14C(＝O)OR12、-NR14S(＝O)pR13；和-S(＝O)pNR12R13；其中p是0、1或2；R12和R13具有如上定义的含义；并且R14和R15具有如下定义的含义；-R3是-H、-(C1-C3)烷基、-(C1-C3)烷氧基、-OH、苯基或苄基；-R4是一个独立选自以下各组的基团-(a)-H、-F、-CI、-(C2-C4)炔基、-R12、-OR12、-S(＝O)pR12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-CN、-NO2、-C(＝O)NR15R12、-OC(＝O)NR15R12、-NR14C(＝O)NR15R12、-NR14C(＝NR14)NR15R12、-NR14C(＝NCN)NR15R12、-NR14C(＝N-NO2)NR15R12、-C(＝NR14)NR15R12、-OC(＝NR14)NR15R12、-OC(＝N-NO2)NR15R12、-NR15R12、-S(＝O)pNR15R12、和-CH2C(＝NR14)NR15R12，其中p是0、1或2；R12具有如上定义的含义；-其中---R14选自-H、-CH3和-CH2CH3；--R15独立选自于-H、-C(＝O)OR12、-C(＝O)NR12R13、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)链烯基、-(C1-C2)烷氧基、-(C3-C7)环烷基和苯基；其中R12和R13具有如上定义的含义；所述烷基、链烯基；烷氧基、环烷基和苯基被0-2取代基R21所取代；-其中--R21独立选自于-F、-CI、-C(＝O)OR23，其中R23和R24具有如下定义的含义，-OH、-CN、-C(＝O)NR23R24、-NR23R24、-NR23C(＝O)R24、-NR23C(＝O)OR24、-NR23S(＝O)pR24和-S(＝O)pNR23R24，其中p具有如上定义的含义，-(C1-C4)烷基(包括二甲基)和-(C1-C4)烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个独立选自于以下的取代基所取代-F和-CI、-(C1-C2)烷氧羰基、-(C1-C2)烷酰基和-(C1-C2)烷羰氧基；-其中-R23和R24独立地为-H或-(C1-C2)烷基；-R4进一步--(b)独立选自于-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个取代基-F或-Cl所取代；或者被0或1取代基(C1-C2)烷氧羰基-、(C1-C2)烷羰基-或-(C1-C2)烷羰氧基所取代；-R4还进一步--(c)独立选自于以下的芳基或杂环基苯基、苄基、呋喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、对噻嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、2-H-苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、1-H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基和嘌呤基；其中，所述烷基、烷氧基、芳基和杂环基各自独立地被0-3个取代基R10所取代，其中R10具有如上定义的含义；-R5和R6一起形成一个基团，它选自分式(1.1.1)-(1.1.5)基团 -其中--R7和R8各自独立地是-H、-CH3、-OR14，其中R14具有如上定义的含义；或者它们不存在，在这种情况下，虚线----表示双键；-以及--Z独立选自于-OR12、-C(＝O)R12和-CN，其中R12具有如上定义的含义。
2.根据权利要求1的化合物，其中m是1，n是1；RA和RB是-H、-F、-CF3，或者是被0或1个-F、-Cl、-CF3、-CN、-NH2或C(＝O)NH2取代的-(C1-C6)烷基，或者一起形成被0或1个-F、-Cl、-CF3或-CN取代的螺-(C3-C6)环烷基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H、-(C1-C4)烷基或苯基，它们各自被0或1个-F、-Cl或-CN所取代；W是-O-；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F、-Cl、-CN、-CH3或-OCH3；R1和R2是-H、-F、-Cl、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-OCH3、-OCHF2或OCF3；R3是-H或-CH3；R4是-H、-F、-CN、-NO2、-OH、-CH3或-OCH3；R5和R6一起形成一个分式(1.1.1)、分式(1.1.4)或分式(1.1.5)表示的基团，其中，R7和R8在所述每个分式中为不存在、-H或-CH3；Q是苯基、降冰片烷基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、环己烯基或环己基；Z为OR12或-C(＝O)R12，其中R12是-H、-CH3、-CH2CH3或-C(CH3)3；或Z是-CN。
3.根据权利要求2的化合物，其中RA和RB均为-CH3，或者一个为-CH3，另一个为-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或者一个为-H，另一个为-CH3或-CF3，或者一起形成螺环丙基或螺环丁基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H或-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F或-Cl；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；R5和R6一起形成一个分式(1.1.1)或分式(1.1.4)表示的基团，其中，R7和R8均不存在；Q是苯基、噻吩基、环己烯基或环己基；Z为OR12，其中R12是-H，或Z是-C(＝O)R12，其中R12是-H或-CH3，或Z是-CN。
4.根据权利要求3的化合物，其中RA和RB均为-CH3，或者一起形成螺环丙基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H或-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F或-Cl；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；R5和R6一起形成一个分式(1.1.1)表示的基团，其中R7和R8均不存在；Z为OR12，其中R12是-H。
5.根据权利要求4的化合物，其中RA和RB均为-CH3；Rc和RD均为-H；Y是＝C(RE)，其中RE是-H；R1和R2之一是-H，另一个为-F。
6.根据权利要求2的化合物，其中Y是＝C(RE)，其中RE是-F；R1和R2均为-H。
7.根据权利要求6的化合物，其中R5和R6一起形成一个分式(1.1.4)表示的基团，并且其中RA和RB均为-CH3，或者一个为-H，另一个为-CH3，或者一起形成螺环丙基；Rc和RD之一是-H，另一个是H或-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H或-F；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；R7和R8均不存在；Q是苯基、降冰片烷基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或环己基；Z为OR12，其中R12是-H。
8.根据权利要求1的化合物，其中m是1，n是1；RA和RB是-H、-CF3、或者是被0或1个-F、-Cl、-CF3、-CN、-NH2或-C(＝O)NH2取代的-(C1-C6)烷基，或者一起形成被0或1个-F、-Cl、-CF3或-CN取代的螺-(C3-C6)环烷基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H、-(C1-C4)烷基或苯基，它们各自被0或1个-F、-Cl或-CN所取代；W是-O-；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F、-Cl、-CN、-CH3或-OCH3；R1和R2是-H、-F、-Cl、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-OCH3、-OCHF2或OCF3；R3是-H；R4是-H、-F、-CN、-NO2、-OH、-CH3或-OCH3；R5和R6一起形成一个分式(1.1.5)表示的基团，其中，R7是-H或-CH3；Q是苯基、降冰片烷基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、环己烯基或环己基；Z为OR12或-C(＝O)R12，其中R12是-H、-CH3、-CH2CH3或-C(CH3)3，或Z是-CN。
9.根据权利要求1的化合物，其中RA和RB均为-CH3，或者一个为-CH3，另一个为-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或者一个为-H，另一个为-CH3或-CF3，或者一起形成螺环丙基或螺环丁基；Rc和RD之一是-H，另一个是-H或-CH3；Y是＝C(RE)，其中RE是-H、-F或-Cl；R1和R2是-H、-F或-Cl；R3是-H；R4是-H；Q是苯基、噻吩基、环己烯基或环己基；Z为OR12，其中R12是-H，或Z是-C(＝O)R12，其中R12是-H或-CH3，或Z是-CN。
10.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自式(5.5.1)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-[I-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.2)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[2-氟-4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.3)的反式-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-环己基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.4)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-羟基-环丁基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.5)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-[2，2，2-三氟-1-羟基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.6)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-羟基-乙基]-噻吩-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.7)的N-[4-乙酰基-苄基]-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-烟酰胺；式(5.5.8)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-{1-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺；式(5.5.9)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[2-氯-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.10)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-羟基-乙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.11)的(-)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺；式(5.5.12)的(+)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺；式(5.5.13)的(+)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-环己-1-烯基甲基]-烟酰胺；式(5.5.14)的(-)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-环己-1-烯基甲基]-烟酰胺；式(5.5.15)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-羟基-环丙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.16)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[2-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.17)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺；式(5.5.18)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-苄基]烟酰胺；式(5.5.19)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-羟基-1，2-二甲基-丙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.20)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.21)的2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.22)的2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-氧基]-N-[2-氟-4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.23)的2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-羟基-环丁基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.24)的(+)-2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-氧基]-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺；式(5.5.25)的(+)-2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-氧基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-环己-1-烯基甲基]-烟酰胺；式(5.5.26)的2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-氧基]-N-[2-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.27)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-羟基-1，2，2-三甲基-丙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.28)的2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-氧基]-N-[2-氟-4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.29)的(±)-2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-氧基]-N-[4-[2，2，2-三氟-1-羟基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.30)的(-)-2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-氧基]-N-{1-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺；式(5.5.31)的2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-氧基]-N-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.32)的2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-氧基]-N-[2-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.33)的反式-2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-氧基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-环己基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.34)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-环戊-1-烯基甲基]-烟酰胺；式(5.5.35)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[3-[1-羟基-1-甲基-乙基]-降冰片烷-6-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.36)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[3-[1-羟基-1-甲基-乙基]-7-氟-降冰片-5-烯-6-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.37)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[2-[2，2，2-三氟-1-基-乙基]-双环[2，2，2]-辛烷-5-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.38)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[3-乙酰基-双环[2，2，2]-辛-7-烯-5-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.39)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[8-[1-羟基-1-甲基-乙基]-双环[3，2，1]-辛烷-3-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.40)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-羟基-乙基]-呋喃-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.41)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-羟基-1-甲基-乙基]-吡啶-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.42)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-羟基-1-甲基-乙基]-噁唑-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.43)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-羟基-1-甲基-乙基]-噻唑-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.44)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[6-[1-羟基-1-甲基-乙基]-吡啶-3-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.45)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-羟基-环丙基]-吡啶-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.46)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-羟基-1，2-二甲基-丙基]-噁唑-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.47)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-氰基-1-甲基-乙基]-噻唑-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.48)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-硫基]-N-[2-氟-4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.49)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-硫基]-N-[2-氟-4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.50)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-硫基]-N-{1-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙基}-烟酰胺；式(5.5.51)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-硫基]-N-[2-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苄基]-烟酰胺；式(5.5.52)的2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-硫基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.53)的2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-硫基]-N-[2-氟-4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-苄基]-烟酰胺；式(5.5.54)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-硫基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-环戊-1-烯基甲基]-烟酰胺；式(5.5.55)的2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-硫基]-N-[3-[1-羟基-1-甲基-乙基]-7-氟-降冰片-5-烯-6-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.56)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噁二唑-5-基-硫基]-N-[5-[1-羟基-乙基]-呋喃-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.57)的2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-硫基]-N-[5-[1-羟基-1-甲基-乙基]吡啶-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.58)的2-苯并[1，2，3]噁二唑-5-基-硫基]-N-[5-[1-羟基-1-甲基-乙基]-噁唑-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.59)的2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-氧基]-N-[4-[1-羟基-1-甲基-乙基]-环戊-1-烯基甲基]-烟酰胺；式(5.5.60)的2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-氧基]-N-[3-[1-羟基-1-甲基-乙基]-降冰片烷-6-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.61)的2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-硫基]-N-[3-[1-羟基-1-甲基-乙基]-7-氟-降冰片-5-烯-6-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.62)的2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-氧基]-N-[3-乙酰基-双环[2，2，2]-辛-7-烯-5-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.63)的(±)-2-[苯并[2，1，3]噻二唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-羟基-乙基]-呋喃-2-基-甲基]-烟酰胺；式(5.5.64)的2-[2-甲基-苯并[1，2，3]三唑-5-基-氧基]-N-[5-[1-羟基-1-甲基-乙基]-吡啶-2-基-甲基]-烟酰胺。
11.治疗PDE4同功酶介导的疾病、紊乱或病症患者的方法，该同功酶对人嗜酸性细胞的活化和脱粒起调控作用，所述方法包括，给需要治疗的患者治疗有效量的如权利要求1定义的式(1.0.0)化合物。
12.用于治疗PDE4同功酶介导的疾病、紊乱或病症患者的药物组合物，该同功酶对人嗜酸性细胞的活化和脱粒起调控作用，所述组合物包括治疗有效量的如权利要求1定义的式(1.0.0)化合物和可药用载体。
13.根据权利要求11的方法，所述疾病、紊乱或病包括症选自以下一种或几种-任何类型、病原学或发病机理的哮喘，或者选自下面的哮喘特应性哮喘，非特应性哮喘，过敏性哮喘，特应性、支气管性、IgE-介导的哮喘，支气管哮喘，特发性哮喘，真性哮喘，病理生理性失调引起的内因性哮喘，环境因素引起的外因性哮喘，原因不明的或非显性原因的特发性哮喘，非特应性哮喘，支气管性哮喘，气肿性哮喘，运动诱导性哮喘，职业性哮喘，由细菌、真菌、原虫或病毒感染引起的感染性哮喘，非过敏性哮喘，初期性哮喘，婴儿哮喘综合征；-慢性或急性支气管缩窄，慢性支气管炎，细小气管阻塞，和肺气肿；-任何类型、病原学或发病机理的、阻塞性或炎性气道疾病，或者选自下面的阻塞性或炎性气道疾病哮喘，尘肺病，慢性嗜酸性肺炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿或与之相关的呼吸困难所在内的COPD，以不可逆性、进行性气管阻塞为特征的COPD，成人呼吸痛苦综合征(ARDS)，以及其它药物治疗继发的气管反应过度的加剧；-任何类型、病原学或发病机理的尘肺病，或者选自下面的尘肺病矾土肺或矾土矿工病，炭肺或煤矿工哮喘，石棉肺或蒸汽管工哮喘，石末肺或燧石病，吸入鸵鸟毛尘引起的鸵鸟毛尘肺，吸入铁尘引起的铁尘肺，矽肺或磨工病，棉屑肺或棉尘性哮喘，以及滑石尘肺病；-任何类型、病原学或发病机理的支气管炎，或者选自下面的支气管炎急性支气管炎，喉部支气管炎，花生仁吸入性支气管炎，卡他性支气管炎，格鲁布性支气管炎，干性支气管炎，感染性哮喘性支气管炎，增生性支气管炎，葡萄球菌或链球菌感染性支气管炎，以及肺泡性支气管炎；-任何类型、病原学或发病机理的支气管扩张，或者选自下面的支气管扩张圆柱形支气管扩张，成囊性支气管扩张，梭形支气管扩张，细支气管扩张，囊状支气管扩张，干性支气管扩张，和滤泡状支气管扩张；-任何类型、病原学或发病机理的季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎或鼻窦炎，或者选自下面的鼻窦炎化脓性或非化脓性鼻窦炎，急性或慢性鼻窦炎，以及筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎；-任何类型、病原学或发病机理的类风湿关节炎，或者选自下面的类风湿关节炎急性关节炎，急性痛风性关节炎，慢性关节炎，退化性关节炎，感染性关节炎，Lyme关节炎，增生性关节炎，牛皮癣性关节炎，以及脊椎性关节炎；-与炎症有关的痛风、发热和疼痛；-任何类型、病原学或发病机理的嗜酸性细胞相关性病症，或者选自下面的嗜酸性细胞相关性病症嗜酸粒细胞增多症，肺部浸润性嗜酸细胞增多症，Loffler’s综合征，慢性嗜酸性肺炎，热带性肺部嗜酸粒细胞增多症，支气管肺炎曲霉病，曲霉肿、含嗜酸性细胞风湿性肉芽肿，变应性肉芽肿血管炎或Churg-Strauss综合征，多关节性结节(PAN)，以及全身坏死性结节性脉管炎；-特应性皮炎或过敏性皮炎，或过敏性或特应性湿疹；-任何类型、病原学或发病机理的荨麻疹，或者选自下面的荨麻疹免疫介导性荨麻疹，补体介导性荨麻疹，致荨麻疹物质所介导的荨麻疹，物理药剂引起的荨麻疹，应激反应引起的荨麻疹，特发性荨急性荨麻疹，慢性荨麻疹，血管性水肿，胆碱能荨麻疹，常染色体显性寒性荨麻疹或获得性寒性荨麻疹，接触性荨麻疹，巨大荨麻疹，以及丘疹荨麻疹；-任何类型、病原学或发病机理的结膜炎，或者选自下面的结膜炎光化性结膜炎，急性卡他性结膜炎，急性触染性结膜炎，变应性结膜炎，特应性结膜炎，慢性卡他性结膜炎，化脓性结膜炎，以及春季结膜炎；-任何类型、病原学或发病机理的眼色素层炎，或者选自下面的色素层炎色素层全部或部分发炎，前眼色素层炎，虹膜炎，睫状体炎，虹膜睫状体炎，肉芽肿眼色素层炎，非肉芽肿眼色素层炎，晶状体抗原性眼色素层炎，后眼色素层炎，脉络膜炎以及，脉络膜视网膜炎；-牛皮癣；-任何类型、病原学或发病机理的多发性硬化症，或者选自下面的多发性硬化病原发性进行性多发硬化症，以及缓解复发性多发硬化症；-任何类型、病原学或发病机理的自身免疫/炎性疾病，或者选自下面的自身免疫/炎性疾病自身免疫性血液疾病，溶血性贫血，再生障碍性贫血，单纯红细胞贫血，特发性血小板减少性紫癜，全身性红斑狼疮，多发性软骨炎，硬皮病，Wegner’s肉芽肿病，皮肤肌炎，慢性活动性肝炎，重症肌无力，Stevens-Johnson综合征，特发性口炎性腹泻，自身免疫性炎性肠病，溃疡性结肠炎，Crohn’s病，内分泌性眼病，Grave’s病，肉状瘤病，牙槽炎，慢性高过敏性肺炎，原发性胆汁肝硬变，少年糖尿病或I型糖尿病，前色素层炎，肉芽肿色素层炎或后色素层炎，角膜结膜炎，流行性角膜结膜炎，弥漫性间质性肺纤维化或间质性肺纤维化，特发性肺纤维化，囊纤维化，牛皮癣性关节炎，伴有或不伴有肾病综合征的肾小球性肾炎，急性肾小球性肾炎，特发性肾病综合征，微小病变肾病；炎性/过度增生性皮肤病，牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎，过敏性接触性皮炎，良性家族性天疱疮，红斑天疱疮，落叶性天疱疮，以及寻常性天疱疮；-预防器官移植后的同种异体移植排斥；-任何类型、病原学或发病机理的炎性肠病(IBD)，或者选自下面的炎性肠病溃疡性结肠炎(UC)，胶原性结肠炎，息肉状结肠炎，透壁性结肠炎，以及Crohn’s病(CD)；-任何类型、病原学或发病机理的脓毒性休克，或者选自下面的脓毒性休克肾衰，急性肾衰，恶病质，疟疾恶病质，垂体性恶病质，尿毒症性恶病质，心性恶液质，肾上腺性恶病质或Addison’s病，癌性恶病质，以及人免疫缺陷病毒(HIV)感染形成的恶病质；-肝损伤；-肺高血压，以及低氧症引起的肺高血压；-骨损失病，原发性骨质疏松，和继发性骨质疏松；-任何类型、病原学或发病机理的中枢神经系统疾病，或者选自下面的中枢神经系统疾病抑郁症，Parkinson’s病，认识和记忆力减退，迟发性运动障碍，药物依赖，动脉硬化性痴呆，以及伴有Huntington’s舞蹈病、Wilson’s病、震颤麻痹以及丘脑萎缩的痴呆；-感染，尤其是病毒感染，其中这类病毒增加其宿主中TNF-α的产生，或者对在宿主中TNF-α的上调敏感，因而它们的复制或其它活性会受到不利影响；包括选自下面的病毒HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒，CMV，流感病毒，腺病毒，以及疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯疱疹；-酵母菌和真菌感染，所述酵母菌和真菌在宿主中对TNF-α的上调敏感或引起TNF-α的产生，当选择其它药物联合给药治疗全身性酵母菌和真菌感染时，这些药物包括但不限于，多粘菌素，多粘菌素B；咪唑类，克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑；三唑类，氟康唑和伊曲康唑；以及两性霉素，两性霉素B和脂质体两性霉素B；-局部缺血性再灌注损，自身免疫性糖尿病，视网膜自体免疫，慢性淋巴细胞白血病，HIV感染，红斑狼疮，肾和输尿管疾病，泌尿生殖器和肠胃疾病，以及前列腺疾病；
14.根据权利要求13的治疗方法，所述疾病和病症(1)炎性疾病或病症，包括关节炎、类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎，炎性肠病、溃疡性结肠炎、慢性肾小球肾炎、皮炎和Crohn’s病；(2)呼吸道疾病和病症，包括哮喘、急性呼吸痛苦综合征、慢性肺炎疾病、支气管炎、慢性阻塞性气管疾病和矽肺；(3)感染性疾病和病症，包括脓毒症、脓毒性休克、内毒性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征，细菌、病毒或真菌感染引起的发热和肌肉疼痛，以及流感；(4)免疫疾病和病症，包括自身免疫性糖尿病、全身性红斑狼疮、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、多发性硬化症、牛皮癣和过敏性鼻炎；以及(5)其它疾病和病症，包括骨吸收疾病、再灌注损伤、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、人获得性免疫缺陷综合征继发的恶病质(AIDS)、人免疫缺陷病毒(HIV)感染或AIDS相关性综合征(ARC)，癜痕瘤的形成，癜痕组织的形成，I型糖尿病和白血病。
15.权利要求1定义的式(1.0.0)化合物与一种或多种选自以下的物质的组合(a)白三烯生物合成抑制剂5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，选自齐留通、ABT-761、fenleuton、替泊沙林、Abbott-79175；Abbott-85761、式(5.2.8)的N-(5-取代的)噻吩-2-烷基磺酰胺、式(5.2.10)的2，6-二叔丁基苯酚腙、包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138在内的甲氧基四氢吡喃类、式(5.2.12)的化合物SB-210661及其所属类化合物，L-739,010所属的吡啶基-取代的2-氰基萘类化合物，L-746,530所属的2-氰基喹啉一类化合物，MK-591、MK-886和BAYx1005所属的吲哚类和喹啉类化合物；(b)白三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4受体拮抗剂，选自L-651，392所属的吩噻嗪-3-酮类化合物，CGS-25019c所属的脒基化合物类，ontazolast所属的苯并噁唑醇胺类，BIIL284/260所属的苯甲脒类，以及zafirlukast、阿鲁司特、montelukast、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195所属的化合物类；(c)包括同功酶PDE4D抑制剂在内的PDE4抑制剂；(d)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂，或5-脂氧化酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；(e)5-脂氧化酶(5-LO)双重抑制剂和血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(f)包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗剂在内的白三烯拮抗剂(LTRAs)；(g)抗组胺H1受体拮抗剂，包括西替利嗪、氯雷他定、desloratadine、fexofenadine、阿司咪唑、氮斯汀和扑尔敏；(h)护胃H2受体拮抗剂；(i)α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂，口服或局部给药用以减轻充血，包括丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、萘甲唑啉盐酸盐、羟甲唑啉盐酸盐、四氢唑啉盐酸盐、赛洛唑啉盐酸盐和乙基去甲肾上腺素盐酸盐；(j)与5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂联合使用的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂；(k)抗胆碱能剂，包括异丙托溴铵、噻托溴胺、氧托溴铵、perenzepine和替仑西平；(l)β1-β4-肾上腺素激动剂，包括奥西那林、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、比托特罗甲磺酸盐，和吡布特罗；(m)茶碱和氨茶碱；(n)色甘酸钠；(o)毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂；(p)COX-1抑制剂(NSAIDs)，包括rofecoxib在内的COX-2选择性抑制剂，以及氧化-氮NSAIDs；(q)胰岛素样生长因子I型(IGF-1)模拟剂；(r)环索奈德；(s)具有减少全身性副作用的、吸入性糖皮质激素，包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安西龙丙酮、倍氯米松二丙酸盐、布地奈德、氟替卡松丙酸盐，和莫米松糠酸盐；(t)类胰蛋白酶抑制剂；(u)血小板激活因子(PAF)拮抗剂；(v)对内源性发炎实体具有活性的单克隆抗体；(w)IPL576；(x)抗肿瘤坏死因子(TNFα)剂，包括Etanercept、Infliximab和D2E7；(y)包括来氟米特在内的DMARDs；(z)TCR肽；(aa)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(bb)IMPDH抑制剂；(cc)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(dd)组织蛋白酶；(ee)MAP激酶抑制剂；(ff)葡萄糖-6磷酸酯脱氢酶抑制剂；(gg)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(hh)具有各种不同亲水基团的、亚金硫基形式的金；(ii)免疫抑制剂，例如环孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；(jj)抗痛风剂，如秋水仙碱；(kk)黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌醇；(II)促尿酸尿剂，例如，丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(mm)抗肿瘤剂，尤其是抗有丝分裂药物，包括长春花属生物碱，如长春花碱和长春新碱；(nn)生长激素促分泌剂；(oo)基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)，即，溶基质素、胶原酶和明胶酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质素-1(MMP-3)、溶基质素-2(MMP-10)和溶基质素-3(MMP-11)；(pp)转化生长因子(TGFβ)；(qq)血小板衍生生长因子(PDGF)；(rr)成纤维细胞生长因子，例如，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(ss)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(tt)辣椒素霜；(uu)速激肽NK-1、NK-1/NK-2、NK-2和NK-3受体拮抗剂，包括NKP-608C、SB-233412(talnetant)和D-4418；(vv)弹性蛋白酶抑制剂，包括UT-77和ZD-0892；以及(ww)腺苷A2a受体激动剂。
全文摘要
本发明公开了用作PDE4抑制剂的式(1.0.0)化合物或其可药用盐，用于治疗由嗜酸粒细胞的活化和脱粒所调控的疾病，尤其是哮喘、慢性支气管炎和慢性肺阻塞性疾病。在该式子中，R
文档编号C07D417/12GK1404481SQ01804340
公开日2003年3月19日 申请日期2001年1月30日 优先权日2000年1月31日
发明者A·玛法特, R·J·查姆伯 申请人:辉瑞产品公司