专利名称：由1,3,5－三氯苯制备3,5－二氟苯胺的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备3，5-二氟苯胺和含3，5-二氟苯胺的化合物的方法。更具体地说，本发明涉及通过使用1，3，5-三氯苯作为原料、氟化1，3，5-三氯苯以制备1，3，5-三氯苯中间体化合物以及随后胺化该中间体以制备所需的3，5-二氟苯胺而制备3，5-二氟苯胺。
化合物3，5-二氟苯胺是合成许多阔叶除草剂以及其他农用化学器和药物产品中的关键中间体。许多合成该化合物的途径已被研究过。然而，许多这类合成是困难的，或者不能提供足够的收率，或者是简单但昂贵的。例如，相对于氨基或硝基官能度而言，难以将两个氟取代基导入3和5位。为此，已尝试了技术上复杂且昂贵的合成方案。然而，不利的收产率和大量的干扰反应副产物使这类合成并不实际可行。在农用化学品领域，成本研究反复表明仅短的合成路径(3步或更少)是经济可行的。
例如，在1，3，5-三氯苯中用氟置换氯的合成是已知的。然而，反应时间冗长且收率不可接受地低。R.G.Pews在《氟化学杂志》(J.FluorineChem.)第52卷第307页(1991年)中建议可以使用高压釜和不同的溶剂获得更快反应速率和更高收率。然而，当使用CsF和KHF2作为催化剂在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行反应时，收率并不如Pews所报道的那样高。此外，使用NMP引起显著的卤素降低。
美国专利5,294,742公开了3，5-二氟苯胺的制备方法，其中2，4，5-三氯硝基苯作为原料并与碱金属氟化物反应。然而，该合成因反应步骤多且所产生的副产物量高(20％2，6-二氟苯胺)而是复杂的。
美国专利5,399,767公开了另一种复杂的方法，包括使苄腈与无机酸反应，脱羧形成中间体，并与氢反应以制备3，5-二氟苯胺。
鉴于3，5-二氟苯胺的显著商业应用，已有大量研究涉及开发其商业上可接受的、安全的、廉价的和有效的制备方法，这些方法应具有适当高的收率。然而，目前并无已知可以高收率生产3，5-二氟苯胺且很少分离出副产物的方法，该方法同时是安全和廉价的。
本发明的一个实施方案涉及如下发现3，5-二氟苯胺可以通过如下方法以高收率和高纯度合成在极性溶剂存在下氟化1，3，5-三氯苯以制备中间体1，3，5-三氟苯，然后在氨水或无水氨存在下胺化1，3，5-三氟苯以得到所需的3，5-二氟苯胺。
在另一实施方案中，本发明涉及一种由1，3，5-三氯苯两步制备3，5-二氟苯胺的方法。首先使一定量的1，3，5-三氯苯与含氟化合物反应得到1，3，5-三氟苯。然后使1，3，5-三氟苯与氨水和金属氧化物或金属氢氧化物反应得到产物3，5-二氟苯胺。
在再一实施方案中，本发明涉及一种由1，3，5-三氯苯两步制备3，5-二氟苯胺的方法。首先使一定量的1，3，5-三氯苯与一定量的含氟化合物反应得到1，3，5-三氟苯。然后使1，3，5-三氟苯在极性溶剂中与一定量的无水氨反应得到3，5-二氟苯胺。
图1为1，3，5-三氟苯与氨水反应的方块流程图，其中直接再循环氨。
图2为1，3，5-三氟苯反应的方块流程图，其中再加工或丢弃氨。
图3为3，5-二氟苯胺合成的方块流程图，其中使用在溶剂中的无水氨并配合萃取分离。
图4为3，5-二氟苯胺合成的方块流程图，其中使用在溶剂中的无水氨，随后蒸馏分离。
图5a和5b为3，5-二氟苯胺合成的方块流程图，其中分别进行萃取分离以及3，5-二氟苯胺和溶剂回收。
现用所示发明的优选实施方案更详细描述本发明。但本发明可以不同方式实施且不应限于本文所示实施方案；相反，提供这些实施方案以使公开完全彻底并将本发明的范围完全公开给本领域熟练技术人员。
式(I)的3，5-二氟苯胺化合物可以通过经Halex反应氟化式(II)的1，3，5-三氯苯原料以得到式(III)的中间体化合物1，3，5-三氟苯而得到。 该优选反应方案的第一步如下所示 在称作Halex反应的该第一步中，将原料化合物1，3，5-三氯苯(II)在溶剂中用氟化钾处理。产生少量包括3，5-二氟氯苯(IV)的副产物和大量氯化钾，同时还有所需的中间体化合物1，3，5-三氟苯(III)。
优选将极性溶剂用作用于氟化1，3，5-三氯苯的Halex反应的溶剂。优选极性溶剂的实例是二甲基咪唑烷酮(dimethylimidazolidinone，DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、四甲基脲(TMU)，特别优选DMI。
该优选反应方案的第二步如下所示 在该第二步中，使1，3，5-三氟苯与氨反应(胺化)得到所需产物3，5-二氟苯胺以及氟化铵。该胺化优选在极性有机溶剂如二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲酰胺、二甘醇、其他聚乙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环丁砜、二甲基砜、二苯基砜、聚乙二醇醚或N，N′-二甲基咪唑啉酮中进行，特别优选二甘醇。
可以使用氨水或无水氨来胺化1，3，5-三氟苯。氨水胺化要求高压高温。所产生的氟化铵在这些条件下极具腐蚀性。这种腐蚀性可以通过添加碱来控制，所述碱如缓冲剂，例如金属氢氧化物和金属氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化钾、氢氧化镁、氧化镁、氧化钙、氧化钡，特别优选氧化镁和氢氧化镁。氧化镁或氢氧化镁反应使氟化物呈不溶性固体MgF2。这使得该氟化物易于除去。此外，与其他金属氧化物和氢氧化物相比，形成较少的酚类和其他副产物。
1，3，5-三氯苯(TCB)原料以可接受的纯度等级市售。在本发明两步反应合成的第一步中，TCB优选在高压釜(优选装有分馏柱)中与二甲基咪唑烷酮(DMI)和氟化钾在约275-约325℃、优选约300-约315℃下反应以生产1，3，5-三氟苯，而一氯二氟苯以＜5％副产物重量的杂质产生。
中间体1，3，5-三氟苯(TFB)的收率可以通过改变包括反应温度和水含量在内的变量而调节。例如，已确定当将优选的溶剂DMI蒸馏至其体积的约90％时，反应速率增加且收率增加至约为83％。因此，理想的是对所用试剂(包括DMI和KF)脱水。这可通过蒸馏掉约10％溶剂或通过加入溶剂如二甲苯以例如通过共沸蒸馏除去水而进行。
用于制备中间体TFB的优选Halex反应可以在过量KF存在下进行。然而，已确定KF的摩尔当量在约3.2-约6.0范围内并不会显著影响形成TFB的反应速率。
中间体TFB的收率优选也可以通过在形成TFB时从反应容器中取出TFB以降低副产物的形成而优化。优选的加压蒸馏可以在例如通过向分馏柱施加加热带或使其绝缘而加热该柱时得到改进。
尽管本发明方法并不依赖于特定的试剂化学计量和设备，但特别优选的是每升DMI溶剂约1.5摩尔1，3，5-三氯苯的比率。氟化钾优选以约330g/kg DMI的常量加入反应容器中。若需要，可以回收和再使用各种反应物。例如，可以通过在Halex反应过程中过滤KCl/KF盐沉淀而回收较昂贵的溶剂如DMI。然后用廉价的低沸点溶剂如MTBE(或二氯甲烷)洗涤沉淀以回收夹带在盐中的DMI。对于Halex反应中的最佳收率，蒸馏再循环的溶剂是可行的。用于本发明Halex反应的DMI的替代溶剂包括四甲基脲(TMU)、二甲基砜(DMSO2)和二甲基亚丙基脲(DMPU)。NMP已成功地使用，但要求加入1，3-二硝基苯或类似的自由基清除剂以降低来自氢化脱卤的副产物。
在本发明合成的第二步中，通过加入氨在有或没有第二溶剂下使TFB胺化。可以使用氨水或无水氨。根据本发明方法，在第二步中，使1，3，5-三氟苯(TFB)与氨在水或极性溶剂如NMP、丙二醇、乙二醇醚或最优选二甘醇(DEG)存在下反应。但在使无水氨与TFB在某些极性溶剂中反应时产物3，5-二氟苯胺的收率更高。
当使用水时，反应器的腐蚀是显著的且用金属氧化物或氢氧化物如氢氧化钠、氧化钙、氢氧化镁和优选氧化镁缓冲可有效防止这种腐蚀。使用形成不溶性氟化物如氟化镁(MgF2)的缓冲剂使得通过过滤从反应混合物中分离和除去氟离子容易。优选使用氧化镁或氢氧化镁，因为过量的缓冲剂和MgF2均可通过过滤一起除去。另外，其低溶解性防止了产生氢氧根离子，后者与TFB反应产生酚类副产物。优选温度为约180-约250℃，最优选温度为约210-约235℃。氧化镁和氢氧化镁的性能是出人意料的，因为其性能要比其钙对应物好得多。
如下列实施例所述的本发明优选合成条件产生伴有最少副产物的3，5-二氟苯胺。具体而言，在胺化步骤(步骤2)中，产生3，5-二氟苯酚和双(3，5-二氟苯基)醚，尤其在存在碱时。其他四卤代醚以非常小的量产生。二氨基一氟苯也可以约3％-约5％的量产生。已发现在“较低”温度下，优选在约180-约250℃下和更优选在235℃下进行步骤2的合成通常降低副产物的形成。
图1说明用于TFB与氨反应的优选设备设置的方块流程图，其中再循环氨。将氨水、TFB和MgO导入加压反应器12中。从该反应器中取出粗3，5-二氟苯胺(DFA)并进一步蒸馏14以产生TFB和终产物DFA 16。将TFB导入TFB储罐18中并作为原料供入以补充加压反应器12。氨水和盐从加压反应器12中除去并导入离心机20中，在此用水洗涤盐。从离心机中除去氟化镁盐并同时将水层送入萃取罐22中。将额外的TFB供入罐22中以萃取任何溶于含水物中的DFA。从罐22中取出DFA/TFB萃取液并送入蒸馏装置14中。氨水离开萃取罐22，在此清除掉约10％(以防止MgO、HF和水所引起的废料聚集)且剩下的90％用无水氨再强化并再循环到反应器中。为了防止腐蚀，可以使用额外的缓冲剂如氢氧化镁、氢氧化钡和氧化钙，只要其使用不增加酚形成。
产物3，5-二氟苯胺(DFA)在反应器内容物的油相中形成，至多约10％仍保留在水层中。将含DFA、水(5-10％)和氨的油层与水/氨/镁盐相分离，然后用TCB萃取水层。随后蒸馏使得使用本发明方法的DFA收率超过85％重量。
图2以方块图形式说明TFB与氨的反应，其中丢弃氨。将氨水、TFB和MgO导入加压反应器30。将所产生的粗DFA从反应器30中取出并在蒸馏设备32中蒸馏以精制DFA产物34。将来自反应的水层转移到罐38中，在此用MTBE萃取以回收额外的DFA。也将其送入蒸馏设备32中，在此蒸馏出溶剂MTBE并收集以用于再循环且提纯DFA。若将MgO作为催化剂加入反应器中，则将氨水和盐由反应器30导入离心机36中。导入水并从离心机36中以废料除去MgF2盐。然后将水层导入萃取罐38中并向其中导入MTBE。当在该反应中不使用MgO时，省去离心步骤。从萃取罐38中排出含水废料并进一步处理或丢弃。
另外，TFB与无水氨的反应可以在极性溶剂如NMP、环丁砜、乙二醇醚、丙二醇和最优选二甘醇存在下进行。使用极性溶剂导致产物收率比含水体系稍高。所要求的反应压力也显著降低。腐蚀的潜力也因该反应可在较低温度下进行而降低。优选的反应温度对含水和无水反应体系二者来说是类似的。
与氨水一起使用的缓冲剂的存在将降低受热氨的腐蚀效应。因此本发明方法考虑使用能够抵抗不使用缓冲剂时的苛刻反应条件的反应容器如Hastelloy。然而，当在氨水中存在缓冲剂，优选金属氧化物和氢氧化物如氧化镁和氢氧化镁时，内容物腐蚀性较差且可以使用由碳钢和不锈钢制成的反应容器。
TFB和氨放入其中的合适溶剂包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMI、环丁砜、二甲亚砜、丙二醇、甲酰胺和二甘醇。当在NMP中使用无水氨时，反应收率在小规模(2加仑)合成中增加到＞95％。当使用无水氨时，需要添加剂且添加剂可包括乙醇、异丙醇、丙二醇等。
图3说明本发明方法的第二步(TFB胺化)的另一实施方案，其中二甘醇(DEG)被再循环并与氨、50％氢氧化钠溶液(NaOH)和TFB一起加入反应室40中。混合物反应并导入稀释容器42中，水优选与DEG回收步骤的DFA/H2O一起加入该容器中。将该被处理的水合混合物送入DFA萃取器44中，在此供入MTBE和水。将MTBE/DFA溶液导入图5A所示的蒸馏提纯中。将DEG/H2O/NaF混合物导入蒸馏回收5B中。过量氨经NH3排出口50由起始反应室导入填料塔中，在此通过吸收到DEG中而回收。部件50和52构成DEG/NH3吸收器单元。
图4说明通过无水氨、蒸馏分离方法优选将TFB加工成3，5-DFA的方块图。将一定量的50％NaOH、TFB和NH3供入DFA加压反应器53中。将产物送入DFA/DEG蒸馏单元54中，从体系中除去DEG/NaF废料。粗DFA通过塔54并进入DFA接收器56。由该接收器收集DFA产物，由DEG接收器回收DEG并导入DEG-NH3吸收器单元58，然后排出并导入塔60中。将H2O/DFA由接收器56导入碳酸盐反应中。
图5A和5B为用于回收DFA的优选3，5-DFA萃取分离的示意图。在图5A中，例如由图3的方法收集MTBE/DFA萃取液并收集在储罐62中，然后导入MTBE/DFA蒸馏单元64中。将MTBE/DFA在真空下导入MTBE/DFA接收器66中，然后在其中分别回收DFA成品和MTBE。
当将DEG用作溶剂时(如图5B所示)，将来自萃取步骤的DEG/H2O导入储罐70中，从中以废料除去NaF、某些与焦油混合的DEG和残余物。将DEG进一步在DEG回收单元72中加工，然后转移到H2O和DEG接收器74中。然后将H2O/DFA导入进一步的萃取中并将回收的DEG用于除去或再循环。
本发明参照下列实施例进一步说明，但本发明并不限于这些实施例。
将2加仑(7.8升)搅拌的不锈钢加压反应器(Parr Instrument Co.，Moline，IL)装上1″×10″装填有ProPak挤出金属填料的不锈钢蒸馏塔。塔顶装上回流冷凝器和用于排出气体和取出产物的针阀。在塔填料正上方装上热电偶。将该塔包上加热带并绝缘，以使热损失达到最小。向该反应器中加入33.4摩尔无水N，N′-二甲基咪唑烷酮(DMI)(3800g)、6.15摩尔1，3，5-三氟苯(TCB)(1118g)和22.2摩尔氟化钾(KF)(1286g)。然后密封反应器。充入氮气两次(200psig)，然后排空以除去空气。然后剧烈搅拌反应器(760r.p.m.)并加热至约310℃-约315℃。达到310℃后，通过冷凝器顶部的阀门从反应器中排空氮气。在加热约2-约2.5小时后，通过冷凝器顶部的输出阀以约100ml/hr的速率缓慢蒸除所生产的TFB。在约6-约7小时内除去TFB。然后冷却反应器并从DMI中滤除盐。用二氯甲烷洗涤盐以回收所有DMI。另外也可使用其他溶剂如甲基叔丁基醚(MTBE)。合并滤液和溶剂洗涤液并蒸馏以回收洗涤溶剂和DMI二者。在大气压力下蒸馏MTBE，同时通过约118℃@28mmHg的减压蒸馏回收DMI。为了达到高纯度，必须再蒸馏TFB。
然后将高压釜冷却至室温并将反应淤浆(包括固体NH4F)转移到真空蒸馏系统中。该蒸馏系统由2′×1″装填有1/4″陶瓷鞍形物的塔组成。淤浆的pH为10.0。加入30.1g(0.367当量)50％NaOH以中和NH4F并产生游离NH3。pH为12.7且形成非常细结晶NaF的淤浆。然后将淤浆缓慢加热到100℃并在氨吸收器中收集到另外4.6g NH3。总共回收16.0g NH3(81％回收)。剩余的NH3(仍溶于反应淤浆中)在随后的真空蒸馏中损失。在NH3排空过程中还在吸收器中收集到少量在反应淤浆中未反应的TFB并可将其再循环到随后的反应中。
然后在50mm Hg压力下以3∶1的回流比真空蒸馏所得淤浆。以37.5-105.0℃的塔顶(O.H.)温度和60.8-162.8℃的罐温得到H2O和纯DFA(＞99％，不包括H2O)的最初两相馏分。总共收集到19.8g含0.4g DFA的水相和35.8g含2.2％H2O的DFA相。DEG的第二馏分温度在105.1-161.0℃的O.H.温度和162.8-166.7℃的罐温下截取。总共收集到13.8g，含8.7g DFA。通过蒸馏总共得到44.1g DFA。没有DFA损失。回收显示TBA到DFA的选择性为约89％。总共得到55.7g半固体罐残余物。用于再循环的DEG的回收率为75％。剩余的DEG大部分留在罐残余物中以流化NaF和焦油。
然后用相同重量的H2O稀释反应淤浆。这使所存在的NaF溶解并提供可随后用MTBE萃取的溶液。仅DEG/DFA反应溶液可溶于MTBE且不产生用于DFA萃取的第二相。然后使DEG水溶液用MTBE萃取两次。第一次用大约0.4lbs.MTBE/lb.溶液且第二次用大约0.1lbs.MTBE/lb.溶液。
在该萃取方法中的所需目标是在随后加工的溶剂中使用DFA。分析显示在MTBE(24.9％溶液)中回收到42.6g DFA且仅有0.7g残留在DEG/H2O相中。回收显示TFB到DFA的选择性为94％。由反应溶液到MTBE中的DFA回收率为98.4％。DFA的萃取性回收非常有效。MTBE萃取液还含有约1.0％DEG且因此不适于直接使用。用约0.3lbs.H2O/lb.MTBE萃取液进行单次水洗基本从MTBE/DFA溶液除去了所有DEG。在萃取之后MTBE中DFA为96-97％纯(气相色谱面积％)。通过真空蒸馏由萃取回收的DEG/H2O溶液(400.5g)分离DEG。首先在100mm Hg的压力下以1.5∶1的回流比除去水。O.H.温度为57.4-58.5℃且罐温为64-85℃。在50mmHg下回收DEG。O.H.温度为160.8-161.2℃且罐温为168-171℃。总共132.6g DEG(79％)留在蒸馏底馏物中以流化NaF和残余的反应焦油。
权利要求
1.一种由1，3，5-三氯苯制备3，5-二氟苯胺的方法，包括如下步骤a)向反应器提供一定量的1，3，5-三氯苯；b)氟化该1，3，5-三氯苯以制备1，3，5-三氟苯中间体化合物；和c)胺化该1，3，5-三氟苯以制备3，5-二氟苯胺。
2.根据权利要求1的方法，其中氟化1，3，5-三氯苯的步骤包括提供锂、钠、钾、铷、铯或其混合物的氟化物。
3.根据权利要求1的方法，其中氟化1，3，5-三氯苯的步骤包括提供一定量的氟化钾。
4.根据权利要求1的方法，其中氟化1，3，5-三氯苯的步骤包括维持约150℃-约400℃的温度。
5.根据权利要求1的方法，其中氟化1，3，5-三氯苯的步骤包括维持约250℃-约350℃的温度。
6.根据权利要求1的方法，其中氟化1，3，5-三氯苯的步骤包括维持约290℃-约320℃的温度。
7.根据权利要求1的方法，其进一步包括将来自反应器的1，3，5-三氟苯在其形成时在加压下蒸馏。
8.根据权利要求1的方法，其中氟化1，3，5-三氯苯的步骤包括提供极性溶剂。
9.根据权利要求8的方法，进一步包括在提供1，3，5-三氯苯之前对极性溶剂脱水。
10.根据权利要求1的方法，其中氟化1，3，5-三氯苯的步骤包括提供氟化钾并使氟化钾脱水。
11.根据权利要求8的方法，进一步包括以至多约10摩尔％的量提供1，3-二硝基苯。
12.根据权利要求8的方法，其中极性溶剂选自二甲基砜、六甲基磷酰三胺、环丁砜、N，N-二甲基亚丙基脲、四甲基脲和N，N′-二甲基咪唑烷酮。
13.根据权利要求1的方法，其中胺化1，3，5-三氟苯的步骤包括提供一定量的氨。
14.根据权利要求13的方法，其中氨为氨水。
15.根据权利要求14的方法，其中氨浓度为约20％-约50％。
16.根据权利要求1的方法，其中胺化1，3，5-三氟苯的步骤包括向氨水中提供一定量的缓冲剂。
17.根据权利要求16的方法，其中缓冲剂为金属氧化物。
18.根据权利要求16的方法，其中缓冲剂为金属氢氧化物。
19.根据权利要求17的方法，其中金属氧化物选自氧化镁、氧化钙和氧化钡。
20.根据权利要求19的方法，其中金属氢氧化物选自氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钡。
21.根据权利要求17的方法，其中金属氧化物为氧化镁。
22.根据权利要求18的方法，其中金属氢氧化物为氢氧化镁。
23.根据权利要求1的方法，其中胺化1，3，5-三氟苯以制备3，5-二氟苯胺的步骤包括提供一定量的无水氨。
24.根据权利要求23的方法，其中胺化1，3，5-三氟苯的步骤包括提供具有如下通式的极性溶剂RO-(CH2-CH2O)n-OR，其中R＝H、烷基、芳基；且n＝1-200。
25.根据权利要求23的方法，其中胺化1，3，5-三氟苯的步骤包括提供一种选自如下的极性溶剂二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲酰胺、二甘醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基砜、二甲基砜、二苯基砜、四甲基脲、N，N′-二甲基亚丙基脲、六甲基磷酰三胺和N，N′-二甲基咪唑烷酮。
26.根据权利要求1的方法制备的3，5-二氟苯胺。
27.根据权利要求14的方法制备的3，5-二氟苯胺。
28.根据权利要求23的方法制备的3，5-二氟苯胺。
全文摘要
公开了一种通过氟化1，3，5－三氯苯、然后用氨水或无水氨胺化中间体氟化苯而制备3，5－二氟苯胺的方法，该方法以大于80％的收率得到产物。
文档编号C07C209/10GK1400964SQ01804645
公开日2003年3月5日 申请日期2001年2月1日 优先权日2000年2月8日
发明者L·I·切尔尼, F·J·梅蒂勒 申请人:巴斯福公司