喹啉基丙烯腈的制备方法及其中间体的制作方法

专利名称：喹啉基丙烯腈的制备方法及其中间体的制作方法
专利说明喹啉基丙烯腈的制备方法及其中间体 本发明涉及由喹啉甲醛衍生物制备喹啉基丙烯腈衍生物的方法。由本发明的制备方法得到的喹啉基丙烯腈衍生物可用作例如喹啉基丙烯醛衍生物的原料化合物，而喹啉基丙烯醛衍生物可作为降胆固醇药(HMG-CoA还原酶抑制剂)的合成中间体。已知喹啉基丙烯醛衍生物的制备方法为包括如下步骤的两步制备法将喹啉丙烯酸酯用氢化二异丁基铝还原得到喹啉基丙烯醇；将其用草酰氯和二甲基亚砜或者二氧化锰氧化得到喹啉基丙烯醛(J.Med.Chem.，34，367(1991))。
此外，作为保持丙烯腈化合物的双键，仅选择性地将氰基还原为甲酰基的丙烯醛化合物制备方法，已知的有使用氢化二异丁基铝作为还原剂的方法(Hetero cycles，29，691(1989))。
但是这些方法都必须使用其处理、后处理烦杂的氢化二异丁基铝、二氧化锰，作为工业制备方法是不利的。本发明在于3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈(nitrite)的制备方法，它包括在碱的存在下，使2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛与乙腈反应，生成3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈与3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3-羟基丙腈的混合物，接下来向该混合物中添加脱水剂进行脱水反应，制备3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。
本发明制备方法中的原料化合物2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛(以下有时称为喹啉甲醛衍生物)、中间体化合物3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3-羟基丙腈(以下有时称为喹啉基羟基丙腈衍生物)、目标化合物3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈(以下有时称为喹啉基丙烯腈衍生物)分别由下述式(1)、(2)和(3)表示。 本发明还在于上述3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3-羟基丙腈。
本发明还在于3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的制备方法，它包括在碱的存在下，使2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛与乙腈反应，接着向其反应产物中添加脱水剂进行脱水反应，制得3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。
本发明还在于3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的制备方法，它包括在有机溶液中，在碱的存在下使2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛与乙腈反应，制得3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。
可以利用下述等方法将由本发明制备方法得到的上式(3)的喹啉基丙烯腈衍生物{3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈}变换为3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯醛例如在甲酸与相对于1体积份甲酸为0.25-1体积份的水的存在下，通过阮内镍进行还原的方法。作为本发明制备方法的原料的式(1)所示2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛是已知化合物，在特开平1-279866号公报、欧洲公开专利申请第304063号公报、美国专利第5011930号说明书中都有记载。
在本发明制备方法的反应中使用的碱有例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等金属氢化物；氨基化锂、氨基化钠、二异丙基氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾等金属氨基化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁等金属醇盐；甲基锂、丁基锂、叔丁基锂等烷基锂；以及氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等金属氢氧化物。优选金属氢化物、金属醇盐和金属氢氧化物，更优选金属氢化物和金属醇盐。
相对于1摩尔原料喹啉甲醛衍生物，优选上述碱的用量为0.9-3.0摩尔，更优选1.0-2.0摩尔。
相对于1摩尔原料喹啉甲醛衍生物，优选在上述反应中使用的乙腈的量为0.9-100摩尔，更优选1.0-60摩尔。
本发明中的脱水剂是指如下述反应式(4)所示， 在生成具有羟基的喹啉基羟基丙腈衍生物(中间体)的情况下，用来将其脱水，变换成具有双键的喹啉基丙烯腈衍生物(最终产物)的反应试剂。
上述脱水剂的例子有盐酸、硫酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸等有机酸；甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯等有机酸酯；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类；无水乙酸、无水三氟乙酸等有机酸酐；甲磺酰氯、亚硫酰氯、乙酰氯等酰基氯；三甲胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、二乙基异丙基胺、苄基二甲基胺等叔胺；1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氨烷等硅烷化合物，优选使用有机酸酯、酰基氯与叔胺的组合，更优选使用有机酸酯，特别优选使用甲酸酯。相对于1摩尔原料喹啉甲醛衍生物，优选脱水剂的用量为0.1-100摩尔，更优选0.2-50摩尔。
本发明的反应是通过例如在碱的存在下，使上述喹啉甲醛衍生物与乙腈反应，生成喹啉基羟基丙腈衍生物(中间体)与喹啉基丙烯腈衍生物(最终产物)的混合物，再加入脱水剂使反应结束等方法在常压或加压下进行的。此时的反应温度优选-78℃至80℃，更优选-30℃至50℃。
上述原料喹啉甲醛衍生物与乙腈在碱存在下的反应也可以通过在有机溶剂中进行直接生成目标化合物(即不使用脱水剂)。这里所称的有机溶剂不包括作为原料之一的乙腈。
作为有机溶剂，优选使用特别在20-25℃的温度范围(在该温度范围内的任意温度)内介电常数为10或10以下的有机溶剂。介电常数在“化学便览基础编，第4次修订版(II)”(丸善株式会社)、“溶剂ハンドブツク(手册)，第1版”(讲谈社サイエンテイフイツク)中有描述。使用的有机溶剂的例子有己烷、庚烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等脂族溶剂；苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等芳族溶剂；甲缩醛、四氢呋喃、二噁烷等醚类溶剂；优选使用芳族溶剂、醚类溶剂，更优选使用芳族溶剂，特别优选使用甲苯。这些有机溶剂可以单独使用，也可以作为多种溶剂的混合物使用。
相对于1重量份原料喹啉甲醛衍生物，优选上述有机溶剂的用量为0.5-50重量份，更优选1-20重量份。
上述方法通过在有机溶剂中、在碱的存在下，使喹啉甲醛衍生物与乙腈在常压或加压下反应进行。这时反应温度优选30-140℃，更优选40-120℃。
相对于1摩尔原料喹啉甲醛衍生物，在使用上述有机溶剂的制备方法中碱的用量优选0.5-3.0摩尔，更优选0.8-2.0摩尔。
而且，相对于1摩尔原料喹啉甲醛衍生物，在使用上述有机溶剂的制备方法中乙腈的用量优选0.9-50摩尔，更优选1.0-30摩尔。
在本发明的各种制备方法中，反应产物(目标化合物)喹啉基丙烯腈衍生物例如可以通过在反应结束后重结晶、柱层析等普通方法进行分离、精制。3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的制备在氩气气氛下，向配备有搅拌装置和温度计的容积100mL的玻璃烧瓶中加入1.94g(6.66毫摩尔)2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、10mL乙腈以及0.422g(10.6毫摩尔)纯度为60％的氢化钠，在室温下搅拌2小时。接下来，冷却至-10℃，之后加入20mL(248毫摩尔)甲酸乙酯，在相同温度下搅拌4小时。之后，缓慢加入11mL预先在冰浴中冷却的1摩尔/升盐酸，分离为有机层和水层。取出有机层，用10mL饱和食盐水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，用高速液相色谱(绝对定量法)对有机层进行分析，生成1.71g(收率85％)3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。将该有机层减压浓缩后得到的黄色固体在甲苯/己烷(1/8体积比)中重结晶，得到1.79g为黄色结晶的纯度为97％的3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。
得到的3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的物性值如下熔点174.5-175.0℃EI-MS(m/e)314(M)、CI-MS(m/e)315(M+1)IR(KBr法，cm-1)2223，1513，1490，1224，1161，846，768
元素分析碳80.31％，氢4.74％，氮8.89％(理论值(C21H15N2F)碳80.24％，氢4.81％，氮8.91％)1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))1.06-1.15(2H，m)，1.36-1.46(2H，m)，2.23-2.33(1H，m)，5.29(1H，d，J＝17.0Hz)，7.18-7.32(4H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.52(1H，d，J＝17.0Hz)，7.60-7.73(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8.3Hz)[实施例2]3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的制备在氩气气氛下，向与实施例1相同的装置中加入1.96g(6.73毫摩尔)2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、10mL乙腈以及0.434g(10.9毫摩尔)纯度为60％的氢化钠，在室温下搅拌2小时。接下来，冷却至0℃，之后加入0.85mL(10.5毫摩尔)甲酸乙酯，在相同温度下搅拌4小时。之后，加入10mL冷水，用30mL预先在冰浴中冷却的乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤后，用高速液相色谱(绝对定量法)对有机层进行分析，生成1.74g(收率82％)3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的制备在氩气气氛下，向配备有搅拌装置和温度计的容积50mL的玻璃烧瓶中加入200mg(0.69毫摩尔)2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、2mL乙腈以及41.5mg(1.04毫摩尔)纯度为60％的氢化钠，在室温下搅拌2小时。接下来，冷却至0℃，之后加入0.08mL(1.03毫摩尔)甲磺酰氯和0.15mL(1.08毫摩尔)三乙胺，在相同温度下搅拌3小时。之后，加入5mL冷水，用15mL预先在冰浴中冷却的乙酸乙酯萃取3次，用无水硫酸镁干燥。过滤后，用高速液相色谱(绝对定量法)对干燥液进行分析，生成180mg(收率83％)3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3-羟基丙腈的生成在氩气气氛下，向配备有搅拌装置和温度计的容积50mL的玻璃烧瓶中加入0.20g(0.68毫摩尔)2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、2mL乙腈以及0.042g(1.06毫摩尔)纯度为60％的氢化钠，在室温下搅拌2小时。接下来，冷却至0℃，之后加入0.08mL(1.40毫摩尔)乙酸，在相同温度下搅拌5分钟。之后，加入10mL冷水，用20mL预先在冰浴中冷却的乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用5mL饱和碳酸氢钠水溶液、5mL饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩，用硅胶柱层析(填充剂ワコ一ゲルC-200和光纯药(株)生产，洗脱溶剂乙酸乙酯/己烷(7/93→15/85，体积比))进行精制，得到0.17g(收率75％)为白色固体的3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3-羟基丙腈。
得到的3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3-羟基丙腈的物性值如下熔点200℃EI-MS(m/e)332(M)、CI-MS(m/e)333(M+1)IR(KBr法，cm-1)3496，2253，1512，1491，1226，1078，778元素分析碳75.90％，氢5.17％，氮8.39％(理论值(C21H17N2OF)碳75.89％，氢5.16％，氮8.43％)1H-NMR(CDCl3，δ(ppm))1.07-1.17(3H，m)，1.79-1.84(1H，m)，2.48(1H，d，J＝4.2Hz)，2.87-2.96(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝6.6，16.9Hz)，3.26(1H，dd，J＝8.6，16.9Hz)，5.25-5.35(1H，m)，7.12-7.36(6H，m)，7.63(1H，m)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)1H-NMR(CDCl3-D2O，δ(ppm))1.07-1.20(3H，m)，1.76-1.84(1H，m)，2.87-2.96(1H，m)，3.00(1H，dd，J＝6.6，16.9Hz)，3.26(1H，dd，J＝8.6，16.9Hz)，5.27(1H，dd，J＝6.6，8.6Hz)，7.11-7.36(6H，m)，7.64(1H，m)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz)3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯醛的制备在氮气气氛下，向配备有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的容积5mL的玻璃烧瓶中加入314mg(1.0毫摩尔)实施例1合成的3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈、2.25mL(换算成100％甲酸，60毫摩尔)甲酸、0.75mL水以及620mg(以镍原子计为5.3毫摩尔)含水的展开阮内镍(川研フアインケミカル(株)生产NDHT-90镍含量50％重量)，使其在80℃反应1.5小时。反应结束后，冷却至室温，加入9mL水和9mL 1摩尔/升的盐酸后，用硅藻土过滤催化剂。接下来，将硅藻土用1mL 2-丁醇洗涤2次，9mL甲苯洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩，得到307mg纯度为97％(由高速液相色谱得到的面积百分比)的黄色固体3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯醛(收率91％)。
3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯醛的物性值如下CI-MS(m/e)318(M+1)1H-NMR(CDCl3、δ(ppm))1.07-1.13(2H，m)，1.40-1.45(2H，m)，2.32-2.37(1H，m)，6.43(1H，dd，J＝7.8，16.2Hz)，7.22-7.26(4H，m)，7.35-7.38(2H，m)，7.55(1H，d，J＝16.2Hz)，7.644-7.69(1H，m)，7.97(1H，d，J＝8.4Hz)，9.51(1H，d，J＝7.5Hz)[实施例5]3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的制备在氩气气氛下，向配备有搅拌装置和温度计的容积200mL的玻璃烧瓶中加入9.2g(31.6毫摩尔)2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、7.5mL(143毫摩尔)乙腈、45mL甲苯(在25℃的介电常数为2.38)以及1.99g(36.8毫摩尔)甲醇钠，在50℃反应8小时。接下来，在冰浴中冷却，之后边搅拌边依次缓慢加入40mL甲苯和34.0mL(34.0毫摩尔)1摩尔/升的盐酸，分离为有机层和水层。取出有机层，用30mL饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸镁干燥。将其过滤后，用高速液相色谱(绝对定量法)分析有机层，生成9.52g(反应收率96％)3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。将该有机层减压浓缩后，在乙酸乙酯/己烷(15/85，体积比)中结晶析出，得到9.29g为淡黄色结晶的纯度为94％(经高速液相色谱法分析的值)的3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈(分离收率88％)。
得到的3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的物性值与实施例1所记载的物性值实质上是相同的。3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的制备在氩气气氛下，向配备有搅拌装置和温度计的容积50mL的玻璃烧瓶中加入1.75g(6.01毫摩尔)2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、2.5mL(47.5毫摩尔)乙腈、13.5mL甲缩醛(在20℃的介电常数为2.7)以及0.56g(10.3毫摩尔)甲醇钠，使其在41℃反应9小时。接下来，在冰浴中冷却，之后边搅拌边依次缓慢加入30mL甲苯和7.0mL(7.00毫摩尔)1摩尔/升的盐酸，分离为有机层和水层。取出有机层，用10mL饱和食盐水洗涤2次，之后用无水硫酸镁干燥。过滤后，将有机层用高速液相色谱(绝对定量法)进行分析，生成1.79g(反应收率96％)3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的制备在氩气气氛下，向与实施例6相同的装置中加入1.74g(5.98毫摩尔)2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、0.80mL(15.2毫摩尔)乙腈、8.0mL四氢呋喃(在25℃的介电常数为7.58)以及0.41g(7.55毫摩尔)甲醇钠，使其在52℃反应4.5小时。接下来，在冰浴中冷却，之后边搅拌边依次缓慢加入30mL甲苯和7.0mL(7.00毫摩尔)1摩尔/升的盐酸，分离为有机层与水层。取出有机层，用10mL饱和食盐水洗涤2次，之后用无水硫酸镁干燥。将其过滤后，用高速液相色谱(绝对定量法)分析有机层，生成1.64g(反应收率88％)3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。根据本发明的制备方法，能够通过简便的方法由已知的喹啉甲醛衍生物制备3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。该喹啉基丙烯腈衍生物可以有利地用于制备已知的喹啉基丙烯醛衍生物。
权利要求
1.一种制备3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的方法，该方法包括在碱的存在下，使2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛与乙腈反应，生成3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈与3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3-羟基丙腈的混合物，接下来向该混合物中添加脱水剂进行脱水反应，从而制得3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。
2.权利要求1的制备方法，其中碱的用量相对于1摩尔上述甲醛为0.9-30摩尔。
3.权利要求1的制备方法，其中所述碱为金属氢化物、金属氨基化物、金属醇盐、烷基锂或金属氢氧化物。
4.权利要求1的制备方法，其中所述碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙或甲醇钠。
5.权利要求1的制备方法，其中乙腈的用量相对于1摩尔上述甲醛为0.9-100摩尔。
6.权利要求1的制备方法，其中所述脱水剂为无机酸、有机酸、有机酸酯、酰胺、有机酸酐、酰基氯、叔胺或硅烷化合物。
7.权利要求1的制备方法，其中所述脱水剂为甲酸酯。
8. 3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3-羟基丙腈。
9.一种制备3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的方法，该方法包括在碱的存在下，使2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛与乙腈反应，接着向其反应产物中添加脱水剂进行脱水反应，从而制得3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。
10.权利要求9的制备方法，其中碱的用量相对于1摩尔上述甲醛为0.9-3.0摩尔。
11.权利要求9的制备方法，其中所述碱为金属氢化物、金属氨基化物、金属醇盐、烷基锂或金属氢氧化物。
12.权利要求9的制备方法，其中所述碱为氢化钠、氢化钾、氢化钙或甲醇钠。
13.权利要求9的制备方法，其中乙腈的用量相对于1摩尔上述甲醛为0.9-100摩尔。
14.权利要求9的制备方法，其中所述脱水剂为无机酸、有机酸、有机酸酯、酰胺、有机酸酐、酰基氯、叔胺或硅烷化合物。
15.权利要求9的制备方法，其中所述脱水剂为甲酸酯。
16.一种制备3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈的方法，该方法包括在有机溶剂中、在碱的存在下，使2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛与乙腈反应，从而制得3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]丙-2-烯腈。
17.权利要求16的制备方法，其中使用的有机溶剂为在20-25℃温度范围内的介电常数为10或10以下的有机溶剂。
18.权利要求17的制备方法，其中所述在20-25℃温度范围内的介电常数为10或10以下的有机溶剂为芳族溶剂或醚类溶剂。
19.权利要求16的制备方法，其中使用的碱为碱金属或碱土金属的醇盐。
20.权利要求16的制备方法，其中所述反应在40-120℃的温度范围内进行。
全文摘要
可以通过在碱的存在下，使2－环丙基－4－(4－氟苯基)喹啉－3－甲醛与乙腈反应后，进一步加入脱水剂进行脱水反应制备3－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉基]丙－2－烯腈。通常，在上述反应中生成中间体，即新化合物3－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)喹啉－3－基]－3－羟基丙腈。通过在有机溶剂中实施上述反应，可以直接得到3－[2－环丙基－4－(4－氟苯基)－3－喹啉基]丙－2－烯腈。
文档编号C07D215/14GK1419543SQ01807063
公开日2003年5月21日 申请日期2001年1月24日 优先权日2000年1月24日
发明者原田胜正, 西野繁荣, 冈田尚子, 岛秀好, 原田崇司 申请人:宇部兴产株式会社, 日产化学工业株式会社