专利名称：生产n－丁酰－4－氨基－3－甲基－苯甲酸甲酯的方法和新化合物n－(4－溴基－2－甲 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于制备N-丁酰-4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯的改良方法和新化合物N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺。
4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑)-2-基]甲基]-联苯基-2-羧酸是一种有价值的血管紧张素拮抗剂，尤其是一种有价值的血管紧张素II拮抗剂(参见EP-A 502 314)。下述这些羧酸类也简称为拮抗剂。
在J.Med Chem(医药化学杂志)1993，4040中描述了拮抗剂的合成，它起始于4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(I)，并使其与丁酰氯反应，得到N-丁酰4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(II)(参见以下反应图解(1))。 然后将化合物(II)在另一些步骤中转化为拮抗剂。
对化学式(I)的所需起始化合物是只可以不利的方式获取。例如，可采用4-硝基-间二甲苯(III)作为起始材料经氧化，将其转化为4-硝基-2-甲基苯甲酸(IV)(参见Liebigs Ann Chem 144，163(1867))，然后将其酯化为4-硝基-2-甲基-苯甲酸甲酯(V)(参见Chem.Ber.102，2502(1969))，并还原成4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(I)(参见同上前文，Chem.Ber.)。对这种制备化合物(II)的方法说明于以下反应图解(2)中。 如所看出，用于制备化合物(II)的已知方法包括4个独立步骤，而且第一步(III)→(IV)是特别不利的，因为它需要长反应时间，而且只无选择性地，因此收率低地导向(IV)。按照J.O.C32134(1967)报道，反应时间需要20小时，且收率在22.5-27％。
因此，仍然需要一种用于制备化合物(II)的方法，其所需步骤更少并能以有利方式提供化合物(II)。
现已发现一种制备N-丁酰4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(II)的方法，其特征在于用丁酰氯与邻甲苯胺(VI)反应，得到N-(2-甲基苯基)丁酰胺(VII)，后者经溴化得到N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺(VIII)，再于钯催化剂存在下通过与一氧化碳和甲醇的反应将其转化成N-丁酰-4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(II)。以下反应图解(3)说明了按照本发明的这种方法。 步骤(VII)→(VIII)和(VIII)→(II)是尤其令人惊奇地有利，固为它们使(VIII)和(II)各收率达到95％以上。
按照本发明方法的第一步，即完成由化合物(VI)与丁酰氯制取化合物(VII)的反应，可以采用的方法例如为，将化合物(VI)加至一种惰性溶剂例如芳香族溶剂诸如氯苯、甲苯或二甲苯中，然后在温度为50-100℃下计量加入丁酰氯。除得到所需化合物(VII)外，还产生邻甲苯胺盐酸化物，只要需要，对其可通过进一步加热，使之完全转化为酰胺。这种反应的进程能随后形成氯化氢。可加入甲醇破坏所有残余丁酰氯。在冷却反应溶液之后，该酰胺(VII)沉淀，可通过例如过滤将其分离，其纯度一般在98％以上，收率一般在92-95％。
按照本发明方法的第二步，即完成使化合物(VII)溴化为化合物(VIII)的过程，可采用的方法例如为，将化合物(VII)加至乙酸中，在10-80℃下加入1-1.3摩尔量的元素溴和另加的乙酸，并继续在10-80℃下搅拌该混合物20分钟至3小时，然后加入0.5-5倍体积的水，分离出所形成的沉淀物，用水加以洗涤，并在真空下对其进行干燥。以这种方式可获得化合物(VIII)，即N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺，收率一般在95％以上，纯度一般99％以上。
按照本发明方法的第三步，即完成在钯催化剂存在下使化合物(VIII)与一氧化碳及甲醇反应转化为化合物(II)，可以采用的方法例如为，将化学式(VIII)的化合物和钯催化剂装至压力容器中，然后加入甲醇与任选的一种或多种非甲醇溶剂和碱的混合物，接着在90-160℃下增压至一氧化碳压力为2-30巴，并保持此压力直至一氧化碳不再被吸收。
按照本发明方法的第三步中，甲醇可以起着反应参与成分和溶剂的作用。任选地可以另外使用一种或数种非甲醇的有机溶剂。优选的另外的有机溶剂包括烃类如己烷、环己烷、庚烷、苯、甲苯、异构二甲苯及其混合物，氯化烃类如氯苯、二氯苯、二氯甲烷及六氯乙烷，腈类如乙腈，酰胺类如二甲基甲酰胺，和醚类如二噁烷和四氢呋喃。使用这些溶剂对增加一氧化碳在溶液中的溶解度有利。这样其反应步骤可在较低压力下完成，对于工业规模，这尤其与需要设备较少及工程安全有关。
所用钯催化剂例如可以是Pd(PPh3)2X2型，在此Ph＝任选取代苯基，X＝卤素，对其也可由PdX2及PPh3原位加以制备。也可加入过量三苯基膦的组分。按化合物(VIII)计，例如，可以使用0.1-1摩尔％的钯催化剂。
适用碱的实例包括碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐和醋酸盐。但是，优选伯、仲及叔胺，尤其三C1-C10烷基胺。按1摩尔化合物(VIII)计，可以采用0.9-5摩尔的碱，优选1.05-2摩尔的碱。
按照本发明方法提供了仅以三步法可制备化合物(II)，其收率高及纯度好。按照本发明方法，经三个步骤的收率一般都在90-95％。这在获取化合物(II)及可由化合物(II)获取拮抗剂方面是一个很大改进。
按照本发明方法的一个实施方案是合成(VIII)而无需化合物(VII)的中间分离。这在技术上有利，因为一种化合物的中间分离总是需要另外的设备，从而减缓了过程，而且一般都由于分离损失及在母液中的残留而降低了收率。
在该实施方案中，首先描述制备化合物(VII)。在丁酰基化后通过蒸馏脱除由酰胺化所得(VII)的粗溶液中的惰性溶剂。为了脱除残留惰性溶剂，可以对化合物(VII)的熔融体加水，并再次进行蒸馏。然后，将所得粗产物(VII)与适合于溴化的溶剂混合一起。优选为乙酸、甲酸、丙酸或其以任何比例与水的混合物，以及稀释的无机酸如硫酸，或仅是水。在惰性溶剂中添加路易斯酸如氯化铝、溴化铝、溴化铁，或添加元素铁进行溴化处理同样是可能的。特别优选乙酸以及乙酸与水的混合物。在温度10-130℃下，优选30-60℃下，直接将溴加至该反应混合物中。按1摩尔化合物(VII)计，可加入0.9-1.1摩尔的溴，优选1-1.05摩尔的溴。
由于所生成的氢溴酸，所用宝贵的溴仅反应了一半。因此，该实施方案考虑了对1摩尔的化合物(VII)只利用0.45-0.95摩尔的溴，利用以氧化剂，优选为过氧化氢对氢溴酸的再氧化以补足至1摩尔的量，从而完成进一步溴化过程。
溴化处理也可利用氢溴酸完成，并在其添加之后加入一种氧化剂。例如可以每摩尔化合物(VII)加入0.9-1.1摩尔的氢溴酸和等当量的氧化剂，优选过氧化氢。只要适宜，也可使用氢溴酸的水溶液。也可使用溴化物，优选用溴化钾来代替氢溴酸。可使用溴化物，或如溴化物的水溶液。
所有上述合成中的一个技术问题是，溴化处理的产品(VIII)由于其溶解度性能，在该反应进行约30％到70％之后自发地要发生沉淀，并成为一种微粒固体物。对这种所得悬浮物搅拌困难。因此，工业反应仅在高耗费条件下进行。
这个问题可令人惊奇地得以解决，即通过以同时一方面计量加入溴(公差最多20％，优选10-20％，按各自容积流率计)或溴与氧化剂，另一方面计量加入粗产物(VII)，还可是(VII)与适合溴化的溶剂的混合物来完成溴化处理。可将反应物计量加入其中存有一部分适合溴化的溶剂的容器中。该实施方案同样是按照本发明方法的组成部分。优选初始进料是乙酸与水的混合物，其比例为0.2∶0.8-0.8∶0.2。特别优选为0.25∶0.75-0.5∶0.5。此外，在溴化之前将(微溶的)化合物(VIII)加至该容器中直到出现悬浮液，也改良了其结晶性能。
化学式(VIII)的化合物属于新颖的。因此，本发明也涉及化学式(VIII)的化合物，即N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺。这个化合物可以按如上所述方法制备。它提供了按照本发明方法制备化学式(II)化合物的关键物质。它的发现改进了化学式(II)的化合物并由它生产的拮抗剂的制取。
实施例实施例1合成N-(2-甲基苯基)丁酰胺(VII)将1128.6克的邻甲苯胺加至500毫升的甲苯中，并将其加热至90℃。在2小时内滴加134.3克的丁酰氯。完成滴加后，加热回流该混合物，并在该温度下持续搅拌直至气体生成终止。冷却该混合物至70℃，向其加入12毫升甲醇，并对其继续搅拌一小时。加热该混合物，蒸馏出70毫升以脱出甲醇。接着蒸馏出300毫升的甲苯，再加入400毫升的环己烷。冷却该混合物至10℃，然后过滤、干燥，得到199.5克(92％收率)的纯度98％的产品。
实施例2合成N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺(VIII)在30℃下加入30g的N-丁酰邻甲苯胺和150g冰醋酸。搅拌加入在66克冰醋酸中含33克溴的溶液，接着于25-30℃下继续搅拌1小时。然后将300毫升水加到该反应混合物中，继续搅拌片刻后，对所得反应混合物过滤，用水洗涤结晶，并经真空干燥。获得N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺42.5克(98％收率)，其纯度在99.4％。
物理数据熔点 146-147℃红外吸收光谱 3275cm-1，1649cm-11H核磁共振光谱 δ＝0.93(t，3H)，1.62(qt，2H)，2.19(s，3H)，2.31在400兆赫下 (t，2H)，7.35(m，2H)，7.4(s，1H)，9.27(s，1H)。
实施例3无另加溶剂条件下合成(N-丁酰)-4-氨基3-甲基-苯甲酸甲酯(II)将90克N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺(按实施例2获得)、1.26克双(三苯基膦)氯化钯(II)和3.78克三苯基膦加至压力反应釜中。关闭反应釜，用氮气吹扫，加入400毫升甲醇内含78克三丁胺的无氧溶液。抽真空反应釜，然后用一氧化碳加压至10巴，并将其加热到130℃。接着维持14巴的压力4小时，对反应混合物进行高压液体色谱法(HPLC)分析(外标法)，显示生成(N-丁酰)-4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯，其总收率95％。
然后使反应溶液与活性碳一起煮沸，脱除催化剂，然后在80℃下用500毫升水与之混合。同时，通过蒸馏尽可能脱出同样多的甲醇。产物沉淀出来，并通过过滤加以分离。获得无色结晶73.4克(88％收率)，其纯度99.5％。
实施例4另加溶剂条件下合成(II)将20克化合物(VIII)与0.56克双(三苯基膦)氯化钯(II)和3.36克三苯基膦一起加至反应釜中。关闭反应釜，用氮气吹扫。加入已预先脱气并保持无氧的其内包括21.7克三正丁胺、100毫升甲醇、100毫升氯苯和400毫升甲苯的溶液。对该反应釜抽真空，并加热到120℃。在此温度下，用一氧化碳增压该反应釜至压力6巴，并对此批物料进行搅拌，直至一氧化碳不再被吸收。冷却后从反应釜中抽出反应混合物，用活性碳煮沸脱除反应混合物中的催化剂。经高压液体色谱法分析，得出转化率84.4％，选择性93％。
实施例5经由溴/过氧化氢溴化合成N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺(VIII)加入260克甲苯和85.7克邻甲苯胺，并将此溶液加热至90℃。在85-95℃下滴加89.5克的丁酰氯。滴加结束后，用86克甲苯冲洗滴液漏斗，接着加热回流该混合物，并继续搅拌直至气体生成终止，再加一小时的补充反应时间。接着冷却该混合物至70-75℃。加入8克甲醇，并在75℃下搅拌该混合物1小时。加热该混合物(至110-130℃)，并蒸馏脱出甲醇和甲苯。在蒸馏接近结束时，加入50克水，再次蒸馏，以便脱出残余甲苯。接着冷却该混合物至90℃。然后添加850克的乙酸，该溶液被冷却至50℃。然后缓慢滴加67.1克的溴。接着在50℃下计量加入过氧化氢溶液28.6克。继续搅拌一小时。这样得到容积非常大且完全不可搅拌的产物。将此悬浮物加至1500克水中，用500克乙酸冲洗该反应器。过滤此悬浮物，并每次用水500克对其洗涤两次。干燥后，获得化合物(VIII)194.3克(95.8％收率)，其纯度99.0％。
实施例6经由溴的溴化并同时计量加入合成N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺(VIII)a)在20℃下装入3087.5克甲苯。再加入814.2克的邻甲苯胺。同时加热此溶液至90℃。在85-95℃下于2小时内计量加入850.3克的丁酰氯。计量加入结束后，加热回流此混合物，并继续搅拌直至不再形成气体，并另加一小时的后反应时间。接着冷却该混合物至70-75℃。加入76克甲醇，并在75℃下搅拌该混合物1小时。加热此混合物(至110-130℃)，蒸馏出2600克的馏出物，以脱出甲醇和甲苯。蒸馏接近结束时，加入475克水，再次蒸馏，以便脱出残余甲苯。总共抽出馏出物950克。接着冷却该残渣至90℃。然后加入3000克的乙酸，冷却该溶液至20℃。
b)装入3000克的水、3000克的乙酸和30克的化合物(VIII)，并将其加热到50℃。在50℃下8小时内同时计量加入1225.5克的溴和按照(a)获得的化合物(VII)的乙酸溶液。继续搅拌一小时。然后于2小时内将4000克水泵至该反应混合物中，使之冷却至20℃，并在20℃下搅拌再1小时。将悬浮物转送至过滤器中进行抽吸过滤。每次用水2375克洗涤该产物3次。干燥后，获得化合物(VIII)为1755.6克(90.2％收率)，其纯度99.0％。
实施例7经由溴/过氧化氢的溴化并同时计量加入合成N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺(VIII)a)在20℃下装入823.3克甲苯。再加入217.1克邻甲苯胺。同时，加热此溶液至90℃。在85-95℃下于2小时内计量加入226.7克的丁酰氯。计量加入结束后，加热回流此混合物，并继续搅拌直至不再产生气体，并另加一小时的后反应时间。接着冷却该混合物至70-75℃。加入20克甲醇，并在75℃下搅拌该混合物1小时。加热此混合物(至110-130℃)，并蒸馏出808克馏出物，以脱出甲醇和甲苯。在蒸馏接近结束时，加入126克水，再次蒸馏，以便脱出残余甲苯。总共抽出馏出物934克。接着冷却该残余物至90℃。然后加入400克的乙酸，并使该反应溶液冷却至20℃。
b)装入933克的水、666克的乙酸和8克的化合物(VIII)，并将其加热到50℃。在50℃于4小时内同时计量加入161.1克的溴和按照(a)获得的化合物(VIII)的50％乙酸溶液。在同样温度下，计量加入115.2克30％过氧化氢溶液。反应结束后，加入1066克水，和冷却此混合物至20℃。过滤和干燥后，获得化合物(VIII)为462.7克(80％收率)，其纯度89.6％。
权利要求
1.一种制备N-丁酰-4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯的方法，其特征在于用丁酰氯与邻甲苯胺反应，得到N-丁酰-4-甲基苯胺，而后者经溴化得到N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺，并在钯催化剂催化剂存在下将其与一氧化碳和甲醇反应转化为N-丁酰-4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于完成第一步，即将邻甲苯胺加至一种惰性溶剂中，然后在温度50-100℃下计量加入丁酰氯。
3.按照权利要求1和2的方法，其特征在于完成第二步，即将N-丁酰-2-甲基苯胺加至乙酸中，在10-80℃下加入1-1.3摩尔量的元素溴和另加的乙酸，在10-80℃下继续搅拌此混合物20分钟-3小时，然后加入0.5-5倍体积的水，移出所形成的沉淀，用水加以洗涤，并在真空压下对其进行干燥。
4.按照权利要求1-3的方法，其特征在于完成按照本发明方法的第三步，即在压力容器中加入N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺和钯催化剂，然后加入甲醇、还可有一种或多种非甲醇溶剂和碱的混合物，然后在90-160℃下用一氧化碳增压至2-30巴，并保持该压力直至一氧化碳不再被吸收。
5.按照权利要求1-4的方法，其特征在于所用钯催化剂是Pd(PPh3)2X2型的，在此Ph＝任选取代苯基和X＝卤素。
6.按照权利要求1-5的方法，其特征在于在第三步加入碱。
7.一种制备N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺的方法，其特征在于将邻甲苯胺加至一种惰性有机溶剂中，然后在50-100℃温度下计量加入丁酰氯，采用对所得的酰胺熔融体加水并再次蒸镏的方法脱出该溶剂，将由此获得的粗酰胺与适合溴化的溶剂混合，并在10-130℃温度下按每摩尔酰胺添加0.45-0.95的溴和足至1摩尔的氧化剂。
8.一种用于制备N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺的方法，其特征在于在50-100℃下将丁酰氯计量加入至邻甲苯胺中，用蒸馏方法脱出溶剂，并任选对所得酰胺的熔融体添加水，并进行再次蒸馏。
9.按照权利要求7的方法，其特征在于完成此溴化处理，即一方面同时计量加入溴和氧化剂和另一方面计量加入酰胺，使其各自容积流率公差最多20％。
10.一种N-(4-溴基-2-甲基苯基)丁酰胺，其化学式为
全文摘要
按照本发明通过使邻甲苯胺与丁酰氯进行反应，使该反应产物进行溴化，并使由此得到的溴化物与一氧化碳和甲醇在钯催化剂存在下进行反应的方法，以一种特别有利的方式获得N－丁酰－4－氨基－3－甲基－苯甲酸甲酯。本发明也涉及该重要的新颖化学化合物N－(4－溴－2－甲基苯基)丁酰胺。
文档编号C07B61/00GK1419535SQ01807204
公开日2003年5月21日 申请日期2001年3月15日 优先权日2000年3月28日
发明者L·罗德菲尔德, T·赫普夫纳, A·克劳塞纳, H·贝雷 申请人:拜尔公司