专利名称：制备r－1－(芳氧基)丙－2－醇的方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及一种由(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷高区域选择性(regioselectivity)和对映体选择性(enantioselectivity)地制备(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇的方法。更具体地说，本发明涉及一种由(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-2-三甲基甲硅烷氧基丙烷制备(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇的方法。该(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇可以在左氟沙星抗生素的合成中用作中间体。
2.现有技术的描述授予Jacobsen等人的美国专利5,665,890描述了通过亲核试剂与手性或前手性环状底物如环氧化物在非外消旋手性催化剂存在下反应进行的立体选择性化学合成。
也授予Jacobsen等人的美国专利5,929,232描述了一种在非外消旋手性催化剂存在下对环状底物如环氧化物进行动力学拆分(kineticresolution)的方法。
均授予Jacobsen等人的美国专利5,663,393和5,637,739描述了可用于上述立体选择性化学合成和动力学拆分反应中的催化剂。
均授予Jacobsen等人的美国专利5,665,890、5,929,232、5,663,393和5,637,739的内容整体引入本文作为参考。
授予Asahi Glass的JP10-77934涉及1-芳氧基-2-丙醇衍生物的制备。
用苯酚对环氧化物进行开环也由Annis和Jacobsen在《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)，121，4147-4154(1999)中以及Ready和Jacobsen在J.Am.Chem.Soc.，121，6086-6087(1999)中提到。
上述参考文献中没有一篇公开了(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷如(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-2-三甲基甲硅烷氧基丙烷的制备及将其随后转化为相应的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇如(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，后者可在左氟沙星的合成中用作中间体。
因此，本发明提供了制备(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇的方法，该化合物在广泛使用的抗生素左氟沙星的合成中是有用的中间体。
本发明进一步包括一种高区域选择性和对映体选择性地制备(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇的方法，所述方法包括如下步骤使芳基三烷基甲硅烷基醚与(R)-环氧丙烷在催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物；使所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述区域异构体混合物与醇在酸存在下在足以产生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的区域异构体混合物的温度和时间长度下接触；使(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的所述区域异构体混合物与磺化剂在碱存在下在足以产生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物的温度和时间长度下接触，所述磺化剂选自三氟甲磺酰卤、三氟甲磺酸酐及其混合物；和蒸馏所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物，从所述粗混合物中分离出所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。
本发明还包括一种高区域选择性和对映体选择性地制备(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的方法。该方法包括使芳基三烷基甲硅烷基醚与(R)-环氧丙烷在选自外消旋和非外消旋催化剂的催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
本发明还包括一种区域异构体混合物，其通过包括如下步骤的方法制备使芳基三烷基甲硅烷基醚与(R)-环氧丙烷在催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
本发明还包括一种高区域选择性和对映体选择性地制备(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的动力学拆分方法。该方法包括如下步骤使芳基三烷基甲硅烷基醚与外消旋环氧丙烷在非外消旋催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
本发明还包括一种区域异构体混合物，其通过一种动力学拆分方法制备，该方法包括如下步骤使芳基三烷基甲硅烷基醚与外消旋环氧丙烷在非外消旋催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
用三烷基甲硅烷基保护芳族羟基化合物反应物和中间体醇衍生物防止了副反应，如“Smiles重排”，后者可能导致区域异构体产物的平衡化，从而导致对映体过量的受损(erosion)以及所需区域异构体产率的损失。详细描述左氟沙星中间体是在C-2上具有不对称碳C*的旋光化合物。该中间体可以由取代的苯酚(ArOH)与环氧丙烷在金属配合物催化剂存在下在产生具有对映体过量的所需对映体的产物的条件下如下所示进行反应而制备 抗生素化合物左氟沙星具有一个不对称中心。就本发明而言，该中心通过经间接多步途径引入(R)-丙二醇而产生，该途径涉及几个保护/解保护1，2-二醇羟基的步骤。用2，3，4-三氟硝基苯区域选择性烷基化游离伯醇，然后进行最终的解保护步骤得到(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，然后通过常规方式将其转化为左氟沙星。
得到所需中间体的更直接途径是将(R)-环氧丙烷用2，3-二氟-6-硝基苯酚直接开环。这种类型的开环一直是通过手性Co(salen)配合物催化的。该途径所具有的问题包括如下事实Co(salen)催化剂不能以100％区域选择性打开环氧化物，导致难以分离的两种可能区域异构体产物。
本发明方法基于使用芳基三烷基甲硅烷基醚如2，3-二氟-6-硝基苯基三甲基甲硅烷基醚在催化剂存在下使(R)-环氧丙烷开环。反应物的三甲基甲硅烷基转化为产物芳氧基醇，从而就地保护了醇基，因此防止了区域异构体经由“Smiles重排”互变。在分离甲硅烷基化的(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物时，可以除去三甲基甲硅烷基而得到(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的区域异构体混合物，其可以进一步被提纯而以高纯度和高总产率得到(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。因此，可用作左氟沙星合成中的中间体的所需(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇可以由本发明方法容易地制备。
芳基三烷基甲硅烷基醚可以通过使芳族羟基化合物与三烷基甲硅烷基衍生物如三烷基甲硅烷基卤、三烷基甲硅烷基叠氮化物、三烷基甲硅烷基酰胺、三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯接触而制备。该接触步骤在催化剂如酸或碱催化剂存在下在足以产生芳基三烷基甲硅烷基醚反应物的温度和时间长度下进行。
优选芳基三烷基甲硅烷基醚中的芳基是2，3-二氟-6-硝基苯基。因此，芳基三烷基甲硅烷基醚可以由2，3-二氟-6-硝基苯酚和合适的甲硅烷基化试剂制备。
在本发明方法的一个实施方案中，芳基三烷基甲硅烷基醚和(R)-环氧丙烷在催化剂存在下接触产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
优选在(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物中(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷与(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的比率至少为25∶1，优选至少30∶1，最优选至少49∶1。
上述混合物和醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇随后在酸如卤化氢，优选氯化氢存在下接触。典型的是该接触步骤在室温下进行约10分钟至约2小时以除去甲硅烷基保护基并产生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的区域异构体混合物。
然后使该区域异构体混合物和三芳基甲基卤如三苯基甲基氯或三苯基甲基溴在碱如吡啶存在下优选在室温下接触。优选用气相色谱法监测该反应直到产生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇与(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷比例为＞100∶＜1的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷的粗混合物。然后，简单地蒸馏该(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷的粗混合物，以高产率和纯度得到所需的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇分离产物，即(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇。
优选在(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷的粗混合物中(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇与未反应的(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率至少为100∶1，且优选在蒸馏的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇中(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇与(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率也至少为100∶1。
在本发明方法的另一实施方案中，如前所述制备(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的区域异构体混合物，但随后使该区域异构体混合物与磺化剂而不是三芳基甲基卤接触。如前所述，该接触步骤在碱如吡啶存在下且优选在室温下进行。如前所述，该反应用气相色谱法监测，直到产生比例为＞100∶＜1的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物。然后，如前所述，简单地蒸馏该(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物，以高产率和纯度得到所需的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇分离产物，即(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇。
优选的磺化剂包括三氟甲磺酸酐和三氟甲磺酰卤，如三氟甲磺酰氟和三氟甲磺酰氯，及其任何组合。
上述任意工艺步骤的反应温度可以为-80℃至100℃。优选反应温度为约-10℃至约30℃，更优选反应温度约为室温。
三氟甲磺酸酐也可以在本发明方法的区域异构体纯度提高步骤中用作三苯基甲基卤的替代物。
催化剂可以是外消旋或非外消旋催化剂，这取决于环氧化物。当环氧化物是外消旋的时，催化剂必须是非外消旋的。然而当环氧化物是非外消旋的时，催化剂可以是外消旋的或非外消旋的。优选当环氧化物是非外消旋的时，催化剂也是非外消旋的。
优选催化剂为盐，如无机盐，或为金属与合适配体的手性或非手性配合物。优选的金属包括Co(II)、Co(III)、Mg(II)、Zn(II)、Al(III)、Sc(III)、Zr(IV)、Ti(IV)、Sn(II或IV)、La(III)、Yb(III)和Ce(III)。合适的配体包括氧、氮、硫、磷和碳基单齿、双齿、三齿或四齿配体。特别优选的配体是公开于前面引入的美国专利5,665,890、5,929,232、5,663,393和5,637,739(均授予Jacobsen等人)中的“salen”配体。
优选催化剂是非外消旋催化剂，如(S，S)-Co(II)(salen)催化剂、(S，S)-Co(III)(芳氧基)(salen)催化剂及其混合物以及公开于前面引入的美国专利5,665,890、5,929,232、5,663,393和5,637,739(均授予Jacobsen等人)中的非外消旋催化剂。
还发现上述钴基催化剂能催化区域异构体经由Smiles重排的平衡化。因为环氧化物的内部开环使手性中心翻转，Smiles重排将导致形成对映体，使标题化合物的对映体过量(ee)受损。因此，本发明方法的重要优点是仲醇的就地甲硅烷基化防止了Smiles重排和随后的ee损失。此外，蒸馏分离产物也由甲硅烷基化促进。在脱甲硅基化和提纯之后，通过简单的蒸馏步骤得到标题化合物，即(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。
优选的保护基是如实施例中所示的三甲基甲硅烷基。然而，任何三烷基甲硅烷基可以用来代替三甲基甲硅烷基，包括例如具有一个或多个1-4个碳原子的烷基的甲硅烷基。适用作甲硅烷基化试剂的优选三烷基甲硅烷基衍生物包括三烷基甲硅烷基卤、三烷基甲硅烷基叠氮化物、三烷基甲硅烷基酰胺、三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯。其他甲硅烷基化试剂对本领域熟练技术人员而言也是显而易见的且因此被认为与上述那些等同。
各种取代形式的其他酚的三烷基甲硅烷基衍生物也构成本发明的实施方案。其他亲核试剂的三烷基甲硅烷基衍生物也可使用，尤其是使用三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯。使用所有可能取代形式的其他环氧化物对本发明方法而言也是可能的，其中手性催化剂对开环的区域选择性显示出可测量的控制。
外消旋环氧化物，尤其是外消旋环氧丙烷也可用于本发明方法中，其中手性催化剂在能生产高对映体过量的产物的动力学拆分中不仅控制区域选择性，而且控制对映体选择性。
催化剂当量范围为0.1-50mol％，优选的实施方案是0.1-1mol％。环氧当量可以为1.0-50当量，优选的实施方案是1-5当量。
在本发明方法中为反应物的环氧化物也可用作溶剂或可以与共溶剂结合使用。当环氧化物用作溶剂时，其通常过量使用。当与共溶剂结合使用时，可以使用任何合适的共溶剂。优选的共溶剂包括甲基叔丁基醚(MTBE)、二氯甲烷和四氢呋喃。
本发明包括高区域选择性和对映体选择性地制备(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的方法。该方法包括使芳基三烷基甲硅烷基醚和(R)-环氧丙烷在催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。本发明还包括一种通过上述方法制备的区域异构体混合物，该方法包括使芳基三烷基甲硅烷基醚和(R)-环氧丙烷在催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
本发明进一步包括一种高区域选择性和对映体选择性地制备(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的动力学拆分方法。该方法包括如下步骤使芳基三烷基甲硅烷基醚与外消旋环氧丙烷在非外消旋催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。本发明进一步包括一种由包括如下步骤的动力学拆分方法制备的区域异构体混合物使芳基三烷基甲硅烷基醚与外消旋环氧丙烷在非外消旋催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
其他处理和分离程序也是可能的且对本领域熟练技术人而言是显而易见的。
实施例A.2，3-二氟-6-硝基苯基三甲基甲硅烷基醚将2，3-二氟-6-硝基苯酚(77.9g，1.0当量，97％纯度)和三乙胺(63.2ml，1.05当量)在乙醚(1L)中的冰冷溶液用三甲基甲硅烷基氯(56ml，1.0当量)处理，同时在剧烈搅拌下维持反应温度低于5℃。搅拌2小时后，将整个混合物滤过硅藻土并用额外部分的乙醚(3×200ml)洗涤固体。浓缩合并的滤液，得到金黄色油，其直接用于开环反应中。B.(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-2-三甲基甲硅烷氧基丙烷(1) 在空气下将(S，S)-Co(salen)催化剂3(1.40g，2.34mmol，1mol％)与2，3-二氟-6-硝基苯基三甲基甲硅烷基醚(57.7g，0.233mol，1.0当量)一起在室温下搅拌1小时。然后将混合物冷却至0℃，在搅拌下加入(R)-环氧丙烷(23ml，0.33mol，1.41当量，购自RhodiaChiRex，Inc.，Boston，MA)。将烧瓶塞好并将混合物在0℃下陈化16小时。然后浓缩混合物得到红棕色油，将其通过刮板式薄膜蒸发器由真空蒸馏提纯。产物为1和2的混合物，以浅黄色液体分离。1∶2的典型区域异构体比例为25∶1至30∶1。C.(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇将由上一反应得到的混合物(包含(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-2-三甲基甲硅烷氧基丙烷(1)和(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-1-三甲基甲硅烷氧基丙烷(2))溶于0℃的200ml 10∶1CH2Cl2/MeOH中，并用5ml HCl的1M MeOH溶液在搅拌下处理。除去冷却浴并将混合物陈化30分钟。将包括通过1的脱甲硅基化形成的(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇和通过2的脱甲硅基化形成的(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-1-醇的产物混合物浓缩得到黄色油，将其在高真空下干燥以除去溶剂。在浓缩后将残余物溶于二氯甲烷中，加入三苯基甲基氯(基于不需要的醇区域异构体(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-1-醇为4当量)，然后加入吡啶(基于三苯基甲基氯为1当量)。将混合物在室温下搅拌并由气相色谱分析跟踪反应进程。当产物区域异构体比例，即(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇与三苯基甲基化(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-1-醇的比例达到＞100∶＜1时，将反应溶液浓缩至干。然后将油状残余物如前所述使用刮板式薄膜蒸发器通过蒸馏提纯。蒸馏的化合物是(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇，其为由1衍生的脱甲硅基化的醇。三苯基甲基化的(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-1-醇，即(S)-2-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷未被蒸馏出。生产(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇的三个步骤的总产率基于2，3-二氟-6-硝基苯酚为90-95％。
本发明已经具体参照优选的实施方案得到说明。应该理解的是前述说明和实施例仅举例说明本发明。其各种替换和改变均可由本领域熟练技术人员在不背离本发明要旨和范围的条件下实现。因此，本发明意欲包括所有落入所附权利要求范围内的这些替换、改变和变化。
权利要求
1.一种高区域选择性和对映体选择性地制备(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇的方法，所述方法包括如下步骤使芳基三烷基甲硅烷基醚与(R)-环氧丙烷在催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物；使所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述区域异构体混合物与醇在酸存在下在足以产生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的区域异构体混合物的温度和时间长度下接触；使所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的所述区域异构体混合物与三芳基甲基卤在碱存在下在足以产生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三芳基甲氧基丙烷的粗混合物的温度和时间长度下接触；和蒸馏所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三芳基甲氧基丙烷的粗混合物，从所述粗混合物中分离出所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。
2.根据权利要求1的方法，其中所述芳基三烷基甲硅烷基醚中的所述芳基是2，3-二氟-6-硝基苯基。
3.根据权利要求1的方法，其中所述烷基是甲基。
4.根据权利要求1的方法，其中所述催化剂是外消旋或非外消旋催化剂。
5.根据权利要求4的方法，其中所述催化剂是选自Co(II)、Co(III)、Mg(II)、Zn(II)、Al(III)、Sc(III)、Zr(IV)、Ti(IV)、Sn(II或IV)、La(III)、Yb(III)和Ce(III)的金属的盐或配合物。
6.根据权利要求4的方法，其中所述非外消旋催化剂是(S，S)-Co(II)(salen)催化剂、(S，S)-Co(III)(芳氧基)(salen)催化剂及其混合物。
7.根据权利要求1的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述区域异构体混合物中所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷与所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的比率至少为25∶1。
8.根据权利要求7的方法，其中所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇是(R)-1-(2，3-二氟-6-硝基苯氧基)丙-2-醇。
9.根据权利要求7的方法，其中所述醇为甲醇。
10.根据权利要求7的方法，其中所述酸为氯化氢。
11.根据权利要求1的方法，其中所述三芳基甲基卤为三芳基甲基氯。
12.根据权利要求11的方法，其中所述三芳基甲基卤为三苯基甲基氯。
13.根据权利要求1的方法，其中所述温度为室温。
14.根据权利要求1的方法，其中所述碱为吡啶。
15.根据权利要求1的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的所述区域异构体混合物中所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇与所述(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率至少为25∶1。
16-根据权利要求1的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三苯基甲氧基丙烷的所述粗混合物中所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇与未反应的(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率至少为100∶1。
17.根据权利要求1的方法，其中在所述蒸馏的(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇中所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇与(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的比率至少为100∶1。
18.根据权利要求1的方法，其中所述芳基三烷基甲硅烷基醚通过包括如下步骤的方法制备使芳族羟基化合物与三烷基甲硅烷基衍生物在催化剂存在下在足以产生所述芳基三烷基甲硅烷基醚的温度和时间长度下接触，所述衍生物选自三烷基甲硅烷基卤、三烷基甲硅烷基叠氮化物、三烷基甲硅烷基酰胺、三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯。
19.一种高区域选择性和对映体选择性地制备(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇的方法，所述方法包括如下步骤使芳基三烷基甲硅烷基醚与(R)-环氧丙烷在催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物；使所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述区域异构体混合物与醇在酸存在下在足以产生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的区域异构体混合物的温度和时间长度下接触；使(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)丙-1-醇的所述区域异构体混合物与磺化剂在碱存在下在足以产生(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物的温度和时间长度下接触，所述磺化剂选自三氟甲磺酰卤、三氟甲磺酸酐及其混合物；和蒸馏所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇和(S)-2-(芳氧基)-1-三氟甲磺酰氧基丙烷的粗混合物，从所述粗混合物中分离出所述(R)-1-(芳氧基)丙-2-醇。
20.根据权利要求19的方法，其中所述三氟甲磺酰卤选自三氟甲磺酰氟、三氟甲磺酰氯及其混合物。
21.根据权利要求19的方法，其中所述芳基三烷基甲硅烷基醚通过包括如下步骤的方法制备使芳族羟基化合物与三烷基甲硅烷基衍生物在催化剂存在下在足以产生所述芳基三烷基甲硅烷基醚的温度和时间长度下接触，所述衍生物选自三烷基甲硅烷基卤、三烷基甲硅烷基叠氮化物、三烷基甲硅烷基酰胺、三烷基甲硅烷基羧酸酯和三烷基甲硅烷基磺酸酯。
22.一种高区域选择性和对映体选择性地制备(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的方法，所述方法包括如下步骤使芳基三烷基甲硅烷基醚与(R)-环氧丙烷在选自外消旋和非外消旋催化剂的催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
23.根据权利要求22的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述区域异构体混合物中所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷与所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的比率至少为25∶1。
24.根据权利要求22的方法，其中所述比率至少为30∶1。
25.根据权利要求22的方法，其中所述比率至少为49∶1。
26.一种区域异构体混合物，通过包括如下步骤的方法制备使芳基三烷基甲硅烷基醚与(R)-环氧丙烷在催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
27.一种高区域选择性和对映体选择性地制备(R)-1-芳氧基-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷的动力学拆分方法，包括如下步骤使芳基三烷基甲硅烷基醚与外消旋环氧丙烷在非外消旋催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
28.根据权利要求27的方法，其中所述非外消旋催化剂是选自Co(II)、Co(III)、Mg(II)、Zn(II)、Al(III)、Sc(III)、Zr(IV)、Ti(IV)、Sn(II或IV)、La(III)、Yb(III)和Ce(III)的金属的盐或配合物。
29.根据权利要求27的方法，其中所述非外消旋催化剂是(S，S)-Co(II)(salen)催化剂、(S，S)-Co(III)(芳氧基)(salen)催化剂及其混合物。
30.根据权利要求27的方法，其中所述芳基为2，3-二氟-6-硝基苯基。
31.根据权利要求27的方法，其中所述烷基为甲基。
32.根据权利要求27的方法，其中在(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的所述区域异构体混合物中所述(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷与所述(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的比率至少为25∶1。
33.根据权利要求32的方法，其中所述比率至少为30∶1。
34.根据权利要求33的方法，其中所述比率至少为49∶1。
35.一种区域异构体混合物，通过包括如下步骤的方法制备使芳基三烷基甲硅烷基醚与外消旋环氧丙烷在非外消旋催化剂存在下接触，产生(R)-1-(芳氧基)-2-三烷基甲硅烷氧基丙烷和(S)-2-(芳氧基)-1-三烷基甲硅烷氧基丙烷的区域异构体混合物。
全文摘要
提供了一种制备(R)－1－(2，3－二氟－6－硝基苯氧基)－丙－2－醇的方法，该化合物在广泛使用的抗生素左氟沙星的合成中为有用的中间体。还描述了制备(R)－1－(2，3－二氟－6－硝基苯氧基)－2－三甲基甲硅烷氧基丙烷的方法。该方法包括在旋光Co(salen)催化剂存在下用2，3－二氟－6－硝基苯基三甲基甲硅烷基醚对(R)－环氧丙烷进行开环。反应物的三甲基甲硅烷基被转化成产物芳氧基醇，其用于就地保护仲醇。在分离时除去三甲基甲硅烷基并将所得区域异构体混合物提纯而以高纯度和高产率得到所需的(R)－1－(2，3－二氟－6－硝基苯氧基)－丙－2－醇。
文档编号C07B61/00GK1438981SQ01808380
公开日2003年8月27日 申请日期2001年4月20日 优先权日2000年4月21日
发明者J·F·拉罗 申请人:罗迪亚/奇莱克斯公司