专利名称：制备(+)－顺－舍曲林的新方法
技术领域：
本发明涉及制备和纯化(+)-顺-舍曲林的新方法。
背景技术：
舍曲林盐酸盐，(1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐，具有下式的结构，是Zoloft的活性成分，Zoloft是美国食品和药品管理局批准的用于治疗抑郁症、强迫症和恐惧症的药物。 舍曲林盐酸盐 舍曲酮
U.S.专利4,536,518公开了从舍曲酮(sertralone)合成舍曲林盐酸盐。由舍曲酮合成舍曲林盐酸盐的方法包括两步。首先，在酸性催化剂存在下，舍曲酮与甲胺缩合，产生舍曲酮的席夫碱，舍曲林-1-亚胺。 舍曲林1-亚胺亚胺，或席夫碱随后还原为舍曲林。U.S.专利4,536,518的还原方法包括在氢气(1atm压力)氛围下，经10％Pd/C催化剂作用，于室温下将舍曲林-1-亚胺的浓缩物氢化2小时。产物是比例约为3比1的顺式和反式非对映异构体(“(±)-顺/反-舍曲林)的外消旋混合物。如果不仔细控制，该氢化步骤可能引入许多的污染物，包括脱氯的副产物。一组非常成问题的副产物是脱氯的舍曲林衍生物。需要一种能够减少脱氯舍曲林副产物的量或消除这些副产物的氢化方法。
如‘518专利所述的从(±)-顺/反-舍曲林中纯化顺-舍曲林相当复杂，并且因为需要多次重结晶而昂贵，而且这样制备的(±)-顺/反-舍曲林中顺/反之比低于3∶1。所以需要一种方法，能够由舍曲林-1-亚胺制备顺/反比大于3∶1的顺/反-舍曲林碱。同样也需要一种简单并成本可取的方法，从(±)-顺/反-舍曲林碱或从(±)-顺/反-舍曲林盐酸盐纯化(+)-顺-舍曲林。
发明的概述本发明涉及一种制备顺/反比大于约3∶1的(±)-舍曲林的方法，包括使用选自钯和铂的催化剂，在至少约40℃的温度下氢化舍曲林-1-亚胺的步骤。本发明的方法中，催化剂包括载于碳上的钯、载于石墨上的钯、载于碳糊上的钯和PtO2。
本发明还涉及一种制备顺/反比介于约8∶1到约12∶1之间的(±)-舍曲林的方法，包括使用钯催化剂，在至少约40℃的温度下氢化舍曲林-1-亚胺的步骤。本发明方法中，适合的催化剂包括载于碳上的钯、载于石墨上的钯和载于碳糊上的钯。
本发明还涉及一种制备(+)-顺-舍曲林盐酸盐的方法，包括将旋光活性选择性沉淀剂与顺/反比大于3∶1的(±)-舍曲林碱反应的步骤。
本发明还涉及一种制备基本不含脱氯副产物的(+)-顺-舍曲林的方法，包括使用PtO2作为催化剂，催化氢化舍曲林-1-亚胺的步骤。
本发明还涉及一种从顺/反比大于3∶1的(±)-舍曲林盐酸盐制备(+)-顺-舍曲林盐酸盐的方法，包括以下步骤通过向顺/反比大于3∶1的(±)-舍曲林盐酸盐添加含水的碱，以生成(±)-舍曲林；解析由此生成的(±)-舍曲林；和分离(+)-顺-舍曲林盐酸盐。
本发明还涉及一种从(±)-舍曲林盐酸盐制备(+)-顺-舍曲林盐酸盐的方法，包括以下步骤向(±)-舍曲林盐酸盐添加固体碱，生成(±)-舍曲林；解析由此生成的(±)-舍曲林；和分离(+)-顺-舍曲林盐酸盐。
本发明还涉及一种从(±)-舍曲林碱制备(+)-顺-舍曲林的方法，其中(±)-舍曲林碱中脱氯-舍曲林副产物的含量非常低，例如，低于约1％，或者通过常规的方法检测不到脱氯-舍曲林副产物的含量，该方法包括以下步骤向(±)-舍曲林盐酸盐添加固体碱，生成(±)-舍曲林；解析由此生成的(±)-舍曲林；和分离(+)-顺-舍曲林盐酸盐。
发明的详述本发明提供一种通过氢化舍曲林-1-亚胺制备顺/反比大于约3∶1的(±)-顺/反-舍曲林的新方法。也提供了一种从舍曲酮的席夫碱，舍曲林-1-亚胺制备舍曲林的新方法。本发明的方法提供了高顺/反比的(±)-顺/反-舍曲林。预计本发明的方法比现有技术具有更低的杂质和副产物含量。本发明的氢化方法中，脱氯-舍曲林副产物的含量也非常低。
根据本发明的方法，舍曲林是从舍曲酮的席夫碱，舍曲林-1-亚胺制备的。舍曲林-1-亚胺可以按照U.S.专利4,536,518的方法制备，以上内容在此引作参考。舍曲林-1-亚胺溶于例如，叔丁基-甲基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)、甲苯、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇或其混合物的有机溶剂，并在氢气存在下加温催化氢化。适合的催化剂包括钯和铂。在本发明优选的实施方案中，催化剂是钯。钯催化剂优选是载于碳上的钯、载于石墨上的钯或载于碳糊上的钯，其中负载的金属钯是干重的约5到10％。更优选，催化剂是10重量％Pd/C。在本发明的另一优选实施方案中，催化剂是铂。更优选的铂催化剂是PtO2。
采用本发明的方法，反应加温到至少约40℃。反应可以在加热的电热板上加温。优选反应加温到并保持在约40℃到约80℃。更优选反应加温到并保持在约40℃到约60℃。
当反应完成后，过滤反应混合物，除去溶剂并分离(±)-顺/反-舍曲林。分离的本发明的(±)-顺/反-舍曲林中，脱氯-舍曲林副产物的含量非常低。在这里，脱氯-舍曲林副产物是指一个或两个3，4-苯基氯原子被氢置换的舍曲林衍生物。在将钯用作催化剂的本发明方法中，分离的(±)-顺/反-舍曲林的顺/反比为约8∶1到约12∶1，这比现有技术报道的约3∶1的顺/反比具有显著改善。在本发明的一个实施方案中-其中载于石墨上的钯用作催化剂，在乙醇中于约40℃下氢化舍曲林-1-亚胺，分离的(±)-顺/反-舍曲林的顺/反比约12∶1。在本发明的一个实施方案中-其中载于石墨上的钯用作催化剂，乙醇是优选的溶剂。在本发明的一个实施方案中-载于焦炭上的钯用作催化剂，优选的溶剂是叔丁基-甲基醚和甲苯。在本发明的一个实施方案中-其中钯用作催化剂，在叔丁基-甲基醚中于约40℃下氢化舍曲林-1-亚胺，脱氯-舍曲林副产物的含量少于约1％。
在本发明的方法中-其中PtO2用作催化剂，在通过常规方法分离的(±)-顺/反-舍曲林中，采用常规方法检测不到脱氯-舍曲林副产物。分离的(±)-顺/反-舍曲林中优选基本不含脱氯-舍曲林副产物。分离的(±)-顺/反-舍曲林的顺/反比大于约3∶1。优选顺/反比是约4∶1。表1提供了氢化舍曲林-1-亚胺的附加数据和反应条件。
在本发明提供的从粗(±)-顺/反-舍曲林碱制备(+)-顺-舍曲林盐酸盐的方法中，将(±)-顺/反-舍曲林碱溶于适合的有机溶剂，例如甲苯、异丙醇、乙醇、叔丁基-甲基醚、甲醇、正丁醇或乙酸乙酯中，将溶液加温到例如约50℃的温度下。通过使用旋光选择性沉淀剂，促进(±)-顺/反-舍曲林碱的拆分。旋光选择性沉淀剂，例如(D)-苦杏仁酸、(L)-苦杏仁酸、(+)-10-樟脑磺酸或(-)-10-樟脑磺酸，加入反应混合物中，随后将混合物加热至回流。优选(D)-苦杏仁酸和(L)-苦杏仁酸，更优选(D)-苦杏仁酸。混合物冷却到室温并搅拌，优选约2小时，或直至反应结束。反应的结束可以通过本领域已知的方法监测。过滤反应混合物，然后干燥，得到粗(+)-舍曲林沉淀，优选粗(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯。通过在适合的有机溶剂中重结晶的方法，将粗(+)-舍曲林沉淀进一步纯化。优选乙醇和异丙醇。更优选乙醇。
重结晶的(+)-舍曲林沉淀溶于适合的有机溶剂，例如甲苯、乙酸乙酯、异丙醇、叔丁基-甲基醚或己烷。用碱水溶液，例如10％氢氧化钠(NaOH)溶液、10％氢氧化钾(KOH)溶液等清洗舍曲林-沉淀溶液，以除去选择性沉淀剂，例如苦杏仁酸。进一步用水清洗溶液的有机相并通过蒸发溶剂分离(+)-舍曲林碱。将(+)-舍曲林碱溶于适当的有机溶剂中，例如乙醇，并冷却溶液。然后用盐酸酸化冷却的有机溶液，同时保持反应温度在约10℃，以促进(+)-顺-舍曲林盐酸盐的形成。然后将反应混合物在室温下搅拌适合的时间，例如约2小时，以促进(+)-顺-舍曲林盐酸盐的沉淀。反应的结束可以通过常规的方法监测。通过过滤和干燥分离(+)-顺-舍曲林盐酸盐形式V。
U.S.专利5,248,699中公开了舍曲林盐酸盐形式V(“‘699专利”)，其内容在此引作参考。‘699专利通过单晶X射线分析、粉末X射线衍射、红外光谱和差示扫描量热法表征了舍曲林盐酸盐形式V。此处例示的得自本发明的舍曲林盐酸盐形式V可以通过其粉末X射线衍射图谱表征。观察到的主特征峰位于约5.2±0.2、10.4±0.2、11.0±0.2、14.3±0.2、16.5±0.2、17.3±0.2、18.4±0.2、19.1±0.2、19.7±0.2、20.9±0.2、22.0±0.2、23.2±0.2、23.6±0.2、25.5±0.2、26.0±0.2和29.1±0.2角2θ。本发明方法制备的舍曲林盐酸盐形式V的IR谱可以通过以下谱带表征773cm-1、822cm-1、1012cm-1、1032cm-1、1054cm-1、1133cm-1、1328cm-1、1562cm-1和1590cm-1。
本发明的(+)-顺-舍曲林的制备方法使得由舍曲林-1-亚胺的氢化，还原得到的舍曲林外消旋体直接制备舍曲林沉淀或舍曲林-苦杏仁酸酯。当舍曲林外消旋体具有相当高的顺/反比，例如约8∶1到约12∶1，以及当脱氯舍曲林副产物的含量低，例如低于约1％时，这种改善了效率和成本可取的纯化是可能的。本发明的方法在用旋光选择性沉淀剂选择性地沉淀(+)-顺-舍曲林之前，成功地省去了对多个纯化步骤的需要。
本发明也提供了另一种制备(+)-顺-舍曲林盐酸盐的方法。用盐酸处理顺/反比高于3∶1的粗(±)-顺/反-舍曲林，以制备顺/反比高于3∶1的粗(±)-顺/反-舍曲林盐酸盐。将顺/反比高于3∶1的粗(±)-顺/反-舍曲林盐酸盐至少部分溶于，例如乙酸乙酯、异丙醇、叔丁基-甲基醚、正丁醇、异丁醇和甲苯的非水溶性有机溶剂，或例如，异丙醇的非碱性水混溶性溶剂，并用适合的碱性水溶液清洗，例如，10％氢氧化钠溶液、10％氢氧化钾溶液等，以促进(±)-顺/反-舍曲林碱的形成。然后分离有机相和水相。通过使用旋光选择性沉淀剂促进(±)-顺-舍曲林碱的拆分。将如上所述的旋光选择性沉淀剂，例如(D)-苦杏仁酸，直接加入含(±)-顺/反-舍曲林的有机相中。然后直接从该有机溶液中结晶粗(+)-舍曲林沉淀。这样，本发明省去了在添加选择性沉淀剂，例如(D)-苦杏仁酸之前，重结晶舍曲林盐酸盐外消旋体的需要。然后由上述结晶的粗(+)-舍曲林沉淀制备(+)-顺-舍曲林盐酸盐。例如，重结晶的(+)-舍曲林沉淀溶于适合的有机溶剂，例如甲苯、乙酸乙酯、异丙醇、叔丁基-甲基醚或己烷中。用碱性水溶液，例如，10％氢氧化钠溶液(NaOH)、10％氢氧化钾溶液(KOH)等清洗舍曲林沉淀溶液，以除去选择性沉淀剂，例如苦杏仁酸。进一步用水清洗溶液的有机相并通过蒸发溶剂分离(+)-舍曲林碱。(+)-舍曲林碱溶于适合的有机溶剂，例如乙醇中，并冷却溶液。然后用盐酸酸化冷却的有机溶液，同时保持反应温度在约10℃，以促进(+)-顺-舍曲林盐酸盐的生成。然后将反应混合物在室温下搅拌适合的时间，例如约2小时，以促进(+)-顺-舍曲林盐酸盐的沉淀。反应的结束可以通过常规的方法监测。通过过滤和干燥分离(+)-顺-舍曲林盐酸盐形式V。
(±)-顺/反-舍曲林盐酸盐也可以重结晶一次并溶于适合的有机溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、正丁醇和异丁醇中。优选乙醇。通过直接向舍曲林盐酸盐外消旋溶液中加入固体碱，例如，氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠(Na2CO3)和碳酸氢钠(NaHCO3)进行光学解析。然后采用适当的方法，例如过滤除去盐。将上述旋光选择性沉淀剂，例如(D)-苦杏仁酸加入有机溶液中并从所述有机溶液中直接沉淀(+)-顺-舍曲林沉淀，例如(+)-顺-舍曲林苦杏仁酸酯。将得到的粗(+)-顺-舍曲林沉淀重结晶。将重结晶的(+)-顺-舍曲林沉淀，例如(+)-顺-舍曲林苦杏仁酸酯溶于有机溶剂，用碱除去苦杏仁酸，例如，用例如10-20％氢氧化钠(NaOH)溶液或10-20％钾(KOH)溶液的碱性水溶液清洗有机溶液。分离的(+)-顺-舍曲林游离碱，溶于适合的有机溶剂，并用盐酸处理。(+)-顺-舍曲林盐酸盐以晶体沉淀并干燥，得到(+)-顺-舍曲林盐酸盐形式V。
本发明的方法提供了一种快捷、有效的方法，完成了非常灵敏的光学解析过程。表3提供了涉及光学解析的附加数据和反应条件。当舍曲林外消旋体具有相当高的顺/反比，例如约8∶1到约12∶1时，这种改善了效率和成本可取的纯化是可能的。本发明的方法成功地省去了在用旋光选择性沉淀剂选择性地沉淀(+)-顺-舍曲林之前需要的多个纯化步骤。
下面给出的实施例用于阐述本发明，并不以任何方式限制本发明。
实施例实施例1步骤1舍曲林-1-亚胺(席夫碱)的制备舍曲酮(100g)溶于甲苯中(1400mL)，然后将得到的溶液冷却到0-5℃。将甲胺气(38.7g)鼓泡通过溶液同时保持温度在0-5℃。向上述溶液滴加TiCl4(20mL)同时保持温度低于10℃。将反应混合物加温到室温，然后在室温下搅拌3小时。在反应完成后，通过过滤除去TiO2并蒸发滤出物至干燥。蒸发后得到的固体是舍曲林-1-亚胺(101.17g；产率100％)。步骤2(±)-顺/反-舍曲林(舍曲林外消旋体)游离碱的制备在Pd/C(10％负载量)存在下，将舍曲林-1-亚胺(席夫碱)的叔丁基-甲基醚(MTBE)(270mL)淤浆(10g)在40℃，1atmH2压力下氢化。约5小时后，反应完成。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发溶剂，得到油状的(±)-顺/反-舍曲林游离碱(舍曲林外消旋体游离碱)(10g)。
表1.舍曲林-1-亚胺的氢化
步骤3粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯的制备将舍曲林外消旋体游离碱(75.6g)溶于乙醇(760mL)并将溶液加热到约50℃。加入(D)-苦杏仁酸(37.6g)并将溶液加热至回流。混合物冷却到室温并搅拌3小时。过滤并用乙醇清洗，随后在约60℃干燥，得到产物粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯，收率83.7％(40.7g)，94.6％SS-舍曲林，3.01％的RR-舍曲林。
通过手性HPLC确定(+)-舍曲林苦杏仁酸酯的光学纯度。步骤4(+)-舍曲林苦杏仁酸酯晶体的制备粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯(40g)从乙醇(920mL)中结晶。用活性碳处理热溶液，过滤和冷却到室温。通过过滤分离得到的固体并用乙醇清洗。在干燥后，得到(+)-舍曲林苦杏仁酸酯晶体，收率82.8％(31.95g)，99.0％面积SS-舍曲林，未检测到RR-舍曲林。步骤5(+)-舍曲林盐酸盐形式V的制备将甲苯中的粗(+)-舍曲林苦杏仁酸酯结晶在10％NaOH水溶液和甲苯中分配。用水清洗有机相并蒸发溶剂至干，得到(+)-舍曲林碱(6.9g)。将(+)-舍曲林碱(3.7g)的乙醇(18.5mL)溶液用盐酸酸化，同时保持温度在约10℃。然后将混合物冷却到室温并搅拌2小时。过滤后用乙醇清洗固体并干燥，得到(+)-舍曲林盐酸盐((+)-舍曲林HCl)形式V(3.16g，收率82.7％)，99.6％面积SS-舍曲林，未检测到RR-舍曲林。
步骤3-5的过程如上进行5次。表2包括这5次实验的特定条件和结果。
表2
实施例2光学解析将(±)-舍曲林盐酸盐(5g)溶于乙醇20ml并将KOH粉末(85％)加入溶液中。在室温下搅拌淤浆2.5小时。在搅拌后，过滤除去固体并用D-(-)-苦杏仁酸(2.66g)处理溶液。产生沉淀并继续搅拌24小时。通过过滤分离(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯并用乙醇清洗并干燥，得到2.70g(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯。
用手性HPLC方法确定(+)-舍曲林-苦杏仁酸酯的光学纯度。表3提供了涉及舍曲林光学解析的附加数据和反应条件。在表3中，％对映体RR是手性HPLC确定的RR-对映体的面积百分比；chiracelOD-H，250×4.6nm，5μ，柱温5℃。在表3中，收率％是光学解析的收率，基于实际得到的舍曲林盐酸盐的％SS-对映体对理论上能够得到的SS-舍曲林盐酸盐对映体。收率以得到的(±)-舍曲林盐酸盐的光学纯度为基准计算。在表3中，分析％是使用SS-舍曲林盐酸盐作标准，通过手性HPLC法确定的SS-舍曲林盐酸盐的百分数。
虽然此处叙述的是本发明的特定的优选实施方案，但对于本领域技术人员而言，在不背离本发明的精神和范围的前提下，显然可以对所述实施方案作改动和变型。因此，本发明并不仅限于附加的权利要求和应用的法条要求的内容。
权利要求
1.一种制备顺/反比大于约3∶1的(±)-舍曲林的方法，包括在至少约40℃的温度下，使用选自钯和铂的催化剂氢化舍曲林-1-亚胺的步骤。
2.权利要求1的方法，其中温度在约40℃到约80℃之间。
3.权利要求1的方法，其中催化氢化是在选自乙醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有机溶剂中进行的。
4.权利要求1的方法，其中催化剂选自载于碳上的钯、载于石墨上的钯、载于碳糊上的钯和PtO2。
5.权利要求4的方法，其中(±)-舍曲林中脱氯-舍曲林副产物的含量少于约1％。
6.权利要求4的方法，其中催化剂是PtO2。
7.权利要求6的方法，其中(±)-舍曲林基本不含脱氯-舍曲林副产物。
8.权利要求6的方法，其中催化氢化是在选自乙醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有机溶剂中进行的。
9.权利要求3的方法，其中溶剂是乙醇。
10.权利要求9的方法，其中催化剂是载于石墨上的钯。
11.权利要求3的方法，其中溶剂是叔丁基-甲基醚。
12.权利要求11的方法，其中催化剂是载于焦炭上的钯。
13.权利要求3的方法，其中溶剂是甲苯。
14.权利要求13的方法，其中催化剂是载于石墨上的钯。
15.权利要求1的方法，其中顺/反比在约8∶1到12∶1之间，以及催化剂是钯。
16.权利要求15的方法，其中温度在约40℃到约80℃之间。
17.权利要求15的方法，其中催化剂选自载于碳上的钯、载于石墨上的钯、载于碳糊上的钯。
18.权利要求17的方法，其中脱氯-舍曲林副产物的含量少于约1％。
19.权利要求17的方法，其中催化剂是载于焦炭上的钯，其中钯的金属负载量是约5％到约重量10％。
20.权利要求15的方法，其中催化氢化是在选自乙醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有机溶剂中进行的。
21.权利要求20的方法，其中溶剂是叔丁基-甲基醚。
22.权利要求20的方法，其中溶剂是乙醇。
23.权利要求20的方法，其中溶剂是甲苯。
24.权利要求15的方法，其中顺/反比是约12∶1。
25.权利要求24的方法，其中温度在约40℃到约80℃之间。
26.权利要求24的方法，其中催化剂是选自载于碳上的钯、载于石墨上的钯、载于碳糊上的钯。
27.权利要求26的方法，其中脱氯-舍曲林副产物的含量少于约1％。
28.权利要求27的方法，其中催化剂是载于石墨上的钯，其中钯的负载量是约5％到约10重量％。
29.权利要求24的方法，其中催化氢化是在选自乙醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、丙酮、甲醇和叔丁基-甲基醚及其混合物的有机溶剂中进行的。
30.权利要求27的方法，其中溶剂是乙醇。
31.从(±)-舍曲林碱制备(+)-顺-舍曲林盐酸盐的方法，包括以下步骤(a)将旋光选择性沉淀剂与(±)-舍曲林碱反应，形成(+)-顺-舍曲林沉淀，其中(±)-舍曲林碱的顺/反比大于约3∶1；(b)将(+)-舍曲林沉淀与碱性溶液反应，以促进(+)-舍曲林碱的形成；(c)将(+)-舍曲林碱与盐酸反应，以促进(+)-顺-舍曲林盐酸盐的沉淀；以及(d)分离(+)-顺-舍曲林盐酸盐。
32.权利要求31的方法，其中脱氯-舍曲林副产物的含量小于约1％。
33.权利要求31的方法，其中顺/反比在8∶1到12∶1之间。
34.权利要求31的方法，其中步骤(a)在选自甲苯、异丙醇、乙醇、叔丁基-甲基醚、甲醇、正丁醇或乙酸乙酯的溶剂中进行。
35.权利要求31的方法，其中碱性溶液选自氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液。
36.从顺/反比大于3∶1的(±)-舍曲林盐酸制备(+)-顺-舍曲林盐酸盐的方法，包括以下步骤(a)向顺/反比大于3∶1的(±)-舍曲林盐酸添加含水的碱，生成(±)-舍曲林碱；(b)解析(±)-舍曲林碱，由此生成(+)-舍曲林碱；(c)将(+)-舍曲林碱与盐酸反应，以促进(+)-顺-舍曲林盐酸盐的沉淀；和(d)分离(+)-顺-舍曲林盐酸盐。
37.权利要求36的方法，其中步骤(b)还包括以下步骤(a)将旋光选择性沉淀剂与(±)-舍曲林碱反应，生成(+)-顺-舍曲林沉淀，其中(±)-舍曲林碱的顺/反比大于约3∶1；(b)将(+)-舍曲林沉淀与碱溶液反应，以促进(+)-舍曲林碱的生成。
38.权利要求36的方法，其中脱氯舍曲林副产物的含量低于约1％。
39.权利要求36的方法，其中(±)-舍曲林盐酸盐基本上溶于非水混溶性有机溶剂。
40.权利要求39的方法，其中有机溶剂选自乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁基-甲基醚和甲苯。
41.权利要求36的方法，其中含水的碱选自氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液。
42.从(±)-舍曲林盐酸制备(+)-顺-舍曲林盐酸盐的方法，包括以下步骤(a)通过向(±)-舍曲林盐酸盐添加固体碱，生成(±)-舍曲林碱；(b)解析(±)-舍曲林碱，生成(+)-舍曲林碱；(c)将(+)-舍曲林碱与盐酸反应，以促进(+)-顺-舍曲林盐酸盐的沉淀；和(d)分离(+)-顺-舍曲林盐酸盐。
43.权利要求42的方法，其中步骤(b)还包括以下步骤(a)将旋光选择性沉淀剂与(±)-舍曲林碱反应，生成(+)-顺-舍曲林沉淀，其中(±)-舍曲林碱的顺/反比大于约3∶1；(b)将(+)-舍曲林沉淀与碱性溶液反应，以促进(+)-舍曲林碱的生成。
44.权利要求42的方法，其中脱氯-舍曲林副产物含量低于约1％。
45.权利要求42的方法，其中(±)-舍曲林盐酸盐溶于有机溶剂中。
46.权利要求45的方法，其中有机溶剂选自乙醇、异丙醇、甲醇、正丁醇和异丁醇。
47.权利要求42的方法，其中固体碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
全文摘要
本发明涉及(+)－舍曲林盐酸盐及制备方法。本发明还包括由舍曲酮的席夫碱，舍曲林－1－亚胺制备顺/反比大于约3∶1，大于或等于8∶1或介于约8∶1至12∶1的舍曲林的方法。
文档编号C07B57/00GK1429188SQ01809403
公开日2003年7月9日 申请日期2001年3月14日 优先权日2000年3月14日
发明者M·门德洛维奇, T·尼达姆, G·皮拉斯基, N·格尔松 申请人:特瓦制药工业有限公司