专利名称：二苯基咪唑基－(1)－甲苯和相关化合物的合成方法
背景技术：
本发明是关于药物的活性成分的合成，尤其是抗真菌药物的合成。我们的合成方法包括由4-苯基二苯甲酮(I)生产二苯基咪唑基-(1)-甲苯，或者(二苯基-4-基)-咪唑-1-基-甲苯。该方法包括两步合成步骤将4-苯基二苯甲酮(I)还原为二苯基-苯基-甲醇(II)，添加足量的咪唑(III)至产生的醇中。两个合成步骤都进行很快且容易实行；整个合成过程不超过三小时。与以前的方法相反，在该合成方法中并不需要使用亚硫酰氯，或溶剂。其二苯基咪唑基-(1)-甲苯(IV)的产率为70％～74％。
联苯苄唑，或(二苯基-4-基)-咪唑-1-基-甲苯是有效的抗真菌药物，1974年由Bayer第一次制备，1976年授以专利权(德国专利2461406)。此后，同样的专利作了许多修改，所以这些都由Bayer注册(美国专利4118487)。
在德国专利2461406中介绍的合成方法，使用4-苯基二苯甲酮作为分配反应物，根据使用的合成方法的不同，有两步或三步。许多合成方法中的一种包括在乙醇中溶解4-苯基二苯甲酮，然后，以相对于4-苯基二苯甲酮1∶2摩尔的量加入氢硼化钠，将酮还原为醇。体系加热回流15小时，冷却，反应混合物用已用HCL酸化的水水解，获得的固体在乙醇中重结晶纯化。获得理论产率89％的二苯基-苯基-甲醇。
合成的第二和第三步包括使用乙腈作为溶剂，使咪唑与亚硫酰氯反应；在10℃时操作。在得到的亚硫酰基二咪唑溶液中以相当于亚硫酰1∶4摩尔的量加入二苯基-苯基-甲醇。室温下十五小时后，使用真空蒸馏除去溶剂。残留物溶于氯仿并用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥；过滤后，真空蒸馏除去溶液。获得的固体在乙腈中重结晶纯化。获得的联苯苄唑相对于理论产率是56％。
另一种方法包括使二苯基苯基氯甲烷(由二苯基-苯基-甲醇氯化而成)，与溶于乙腈的正-三甲基甲硅烷基咪唑反应。体系加热回流15小时，蒸馏溶剂，残留物在乙酸乙酯中重结晶纯化。获得的联苯苄唑相对于理论产率是56％。
德国专利3538873(1987)描述了有抗真菌性质的几种分子的合成方法，其中有联苯苄唑；相对于p-CH3C6H4SO3H4，4-苯甲酰基二苯基与咪唑以1∶4摩尔比反应；体系180℃加热；然后5小时中逐滴加入甲酸。反应结束时水-甲酸的混合物蒸馏除去。获得的联苯苄唑相对于理论产率是72.3％。
别的方法使用二氯甲烷作为溶剂，加入三乙基胺，使二苯基-苯基氯甲烷与正-三甲基甲硅烷基咪唑回流反应5到10小时；或者咪唑和CH3SiCl“原位”形成正-三甲基甲硅烷基咪唑。(西班牙专利531107)别的制备方法开始于在乙醇中质子受体存在下，4-PhC6H4CHPhNH2，ClCH2NH2Cl和HC(OEt)3环化缩合，然后将得到的(二苯基苯基)咪唑脱氢，(二苯基苯基)咪唑在苯中用DDQ脱氢，产生联苯苄唑(西班牙专利549793)，产率未报道。
联苯苄唑也已经可以通过咪唑与PhCOCl苯甲酰化作用来制备，1-苯甲酰咪唑的产率是74.7％，1-苯甲酰咪唑与格利雅试剂4-PhC6H4MgBr反应，甲苯磺酰化，随后在六甲基磷酰胺中与氰基氢硼化钠反应还原，产生68.2％的联苯苄唑(西班牙专利539345)。
一种方法也从咪唑开始，咪唑220℃与甲酸反应得到酰胺，冷却该体系至50℃，将甲酸中的4-苯基二苯甲酮混合物加入，体系200℃加热24小时。然后用KOH、水、甲苯搅拌过夜，产生联苯苄唑。产率未报道。(East Germany DD 249268)
还原在氧化铝存在下进行，使用少量的乙醇和别的质子溶剂，足以在适用于冷凝器的容器中形成一种氧化铝、氢硼化钠和4-苯基二苯甲酮的糊剂；该反应强烈放热，不需外源加热；反应持续三十分钟；然后产物用被HCl酸化的水水解。产物过滤分离。(I)转化为(II)的转化率是99％，开始于乙醇的重结晶后(II)的转化率是92％～96％。
合成的第二步，通过一固相反应，在过量的咪唑存在下实行。混合物在微波炉中加热。因为分析联苯苄唑产物是容易的，所以以在此举的例子作为指导，用于使固相反应进行的微波的能量可以通过常规实验测定。可以使用的微波时间通常是15～30分钟。例如，一样品重大约0.75g，样品置于功率为850瓦距离磁控管22-25厘米的常规微波炉中，使用30％～50％功率的微波大约照射30分钟。产物从乙腈中重结晶。相对于4-苯基二苯甲酮的最初的量而言获得70％～74％的理论产率。本方法最大的优点是1.亚硫酰氯的使用不是必须的。
2.使用的唯一的有机溶液是乙醇和乙腈，它们使用的量很少。
3.整个合成过程持续2小时。
4.每一合成步骤获得高产率。
5.使用反应物例如亚硫酰氯，或溶剂例如苯、六甲基磷酰胺、三乙胺、或甲苯不会污染环境。
从是否由本文所述的甲醇-产生步骤生产的已知三苯基咪唑甲醇出发，本发明方法可以应用于生产别的三苯基咪唑甲烷衍生物，特别是第二步在微波能量下的固相反应。
图2是在实施例1实验条件下得到的联苯苄唑的红外光谱。
图3是智利实验室公司生产(Laboratories Chile)的含联苯苄唑的红外光谱。
图4是在实施例1实验条件下得到的联苯苄唑的质谱。
图5是在实施例1实验条件下得到的联苯苄唑的核磁共振1H(NMR1H)谱。
发明详述在本发明实施中，1到.05摩尔的二苯甲酮能与1.0摩尔的氢硼化物反应；0.01到25质量单位的氧化铝能用于1.0质量单位的二苯甲酮；1到2质量单位的质子溶剂能用于1.0质量单位的二苯甲酮；1到8摩尔的咪唑能用于1.0摩尔的甲醇。
合成第二步0.22476克(9.9×10-4摩尔)的(II)与0.5246克(7.96×10-4摩尔)的(III)在没有溶剂时混合，装入密封的容器中，容器置于微波炉中(850瓦)。以功率40照射样品30分钟，得到反应产率71.6％的(IV)，或联苯苄唑。得到重结晶产物的质谱和核磁共振1H谱(见图4和5)。产物的红外光谱(图2)可与已知的(登记的)红外光谱(图3)相比较。
对本领域熟练的技术人员而言，本发明的各种变化是明显的。
权利要求
1.一种用于生产二苯基咪唑基-(1)-甲苯的合成方法，其中包括4-苯基二苯甲酮的还原和随后的二苯基-苯基-甲醇与咪唑的反应。
2.根据权利要求1的合成方法，其中所述4-苯基二苯甲酮的还原是在氧化铝存在下与氢硼化钠反应而进行。
3.据权利要求1的合成方法，其中所述4-苯基二苯甲酮与氢硼化钠之间的摩尔比是1摩尔的所述二苯甲酮比0.5-1.0摩尔的氢硼化物(1∶0.5-1)。
4.根据权利要求1的合成方法，其中氧化铝和4-苯基二苯甲酮的质量比是0.01∶25-1。
5.根据权利要求1的合成方法，其中使用了质子溶剂，如乙醇。
6.根据权利要求1的合成方法，其中所使用的质子溶剂与4-苯基二苯甲酮的质量比是1∶2-1。
7.根据权利要求1的合成方法，其中在氧化铝和乙醇存在下，氢硼化钠和4-苯基二苯甲酮之间的反应时间是10～60分钟。
8.根据权利要求7的合成方法，其中除了反应本身的放热效应外，不需要加热。
9.根据权利要求8的合成方法，其中所述4-苯基二苯甲酮向二苯基-苯基-甲醇的转化率是90％～99％。
10.在一个获得二苯基-苯基-甲醇的合成方法中，所述在甲醇与咪唑反应的合成中的进一步步骤中的改进是甲醇与咪唑的摩尔比是1-1∶8。
11.根据权利要求11的合成方法，其中所述二苯基-苯基-甲醇与咪唑之间的反应在缺少有机或无机溶剂的条件下进行。
12.根据权利要求11的合成方法，其中所述二苯基-苯基-甲醇与咪唑的反应是在微波照射该体系的条件下进行。
13.根据权利要求12的合成方法，其中所述反应时间从3～40分钟。
14.根据权利要求13的合成方法，其中所述二苯基咪唑基-(1)-甲苯是作为反应产物获得的，纯产物的产率为70％～74％。
15.一种用于从4-苯基二苯甲酮生产二苯基咪唑基-(1)-甲苯的合成方法，其包括两步合成步骤，第一步是在氧化铝存在下，用氢硼化钠将4-苯基-二苯甲酮还原为二苯基-苯基-甲醇，第二步包括二苯基-苯基-甲醇与咪唑在微波辅助下，无任何有机和无机溶剂时发生反应，得到纯产物的产率为70％～74％，整个反应时间不大于3小时，开始于4-苯基-二苯甲酮。
16.在三苯基甲醇与咪唑反应的合成方法中，所述改进是甲醇与咪唑之间的反应是在固相进行的，同时反应物用微波照射。
全文摘要
通过还原4－苯基二苯甲酮成醇，且在微波照射下，使该醇与咪唑发生固相反应合成联苯苄唑。
文档编号C07D233/62GK1429214SQ01809506
公开日2003年7月9日 申请日期2001年5月17日 优先权日2000年5月17日
发明者E·H·韦加, C·E·阿里亚斯, J·M·加尔恰 申请人:翁凡尔多·布凡莱父子制品有限公司