专利名称：新的无定形盐酸舍曲林的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的无定形盐酸舍曲林及其制造方法。
背景技术：
盐酸舍曲林的化学名称是(1S-顺)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸，它有结构式I所示的结构。 式I美国专利4,536,518揭示了盐酸舍曲林，且它是有效的抗抑郁药和食欲抑制剂。它还可以有效治疗药物依赖性以及和焦虑有关的病症。
近年来，同一种药物的不同的多晶形物具有不同的活性吸引了许多研究人员的注意。许多抗生素、抗菌剂、镇定剂等都有多晶，同时给定药物的某几种或一种多晶形物有很高的生物利用率并因此较其它多晶形物有更高的活性，在发现这些现象之后，这一领域更令人感兴趣。多晶现象一词包括不同的物理形式、晶型、结晶/液晶/非结晶(无定形)形式。
与结晶形式相比，还知道许多药物的无定形形式有不同的溶解特性，在某些情况下有不同的生物利用模式[Konne T.，Chem.Pharm.Bull.38，2003(1990)]。对一些治疗而言，某种生物利用模式可能要好于其它的模式。头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)是无定形的生物利用率较结晶形式高的经典例证。
美国专利5,248,699揭示了新的结晶形式的盐酸舍曲林，并报道了五种新的多晶形物，它们的物理性质、稳定性、光谱数据和制造方法各不相同。它们被称为I型、II型、III型、IV型和V型。然而，据报道I型产品有最大的稳定性。
美国专利5,734,083揭示了另一种结晶多晶形物，据报道，与I型盐酸舍曲林相比，它有改进的生物利用率。这种新的多晶形物被称为多晶形物T1。
发明概要本发明的目的是提供一种新的无定形形式的盐酸舍曲林及其制造方法。这一方法很容易在商业领域进行并且是操作安全的。
由此，本发明提供了一种无定形盐酸舍曲林及其制造方法。这一方法包括将盐酸舍曲林晶体溶解于合适的溶解(类)，或将舍曲林碱溶解在合适的溶剂(类)中，然后加入含有氯化氢的合适溶剂(类)，并用常规技术除去溶剂从而从其溶液中回收无定形盐酸舍曲林。此类常规技术包括(但不限于)蒸馏、真空蒸馏、蒸发、喷雾干燥、冻干等。
在本发明优选的实施方案中，盐酸舍曲林是通过冻干技术以无定形形式从溶液中回收的。冻干机(型号Virtis Genesis SQ型冻干机)是利用低压冻干原理，即通过冷冻水溶液或悬浮液使最初的湿物质稳定，然后使冰升华，同时使一些结合的湿气释放出来(一级干燥)，从而进行操作。待冰消失后，可延长解吸作用(二级干燥)。这一过程通常是在真空下完成的。
在本发明更加优选的实施方案中，盐酸舍曲林是通过喷雾干燥技术以无定形形式从溶液中回收的。使用了迷你喷雾干燥剂(型号Buchi 190，瑞士)，它是利用喷嘴喷射平行流的原理进行操作的，即被喷出的产物与干燥气流是同方向的。干燥气可以是空气或是氮气、氩气和二氧化碳等惰性气体。这种情况下氮气是优选的。
“合适的溶剂”是指低级烷醇、酮、酯、氯化溶剂、乙腈或其混合物，还可以含有水。低级烷醇包括有1-6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。合适的低级烷醇溶剂包括甲醇、乙醇、变性酒精、正-丙醇、异丙醇、正-丁醇、异丁醇和叔-丁醇。酮或酯包括像丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮、乙酸乙酯和正-丁酸乙酯。合适的氯化试剂包括二氯甲烷和氯仿。这些溶剂的混合物同样适用。
氯化氢可以无水气体的形式(它被吸收在所述合适的溶剂中)或以盐酸水溶液的形式使用。通常，可以使用等摩尔当量的氯化氢和舍曲林碱，但改变的摩尔浓度当量也包括在本发明的范围内。
本发明的方法中可使用这一领域中已知的技术以提高此方法的任何方面。例如，可将所得产品进一步干燥以获得所需的含水量。可在盘式干燥器或在真空下干燥，或用流化床式干燥器。
将无定形盐酸舍曲林转化成结晶形式的转变温度较低。因此，必需小心以使真空炉的温度保持在40℃以下。
附图简述
图1显示了本发明的无定形盐酸舍曲林在KBr中的红外光谱。
图2显示了本发明的无定形盐酸舍曲林的X-射线粉末衍射图。
图3显示了由美国专利5,248,699获得的结晶形式的I型盐酸舍曲林在KBr中的红外光谱。
图4显示了由美国专利5,248,699获得的结晶形式的I型盐酸舍曲林的X-射线粉末衍射图。。
发明详述通过以下实施例阐述了本发明，这些实施例不能理解为以任何方式限制本发明的有效范围。由结晶盐酸舍曲林制造无定形盐酸舍曲林实施例1将盐酸舍曲林晶体(25g)溶解于48-52℃的甲烷(400ml)。将所得澄清的溶液冷却至室温(30℃)并用迷你喷雾干燥器(Buchi 190型)喷雾干燥，入口温度是89-91℃，出口温度是61-42℃，使用氮气。收集无定形盐酸舍曲林的雪白的细粉。在温度不超过40℃的情况下将其在减压下继续干燥12小时，生成了16g所需产品，其纯度为99.8％w/w(通过滴定分析)，总杂质为0.43％w/w(通过HPLC)。
X-射线粉末衍射图(图2)中没有任何峰出现，只有平的曲线，这证明了产品的无定形性质。KBr中的红外光谱(图1)与结晶形式盐酸舍曲林的光谱(图3)不同。
实施例2将盐酸舍曲林晶体(125g)溶解于45-50℃的变性酒精(1.25升)。用迷你喷雾干燥器(Buchi 190型)将所得澄清溶液喷雾干燥，入口温度是90-100℃，出口温度是60-43℃，使用氮气。收集无定形盐酸舍曲林的雪白的细粉。在温度不超过30℃的情况下将其在减压下继续干燥10小时，生成了110g所需产品，其纯度为99.4％w/w(通过滴定分析)，总杂质为0.569％w/w(通过HPLC)。
实施例3将盐酸舍曲林晶体(50g)溶解于45-50℃的丙酮(300ml)和去离子水(60ml)的混合物。用迷你喷雾干燥器(Buchi 190型)将所得澄清溶液喷雾干燥，入口温度是97-99℃，出口温度是52-48℃，使用氮气。收集无定形盐酸舍曲林的雪白的细粉。在温度不超过30℃的情况下将其在减压下继续干燥12小时，生成了40g所需产品。产品是无定形的。
由于用特定的实施方案描述了本发明，精通这一技术的技术人员可以对它进行修改和等效改变，这应理解为包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.无定形盐酸舍曲林。
2.一种制造无定形盐酸舍曲林的方法，包括将结晶盐酸舍曲林溶解于合适的溶剂(类)，或将舍曲林碱溶解在合适的溶剂(类)中，加入含有氯化氢的合适溶剂(类)，并通过除去溶剂从其溶液中回收无定形盐酸舍曲林。
3.如权利要求2所述的方法，其中，合适的溶剂是指低级烷醇、酮、酯、氯化溶剂、乙腈或其混合物，还可以含有水。
4.如权利要求3所述的方法，其中，低级烷醇包括有1-6个碳原子的伯醇、仲醇和叔醇。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述合适的低级烷醇选自甲醇、乙醇、变性酒精、正-丙醇、异丙醇、正-丁醇、异丁醇、叔-丁醇或其混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中，优选的溶剂是甲醇、乙醇或变性酒精。
7.如权利要求3所述的方法，其中，酮是丙酮、2-丁酮、4-甲基戊-2-酮或其混合物。
8.如权利要求3所述的方法，其中，酯选自乙酸乙酯和正-丁酸乙酯或其混合物。
9.如权利要求3所述的方法，其中，氯化溶剂是氯仿、二氯甲烷或其混合物。
10.如权利要求2所述的方法，其中，氯化氢可以无水的，并以被所述合适溶剂吸收的气体形式或以盐酸水溶液的形式出现。
11.如权利要求10所述的方法，其中，氯化氢以等摩尔当量出现。
12.如权利要求2所述的方法，其中，溶剂被常规的技术除去。
13.如权利要求2所述的方法，其中，常规技术包括蒸馏、真空蒸馏、蒸发、喷雾干燥或冻干。
14.如权利要求2所述的方法，其中，盐酸舍曲林是以无定形的形式通过喷雾干燥从所述溶液中回收的。
15.如权利要求14所述的方法，其中，喷雾干燥是在存在惰性气体的情况下完成的。
16.如权利要求2所述的方法，其中，盐酸舍曲林是以无定形的形式通过冷冻干燥从所述溶液中回收的。
17.如权利要求2所述的方法，其中，所得产品被进一步干燥。
18.如权利要求17所述的方法，其中，干燥在40℃以下进行。
全文摘要
本发明涉及新的无定形盐酸舍曲林及其制造方法。
文档编号C07C209/86GK1438989SQ01812018
公开日2003年8月27日 申请日期2001年5月24日 优先权日2000年5月26日
发明者B·贺拉, A·罗哈吉, O·D·泰亚吉, Y·库马 申请人:兰贝克赛实验室有限公司