治疗由npy5受体介导的疾病的氨基取代的二苯并噻吩衍生物的制作方法

专利名称：治疗由npy5受体介导的疾病的氨基取代的二苯并噻吩衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及拮抗神经肽Y(NPY)和神经肽Y5(NPY-5)受体亚型之间相互作用的化合物。本发明也涉及制备NPY-5受体拮抗剂或激动剂及其药学上可接受的盐的方法，并涉及NPY-5受体拮抗剂或激动剂的新的药用组合物。
NPY是36个氨基酸的多肽，它是广泛分布在整个哺乳动物系统中的调节肽的胰多肽家族的一元。NPY是中枢和外周神经系统中最丰富的神经肽，并已经显示出对摄食、焦虑、昼夜节律、生殖、垂体-肾上腺皮质轴功能、记忆保留、发作、温度调节和心血管及胃肠功能具有强大且复杂的作用。NPY与至少六种受体亚型Y1-Y6的异质群体相互作用，Y1-Y6通过G-蛋白激活腺苷酸环化酶。对NPY的评论见CRC Critical Reviews in Neurobiology.(1988)4，97-135；Regulatory Peptides(1996)62，1-11。
NPY的一个最显著作用是诱导各种脊椎动物摄食。向饱食大鼠的丘脑下部直接注射NPY能在4小时内增加食物的摄取至最多10倍，并且NPY是唯一能引起动物进食直到肥胖的已知肽。最近对NPY的研究已经集中到负责调节摄食的NPY受体的鉴定上。已经将NPY-5受体鉴定为与所提议的食欲受体最吻合的受体。通过受体阻断研究提出了该受体的功能作用。在食物剥夺期间，NPY-5受体反义寡脱氧核苷酸的大脑内-心室内注射防止大鼠丘脑下部的NPY水平增加并抑制禁食引起的食物摄取[Schaffhauser等(1997)Diabetes 46，1792-1798]。因此，所述NPY-5受体在调节摄食障碍如肥胖中是一个潜在的药理学靶点。关于NPY和摄食之间的关系的评论见Zimanyi等(1998)Current Pharm Des 4，349-66；Heinrichs等(1998)Vitamins andHormones 54，51-66。
肥胖症是富足社会中的一个大问题并且不断扩大，已经达到流行病的比例。按照US Institute of Medicine(美国医药协会)，59％的美国人临床上肥胖或超过他们的理想体重至少20％。肥胖症与对许多其它疾病如非胰岛素依赖性糖尿病、高血压、异常脂血(dyslipidaemia)和冠心病的易感性有关。这些疾病导致平均寿命缩短并降低生活质量。肥胖症的全部财政负担是很难量化的，但是已经评估出在美国肥胖症的全部财政负担可能占总保健支出的6-8％。
因此需要有效治疗进食障碍如肥胖症、厌食和贪食症的药用制剂。通过在NPY-5受体的拮抗作用调节NPY活性为这些疾病的药理学干涉提供一个潜在的靶点。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中X为式(A)或(B)的基团 R1为氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R2为卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基；其中Ra可任选被一个或多个R5取代；R3为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中R3可任选被一个或多个R6取代；或R3为碳环基或杂环基，其中R3在碳上可任选被一个或多个R7取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其中的氮可任选被R8取代；R4为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(碳环基)氨基甲酰基、N，N-(碳环基)2氨基甲酰基、N-(杂环基)氨基甲酰基、N，N-(杂环基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基；R5和R6独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C2-6链烯氧基羰基、C1-6烷氧羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-6烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基、碳环基氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6烷基)磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R5和R6在碳上可任选被一个或多个R9取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可独立被R10任选取代；R7和R9独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、C2-4链烯氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、N-(C1-4烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-4烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-4烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基和碳环基氧基羰基；其中R7和R9在碳上可独立被一个或多个R11任选取代；R8和R10独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、杂环基磺酰基、碳环基、碳环基羰基、碳环基氧基羰基和碳环基磺酰基；其中R8和R10在碳上可独立被一个或多个R12任选取代；R11和R12独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；x为0-4；其中R1的含义可以相同或不同；y为0-3；其中R2的含义可以相同或不同；z为0-3；其中R4的含义可以相同或不同；n为0-2；条件是当X为式(A)的基团时1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当x和y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-甲酰氨基、2-乙酰氨基、3-乙酰氨基、2-丙酰氨基、3-[2-(呋喃-2-基羰基甲基)乙酰氨基]、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)或2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)；3)当x和y为0且n为1时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；4)当x和y为0且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-苯甲酰氨基、2-乙酰氨基、2-苄氧羰基氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(三氟乙酰氨基)、3-苄氧羰基氨基或4-叔丁氧羰基氨基；5)当(R1)x为7-氟，y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基；6)当x为0，(R2)y为1-氰基且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基；7)当x为0，(R2)y为3-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；8)当x为0，(R2)y为1-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；9)当x为0，(R2)y为1-氯或4-氯且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基。
本说明书中所使用的二苯并噻吩环的编号体系如下 为了避免疑问，当任何C1-6烷基被任选取代时，也包括在含有C1-6烷基基团的其它基团上任选取代的可能性，例如C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基或其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a基团。类似地，当任意杂环基或碳环基可被任选取代时，也包括在含有杂环基或碳环基基团的其它基团上任选取代的可能性，例如，杂环基氧基羰基和碳环基羰基。
在本说明书中术语“烷基”包括直链和支链烷基基团，但当提到单个烷基如“丙基”时则仅专指其直链构型。例如，“C1-10烷基”、“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。可是，当提到单个烷基如“丙基”时则仅专指其直链构型，而提到单个支链烷基如“异丙基”时则仅专指其支链构型。类似的惯例适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应该理解该定义包括所有选自指定基团之一的取代基或选自两个或多个指定基团的取代基。
“杂环基”为含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，所述原子至少一个选自氮、硫或氧，除特别指出外，它们可为碳或氮连接的，其中-CH2-基团能任选被-C(O)-所置换或者环硫原子可任选氧化形成S-氧化物。“杂环基”优选为含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中至少有一个原子选自氮、硫或氧，除特别指出外，它们可为碳或氮连接的，其中-CH2-基团能任选被-C(O)-所置换或者环硫原子可任选氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和适宜的含义为噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-吡咯烷酮、2-噁唑烷酮、4-噻唑烷酮、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮、喹啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基和1-异喹诺酮。优选术语“杂环基”指1，1-二氧代四氢噻吩基、2-吡咯烷酮、2-噁唑烷酮、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、1，1-二氧代硫代吗啉基、咪唑基、三唑基和吡啶基。更优选术语“杂环基”指四氢吡喃基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、十氢喹啉-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶基、哌嗪基、吡啶基、1，2，4-三唑基、噻吩基、2-氧代噁唑烷基、咪唑基、1，1-二氧代硫代吗啉基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、苯并咪唑基、吡唑基、琥珀酰亚胺基、2，4-二氧代噻唑烷基、呋喃基、哒嗪基、1，4-二氢噁嗪-2-酮、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或嘧啶基。
“氮连接的杂环”为含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中至少一个原子为氮，所述环经氮原子连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-所置换或者环硫原子可任选氧化形成S-氧化物。“氮连接的杂环”的实例和适宜的含义为吗啉基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基、1，1-二氧代硫代吗啉基和2-氧代吡咯烷-1-基。
“碳环基”为含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环。优选“碳环基”为含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。“碳环基”的适宜含义包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基或2，3-二氢化茚基。具体的“碳环基”为环丙基或苯基。更具体的“碳环基”指环丙基、环戊基、环己基、双环[2，2，1]庚基或苯基。
“C1-6烷酰基氧基”和“C1-4烷酰基氧基”的一个实例为乙酰氧基。“C1-6烷氧羰基”和“C1-4烷氧羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正和叔丁氧羰基。“C1-6烷氧羰基氨基”和“C1-4烷氧羰基氨基”的实例包括甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、正和叔丁氧羰基氨基。“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”和“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a”和“其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”和“C1-4烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”和“N-(C1-4烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基和“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-10链烯基”和“C2-4链烯基”的实例包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-10炔基”和“C2-4炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“C2-6链烯氧基羰基”和“C2-4链烯氧基羰基”的实例为乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基和1-丙烯基氧基羰基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”和“N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“杂环基氧基”的实例为吡啶基氧基和噻唑基氧基。“杂环基羰基”的实例为嘧啶基羰基和吗啉基羰基。“杂环基氧基羰基”的实例为吡咯烷基氧基羰基和吡喃基氧基羰基。“碳环基氧基”的实例为苯氧基和环丙基氧基。“碳环基羰基”的实例为苯甲酰基和环己基羰基。“碳环基氧基羰基”的实例为苯氧基羰基和2，3-二氢化茚基氧基羰基。“N-(碳环基)氨基甲酰基”的实例为N-苯基氨基甲酰基和N-环丙基氨基甲酰基。“N，N-(碳环基)2氨基甲酰基”的实例为N，N-二苯基氨基甲酰基和N-环己基-N-环丙基氨基甲酰基。“N-(杂环基)氨基甲酰基”的实例为N-吡啶基氨基甲酰基和N-呋喃基氨基甲酰基。“N，N-(杂环基)2氨基甲酰基”的实例为N，N-二吡啶基氨基甲酰基和N-嘧啶基-N-吡喃基氨基甲酰基。“C1-6烷基磺酰基氨基”和“C1-4烷基磺酰基氨基”的实例为甲磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。“(C1-6烷基)磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基”和“(C1-4烷基)磺酰基-N-(C1-4烷基)氨基”的实例为甲磺酰基-N-甲基氨基和乙基磺酰基-N-异丙基氨基。“(氮连接的杂环)羰基”的实例为吗啉基羰基和哌嗪-1-基羰基。“杂环基氨基”的实例为吡啶基氨基和呋喃基氨基。“杂环基-N-(C1-6烷基)氨基”和“杂环基-N-(C1-4烷基)氨基”的实例为嘧啶基-N-甲基氨基和噻吩基-N-异丙基氨基。“杂环基磺酰基”的实例为吡啶基磺酰基和吗啉基磺酰基。“杂环基羰基氨基”的实例为吗啉基羰基氨基和噻吩基羰基氨基。“碳环基氨基”的实例为环丙基氨基和苯胺基。“碳环基-N-(C1-6烷基)氨基”的实例为环丙基-N-甲基氨基和N-甲基苯胺基。“碳环基磺酰基”的实例为苯基磺酰基和环己基磺酰基。“碳环基羰基氨基”的实例为苯甲酰基氨基和环戊基羰基氨基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基”和“N-(C1-4烷基)氨磺酰基氨基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基氨基和N-(乙基)氨磺酰基氨基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基”和“N-(C1-4烷基)2氨磺酰基氨基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基氨基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基氨基。
式(I)化合物的适宜的药学上可接受的盐为，例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。另外，具有足够酸性的本发明化合物的适宜的药学上可接受的盐为碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；铵盐或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
可以以前药的形式给予式(I)化合物，所述前药在人或动物体内分解给出式(I)化合物。前药的实例包括在体内可水解的式(I)化合物的酯。
在本领域前药的各种形式是已知的。此类前药衍生物的实例见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，42卷，309-396页，K.Widder等编辑(AcademicPress，1985)；b)一本药物设计与开发的教科书，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
含有羧基或羟基的式(I)化合物在体内可水解的酯为例如，在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基而言适宜的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰基氧基甲基酯，如新戊酰基氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧羰基氧基C1-6烷基酯，如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧羰基氧基乙基酯，如1-甲氧羰基氧基乙基，并且可在本发明化合物中的任意羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物在体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸的环状酯)、α-酰氧基烷基醚以及有关化合物，作为在体内水解的结果，所述酯分解给出母体羟基基团。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰基氧基-甲氧基。对于羟基而言形成在体内可水解酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(给出烷碳酸基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(给出氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括经亚甲基基团连接环氮原子到苯甲酰基环的3-或4-位上的吗啉基和哌嗪基。
应该理解，由于一个或多个不对称碳原子，在如上定义的式I化合物的一定范围内可存在光学活性或外消旋的形式，在其定义中本发明包括任意的光学活性或外消旋的形式，它们在神经肽Y5受体上具有激动剂或拮抗剂的特性。光学活性形式的合成可用本领域众所周知的有机化学标准技术进行，例如从光学活性原料开始合成或拆分外消旋形式。类似地，与神经肽Y5受体的结合可用此后涉及的标准实验技术进行评估。
本发明也涉及具有神经肽Y5受体激动剂或拮抗剂活性的任意的和所有的式(I)化合物的互变形式。
也将理解本发明的某些化合物可以溶剂化(如水合)和未溶剂化的形式存在。应该理解本发明包括具有与神经肽Y5受体相互作用的特性的所有此类溶剂化形式。
本发明另一方面提供一种式(I′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中R1为氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R2为卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基可任选被一个或多个R4取代；R3为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基可任选被一个或多个R5取代；或R3为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基在碳上可任选被一个或多个R6取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其中的氮可任选被R7取代；R4和R5独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C2-6链烯氧基羰基、C1-6烷氧羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基、碳环基氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-6烷基、杂环基或碳环基在碳上可任选被一个或多个R6取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被R7任选取代；R6选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C2-4链烯氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；其中任何C1-4烷基、碳环基和杂环基在碳上可任选被一个或多个R8取代；R7选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苯甲酰基、苯基磺酰基和苯基；R8选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲氧基、甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；x为0-4；其中R1的含义可以相同或不同；y为0-3；其中R2的含义可以相同或不同；而n为0-2；条件是1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当x和y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-甲酰氨基、2-乙酰氨基、3-乙酰氨基、2-丙酰氨基、3-[2-(呋喃-2-基羰基甲基)乙酰氨基]、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)或2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)；3)当x和y为0且n为1时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；4)当x和y为0且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-苯甲酰氨基、2-乙酰氨基、2-苄基氧基羰基氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(三氟乙酰氨基)、3-苄基氧基羰基氨基或4-叔丁基氧基羰基氨基；5)当(R1)x为7-氟，y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基；6)当x为0，(R2)y为1-氰基且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基；7)当x为0，(R2)y为3-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；8)当x为0，(R2)y为1-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；9)当x为0，(R2)y为1-氯或4-氯且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基。
R1、R2、R3、R4、X、A、x、y、z和n的优选含义如下。此类含义可适当用于在此前或此后定义的定义、权利要求或实施方案1为了避免疑问，当R1、R2、R3、R4、X、A、x、y、z和n在以下使用时相当于在式(I)中使用的那些含义。应该理解对于式(I′)、(IA)和(IB)化合物，R4和z是不相关的，当在该部分使用时R5相当于R4；当在该部分使用时R6相当于R5；当在该部分使用时R7相当于R6；当在该部分使用时R8相当于R7；当在该部分使用时R11相当于R8。
在本发明的一个方面中，优选x为0-3；其中R1的含义可以相同或不同。
在本发明的另一个方面，优选x为0-2；其中R1的含义可以相同或不同。
在本发明的还一个方面，优选x为0-1。
优选x为0。
在本发明的一个方面中，优选y为0-2；其中R2的含义可以相同或不同。
在本发明的还一个方面，优选y为0-1。
优选y为0。
在本发明的一个方面，优选X为式(A)的基团(如上所述)。
在本发明的另一个方面，优选X为式(B)的基团(如上所述)。
优选X在二苯并噻吩环的2位上。
优选R1为卤素或C1-4烷基。
更优选R1为氟或甲基。
优选R2为卤素、氰基或C1-4烷基。
更优选R2为溴、氰基或甲基。
具体的R2为3-溴、1-氰基、1-甲基或3-甲基。
在本发明的一个方面，优选A为-NRa-。
在本发明的另一个方面，优选A为-O-。
在本发明的还一个方面，优选A为键。
优选A为-NRa-或键。
优选当A为-NRa-时；Ra为氢或被一个或多个R5任选取代的C1-10烷基。
更优选当A为-NRa-时；Ra为氢或未取代的C1-10烷基。
具体地说当A为-NRa-时；Ra为氢或未取代的C1-4烷基。
更具体地说当A为-NRa-时；Ra为甲基。
在本发明的一个方面，更具体地说当A为-NRa-时；Ra为氢。
在本发明的另一个方面，更具体地说当A为-NRa-时；Ra为C1-4烷基。
优选A为-NRa-、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基或C2-10链烯基；其中Ra可任选被一个或多个R5取代；其中
R3为C1-10烷基或C2-10链烯基，其中R3可任选被一个或多个R6取代；或R3为碳环基或杂环基，其中R3在碳上可任选被一个或多个R7取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分则氮可被R8任选取代；R5和R6独立选自羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、碳环基、碳环基氧基、碳环基-N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基氨基；其中R5和R6在碳上可独立被一个或多个R9任选取代；R7和R9独立选自卤素、羟基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、杂环基、杂环基羰基、碳环基和碳环基羰基氨基；其中R7和R9在碳上可独立被一个或多个R11任选取代；R8选自C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基和碳环基；其中R8在碳上可被一个或多个R12任选取代；R11和R12独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、烯丙基氧基、杂环基和碳环基。
更优选A为-NRa-、-O-或键；其中Ra为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或烯丙基；其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基或烯丙基可被一个或多个R5任选取代；其中R3为甲基、乙基、丙基、丁基、己基或烯丙基，其中R3可被一个或多个R6任选取代；或R3选自环丙基、环戊基、环己基、双环[2，2，1]庚基、苯基、四氢吡喃基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、十氢喹啉-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶基或哌嗪基；其中R3在碳上可被一个或多个R7任选取代；并且其中如果任何杂环基含有-NH-部分则氮可被R8任选取代；R5选自氰基、甲氧基、吡啶基；R6选自羟基、氰基、氨基、甲氧基、吡啶基、2-氧代吡咯烷基、1，2，4-三唑基、1，1-二氧代四氢噻吩基、噻吩基、2-氧代噁唑烷基、咪唑基、1，1-二氧代硫代吗啉基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、苯并咪唑基、吡唑基、琥珀酰亚氨基、四氢呋喃基、2，4-二氧代噻唑烷基、吗啉基、呋喃基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、环戊基、环己基、苯基、苯氧基、N-甲基苯胺基、N，N-二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基；其中R6在碳上可被一个或多个R9任选取代；R7选自氟、羟基、硝基、羧基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、1，4-二氢噁嗪-2-酮、吡唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基、吡啶基、2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑基、吗啉基羰基、苯基和环己基羰基氨基；其中任何R7在碳上可被一个或多个R11任选取代；R9选自氟、氯、羟基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯基；R8选自甲基、乙基、丙基、戊基、乙基磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、嘧啶基、吡啶基和苯基；其中任何R8在碳上可被一个或多个R12任选取代；R11选自羟基、氰基、烯丙基氧基、吡咯烷基、呋喃基和苯基；R12选自氟、氯、羟基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、四氢呋喃基、吗啉基和苯基。
优选R3为被一个或多个R6任选取代的C1-10烷基；或R3为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基在碳上可被一个或多个R7任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分则氮可被R8任选取代。
更优选R3为被一个或多个R6任选取代的C1-4烷基；或R3为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基在碳上可被一个或多个R7任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分则氮可被R8任选取代。
具体的R3为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；其中所述甲基、乙基、异丙基或叔丁基可被一个或多个R6任选取代；或R3为环丙基、苯基、吗啉基、哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基；其中所述环丙基、苯基、吗啉基、哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-1-基或哌啶-4-基在碳上可被一个或多个R7任选取代；并且其中的哌嗪-1-基和哌啶-4-基在氮上可被R8任选取代。
更具体的R3为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；其中所述甲基、乙基、异丙基或叔丁基可被一个或多个以下基团任选取代氟、羟基、氰基、氨基、甲氧基、吡啶基、吗啉基、2-吡咯烷酮基、三唑基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-噁唑烷酮基、苯氧基、吡啶基氧基、咪唑基、1，1-二氧代硫代吗啉基、N，N-二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基；或R3为环丙基、4-硝基苯基、吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、4-羟基甲基哌啶-1-基或1-甲基哌啶-4-基。
特别优选的R3为甲基、氰基甲基、2-吡咯烷酮-1-基甲基、1，1-二氧代硫代吗啉基甲基、吡啶-3-基氧基甲基、1，1-二氧代四氢噻吩-3-基甲基、2-噁唑烷酮-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1，2，4-三唑-1-基甲基、1-苯氧基乙基、2-咪唑-1-基乙基、2-N，N-二甲基氨基乙基、2-1，2，4-三唑-1-基乙基、2-甲氧基乙基、2-吡啶-4-基乙基、异丙基、1-吡啶-4-基丙-2-基、2-氨基丙-2-基、2-羟基-3，3，3-三氟丙-2-基、1-吗啉基丙-2-基、2-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-基、叔丁基、环丙基、4-硝基苯基、吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、4-羟基甲基哌啶-1-基或1-甲基哌啶-4-基。
更特别优选的R3为1，1-二氧代四氢噻吩-3-基甲基、1-苯氧基乙基、2-吡啶-4-基乙基、异丙基、1-吡啶-4-基丙-2-基、1-吗啉基丙-2-基、叔丁基、四氢吡喃-4-基或1-甲基哌啶-4-基。
优选基团R3-A-为甲基、2-氧代-吡咯烷-1-基甲基、1，2，4-三唑-1-基甲基、1，1-二氧代四氢噻吩-3-基甲基、2-氧代噁唑烷-3-基甲基、吡啶-3-基氧基甲基、1，1-二氧代硫代吗啉基甲基、氰基甲基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基甲基、2-氧代环戊基甲基、琥珀酰亚胺基甲基、3-苄基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基、3-羟基哒嗪-6-基氧基甲基、2-吡啶-4-基乙基、2-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-咪唑-1-基乙基、琥珀酰亚胺基乙基、丙-2-基、3，3，3-三氟-2-羟基丙-2-基、1-吗啉基丙-2-基、1-吡啶-4-基丙-2-基、2-氨基丙-2-基、2-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-基、1-(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-基、2-吡啶-4-基丙基、叔丁基、1，1，1-三氟丁-3-基、1-羟基己-2-基、环丙基、3-羟基双环[2.2.1]庚-2-基、4-硝基苯基、吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、4-羟基甲基哌啶-1-基、1-甲基-2-氧代吡咯烷-4-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷基、3-氨基甲酰基哌啶-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、2-(烯丙基氧基甲基)吗啉基、4-(1，4-二氢噁嗪-2-酮-3-基)哌啶-1-基、4-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基、4-羟基乙基哌啶-1-基、4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基、4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基、4-吡啶-4-基哌啶-1-基、4-吡啶-2-基哌嗪-1-基、3-(N，N-二甲基氨基)吡咯烷-1-基、4-羧基哌啶-1-基、1-甲基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-4-基、2-氧代-5，5-二甲基四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-4-基、2，2-二甲基四氢吡喃-4-基、1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代-5-苯基四氢呋喃基、2-(3-羟基丙基)哌啶-1-基、4-(2-氨基甲酰基乙基)哌嗪-1-基、3-氧代-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-氨基甲酰基哌啶-1-基、4-(2-吗啉基乙基)哌嗪-1-基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1，1-二氧代四氢噻吩-3-基、4-乙基磺酰基哌嗪-1-基、4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-氨基甲酰基哌啶-1-基、3-甲基-3-苯基哌啶-1-基、2-苄氧羰基哌啶-1-基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基、3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基、3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基、3-氰基甲基哌啶-1-基、4-环己基羰基氨基哌啶-1-基、4-乙酰氨基哌啶-1-基、4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(戊-3-基)哌嗪-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1-甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、十氢喹啉-1-基、3-乙氧羰基-4-氧代哌啶-1-基、2-乙氧羰基吡咯烷-1-基、4-乙酰基哌啶-1-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、4-(2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基、4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基、4-(2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4-(3-呋喃-2-基吡唑-5-基)哌啶-1-基、2-吡啶-4-基乙基氨基、3-咪唑-1-基丙基氨基、4-羟基环己基氨基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)乙基氨基、2-(异丙基磺酰基氨基)乙基氨基、2-咪唑-5-基乙基氨基、2-甲磺酰基乙基氨基、2-吗啉基乙基氨基、1-甲氧羰基环丙基氨基、1-苄基吡咯烷-3-基氨基、3-(N-甲基苯胺基)丙基氨基、2-(5-甲基-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙基氨基、2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基、N-(N-甲基-N-吡啶-3-基甲基氨基丙基)氨基、1-环己基乙基氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-4-基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-甲基-N-(2-N，N-二甲基氨基乙基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基、N-甲基-N-(3-甲磺酰基丙基)氨基、N-甲基-N-(4-羟基-4-甲基四氢吡喃-3-基)氨基、N-(吡啶-3-基甲基)-N-(2-氰基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-羟基丙基)氨基、N-甲基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基、N-甲基-N-苯乙基氨基、N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、N-甲基-N-(2-吗啉基乙基)氨基、N-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、N-甲基-N-[2-(4-羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基、N-甲基-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基、N-甲基-N-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基、N-甲基-N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-甲基-N-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基、N-甲基-N-苄基氨基、N-甲基-N-(2-氯苄基)氨基、N-甲基-N-(3-氯苄基)氨基、N-甲基-N-(4-氯苄基)氨基、N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基吡啶-4-基)乙基]氨基、N-甲基-N-(5-苯基吡唑-3-基甲基)氨基、N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基苯基丙-2-基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-(2-羟基乙基)-N-异丙基氨基、N-(2-氰基乙基)-N-(3-吗啉基丙基)氨基、N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨基、N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基、N-乙基-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基、N-乙基-N-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基、N-(2-吡啶-4-基乙基)-N-环丙基氨基、N-(2-羟基-2-吡啶-4-基乙基)-N-异丙基氨基、N-(4-羟基环己基)-N-异丙基氨基、N-烯丙基-N-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基、二烯丙基氨基、N-烯丙基-N-环戊基氨基或N-苄基-N-丙基氨基。
更优选基团R3-A-为1，1，1-三氟丁-3-基、4-吡啶-4-基哌啶-1-基、4-吡啶-2-基哌啶-1-基、4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基、N-甲基-N-(2-吡啶-4-基乙基)氨基或N-甲基-N-苯乙基氨基。
优选R5和R6独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、碳环基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基。
更优选R5和R6独立选自氟、羟基、氰基、氨基、甲氧基、吡啶基、吗啉基、2-吡咯烷酮基、三唑基、1，1，-二氧代四氢噻吩基、2-噁唑烷酮基、苯氧基、吡啶基氧基、咪唑基、1，1-二氧代硫代吗啉基、N，N-二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基。
具体的R5和R6独立选自吡啶基、吗啉基、1，1，-二氧代四氢噻吩基或苯氧基。
优选R7为羟基甲基。
优选R8选自甲基。
优选R11为羟基。
在本发明的一个方面，优选n为0。
在本发明的另一个方面，优选n为1。
在本发明的还一个方面，优选n为2。
优选R4为C1-4烷基。
更优选R4为甲基。
具体的R4为6-甲基。
在本发明的一个方面，优选z为0-2；其中R4的含义可以相同或不同。
在本发明的另一个方面，优选z为0-1。
在本发明的还一个方面，优选z为1。
在本发明的再一个方面，优选z为0。
在本发明的一个方面，优选n为2。
在本发明的另一个方面，优选n为1。
在本发明的还一个方面，优选n为0。
因此，在本发明的一个方面，提供一种如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中x为0；y为0；A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢或C1-4烷基；R3为被一个或多个R6任选取代的C1-4烷基；或R3为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基在碳上可被一个或多个R7任选取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分则氮可被R8任选取代；R6选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、碳环基氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基；R7为羟基甲基；R8为甲基；n为0-2；条件是1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基、3-乙酰氨基、2-丙酰氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)或2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)；3)当n为1时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)或3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)；4)当n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基、2-苄氧羰基氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(三氟乙酰氨基)、3-苄氧羰基氨基或4-叔丁氧羰基氨基。
因此，在本发明的另一个方面，提供一种如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中x为0；y为0；A为-NRa-、-O-或键；其中Ra为氢或甲基；R3为甲基、氰基甲基、2-吡咯烷酮-1-基甲基、1，1-二氧代硫代吗啉基甲基、吡啶-3-基氧基甲基、1，1-二氧代四氢噻吩-3-基甲基、2-噁唑烷酮-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1，2，4-三唑-1-基甲基、1-苯氧基乙基、2-咪唑-1-基乙基、2-N，N-二甲基氨基乙基、2-1，2，4-三唑-1-基乙基、2-甲氧基乙基、2-吡啶-4-基乙基、异丙基、1-吡啶-4-基丙-2-基、2-氨基丙-2-基、2-羟基-3，3，3-三氟丙-2-基、1-吗啉基丙-2-基、2-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-基、叔丁基、环丙基、4-硝基苯基、吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、4-羟基甲基哌啶-1-基或1-甲基哌啶-4-基；n为0-2；条件是1)当R3为吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基或4-羟基甲基哌啶-1-基时，A为键；2)当n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基、3-乙酰氨基或2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)；3)当n为1时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基；4)当n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基。
因此，在本发明的还一个方面，提供一种如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中x为0；y为0；A为-NRa-或键；其中Ra为甲基；R3为1，1-二氧代四氢噻吩-3-基甲基、1-苯氧基乙基、2-吡啶-4-基乙基、异丙基、1-吡啶-4-基丙-2-基、1-吗啉基丙-2-基、叔丁基、四氢吡喃-4-基或1-甲基哌啶-4-基；n为0-2。
因此，在本发明的再一个方面，提供一种式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中X为式(A)的基团(如上所述)或式(B)的基团(如上所述)；R2为卤素、氰基或C1-4烷基；A为-NRa-、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基或C2-10链烯基；其中Ra可被一个或多个R5任选取代；R3为C1-10烷基或C2-10链烯基，其中R3可任选被一个或多个R6取代；或R3为碳环基或杂环基，其中R3在碳上可任选被一个或多个R7取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分则氮可被R8任选取代；R5和R6独立选自羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、碳环基、碳环基氧基、碳环基-N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基氨基；其中R5和R6在碳上可独立被一个或多个R9任选取代；R7和R9独立选自卤素、羟基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、杂环基、杂环基羰基、碳环基和碳环基羰基氨基；其中R7和R9在碳上可独立被一个或多个R11任选取代；R8选自C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基和碳环基；其中R8在碳上可被一个或多个R12任选取代；R11和R12独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、烯丙基氧基、杂环基和碳环基。
R4为C1-4烷基；x为0；y为0-1；z为1；n为0-2；条件是当X为式(A)的基团时1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基、3-乙酰氨基、2-丙酰氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)或3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；3)当y为0且n为1时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；4)当y为0且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-苯甲酰氨基、2-乙酰氨基、2-苄氧羰基氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-苄氧羰基氨基或4-叔丁氧羰基氨基；5)当(R2)y为1-氰基且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基；6)当(R2)y为3-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；7)当(R2)y为1-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；8)当(R2)y为1-氯或4-氯且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基。
因此，在本发明的再一个方面，提供一种式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中
X为在二苯并噻吩环的2位上的式(A)基团(如上所述)或式(B)基团(如上所述)；R2为溴、氰基或甲基；A为-NRa-、-O-或键；其中Ra为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或烯丙基；其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基或烯丙基可被一个或多个R5任选取代；R3为甲基、乙基、丙基、丁基、己基或烯丙基，其中R3可被一个或多个R6任选取代；或R3选自环丙基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基、苯基、四氢吡喃基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、十氢喹啉-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶基或哌嗪基；其中R3在碳上可被一个或多个R7任选取代；并且其中如果任何杂环基含有-NH-部分则氮可被R8任选取代；R5选自氰基、甲氧基、吡啶基；R6选自羟基、氰基、氨基、甲氧基、吡啶基、2-氧代吡咯烷基、1，2，4-三唑基、1，1-二氧代四氢噻吩基、噻吩基、2-氧代噁唑烷基、咪唑基、1，1-二氧代硫代吗啉基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、苯并咪唑基、吡唑基、琥珀酰亚氨基、四氢呋喃基、2，4-二氧代噻唑烷基、吗啉基、呋喃基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、环戊基、环己基、苯基、苯氧基、N-甲基苯胺基、N，N-二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基；其中R6在碳上可被一个或多个R9任选取代；R7选自氟、羟基、硝基、羧基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、1，4-二氢噁嗪-2-酮、吡唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基、吡啶基、2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑基、吗啉基羰基、苯基和环己基羰基氨基；其中R7在碳上可被一个或多个R11任选取代；R9选自氟、氯、羟基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯基；R8选自甲基、乙基、丙基、戊基、乙基磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、嘧啶基、吡啶基和苯基；其中任何R8在碳上可被一个或多个R12任选取代；R11选自羟基、氰基、烯丙基氧基、吡咯烷基、呋喃基和苯基；R12选自氟、氯、羟基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、四氢呋喃基、吗啉基和苯基；R4为甲基；R4为C1-4烷基；x为0；y为0-1；z为1；n为0-2；条件是当X为式(A)的基团时1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基、2-丙酰氨基、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)或2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；3)当y为0且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-苯甲酰氨基、2-乙酰氨基、2-苄氧羰基氨基、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)或2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；4)当(R2)y为1-氰基且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基；5)当(R2)y为3-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；6)当(R2)y为1-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基。
在本发明的另一方面，本发明的优选化合物为任意一个实施例或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
本发明更优选的化合物为实施例7、19、26、27、29、30、34、35、36、37、44、45和47或它们的药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
本发明更加优选的化合物为实施例19、44、50、83、105、107或124或它们的药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
本发明优选的方面为与式(I)化合物或其药学上可接受的盐有关的方面。
本发明另一方面提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯的方法，所述方法(除另外说明外其中R1、R2、R3、A和n如式(I)定义)包括方法a)对于其中A为键且X为式(A)基团的式(I)化合物，使式(II)的胺 与式(III)的酸 或其活化的衍生物反应；或者方法b)对于其中n＞0的式(I)化合物，通过氧化其中n＝0的式(I)化合物；
方法c)对于其中A为-NRa-且X为式(A)基团的式(I)化合物，通过使其中L为可置换基团的式(IV)化合物 与式(V)的胺反应；HNRaR3(V)方法d)对于其中A为-NRa-或-O-且X为式(A)基团的式(I)化合物，使式(II)化合物与式(VI)化合物反应； 方法e)对于其中A为-NH-且X为式(A)基团的式(I)化合物，使式(II)化合物与式(VII)的异氰酸酯反应 方法f)对于其中X为式(B)基团的式(I)化合物，使式(II)化合物与其中L为可置换基团的式(VIII)化合物反应
并且此后如果需要，i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
L为可置换基团，L的适宜含义为酚，如对硝基苯酚或五氟苯酚。
以上反应的具体反应条件如下。
方法a)在适宜的偶合剂的存在下式(II)的胺与式(III)的酸可以偶合在一起。任选在催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下、任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶的存在下，可应用本领域已知的标准肽偶合剂作为适宜的偶合剂，或如羰基二咪唑和二环己基-碳化二亚胺。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。在-40到40℃的温度下可方便地进行该偶合反应。
适宜的活化酸衍生物包括酰基卤如酰基氯，和活性酯如五氟苯基酯。这类化合物与胺的反应在本领域是众所周知的，例如它们可以在如上所述的那些碱的存在下，在适宜的如上所述的那些溶剂中进行反应。在-40到40℃的温度下可方便地进行所述反应。
式(II)的胺和式(III)的酸可以买到或者它们是已知的化合物或用本领域已知的方法进行制备。
方法b)适宜的氧化剂包括高锰酸钾、OXONE、高碘酸钠、过氧化氢叔丁基(如在甲苯中的溶液)、过酸(例如3-氯过苯甲酸)、过氧化氢、TPAP(过钌酸四丙基铵)或氧。可在适宜的溶剂如乙醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、水、乙酸或这些溶剂的两种或多种的混合物中进行该反应。在-40到100℃的温度下可方便地进行所述反应。
其中n＝0的式(I)化合物可用方法a)或c)制备。
方法c)式(IV)化合物和式(V)的胺可在适宜的碱(如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)或过量(V)的存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷、EtOAc或四氢呋喃中一起反应。在-40到50℃的温度下可方便地进行所述反应。
式(IV)化合物可由式(II)的胺通过本领域已知的标准方法制备。化合物(V)可以买到或者它们为已知的化合物或它们可用本领域已知的方法制备。
方法d)式(II)化合物和式(VI)化合物可在例如如上所述的碱的存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中反应。在-40到100℃的温度下可方便地进行所述反应。
式(VI)化合物可以买到或者它们为已知的化合物或它们可用本领域已知的方法制备。
方法e)式(II)化合物和式(VII)化合物可在适宜的溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的存在下反应。
式(VII)化合物可以买到或者它们为已知的化合物或它们可用本领域已知的方法制备。
方法f)式(II)化合物和式(VIII)化合物可在碱如叔丁醇钠的存在下，任选在催化剂如三(二亚苄基-丙酮)合二钯(O)和S-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.113g，0.18mM)的存在下，在适宜的溶剂如甲苯中一起反应。
式(VIII)化合物可以买到或者它们为已知的化合物或它们可用本领域已知的方法制备。
将认识到本发明化合物中某些不同的环取代基可以通过标准芳族取代反应引入，或者在上述方法之前或紧接其后通过常规的官能团修饰产生，并且包括在本发明的方法方面。此类反应和修饰包括例如，通过芳族取代反应引入取代基，取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。这类方法的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体例子包括采用浓硝酸引入硝基基团，用例如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗瑞德-克来福特条件下引入酰基基团；用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗瑞德-克来福特条件下引入烷基基团；以及引入卤素基团。修饰的具体例子包括通过用镍催化剂如催化氢化或者在存在盐酸、加热下用铁处理将硝基基团还原为氨基基团；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。对反应条件和试剂的综合介绍，参考Advanced Organic Chemistry，第4版，由Jerry March编辑，John Wiley & Sons 1992出版。
也将认识到在本文所述的某些反应中可能需要/要求保护任何化合物中的敏感基团。对于本领域的技术人员而言，需要或要求保护的情况和适宜的保护方法是已知的。按照标准操作(例如见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)可以使用常规的保护基团。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基的基团，则在本文所述的某些反应中可能要求保护所述基团。
氨基或烷基氨基的适宜保护基团为例如酰基，例如烷酰基，如乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基；芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。对上述保护基团进行脱保护的条件必然随保护基团的选择而变化。因此，例如通过用适当的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解可以除去例如酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者，例如通过用适宜的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理可以除去酰基如叔丁氧羰基，而例如通过在催化剂如钯-碳上氢化或者通过用路易斯酸如硼三(三氟乙酸酯)处理可以除去芳基甲氧羰基如苄氧羰基。例如，伯胺基团的适宜选择性保护基团为例如邻苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼处理除去。
羟基的适宜保护基团为例如酰基，例如烷酰基如乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基，或者芳基甲基如苄基。对上述保护基团进行脱保护的条件必然随保护基团的选择而变化。因此，例如通过用适当的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解可以除去例如酰基如烷酰基或芳酰基。或者，例如通过在催化剂如钯-碳上氢化可以除去芳基甲基如苄基。
羧基的适宜保护基团为例如酯化基团，如甲基或乙基(例如可通过用碱如氢氧化钠水解除去)或者例如叔丁基(例如可通过用酸例如有机酸如三氟乙酸处理除去)或者例如苄基(例如可通过在催化剂如钯-碳上氢化除去)。
可以用化学领域熟知的常规技术在合成中任何方便的阶段除去所述保护基团。生物学分析在如下的神经肽Y5受体结合鉴定法中测试本发明化合物的活性。也在神经肽Y1和Y2受体的结合鉴定法中测试化合物。对于神经肽Y5拮抗剂来说，禁忌对于这两种受体的活性。a)人神经肽Y5受体在High 5TM昆虫细胞中的表达由Invitrogen(目录号B855-02)获得High 5TM昆虫细胞并贮存于液氮中。使细胞从液氮贮存中复活并于28℃下、在250ml锥形瓶(Corning)中的100ml ExCell 405(JRH Biosciences)无血清培养基中生长，并在Innova 4330定轨摇床(New Brunswick Scientific)中以140rpm摇动。每3-4天常规地对培养物进行传代培养。
如下用人NPY5受体转染High 5TM昆虫细胞。除从碱56到碱1393外，针对人NPY5受体序列(Genbank登录号U56079)设计PCR引物[Gerald等，(1996)Nature 382，168-171]，以表达在该氨基末端较短的蛋白质10氨基酸残基[见Borowsky等(1998)Regulatory Peptides75-76，45-53]。通过PCR用这些引物扩增来自人胎盘染色体组DNA的人NPY5受体。然后将该受体亚克隆到pZERO2(得自Invitrogen)中以进行测序并再克隆到pFASTBACl(得自GIBCO BRL LifeTechnologies)中以进行表达。从BamHI片段上的pZERO2分离人NPYr并亚克隆到BamHI限制位点上的pFastbacl中。对所述连接点进行测序以确保表达前是正确的。
然后按照由GIBCO BRL Life Technologies提供该表达系统的方案，用Bac-to-BacTM杆状病毒表达系统(得自GIBCO BRL LifeTechnologies)产生含有杆状病毒的pFASTBACl[Anderson等(1996)FASEB Journal 10(6)，727-726]。
如下用杆状病毒感染High 5TM昆虫细胞以便用人神经肽Y5受体转染该细胞通过用1.75×109mid log High 5TM细胞接种在7LBioreactor(FT-Applikon)中的5L ExCell 405TM培养基使该批细胞生长以制备膜。在28℃下生长2-3天后，用表达人NPY5受体的杆状病毒以1.0的感染复数(MOI)感染该mid log培养物。感染48小时后通过离心(Heraeus Omnifuge 2.0RS 30分钟，296g，4℃)收集细胞(通常为1×1010)并快速冷冻于液氮中储存在-80℃下。b)膜制备方法每日制备以下缓冲液并在4℃储存。50mM Tris HCl pH 7.4，5mM EDTA和10％w.v.蔗糖。按照厂商用法说明将蛋白酶抑制剂混合物(Boehringer Mannheim)加入到两种缓冲液中。用三倍于冲满孔体积的低渗缓冲液(水和缓冲液的3∶1混合物)迅速解冻细胞并且对于High5TM昆虫细胞，常规地用十秒五次的Vibra Cell Sonicator(sonics andMaterials Inc.)脉冲在冰上溶解细胞。将该细胞溶解产物(通常为10-15ml)仔细地上样到10ml 41％蔗糖垫上，以溶解缓冲液封顶并于4℃、在Beckman Optima LE-80K Ultracentrifuge中以150,000g旋转1小时。仔细地从分裂间期除去膜片段并用溶解缓冲液稀释至少4倍。通过在4℃、Beckman Optima LE-80K Ultracentrifuge中以150,000g离心20分钟收集该膜沉淀并以每ml 5×107细胞等价物重新悬浮。将该重新悬浮的膜分成工作等份，常规为1ml，快速在液氮中冷冻并冷冻储存于-80℃直至使用。
在使用前解冻1ml High 5TM膜并重悬浮在8ml结合缓冲液中(见以下)。每次孵育以约7μg/ml蛋白使用膜。c)神经肽Y5受体结合鉴定使用如下试剂结合缓冲液50mM HEPES，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，0.5％BSA，pH＝7.4结合洗涤缓冲液50mM HEPES，2.5mM CaCl2，1mM MgCl2，0.5MNaCl，0.5％BSA，pH＝7.4Unifilter GFC滤板将50μl 0.5％聚乙烯亚胺加入到每个孔中并在使用前使其平衡4小时孵育板96孔聚丙烯板，在使用前硅化处理。试验化合物将化合物以1mM的浓度溶解于DMSO中。在鉴定中DMSO的终浓度不超过1％。肽PYY(胰多肽Y)-在结合缓冲液中的10μM贮存液。125IPYY-10μCi/ml贮存液，1∶10稀释的稀释液，稀释到结合缓冲液中。
在96孔微量滴定板中进行鉴定。将10μl稀释的试验化合物加入到板的每个孔中，随后加入80μl膜和10μl放射性标记的125IPYY(每孔0.01μCi)。在每个板中包括完全和非特异性结合对照。非特异性结合孔接受来自10μM贮存液的10μl肽PYY，同时完全结合孔接受10μl结合缓冲液。对于每次鉴定，包括肽PYY的重复剂量反应，最高浓度1μM。
在室温下通过混合孵育所述板2小时，然后在预处理的滤板上过滤。每个孔用150μl冷结合洗涤缓冲液洗涤该孵育板两次，然后每个孔用约2.5ml进一步洗涤该滤板。在室温下干燥该滤板过夜，密封底部并将20μl Scintillant(Microscint 40，Canberra Packard)加入到每个孔中。密封该板的顶部并按照为125I设立的方案在96孔板液体闪烁计数器(Top Count，Canberra Packard)上计数该板1分钟。
如果化合物在10μM的浓度下抑制结合超过50％，则认为它们有效。对所有发现有效的化合物进行剂量反应实验(双份的8点曲线)。
虽然按照预料式(I)化合物的药理学性质因结构改变而变化，通常式(I)化合物在上述实验中的IC50在例如0.0002到200μM的范围内。例如，实施例16的化合物对于神经肽Y5受体具有94nM的IC50值。
为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物疗效性治疗(包括预防性治疗)包括人的哺乳动物，通常按照标准的药物实践将其配制成药用组合物。
因此，本发明的另一方面提供一种药用组合物，该组合物含有如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供一种用于治疗需要此类治疗的温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的药用组合物，该组合物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
为了治疗由神经肽Y5受体介导的疾病，可给予神经肽Y5受体激动剂或拮抗剂。
本发明的另一个方面提供一种治疗温血动物如人的进食障碍的药用组合物，该组合物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一个方面提供一种促进温血动物如人体重减轻的药用组合物，该组合物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
由神经肽Y5受体介导的疾病的实例为进食障碍。进食障碍的实例包括肥胖症、贪食症或厌食症。进食障碍的实例包括肥胖症和相关疾病，贪食症或厌食症。“相关疾病”的实例为糖尿病、异常脂血、高血压和睡眠障碍。优选“相关疾病”指糖尿病。
本发明的组合物可为适宜口服使用(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(如乳膏、软膏、凝胶体、或水或油溶液或悬浮液)、吸入给药(如细散剂或液体气溶胶)、吹入给药(如细散剂)或胃肠外给药(如用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水或油溶液，或用于直肠给药的栓剂)的形式。
本发明组合物可用本领域众所周知的常规药用赋形剂通过常规方法获得。因此，例如打算口服使用的组合物可以含有一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
对于片剂适宜的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸(algenic酸)；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可以不包衣或包衣，以改善它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，无论何种情形，都使用本领域众所周知的常规包衣剂和方法进行包衣。
口服使用的组合物可以为硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液通常含有为细粉末的活性成分与一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基十六烷醇，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬糖精)。
油悬浮液可通过将所述活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中而进行配制。所述油悬浮液也可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入如上所述的甜味剂和调味剂以便提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂如抗坏血酸可保存这些组合物。
适宜通过加入水制备水悬浮液的可分散的粉末和颗粒通常含有所述活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子如上所述。也可以存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以为水包油型乳剂。所述油相可为植物油如橄榄油或花生油，或者为矿物油如液体石蜡或这些油的混合物。例如，适宜的乳化剂可为例如天然树胶如阿拉伯树胶或西黄蓍胶、天然磷脂如大豆、卵磷脂，由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或部分酯(如聚山梨糖醇单油酸酯)和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯聚山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂也可含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬糖精或蔗糖配制，并且也可含有润药、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
所述药用组合物也可为无菌注射水或油悬浮液，该悬浮液可按照已知的方法用一种或多种适宜的上述分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂可以通过将所述活性成分与适宜的非刺激性的赋形剂混合而进行制备，所述赋形剂在常温下为固态但在直肠温度下为液态，因此在直肠中融化以便释放药物。例如，适宜的赋形剂包括例如可可油和聚乙二醇。
局部制剂，如乳膏、软膏、凝胶和水或油溶液或悬浮液通常可用本领域已知的常规方法通过将活性成分与常规的局部可接受赋形剂或稀释剂配制而获得。
通过吹入给药的组合物可为细粉末，该粉末含有平均直径为例如30μm或更小的颗粒，所述粉末本身含有单独的活性成分或用一种或多种生理学上可接受的载体如乳糖稀释。然后将用于吹入的粉末便利地保留在胶囊中，该胶囊含有例如1到50mg活性成分，具有一个涡轮吸入器装置，例如用于吹入已知试剂sodium cromoglycate的装置。
通过吸入给药的组合物可以为常规的加压气雾剂形式，以便以含细固体或液滴的气雾剂的形式分配该活性成分。可以使用常规的气雾剂推进剂如挥发性氟化烃或烃，并且方便地安排所述气雾剂装置以便分配计量量的活性成分。
关于制剂的其他信息，可以参考Comprehensive MedicinalChemistry的5卷25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂联合以便产生单剂型的活性成分的量将根据所治疗的对象和具体的给药途径而变化。例如，打算口服给予人的制剂通常将含有从0.5mg到2g的活性成分与适宜的和常规量的赋形剂，所述赋形剂可为总组合物重量的约5％到约98％。单位剂量形式通常含有大约1mg到大约500mg的活性成分。关于给药途径和给药方案的其他信息，可以参考Comprehensive Medicinal Chemistry的5卷25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。
用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量大小将自然按照疾病的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别及给药途径，按照众所周知的医学原则而变化。
在使用式(I)化合物治疗或预防时，如果要求分剂量给药，通常以接受的日剂量在例如每kg体重0.5mg到75mg的范围内给药。当采用胃肠外给药途径时，通常将给予较低剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常将使用每kg体重0.5mg到30mg范围内的剂量。类似地，对于吸入给药，通常将使用每kg体重0.5mg到25mg范围内的剂量。但优选口服给药，特别是以片剂形式给药。通常单位剂型将含有大约1mg到500mg的本发明化合物。
本发明化合物可与用于治疗疾病状态的其它药物和疗法联合使用，所述疾病状态将受益于在神经肽Y5受体的拮抗作用。例如，式(I)化合物可与治疗进食障碍的药物和疗法联合使用。
如果配制为固定剂量，则该联合产品采用在本文中描述的剂量范围内的本发明化合物以及在允许的剂量范围内的其它药学上的活性成分。当联合制剂不适当时，打算顺序使用。
虽然式(I)化合物主要是作为治疗剂用于温血动物如人，但是当要求拮抗在神经肽Y5受体的结合时，它们也是有用的。因此，它们用作药理学标准用于开发新的生物学试验和用于寻找新的药理学试剂。
本发明的另一个方面提供一种用作药物的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中R1为氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R2为卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；A为-NRa-、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基可任选被一个或多个R4取代；R3为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基可任选被一个或多个R5取代；或R3为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基在碳上可任选被一个或多个R6取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其中的氮可任选被R7取代；R4和R5独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C2-6链烯氧基羰基、C1-6烷氧羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基、碳环基氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-6烷基、杂环基或碳环基在碳上可任选被一个或多个R6取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被R7任选取代；R6选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C2-4链烯氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；其中任何C1-4烷基、碳环基和杂环基在碳上可任选被一个或多个R8取代；R7选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苯甲酰基、苯基磺酰基和苯基；R8选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲氧基、甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；x为0-4；其中R1的含义可以相同或不同；y为0-3；其中R2的含义可以相同或不同；n为0-2；条件是1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当x和y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-甲酰氨基、2-乙酰氨基、2-丙酰氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)或2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)；3)当x和y为0且n为1时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；4)当x和y为0且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；5)当(R1)x为7-氟，y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基。
在本发明的另一个具体方面提供一种用作药物的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，所述化合物为2-乙酰氨基二苯并噻吩。
本发明的另一个方面提供一种用作药物的式(IA′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中X为式(A)或(B)的基团 R1为氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R2为卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基；其中Ra可任选被一个或多个R5取代；R3为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中R3可任选被一个或多个R6取代；或R3为碳环基或杂环基，其中R3在碳上可任选被一个或多个R7取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其中的氮可任选被R8取代；R4为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(碳环基)氨基甲酰基、N，N-(碳环基)2氨基甲酰基、N-(杂环基)氨基甲酰基、N，N-(杂环基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基；R5和R6独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C2-6链烯氧基羰基、C1-6烷氧羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-6烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基、碳环基氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6烷基)磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R5和R6在碳上可任选被一个或多个R9取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可独立被R10任选取代；R7和R9独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、C2-4链烯氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、N-(C1-4烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-4烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-4烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基和碳环基氧基羰基；其中R7和R9在碳上可独立被一个或多个R11任选取代；R8和R10独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、杂环基磺酰基、碳环基、碳环基羰基、碳环基氧基羰基和碳环基磺酰基；其中R8和R10在碳上可独立被一个或多个R12任选取代；R11和R12独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；x为0-4；其中R1的含义可以相同或不同；y为0-3；其中R2的含义可以相同或不同；z为0-3；其中R4的含义可以相同或不同；n为0-2；条件是当X为式(A)的基团时1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当x和y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-甲酰氨基、2-乙酰氨基、2-丙酰氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)或2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)；3)当x和y为0且n为1时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；4)当x和y为0且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；5)当(R1)x为7-氟，y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基。
本发明的另一个特征是提供一种治疗需要此治疗的温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中R1为氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R2为卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基可任选被一个或多个R4取代；R3为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中所述C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基可任选被一个或多个R5取代；或R3为碳环基或杂环基，其中所述碳环基或杂环基在碳上可任选被一个或多个R6取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其中的氮可任选被R7取代；R4和R5独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C2-6链烯氧基羰基、C1-6烷氧羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基、碳环基氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-6烷基、杂环基或碳环基在碳上可任选被一个或多个R6取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可被R7任选取代；R6选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C2-4链烯氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；其中任何C1-4烷基、碳环基和杂环基在碳上可任选被一个或多个R8取代；R7选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苯甲酰基、苯基磺酰基和苯基；R8选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲氧基、甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；
x为0-4；其中R1的含义可以相同或不同；y为0-3；其中R2的含义可以相同或不同；n为0-2；条件是当R3为氮连接的杂环基时，A为键。
本发明的一个具体特征是提供一种促进需要此类治疗的温血动物如人体重减轻的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
本发明的另一个特征是提供一种治疗需要此类治疗的温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中X为式(A)或(B)的基团 R1为氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R2为卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基；其中Ra可任选被一个或多个R5取代；R3为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中R3可任选被一个或多个R6取代；或R3为碳环基或杂环基，其中R3可任选被一个或多个R7取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其中的氮可任选被R8取代；R4为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(碳环基)氨基甲酰基、N，N-(碳环基)2氨基甲酰基、N-(杂环基)氨基甲酰基、N，N-(杂环基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基；R5和R6独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C2-6链烯氧基羰基、C1-6烷氧羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-6烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基、碳环基氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6烷基)磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R5和R6在碳上可任选被一个或多个R9取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可独立被R10任选取代；R7和R9独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、C2-4链烯氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、N-(C1-4烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-4烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-4烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基和碳环基氧基羰基；其中R7和R9在碳上可独立被一个或多个R11任选取代；R8和R10独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、杂环基磺酰基、碳环基、碳环基羰基、碳环基氧基羰基和碳环基磺酰基；其中R8和R10在碳上可独立被一个或多个R12任选取代；R11和R12独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；x为0-4；其中R1的含义可以相同或不同；y为0-3；其中R2的含义可以相同或不同；z为0-3；其中R4的含义可以相同或不同；n为0-2；条件是当R3为氮连接的杂环基时，A为键。
本发明的一个具体特征是提供一种治疗需要此类治疗的温血动物如人的进食障碍的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
本发明的一个具体特征是提供一种促进需要此类治疗的温血动物如人体重减轻的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
在本发明的另一个具体特征中，提供一种治疗需要此类治疗的温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，所述式(IB)化合物为5，5-二氧代-2-[(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩、2-乙酰氨基二苯并噻吩或5，5-二氧代-2-乙酰氨基二苯并噻吩。
在本发明的另一个具体特征中，提供一种治疗需要此类治疗的温血动物如人的进食障碍的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，所述式(IB′)化合物为5，5-二氧代-2-[(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩、2-乙酰氨基二苯并噻吩或5，5-二氧代-2-乙酰氨基二苯并噻吩。
本发明的该特征提供一种治疗需要此类治疗的温血动物如人的进食障碍的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
本发明的该特征提供一种治疗需要此类治疗的温血动物如人的进食障碍的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，所述式(IB)化合物为5，5-二氧代-2-[(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩、2-乙酰氨基二苯并噻吩或5，5-二氧代-2-乙酰氨基二苯并噻吩。
本发明的另一个方面提供式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的药物中的用途，所述式(IB)化合物为5，5-二氧代-2-[(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩、2-乙酰氨基二苯并噻吩或5，5-二氧代-2-乙酰氨基二苯并噻吩。
本发明的另一个方面提供式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的进食障碍的药物中的用途，所述式(IB′)化合物为5，5-二氧代-2-[(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩、2-乙酰氨基二苯并噻吩或5，5-二氧代-2-乙酰氨基二苯并噻吩。
本发明的另一个方面提供式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的进食障碍的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的进食障碍的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于促进温血动物如人体重减轻的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于促进温血动物如人体重减轻的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供式(IB)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的进食障碍的药物中的用途，所述式(IB)化合物为5，5-二氧代-2-[(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩、2-乙酰氨基二苯并噻吩或5，5-二氧代-2-乙酰氨基二苯并噻吩。
本发明的另一个方面提供式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的进食障碍的药物中的用途，所述式(IB′)化合物为5，5-二氧代-2-[(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩、2-乙酰氨基二苯并噻吩或5，5-二氧代-2-乙酰氨基二苯并噻吩。
本发明的另一个方面提供一种用于治疗温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的药用组合物，该组合物包含式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一个方面提供一种用于治疗温血动物如人的进食障碍的药用组合物，该组合物包含式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一个方面提供一种用于促进温血动物如人体重减轻的药用组合物，该组合物包含式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
实施例现在将通过以下非限制性的实施例阐述本发明，其中除另有说明外
(i)温度为摄氏度(℃)，在室温或环境温度即在18-25℃的温度下进行操作；(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)、最高达60℃的浴温下用旋转蒸发器蒸发溶剂；(iii)层析指在硅胶(Merck Keiselgel ART 9385)上的快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；“Bond Elut”柱指含有20g硅胶的柱，所述硅胶装在70ml一次性注射器中并且以孔径54的多孔圆片作为载体，以“ISOLUTE”’的名称得自International Sorbent Technology；“ISOLUTE”为注册商标；(iv)通常，反应过程通过TLC监测并且反应时间仅用于举例说明；(v)最终产物具有满意的核磁共振(NMR)波谱和/或质谱数据；(vi)收率仅用于举例说明，不一定是通过努力加工处理得到的收率；如果要求更多的物质，可重复进行制备；(vii)给出的NMR数据为主要特征质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之几份(ppm)给出，除另有说明外在300MHz下用全氘化二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂进行测定；s单峰；d，双重峰；dd，双双重峰；t，三重峰；tt，三重三重峰；q，四重峰；tq，三四重峰；m，多重峰；br，宽峰；(viii)化学符号具有其通常的意义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂比率单位为体积比(v/v)；而且(x)质谱采用70电子伏特的电子能、在化学电离(CI)方式下、使用直接暴露探针进行测量；其中所述电离通过电子冲击(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实施；给出m/z的值；通常仅报导表明母体质量的离子；除另有说明外提供(MH)+；(xi)除另有说明外，未解析含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物；(xii)当所描述的合成类似于前面实施例所描述的合成时，所用的量为与在前面实施例中所用量的毫摩尔比率等当；(xvi)使用以下缩写SM 原料；EDAC1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAC 乙酸乙酯；THF 四氢呋喃；DCM 二氯甲烷；DMA 二甲基乙酰胺；乙醚二乙基醚；DMF N，N-二甲基甲酰胺；和DMSO二甲亚砜；和(xvii)当实施例具有手性中心时，除另有说明外它们是外消旋混合物。实施例12-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩在冰浴冷却下用30分钟向氯甲酸对硝基苯基酯(5.57g，27.5mmol)的EtOAc(60ml)溶液中加入2-氨基二苯并噻吩(Bull.Soc.Chim.Fr.(1996)，133(6)，597-610；5.0g，25mmol)的EtOAc(100ml)溶液。搅拌该混合物1小时，然后倒入水(500ml)中并用EtOAc(4×250ml)萃取。用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机层，干燥并真空蒸发，获得标题化合物(7.1g)。NMR10.66(brs，1H)，8.5(s，1H)，8.3(d，2H)，8.2(m，1H)，8.0(m，2H)，7.6(m，1H)，7.55(d，2H)，7.5(m，2H)。实施例22-(叔丁基羰基氨基)二苯并噻吩将2-氨基二苯并噻吩(Bull.Soc.Chim.Fr.(1996)，133(6)，597-610；2.0g，10mmol)和三乙胺(1.11g，11mmol)溶解于DCM(50ml)中并在冰浴中冷却。缓慢地加入新戊酰氯(1.21g，10mmol)的DCM(10ml)溶液并且在环境温度下搅拌该所得溶液16小时，然后真空蒸发。用甲醇研磨该残余物，留下的产物为无色固体(1.85g).NMR9.40(s，1H)，8.59(s，1H)，8.17(m，1H)，7.98(d，1H)，7.90(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.46(m，2H)，1.15(s，9H)；m/z 284.实施例32-(1，2，4-三唑-1-基甲基羰基氨基)二苯并噻吩将2-氨基二苯并噻吩(Bull.Soc.Chim.Fr.(1996)，133(6)，597-610；500mg，2.5mmol)溶解于DMF(10ml)中并一次性加入2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酸(318mg，2.5mmol)，随后加入1-羟基苯并三唑水合物(383mg，5.0mmol)和EDAC(960mg，5.0mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物16小时，然后倾入水(100ml)中。收集细白色固体，用水、甲醇(25ml)和乙醚(25ml)粗洗，留下无色固体(650mg)。NMR10.62(brs，1H)，8.18(m，2H)，8.16(m，1H)，7.99(m，3H)，7.62(dd，1H)，7.50(m，2H)，5.20(s，2H)；m/z 309.实施例4-18按照实施例3的方法用2-氨基二苯并噻吩(Bull.Soc.Chim.Fr.(1996)，133(6)，597-610)和适宜的酸制备以下化合物。 实施例192-(N′-吡啶-4-基乙基-N′-甲基脲基)二苯并噻吩将2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例1；501mg，1.35mmol)悬浮在EtOAc(10ml)中并一次性加入4-[2-(甲基氨基)乙基]吡啶(408mg，3.0mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物16小时，然后加入另外的EtOAc(50ml)。用1M氢氧化钠(3×25ml)、水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤该溶液，干燥并真空蒸发。NMR8.44(m，3H)，8.34(d，1H)，8.13(m，1H)，7.96(m，1H)，7.82(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.47(m，2H)，7.28(d，2H)，3.61(t，2H)，2.96(s，3H)，2.86(t，2H)；m/z 362.实施例20-22按照实施例19的方法用2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例1)和适宜的胺制备以下化合物。
实施例235-氧代-2-(叔丁基羰基氨基)二苯并噻吩将间氯过苯甲酸(50％wt/wt，770mg，2.0mmol)加入到2-(叔丁基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例2；566mg，2.0mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中并在80％下温热所得混合物16小时，然后冷却并加入DCM(50ml)。用2M氢氧化钠、水和盐水洗涤该混合物，干燥并真空干燥，得到棕色的树胶状物。通过使用0-2％甲醇的DCM洗脱的层析法纯化该树胶状物。将由此获得的不纯产物用制备HPLC(Dynamax C-1860A柱，用40-95％乙腈水溶液加0.1％三氟乙酸洗脱)纯化，获得所述产物(53.5mg)。NMR9.59(s，1H)，8.35(d，1H)，8.03(d，1H)，7.97(d，1H)，7.93(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.70(t，1H)，7.56(t，1H)，1.16(s，9H)；m/z 300.实施例245，5-二氧代-2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩；和实施例255-氧代-2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩将2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例1；364mg，1.0mmol)悬浮在冰醋酸(5.0ml)和30％过氧化氢(565mg，5mmol)的混合物中并在60℃温热该混合物2小时。过滤标题化合物的悬浮液并风干。TLC(2∶1；EtOAc∶异己烷)Rf＝0.30。
以与二-氧代化合物为1∶5的比率分离作为该反应副产物的5-氧代-2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩。TLC(2∶1；EtOAc∶异己烷)Rf＝0.06。实施例265，5-二氧代-2-(异丙基羰基氨基)二苯并噻吩将5，5-二氧代-2-氨基二苯并噻吩(J Med Chem，(1994)，37(13)，2085-9；231mg，1.0mmol)悬浮在DCM(10ml)和三乙胺(111mg，1.1mmol)的溶液中。滴加异丁酰氯(106.5mg，1.0mmol)并在环境温度下搅拌所得混合物16小时。真空蒸发该混合物并通过用0-2.5％甲醇的DCM溶液洗脱的层析法(Bond Elut柱)纯化该残余物，得到为无色固体的产物(139mg)。NMR10.38(brs，1H)，8.37(s，1H)，7.85-8.00(m，3H)，7.80(d，1H)，7.74(d，1H)，7.63(t，1H)，2.66(m，1H)，1.13(d，6H)；m/z 302.实施例27-28按照实施例26的方法用5，5-二氧代-2-氨基二苯并噻吩(J MedChem，(1994)，37(13)，2085-9)和适宜的酰氯制备以下化合物。 实施例295，5-二氧代-2-(吡啶-4-基乙基羰基氨基)二苯并噻吩将5，5-二氧代-2-氨基二苯并噻吩(J Med Chem，(1994)，37(13)，2085-9；115mg，0.5mmol)溶解于DMF(2.0ml)中并一次性加入3-(吡啶-4-基)丙酸(方法1；75mg，0.5mmol)，随后加入EDAC(115mg，0.5mmol)并在环境温度下搅拌该所得混合物72小时。然后将其倾入水(50ml)中并用DCM(2×50ml)萃取，干燥并真空蒸发。然后通过用0-5.0％甲醇的DCM溶液洗脱的层析法(Bond Elut柱)纯化由此得到的残余物，得到为无色固体的产物(31.8mg)。NMR10.52(brs，1H)，8.46(d，2H)，8.32(d，1H)，7.97(d，1H)，7.94(d，1H)，7.88(d，1H)，7.76(d，1H)，7.70(t，1H)，7.64(t，1H)，7.26(d，2H)，2.93(t，2H)，2.75(t，2H)；m/z 365.实施例30按照实施例29的方法用5，5-二氧代-2-氨基二苯并噻吩(J MedChem，(1994)，37(13)，2085-9)和适宜的酸制备以下化合物。 实施例315，5-二氧代-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基羰基氨基)二苯并噻吩将2-(1，2，4-三唑-1-基甲基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例3；110mg，0.34mmol)悬浮在冰醋酸(3.0ml)中并加入30％过氧化氢(0.75ml)。温热该混合物至温和回流30分钟，得到浅稻草色的均匀溶液，将其倾入水(50ml)中并用DCM(2×50ml)萃取，干燥并真空蒸发，留下浅黄色固体(73mg)。NMR10.94(brs，1H)，8.55(s，1H)，8.32(d，1H)，7.98(m，2H)，7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.76(t，1H)，7.70(dd，1H)，7.63(t，1H)，5.21(s，2H)；m/z 341.实施例32-37按照实施例31的方法用适宜的二苯并噻吩制备以下化合物。 实施例385，5-二氧代-2-[(2-吡啶-4-基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩在60℃将2-[(2-吡啶-4-基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩(实施例11；0.39g，1.13mmol)溶解于冰醋酸(10ml)和浓硫酸(0.5ml)中。一次性加入30％过氧化氢水溶液(1.3ml)并在60℃搅拌该溶液2小时。使该混合物冷却，然后倾入水(50ml)中。加入固体NaHCO3使该混合物为碱性并用DCM(2×50ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，干燥并真空蒸发，留下浅黄色固体。NMR8.45(d，2H)，8.3(d，1H)，8.0(d，1H)，7.95(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(t，1H)，7.7(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.25(d，2H)，3.0(m，2H)，2.7(m，1H)，1.15(d，3H)；m/z 379.实施例39-43按照实施例38的方法用适宜的二苯并噻吩制备以下化合物。
实施例445，5-二氧代-2-(N′-吡啶-4-基乙基-N′-甲基脲基)二苯并噻吩；和实施例455-氧代-2-(N′-吡啶-4-基乙基-N′-甲基脲基)二苯并噻吩将含有5-氧代-2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩的5，5-二氧代-2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例24和25；396mg，1.0mmol)悬浮在EtOAc(10ml)中并一次性加入4-[2-(甲基氨基)乙基]吡啶(272mg，2.0mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物16小时，然后加入另外的EtOAc(100ml)，并用1M氢氧化钠(2×25ml)、水(2×25ml)和盐水(25ml)洗涤该溶液，干燥并真空蒸发。通过制备HPLC(用20-90％乙腈水溶液加0.1％三氟乙酸洗脱的Dynamax C-18 60A柱)分离所得混合物。获得两种产物5-氧代-2-(N′-吡啶-4-基乙基-N′-甲基脲基)二苯并噻吩(16.5mg)。NMR8.71(s，1H)，8.67(d，2H)，8.17(s，1H)，8.02(d，1H)，7.85(m，2H)，7.72(d，2H)，7.67(t，1H)，7.56(m，2H)，3.69(t，2H)，3.05(t，2H)，3.01(s，3H)；m/z 378.
5，5-二氧代-2-(N′-吡啶-4-基乙基-N′-甲基脲基)二苯并噻吩(82.0mg)。NMR8.84(s，1H)，8.66(d，2H)，8.10(s，1H)，7.90(d，2H)，7.75(m，4H)，7.62(t，2H)，3.69(t，2H)，3.04(t，2H)，3.0l(s，3H)；m/z 394.实施例46-49按照实施例44的方法用5，5-二氧代-2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例24)和适宜的胺制备以下化合物(注意未分离相应的亚砜)。 实施例505，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-2-甲基丁酰基羰基氨基)二苯并噻吩将EDAC(0.307g，1.6mmol)加入到2-氨基二苯并噻吩(0.299g，1.5mmol)、1-羟基苯并三唑(0.216g，1.6mmol)和4，4，4-三氟-2-甲基丁酸(0.250g，1.6mmol)的DMF(10ml)溶液中。在室温下搅拌该溶液过夜。真空除去溶剂并在水中振荡残余物。通过过滤收集该粗产物并在空气中干燥。在60℃将该粗制的酰胺溶解于冰醋酸(10ml)中并加入过氧化氢(30％重量的水溶液，2ml)。在60℃搅拌该混合物2小时并使其冷却至室温过夜。过滤该混合物并用水(10ml)、甲醇(5ml)和乙醚(3×5ml)顺序洗涤该残余物，留下浅黄色的固体(0.147g)。NMR10.63(s，1H)，8.3(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(m，2H)，7.75(m，2H)，7.7(t，1H)，2.9(m，1H)，2.7(m，1H)，2.4(m，1H)，1.3(d，3H)；m/z 370.实施例51-65按照实施例50的方法用2-氨基二苯并噻吩和适宜的酸制备以下化合物(注意未分离相应的亚砜)。
1酸Al-Azhar J.Pharm.Sci.，1998，21，133-1411酸Arch.Immunol.Ther.Exp.，1968，16(1)，155-1721酸J.Am.Chem.Soc.，1974，96(20)，6492-64981酸方法41酸Arm.Khim.Zh.，1971，24(4)，350-353 实施例665，5-二氧代-2-(3-甲基-3-吡啶-4-基丙酰氨基)二苯并噻吩将EDAC(0.500g，2.6mmol)加入到2-氨基二苯并噻吩(0.470g，2.4mmol)、1-羟基苯并三唑(0.351g，2.6mmol)和3-甲基-3-吡啶-4-基丙酸(方法7；0.429g，2.6mmol)的DMF(10ml)溶液中。在室温下搅拌该溶液过夜。真空除去溶剂，然后在水(50ml)和DCM(50ml)中振荡残余物。分离有机层，用盐水(50ml)洗涤，干燥并真空蒸发，留下亮棕色固体。在60℃将该粗制的酰胺溶解于冰醋酸(15ml)和浓硫酸(0.5ml)的混合物中并加入过氧化氢(30％重量比的水溶液，3ml)。在60℃搅拌该混合物2小时并使其冷却至室温过夜。将该混合物倾入水(50ml)中并加入碳酸钾使该混合物为碱性。将该混合物萃取到DCM(50ml)中，分离有机层并用盐水(50ml)洗涤，干燥并真空蒸发，留下亮棕色固体。用甲醇(10ml)研磨该粗制产物，留下浅黄色固体(0.496g)。NMR10.47(s，1H)，8.3(d，1H)，7.9(m，3H)，7.75(t，1H)，7.65(m，2H)，3.3(m，1H)，2.7(m，2H)，1.3(d，3H)；m/z 379.实施例671-氰基-5，5-二氧代-2-新戊酰基氨基二苯并噻吩在80℃加热1-氰基-2-新戊酰基氨基二苯并噻吩(实施例68；0.034g，0.11mmol)、冰醋酸(2ml)和30％过氧化氢(0.2ml)的混合物4小时。冷却该混合物并倾入水中。过滤沉淀并用水粗洗，得到标题化合物。NMR9.95(s，1H)，8.57(d，1H)，8.32(d，1H)，8.11(d，1H)，7.95(t，1H)，7.82(t，1H)，7.75(d，1H)，1.28(s，9H)；m/z 341.实施例681-氰基-2-新戊酰基氨基二苯并噻吩在环境温度下搅拌2-氨基-1-氰基二苯并噻吩(J.Heterocyclyl.Chem.，1977，14(7)，1209-1214；0.043g，0.19mmol)、三乙胺(0.04g，0.4mmol)和新戊酰氯(0.05g，0.4mmol)在DCM(2ml)中的混合物24小时。用水萃取所得混合物并将有机相减少至残余物，用乙醚/异己烷研磨该残余物，得到标题化合物。NMR9.78(s，1H)，8.81(m，1H)，8.38(d，1H)，8.16(m，1H)，7.58(m，2H)，7.48(d，1H)，1.18(s，9H)；m/z 307(M-H)-.实施例693-甲基-5，5-二氧代-2-新戊酰基氨基二苯并噻吩在氩气下将3-溴-5，5-二氧代-2-新戊酰基氨基二苯并噻吩(实施例70；0.1g，0.254mmol)悬浮在无水THF(2ml)中，冷却到-70℃并用5分钟滴加在戊烷中的1.7M叔丁基锂(0.49ml，0.838mmol)。让该混合物温热至-30℃并且该悬浮液缓慢地溶解成为颜色加深的溶液。然后重新冷却该混合物到-70℃并加入碘甲烷(0.17ml，0.279mmol)搅拌30分钟。加入饱和的乙酸铵(5ml)和DCM(25ml)并用水洗涤有机、干燥。真空蒸发混合物并通过制备HPLC(用30-90％乙腈水溶液加0.1％三氟乙酸洗脱的Dynamax C-18 60A柱)纯化残余物，得到所述产物，为无色固体。NMR9.16(s，1H)，8.13(d，1H)，7.99(s，1H)，7.92(d，1H)，7.86(s，1H)，7.76(t，1H)，7.61(t，1H)，2.28(s，3H)，1.26(s，9H)；m/z 330.实施例703-溴-5，5-二氧代-2-新戊酰基氨基二苯并噻吩将2-氨基-3-溴-5，5-二氧代二苯并噻吩(DE 2638081；0.309g，1.0mmol)悬浮在DCM(5ml)和三乙胺(0.111g，1.1mmol)的溶液中。滴加新戊酰氯(0.132g，1.1mmol)并在环境温度下搅拌所得混合物5天。将该混合物减少至干并用甲醇研磨残余物。NMR9.25(s，1H)，8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，8.11(d，1H)，7.98(d，1H)，7.80(t，1H)，7.68(t，1H)，1.28(s，9H)；m/z 394/396.实施例711-甲基-5，5-二氧代-2-(四氢呋喃-3-基羰基氨基)二苯并噻吩在120℃下在冰醋酸(10ml)和过氧化氢(30％w/v，2ml)中搅拌1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例72；436mg，1.4mmol)30分钟。冷却该反应混合物并过滤沉淀，用水洗涤，留下产物，为黄色结晶性固体。NMR9.96(brs，1H)，8.23(d，1H)，8.00(d，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，2H)，3.96(m，1H)，3.76(m，3H)，3.27(m，1H)，2.55(s，3H)，2.15(q，2H)；m/z 344.实施例721-甲基-2-(四氢呋喃-3-基羰基氨基)二苯并噻吩在一个氩气压下，于回流下将2-氨基-1-甲基二苯并噻吩(方法10；0.337g，1.58mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.213g，1.74mmol)、EDAC(0.334g，1.74mmol)和四氢-3-糠酸(0.167ml，1.74mmol)在DCM(20ml)中搅拌64小时。通过用DCM-5％甲醇/DCM洗脱的快速层析法纯化该产物。蒸发适当的流分得到所述产物，为白色固体。NMR9.77(brs，1H)，8.44(m，1H)，8.04(m，1H)，7.82(d，1H)，7.52(m，2H)，7.36(d，1H)，4.00(m，1H)，3.76(m，3H)，3.27(m，1H)，2.68(s，3H)，2.15(q，2H)；m/z 313.实施例735，5-二氧代-2-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)二苯并噻吩将过氧化氢(100vols，1ml)加入到在乙酸(3ml)和浓硫酸(0.1ml)中的2-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)二苯并噻吩(实施例74；300mg，1.03mmol)中并将混合物加热到60℃ 40分钟。冷却至室温后用DCM∶MeOH(1∶19)稀释该混合物，用碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。层析(DCM到DCM∶MeOH(1∶1)梯度洗脱)得到所述产物，为灰白色固体(0.131g)。NMR9.87(brs，1H)，8.48(brs，1H)，800-7.70(m，5H)，7.65(t，1H)，7.45(d，1H)，7.20(d，1H)，2.52(s，3H)；m/z 324.28.实施例732-(6-甲基哒嗪-3-基氨基)二苯并噻吩在惰性气体气压下，将在甲苯(23ml)中的2-氨基二苯并噻吩(0.90g，4.52mM)、3-氯-6-甲基-哒嗪(0.58g，4.52mM)、叔丁醇钠(0.61g，6.33mM)、三(二亚苄基-丙酮)合二钯(O)(0.083g，0.09mM)和S-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.113g，0.18mM)的混合物加热到80℃18小时。冷却到室温后，用DCM稀释该混合物，用碳酸钾水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。层析(DCM到EtOAc然后MeOH∶EtOAc(1∶9)的梯度洗脱)得到所述产物，为灰白色固体(0.456g)。NMR9.38(brs，1H)，8.81(brs，1H)，8.18(m，1H)，8.01(m，1H)，7.94(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.36(d，1H)，7.14(d，1H)，2.50(s，3H)；m/z 292.29.实施例745，5-二氧代-2-(N′-吡啶-4-基甲基-N′-乙基脲基)二苯并噻吩将5，5-二氧代-2-(4-硝基苯甲酸基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例24；0.396g，1mmol)溶解于EtOAc(10ml)中并用4-(乙基氨基甲基)吡啶(0.150g，1.1mmol)、三乙胺(0.202g，2mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.006g，0.05mmol)处理。搅拌该反应物18小时并收集悬浮的固体，用1M NaOH水溶液、水、乙醚顺序洗涤，留下所述产物，为无色固体。NMR9.00(s，1H)，8.54(m，2H)，8.27(s，1H)，7.93(m，2H)，7.81(m，1H)，7.75(m，2H)，7.65(m，1H)，7.28(m，2H)，4.63(s，2H)，3.43(q，2H)，1.12(t，3H)；m/z 394.42。实施例75-192按照实施例74的方法用5，5-二氧代-2-(4-硝基苯甲酸基-羰基氨基)二苯并噻吩(实施例24)和适宜的胺制备以下化合物。 1胺Tetrahedron，1992，48(11)，1999-20122胺Tetrahedron Lett.，1995，36(10)，1709-17123胺方法124胺Chem.Pharm.Bull.，1993，41(11)，1971-1986 实施例1925，5-二氧代-2-[4-(吗啉基羰基)哌啶基羰基氨基]二苯并噻吩将5，5-二氧代-2-(4-羧基哌啶基羰基氨基)二苯并噻吩(实施例84；75mg，0.19mmol)、DMF(2.5ml)、吗啉(16.5mg，0.19mmol)、EDAC(44mg，0.23mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(25.65mg，0.19mmol)一起搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物分配在HO2/EtOAc之间。用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤有机层，然后干燥、过滤并蒸发得到无定形固体。NMR9.08(s，1H)，8.21(d，1H)，7.93(m，2H)，7.79(m，2H)，7.65(m，2H)，4.14(m，2H)，3.52(m，6H)，3.45(m，2H)，2.92(m，3H)，1.68(m，2H)，1.53(m，2H)；m/z 456.73.实施例1935，5-二氧代-2-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶基羰基氨基]二苯并噻吩通过实施例192的方法用二甲胺(1当量)代替吗啉制备标题化合物。NMR9.08(s，1H)，9.19(d，1H)，7.93(m，2H)，7.77(m，2H)，7.65(m，2H)，4.15(m，2H)，3.07(s，3H)，2.94(m，3H)，2.83(s，3H)，1.68(m，2H)，1.52(m，2H)；m/z 414.71.参考实施例1提供以下化合物作为本发明的另一个特征。参考实施例15，5-二氧代-2-[(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)羰基氨基]二苯并噻吩J Med Chem，(1997)，40(6)，1048.参考实施例22-乙酰氨基二苯并噻吩按照实施例2的方法用2-氨基二苯并噻吩(Bull.Soc.Chim.Fr(1996)，133(6)，597-610)和酰氯制备标题化合物。NMR10.13(brs，1H)，8.6(d，1H)，8.15(m，1H)，8.0(m，1H)，7.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，7.5(m，2H)，2.1(s，3H)；m/z 242.参考实施例35，5-二氧代-2-乙酰氨基二苯并噻吩按照实施例31的方法用2-乙酰氨基二苯并噻吩(参考实施例2)作为原料制备标题化合物。NMR10.48(brs，1H)，8.3(d，1H)，7.9(m，3H)，7.8(t，1H)，7.7(dd，1H)，7.6(t，1H)，2.1(s，3H)；m/z 274.原料的制备以上实施例的原料可以买到或很容易通过标准方法由已知的物质制备。为了举例阐述以下反应，但不是对用于以上反应的一些原料的制备的限制。方法13-(吡啶-4-基)丙酸在室温下，向3-吡啶-4-基丙酸乙酯(方法2；103.1g，576mmol)在水(400ml)和乙醇(20ml)中的溶液中加入氢氧化钾(60g，1600mmol)。在18小时后加入盐酸(100ml)，得到白色固体。收率62.8g(73％)。NMR8.38(d，2H)，7.21(d，2H)，2.70(t，2H)，2.52(t，2H)；m/z152.2.方法23-吡啶-4-基丙酸乙酯用5％钯碳(9.0g)在氢大气压下氢化在甲醇(300ml)中的(E)-3-吡啶-4-基丙-2-烯酸乙酯(方法3；102.3g，576mmol)72小时。通过硅藻土滤去催化剂并浓缩滤液，得到黄色油状物。收率103.1g(99％)。NMR(CDCl3)8.50(d，2H)，7.15(d，2H)，4.12(q，2H)，2.95(t，2H)，2.64(t，2H)，1.21(t，3H)；m/z 180.4.方法3(E)-3-吡啶-4-基丙-2-烯酸乙酯在室温下，向4-吡啶甲醛(67ml，700mmol)和三乙基膦酰基乙酸酯(152ml，770mmol)的THF(200ml)溶液中加入氢氧化锂(32.4g，770mmol)。在18小时后加入乙醚(500ml)并用碳酸氢钠、盐水洗涤该溶液并浓缩，得到白色固体。收率102.1g(83％)。NMR8.62(d，2H)，7.60(d，1H)，7.35(d，2H)，6.59(d，1H)，4.30(q，2H)，1.35(t，3H)；m/z 178.3.方法41-羧基甲基-3-苄基-2-吡咯烷酮搅拌在乙醇(10ml)中的3-苄基-1-(乙氧羰基甲基)-2-吡咯烷酮(方法5；0.70g，2.68mmol)和2M NaOH(4ml)的混合物24小时。真空蒸发该混合物并酸化残余物。通过过滤收集产物并在高真空下干燥。NMR(90MHz，CDCl3)7.9(s，1H)，7.2(m，5H)，4.1(d，1H)，3.3(m，2H)，2.25(m，2H)，2.3-1.6(m，4H).方法53-苄基-1-(乙氧羰基甲基)-2-吡咯烷酮将NaH(50％，0.214g，4.5mmol)加入到3-苄基-2-吡咯烷酮(Synthesis，1996，8，941-948；0.68g，3.9mmol)的THF(15ml)溶液中。在室温下搅拌该溶液30分钟。加入溴乙酸乙酯(0.48ml，4.3mmol)并搅拌该混合物12小时。真空除去溶剂并通过用50％EtOAc的己烷溶液洗脱的层析法纯化残余物，得到所述产物，为亮黄色油状物。NMR(90MHz，CDCl3)7.2(m，5H)，4.2(m，3H)，3.25(m，1H)，2.75(m，2H)，2.3-1.6(m，4H)，1.3(t，3H).方法61-(2-羧基丙基)-1，2，4-三唑在140℃加热1，2，4-三唑(27.6g)和甲基丙烯酸(34.4g)在吡啶(40ml)中的混合物6小时。将沉淀溶解于热盐酸(1％，400ml)中。加入木炭并热过滤该混合物。在真空下浓缩溶液并通过过滤收集无色固体，用冷水洗涤。NMR(90MHz)8.48(s，1H)，7.98(s，1H)，4.32(m，2H)，2.94(m，1H)，1.01(d，3H).方法73-甲基-3-吡啶-4-基丙酸将氢氧化钠(0.19g，4.8mmol)加入到3-甲基-3-吡啶-4-基丙酸乙酯(方法8；0.501g，2.6mmol)在MeOH(10ml)和水(5ml)中的溶液中。在室温下搅拌该混合物18小时。真空除去溶剂并用1M盐酸(4.8ml)振荡残余物。真空除去溶剂，留下无色固体。M/z 164(M-H)-.方法83-甲基-3-吡啶-4-基丙酸乙酯向3-甲基-3-吡啶-4-基丙-2-烯酸乙酯(方法9；8.4g，44mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入5％钯碳。在氢气压下搅拌该混合物18小时。通过硅藻土过滤该混合物并蒸发滤液，留下无色油状物。通过用30-50％EtOAc的己烷溶液洗脱的层析法纯化该粗制产物，得到产物，为无色油状物。M/z 194.方法93-甲基-3-吡啶-4-基丙-2-烯酸乙酯在0℃将4-乙酰基吡啶(9ml，83mmol)加入到在THF(100ml)中的三乙基膦酰基乙酸酯(16.5ml，83mmol)和双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(1M在THF中的溶液，90ml，90mmol)的冷溶液中。让混合物温热至室温并倾入水中。用EtOAc萃取混合物。干燥有机层并在真空下蒸发。通过用30-50％EtOAc的己烷溶液洗脱的层析法纯化粗制产物，得到所述产物，为黄色油状物。M/z 192.方法102-氨基-1-甲基二苯并噻吩在氩气压下、在乙醇(50ml)和EtOAc(50ml)中搅拌1-甲基-2-硝基二苯并噻吩(方法11；0.855g，3.52mmol)。将10％钯碳(0.09g)加入到该溶液中并在氢气压下于室温中搅拌该反应混合物3小时。通过硅藻土过滤该混合物，用EtOAc洗涤，之后在真空下蒸发滤液。通过用50％DCM/异己烷-DCM洗脱的快速层析法纯化该粗制产物，蒸发适宜的流分，留下所述产物，为无色固体。NMR8.39(m，1H)，7.92(m，1H)，7.50(m，1H)，7.42(m，2H)，6.92(d，1H)，4.98(brs，2H)，2.60(s，3H)；m/z 215.方法111-甲基-2-硝基二苯并噻吩在-15℃下，向搅拌的2-硝基二苯并噻吩(2.20g，9.61mmol)在无水THF(100ml)中的悬浮液中缓慢加入甲基氯化镁(在THF中的3M溶液；9.6ml，29mmol)。在该温度下搅拌5.5小时后，分批加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(6.98g，30.75mmol)，保持温度在-10℃以下。让该混合物温热至室温并搅拌16小时。用水稀释该反应混合物并萃取到DCM中。用水进一步洗涤该有机层，干燥并通过层析(洗脱剂-50％DCM/异己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。NMR8.52(m，1H)，8.12(m，2H)，7.94(d，1H)，7.61(m，2H)，2.92(s，3H).方法124-(2-环丙基氨基乙基)吡啶在50℃加热4-乙烯基吡啶(50mmol)、冰醋酸(3ml)、环丙胺(4.28g，75mmol)和水(12.8ml)22小时。将粗反应产物加入到剧烈搅拌的乙醚和饱和NaHCO3水溶液的混合物中。在分层后，用水、盐水洗涤有机相并干燥。过滤并在真空下除去溶剂。在真空下(Kugelrohr)进一步蒸馏残余物并收集产物胺。NMR(CDCl3)8.45(m，2H)，7.05(m，2H)，2.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.07(m，1H)，1.37(m，2H)，1.25(m，2H)；m/z 163.17。方法13N-甲基-N-(3-甲磺酰基丙基)胺将醚化HCl(22.5ml，1M溶液)加入到搅拌的N-甲基-N-(3-甲磺酰基丙基)-N-(苄氧羰基)胺(方法14；5g)的甲醇(100ml)溶液中。加入10％Pd/C(1.25g)并在氢气压下搅拌该混合物2小时。通过过滤除去催化剂并将滤液蒸发至干。用乙醚研磨，得到所述产物，为白色固体。NMR(DMSO-d6+d4-乙酸)2.11(m，2H)，2.59(s，3H)，3.0(s，3H)，3.05(t，2H)，3.26(t，2H)；m/z 152。方法14N-甲基-N-(3-甲磺酰基丙基)-N-(苄氧羰基)胺将3-氯过苯甲酸(19.2g)分批加入到搅拌的N-甲基-N-(3-甲基硫代丙基)-N-(苄氧羰基)胺(方法15；9g)的DCM(250ml)溶液中。当加入完成后在环境温度下搅拌该反应物16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)、盐水洗涤混合物，干燥并蒸发至干。通过用EtOAc/异己烷(1∶1，3∶1)和EtOAc洗脱的快速柱层析纯化该残余物，得到所述产物，为固态的泡沫状物。NMR(CDCl3)2.1(m，2H)，2.7-3.1(m，8H)，3.45(t，2H)，5.13(s，2H)，7.35(m，5H)；m/z 286。方法15N-甲基-N-(3-甲基硫代丙基)-N-(苄氧羰基)胺用异己烷洗涤氢化钠(2.18g，60％，在油中)并在氮气流中干燥。在氮气压下加入DMA(50ml)并将悬浮液冷却至约5℃。保持温度在10℃以下滴加N-(3-甲基硫代丙基)-N-(苄氧羰基)胺(方法16；10g)的DMA(150ml)溶液。让该反应混合物温热至环境温度，搅拌30分钟，然后冷却到0℃。滴加甲基碘化物(8.9g)并在环境温度下搅拌该反应物16小时。在减压下蒸发溶剂并将残余物分配在EtOAc和饱和氯化铵溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤并干燥。在减压下蒸发，得到所述产物，为黄色油性树胶状物。NMR(CDCl3)1.83(m，2H)，2.07(brs，3H)，2.45(m，2H)，2.94(s，3H)，3.37(t，2H)，5.12(s，2H)，7.34(m，5H)；m/z 254。方法16N-(3-甲基硫代丙基)-N-(苄氧羰基)胺将氯甲酸苄酯(17.8g)滴加到冷却的3-甲基硫代丙基胺(10g)和三乙胺(10.6g)的DCM(250ml)溶液中。滴加期间保持该反应混合物的温度在0℃，然后在环境温度保持16小时。用柠檬酸水溶液(1M，100ml)、盐水洗涤该混合物并干燥。通过用EtOAc/异己烷(7∶3)洗脱的层析纯化残余物，得到所述产物，为无色树胶状物。NMR(CDCl3)1.8(m，2H)，2.08(s，3H)，2.52(t，2H)，3.3(m，2H)，4.9(brs，1H)，5.1(s，2H)，7.35(m，5H)；m/z 240。方法174-甲基-4-羟基-3-甲基氨基四氢吡喃让4-甲基-3，4-环氧四氢吡喃(方法18；26g)和甲胺(33％)的乙醇(250ml)溶液在室温下保持5天。蒸发该混合物并用甲苯(170ml)重结晶残余物。M/z 145[M+]；m.p.(甲苯)110-112℃。方法184-甲基-3，4-环氧四氢吡喃将5，6-二氢-4-甲基-2H-吡喃(Bull.Soc.Chim.Fr.，1967，8，2989-96；30g)溶解于DCM(500ml)中。用20分钟加入间氯过苯甲酸(63g)，然后回流该混合物4小时。过滤固体并用10％亚硫酸钠、10％氢氧化钠、盐水洗涤滤液，然后干燥有机层并蒸发，留下所述产物，为油状物，其未进一步纯化而使用。方法191-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌嗪盐酸盐用5分钟向冰浴冷却的、搅拌的1-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-4-苄基哌嗪(方法20；4.59g，14.1mmol)的1，2-二氯乙烷(40ml)溶液中加入氯甲酸氯乙基酯(1.6ml，14.7mmol)。加热该溶液至回流并搅拌2小时，让其冷却至环境温度。通过蒸发除去挥发性物质。将残余物溶解于甲醇，加热至回流并搅拌2.5小时，让其冷却至环境温度。通过蒸发除去挥发性物质。通过用5-10％MeOH的DCM溶液洗脱的层析法纯化残余物，得到固体，将其用乙醚研磨得到为固体的标题化合物(2.57g)。NMR 3.05(m，4H)，3.53(m，4H)；m/z 236.方法201-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)-4-苄基哌嗪向五氟吡啶(1.76ml，16.0mmol)和1-苄基哌嗪(2.64g，15.0mmol)的DMSO(20ml)溶液中加入碳酸钾(4.20g，30.4mmol)。加热该悬浮液至100℃并搅拌5小时，让其冷却至环境温度，倾入水中，然后用DCM萃取。用盐水、水洗涤萃取液并干燥。通过蒸发除去挥发性物质，得到为油状物的标题化合物(4.59g)。NMR(CDCl3)2.58(m，4H)，3.52(m，4H)，3.57(s，2H)，7.24-7.38(m，5H和CDCL3)；m/z 326。方法213-氰基甲基哌啶将1-苄氧羰基-3-氰基甲基哌啶(方法22；12.5g)溶解于乙醇(20ml)和醚化HCl(1ml)中并加入5％钯-木炭(2.0g)。在氢气压下振荡该混合物2.5小时。过滤催化剂并在真空下蒸发滤液。将粗制产物溶解于乙醇中并用乙醚重结晶。M/z 124[M+]。方法221-苄氧羰基-3-氰基甲基哌啶将1-苄氧羰基-3-甲磺酰基氧基甲基哌啶(WO 0100207；8.4g)溶解于DMSO(100ml)中并加入氰化钠(1.6g)。加热该混合物到100℃并在氩气压下持续搅拌6小时。冷却该混合物并倾入水(200ml)中。用EtOAc萃取产物，用硫酸亚铁溶液(10％w/w)洗涤，干燥并在真空下蒸发。TLC(40％EtOAc/石油醚(60/80))Rf.0.54.方法231-(2-甲基氨基乙基)-1，2，4-三唑向冷却的(冰浴)1-{2-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-1，2，4-三唑(方法24；1.6g，7.2mmol)的DCM(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。在0℃搅拌该反应混合物3小时，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物与甲苯一起蒸发至干并将粗制产物溶解于DCM(3ml)中，在剧烈搅拌下滴加浓HCl的乙醚溶液，得到为白色固体的标题化合物。M/z 126.9。方法241-{2-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-1，2，4-三唑向冷却的(冰浴)2-[N-甲基N-(叔丁氧羰基)氨基]乙醇(J.Med.Chem.，1999，42(11)，2007-2020；5g，28mmol)、三苯基膦(9.35g，36mmol)和1，2，4-三唑(1.64g，24mmol)的DCM(30ml)溶液中滴加入二乙基偶氮二甲酸酯(5.64ml，35.7mmol)。移去冰浴并让该反应混合物在室温搅拌1小时。弃去沉淀并浓缩滤液，通过用50％EtOAc/DCM，然后用100％EtOAc洗脱的快速层析法纯化，得到浅黄色油状物，其未进一步纯化而使用。实施例194以下阐述用于治疗或预防人的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯(此后称化合物X)的代表性药用剂型
注通过药学领域熟知的常规方法可获得以上制剂。片剂(a)-(c)可用常规装置进行肠溶包衣，例如提供乙酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中X为式(A)或(B)的基团 R1为氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R2为卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基；其中Ra可任选被一个或多个R5取代；R3为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中R3可任选被一个或多个R6取代；或R3为碳环基或杂环基，其中R3在碳上可任选被一个或多个R7取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其中的氮可任选被R8取代；R4为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(环基)氨基甲酰基、N，N-(碳环基)2氨基甲酰基、N-(杂环基)氨基甲酰基、N，N-(杂环基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基；R5和R6独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C2-6链烯氧基羰基、C1-6烷氧羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-6烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基、碳环基氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6烷基)磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R5和R6在碳上可任选被一个或多个R9取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可独立被R10任选取代；R7和R9独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、C2-4链烯氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、N-(C1-4烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-4烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-4烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基和碳环基氧基羰基；其中R7和R9在碳上可独立被一个或多个R11任选取代；R8和R10独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、杂环基磺酰基、碳环基、碳环基羰基、碳环基氧基羰基和碳环基磺酰基；其中R8和R10在碳上可独立被一个或多个R12任选取代；R11和R12独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；x为0-4；其中R1的含义可以相同或不同；y为0-3；其中R2的含义可以相同或不同；z为0-3；其中R4的含义可以相同或不同；n为0-2；条件是当X为式(A)的基团时1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当x和y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-甲酰氨基、2-乙酰氨基、3-乙酰氨基、2-丙酰氨基、3-[2-(呋喃-2-基羰基甲基)乙酰氨基]、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)或2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)；3)当x和y为0且n为1时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；4)当x和y为0且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-苯甲酰氨基、2-乙酰氨基、2-苄氧羰基氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(三氟乙酰氨基)、3-苄氧羰基氨基或4-叔丁氧羰基氨基；5)当(R1)x为7-氟，y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基；6)当x为0，(R2)y为1-氰基且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基；7)当x为0，(R2)y为3-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；8)当x为0，(R2)y为1-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；9)当x为0，(R2)y为1-氯或4-氯且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基。
2.一种权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中X为式(A)的基团。
3.一种权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中X为式(B)的基团。
4.一种权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中X在二苯并噻吩环的2位上。
5.一种权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中R2为卤素、氰基或C1-4烷基。
6.一种权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基或C2-10链烯基；其中Ra可任选被一个或多个R5取代；其中R3为C1-10烷基或C2-10链烯基，其中R3可任选被一个或多个R6取代；或R3为碳环基或杂环基，其中R3在碳上可任选被一个或多个R7取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分则氮可被R8任选取代；R5和R6独立选自羟基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、碳环基、碳环基氧基、碳环基-N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基氨基；其中R5和R6在碳上可独立被一个或多个R9任选取代；R7和R9独立选自卤素、羟基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、杂环基、杂环基羰基、碳环基和碳环基羰基氨基；其中R7和R9在碳上可独立被一个或多个R11任选取代；R8选自C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基和碳环基；其中R8在碳上可被一个或多个R12任选取代；R11和R12独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、烯丙基氧基、杂环基和碳环基。
7.一种权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中基团R3-A-为甲基、2-氧代-吡咯烷-1-基甲基、1，2，4-三唑-1-基甲基、1，1-二氧代四氢噻吩-3-基甲基、2-氧代噁唑烷-3-基甲基、吡啶-3-基氧基甲基、1，1-二氧代硫代吗啉基甲基、氰基甲基、2-氧代-1，2-二氢吡啶-1-基甲基、2-氧代环戊基甲基、琥珀酰亚胺基甲基、3-苄基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基、3-羟基哒嗪-6-基氧基甲基、2-吡啶-4-基乙基、2-甲氧基乙基、1-苯氧基乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-咪唑-1-基乙基、琥珀酰亚胺基乙基、丙-2-基、3，3，3-三氟-2-羟基丙-2-基、1-吗啉基丙-2-基、1-吡啶-4-基丙-2-基、2-氨基丙-2-基、2-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-基、1-(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-基、2-吡啶-4-基丙基、叔丁基、1，1，1-三氟丁-3-基、1-羟基己-2-基、环丙基、3-羟基双环[2.2.1]庚-2-基、4-硝基苯基、吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、四氢吡喃-4-基、4-羟基甲基哌啶-1-基、1-甲基-2-氧代吡咯烷-4-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷基、3-氨基甲酰基哌啶-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、2-(烯丙氧基甲基)吗啉基、4-(1，4-二氢噁嗪-2-酮-3-基)哌啶-1-基、4-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基、4-羟基乙基哌啶-1-基、4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基、4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基、4-吡啶-4-基哌啶-1-基、4-吡啶-2-基哌嗪-1-基、3-(N，N-二甲基氨基)吡咯烷-1-基、4-羧基哌啶-1-基、1-甲基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-4-基、2-氧代-5，5-二甲基四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-4-基、2，2-二甲基四氢吡喃-4-基、1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代-5-苯基四氢呋喃基、2-(3-羟基丙基)哌啶-1-基、4-(2-氨基甲酰基乙基)哌嗪-1-基、3-氧代-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(N，N-二甲基氨基)-4-氨基甲酰基哌啶-1-基、4-(2-吗啉基乙基)哌嗪-1-基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1，1-二氧代四氢噻吩-3-基、4-乙基磺酰基哌嗪-1-基、4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-氨基甲酰基哌啶-1-基、3-甲基-3-苯基哌啶-1-基、2-苄氧羰基哌啶-1-基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基、3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基、3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4-(2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基、3-氰基甲基哌啶-1-基、4-环己基羰基氨基哌啶-1-基、4-乙酰氨基哌啶-1-基、4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(戊-3-基)哌嗪-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1-甲基哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、十氢喹啉-1-基、3-乙氧羰基-4-氧代哌啶-1-基、2-乙氧羰基吡咯烷-1-基、4-乙酰基哌啶-1-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、4-(2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基、4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基、4-(2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑-1-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4-(3-呋喃-2-基吡唑-5-基)哌啶-1-基、2-吡啶-4-基乙基氨基、3-咪唑-1-基丙基氨基、4-羟基环己基氨基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)乙基氨基、2-(异丙基磺酰基氨基)乙基氨基、2-咪唑-5-基乙基氨基、2-甲磺酰基乙基氨基、2-吗啉基乙基氨基、1-甲氧羰基环丙基氨基、1-苄基吡咯烷-3-基氨基、3-(N-甲基苯胺基)丙基氨基、2-(5-甲基-2，4-二氧代噻唑烷-3-基)乙基氨基、2-(叔丁氧羰基氨基)乙基氨基、N-(N-甲基-N-吡啶-3-基甲基氨基丙基)氨基、1-环己基乙基氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-4-基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-甲基-N-(2-N，N-二甲基氨基乙基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基、N-甲基-N-(3-甲磺酰基丙基)氨基、N-甲基-N-(4-羟基-4-甲基四氢吡喃-3-基)氨基、N-(吡啶-3-基甲基)-N-(2-氰基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-羟基丙基)氨基、N-甲基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基、N-甲基-N-苯乙基氨基、N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)氨基、N-甲基-N-(2-吗啉基乙基)氨基、N-甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基、N-甲基-N-[2-(4-羟基苯基)-2-羟基乙基]氨基、N-甲基-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基、N-甲基-N-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基]氨基、N-甲基-N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-甲基-N-(苯并咪唑-2-基甲基)氨基、N-甲基-N-苄基氨基、N-甲基-N-(2-氯苄基)氨基、N-甲基-N-(3-氯苄基)氨基、N-甲基-N-(4-氯苄基)氨基、N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基吡啶-4-基)乙基]氨基、N-甲基-N-(5-苯基吡唑-3-基甲基)氨基、N-甲基-N-(4-氟苄基)氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基苯基丙-2-基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-(2-羟基乙基)-N-异丙基氨基、N-(2-氰基乙基)-N-(3-吗啉基丙基)氨基、N-(2-氰基乙基)-N-(噻吩-2-基甲基)氨基、N-(2-氰基乙基)-N-苄基氨基、N-乙基-N-(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基、N-乙基-N-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基、N-(2-吡啶-4-基乙基)-N-环丙基氨基、N-(2-羟基-2-吡啶-4-基乙基)-N-异丙基氨基、N-(4-羟基环己基)-N-异丙基氨基、N-烯丙基-N-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)氨基、二烯丙基氨基、N-烯丙基-N-环戊基氨基或N-苄基-N-丙基氨基。
8.一种权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中R4为C1-4烷基。
9.一种权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中x为0。
10.一种权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中y为0-1。
11.一种权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中z为1。
12.一种权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中n为2。
13.一种式(I)化合物(如权利要求1所述)或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中X为在二苯并噻吩环的2位上的式(A)基团(如权利要求1所述)或式(B)基团(如权利要求1所述)；R2为溴、氰基或甲基；A为-NRa-、-O-或键；其中Ra为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或烯丙基；其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基或烯丙基可被一个或多个R5任选取代；R3为甲基、乙基、丙基、丁基、己基或烯丙基，其中R3可被一个或多个R6任选取代；或R3选自环丙基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基、苯基、四氢吡喃基、吗啉基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、十氢喹啉-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶基或哌嗪基；其中R3在碳上可被一个或多个R7任选取代；并且其中如果任何杂环基含有-NH-部分则氮可被R8任选取代；R5选自氰基、甲氧基、吡啶基；R6选自羟基、氰基、氨基、甲氧基、吡啶基、2-氧代吡咯烷基、1，2，4-三唑基、1，1-二氧代四氢噻吩基、噻吩基、2-氧代噁唑烷基、咪唑基、1，1-二氧代硫代吗啉基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、苯并咪唑基、吡唑基、琥珀酰亚氨基、四氢呋喃基、2，4-二氧代噻唑烷基、吗啉基、呋喃基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基、环戊基、环己基、苯基、苯氧基、N-甲基苯胺基、N，N-二甲基氨基、叔丁氧羰基氨基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基；其中R6在碳上可被一个或多个R9任选取代；R7选自氟、羟基、硝基、羧基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、乙酰氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、1，4-二氢噁嗪-2-酮、吡唑基、2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基、吡啶基、2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑基、吗啉基羰基、苯基和环己基羰基氨基；其中任何R7在碳上可被一个或多个R11任选取代；R9选自氟、氯、羟基、甲基、甲氧基、吡啶基和苯基；R8选自甲基、乙基、丙基、戊基、乙基磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、嘧啶基、吡啶基和苯基；其中任何R8在碳上可被一个或多个R12任选取代；R11选自羟基、氰基、烯丙基氧基、吡咯烷基、呋喃基和苯基；R12选自氟、氯、羟基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、四氢呋喃基、吗啉基和苯基；R4为甲基；R4为C1-4烷基；x为0；y为0-1；z为1；n为0-2；条件是当X为式(A)的基团时1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当x和y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基、2-丙酰氨基、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)或2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；3)当x和y为0且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-苯甲酰氨基、2-乙酰氨基、2-苄氧羰基氨基、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)或2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；4)当x为0，(R2)y为1-氰基且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基；5)当x为0，(R2)y为3-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基；6)当x为0，(R2)y为1-溴且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-乙酰氨基或2-苯甲酰氨基。
14.一种选自以下的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物2-(N′-吡啶-4-基乙基-N′-甲基脲基)二苯并噻吩；5，5-二氧代-2-(N′-吡啶-4-基乙基-N′-甲基脲基)二苯并噻吩；5，5-二氧代-2-[4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基羰基氨基]二苯并噻吩；5，5-二氧代-2-[4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基羰基氨基]二苯并噻吩；5，5-二氧代-2-(N′-苯乙基-N′-甲基脲基)二苯并噻吩；5，5-二氧代-2-(4，4，4-三氟-2-甲基丁酰基胺基)二苯并噻吩；5，5-二氧代-2-[4-(2，3，5，6-四氟吡啶-4-基)哌嗪-1-基羰基氨基]二苯并噻吩。
15.一种制备权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯的方法，所述方法(除另有说明外，R1、R2、R3、A和n如式(I)所定义)包括方法a)对于其中A为键且X为式(A)基团的式(I)化合物，使式(II)的胺 与式(III)的酸 或其活化的衍生物反应；或者方法b)对于其中n＞0的式(I)化合物，通过氧化其中n＝0的式(I)化合物；方法c)对于其中A为-NRa-且X为式(A)基团的式(I)化合物，通过使其中L为可置换基团的式(IV)化合物 与式(V)的胺反应；HNR2R3(V)方法d)对于其中A为-NRa-或-O-且X为式(A)基团的式(I)化合物，使式(II)化合物与式(VI)化合物反应； 方法e)对于其中A为-NH-且X为式(A)基团的式(I)化合物，使式(II)化合物与式(VII)的异氰酸酯反应； 方法f)对于其中X为式(B)基团的式(I)化合物，使式(II)化合物与其中L为可置换基团的式(VIII)化合物反应； 并且此后如果需要i)将式(I)化合物转化为式(I)的另一种化合物；ii)除去任何保护基团；iii)形成药学上可接受的盐或在体内可水解的酯。
16.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-14中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
17.一种用作药物的式(IA′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中X为式(A)或(B)的基团 R1为氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R2为卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基；其中Ra可任选被一个或多个R5取代；R3为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中R3可任选被一个或多个R6取代；或R3为碳环基或杂环基，其中R3在碳上可任选被一个或多个R7取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其中的氮可任选被R8取代；R4为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(碳环基)氨基甲酰基、N，N-(碳环基)2氨基甲酰基、N-(杂环基)氨基甲酰基、N，N-(杂环基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基；R5和R6独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C2-6链烯氧基羰基、C1-6烷氧羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-6烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基、碳环基氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6烷基)磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R5和R6在碳上可任选被一个或多个R9取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可独立被R10任选取代；R7和R9独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、C2-4链烯氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、N-(C1-4烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-4烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-4烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基和碳环基氧基羰基；其中R7和R9在碳上可独立被一个或多个R11任选取代；R8和R10独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、杂环基磺酰基、碳环基、碳环基羰基、碳环基氧基羰基和碳环基磺酰基；其中R8和R10在碳上可独立被一个或多个R12任选取代；-R11和R12独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；x为0-4；其中R1的含义可以相同或不同；y为0-3；其中R2的含义可以相同或不同；z为0-3；其中R4的含义可以相同或不同；n为0-2；条件是当X为式(A)的基团时1)当R3为氮连接的杂环基时，A为键；2)当x和y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-甲酰氨基、2-乙酰氨基、2-丙酰氨基、2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)或2-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰氨基)；3)当x和y为0且n为1时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、3-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、3-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、3-(2-氨基乙酰氨基)、3-(3-氨基丙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、3-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或3-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；4)当x和y为0且n为0时，基团R3-A-C(O)-NH-不为2-(2-苯二酰亚氨基乙酰氨基)、2-(3-苯二酰亚氨基丙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-异丁基乙酰氨基)、2-(2-苯二酰亚氨基-2-苄基乙酰氨基)、2-(2-氨基乙酰氨基)、2-(3-氨基丙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丙基乙酰氨基)、2-(2-氨基-2-异丁基乙酰氨基)或2-(2-氨基-2-苄基乙酰氨基)；5)当(R1)x为7-氟，y为0且n为2时，基团R3-A-C(O)-NH-不为3-乙酰氨基。
18.一种治疗需要此类治疗的温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物 其中X为式(A)或(B)的基团 R1为氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R2为卤素、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；A为-NRa、-O-或键；其中Ra为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基；其中Ra可任选被一个或多个R5取代；R3为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基或C2-10炔基，其中R3可任选被一个或多个R6取代；或R3为碳环基或杂环基，其中R3在碳上可任选被一个或多个R7取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，其中的氮可任选被R8取代；R4为卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(碳环基)氨基甲酰基、N，N-(碳环基)2氨基甲酰基、N-(杂环基)氨基甲酰基、N，N-(杂环基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或(氮连接的杂环)羰基；R5和R6独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷酰基氨基、C2-6链烯氧基羰基、C1-6烷氧羰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-6烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-6烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基、碳环基氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0到2的C1-6烷基S(O)a、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6烷基)磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R5和R6在碳上可任选被一个或多个R9取代；而其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可独立被R10任选取代；R7和R9独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、氨基氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、C2-4链烯氧基羰基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氨基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、N-(C1-4烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基氨基、(C1-4烷基)磺酰基-N-(C1-4烷基)氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基-N-(C1-4烷基)氨基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基氨基、碳环基-N-(C1-4烷基)氨基、碳环基磺酰基、碳环基羰基、碳环基羰基氨基和碳环基氧基羰基；其中R7和R9在碳上可独立被一个或多个R11任选取代；R8和R10独立选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、杂环基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、杂环基磺酰基、碳环基、碳环基羰基、碳环基氧基羰基和碳环基磺酰基；其中R8和R10在碳上可独立被一个或多个R12任选取代；R11和R12独立选自卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、杂环基、杂环基氧基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、碳环基、碳环基氧基、碳环基羰基和碳环基氧基羰基；x为0-4；其中R1的含义可以相同或不同；y为0-3；其中R2的含义可以相同或不同；z为0-3；其中R4的含义可以相同或不同；n为0-2；条件是当R3为氮连接的杂环基时，A为键。
19.一种治疗需要此类治疗的温血动物如人的进食障碍的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求18的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
20.一种权利要求19的方法，其中所述进食障碍为肥胖症和相关疾病、贪食症或厌食症，其中“相关疾病”为糖尿病、异常脂血、高血压和睡眠障碍。
21.一种促进需要此类治疗的温血动物如人体重减轻的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求18的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
22.权利要求18的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的药物中的用途。
23.权利要求18的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于治疗温血动物如人的进食障碍的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述进食障碍为肥胖症和相关疾病、贪食症或厌食症，其中“相关疾病”为糖尿病、异常脂血、高血压和睡眠障碍。
25.权利要求18的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在生产用于促进温血动物如人体重减轻的药物中的用途。
26.一种用于治疗需要此类治疗的温血动物如人的由神经肽Y5受体介导的疾病的药用组合物，该组合物包含权利要求18的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
27.一种用于治疗温血动物如人的进食障碍的药用组合物，该组合物含有权利要求18的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
28.一种用于促进温血动物如人体重减轻的药用组合物，该组合物含有权利要求18的式(IB′)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
全文摘要
描述了其中X为式(A)或(B)基团并且R
文档编号C07D471/08GK1440401SQ0181223
公开日2003年9月3日 申请日期2001年5月1日 优先权日2000年5月5日
发明者M·H·布洛克, C·S·多纳尔德, K·M·福特, D·R·布里泰恩 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司