新的bispidine化合物及其在治疗心律失常中的应用的制作方法

专利名称：新的bispidine化合物及其在治疗心律失常中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药用化合物、特别是可用于治疗心律失常的化合物。
在心律失常的治疗中，主要通过减缓传导速度的“传统”抗心律失常药物(I类抗心律失常药物)在临床试验中的阴性结果(参见例如心律失常抑制试验(CAST)的结果，报道在New England Journal ofMedicine，321，406(1989)中)已促使药物开发朝着能选择性地延迟心脏再极化、由此延长QT间隔的化合物这一方向上。III类抗心律失常药物可定义为延长跨膜动作电位持续时间(可通过阻断向外的K+流或增加向内的离子流引起)和不应期、同时不影响心脏传导的药物。
迄今为止，通过延迟再极化的已知药物(III类药物或其它药物)的主要缺点是，已知它们都表现出称为torsades de点(转折点)的独特形式的前心律失常，这有时可能是致命的。从安全的角度来看，将该现象(据表明也是施用非心脏病药物例如吩噻嗪类药物、三环类抗抑制药、抗组胺药和抗生素的结果)降到最低限度是提供有效的抗心律失常药物所要解决的首要问题。
基于bispidines(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷)的抗心律失常药物可特别参见国际专利申请WO91/07405和WO99/31100，欧洲专利申请000074、301245、306871、308843、461574和665228，欧洲专利申请DE2428792、DE2658558和DE2744248，和US专利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301、5,468,858和5,786,481，以及杂志文章，特别包括J.Med.Chem.39，2559(1996)；Pharmacol.Res.24，149(1991)；Circulation，90，2032(1994)；Anal.Sci.9，429，(1993)；和J.Med Chem.20，1668(1977)。已知的基于bispidine的抗心律失常化合物包括bisaramil(顺式-9-(4-氯苯甲酰氧基)-3-甲基-7-乙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷)、替地沙米(3，7-二-(环丙基甲基)-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷)、SAZ-VII-22(3-(4-氯苯甲酰基)-7-异丙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷)、SAZ-VII-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷)、GLG-V-13(3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰基]-7-异丙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷)、KMC-IV-84(7-[4′-(1H-咪唑-1-基)-苯磺酰基]-3-异丙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷二高氯酸氢盐(dihydroperchlorate)和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷)。其它bispidine化合物可特别参见Eur.J.Med.Chem.25，1(1990)；Bull.Polish Acad.Sci.Chem.34(5-6)，205(1986)；J.Org Chem.60，8148(1995)；Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica 12(4)，301(1977)；Phosphorous，Sulfur and Silicon 123，385(1997)；J.Org.Chem.42(6)，937(1977)；和J.Molecular Structure 127，185(1985)。
我们已经令人惊奇地发现，一组新的基于3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷的化合物表现出电生理学活性，优选III类电生理学活性，因此预计可用于治疗心律失常。
本发明公开本发明提供了式I化合物或其可药用衍生物 其中R1代表式Ia所示结构片段 R4代表H、卤素、C1-4烷基、-D-OR7、-D-N(R8)R9，或者R4与R5一起代表＝O；R5代表H、C1-4烷基，或者R5与R4一起代表＝O；D代表一个键或C1-4亚烷基；R7代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(R11a)R11b；R8代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-S(O)2R10c、-[C(O)]nN(R11a)R11b或-C(NH)NH2；R9代表H、C1-6烷基、-E-芳基、或-C(O)R10d；在每次使用时，E分别代表一个键或C1-4亚烷基；在每次使用时，R10a和R10d分别独立地代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、芳基和Het2)、芳基、Het3，或者R10a和R10d独立地代表H；在每次使用时，R11a和R11b分别独立地地代表H、C1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、芳基和Het4)、芳基、Het5，或者R11a和R11b一起代表C3-7亚烷基，其中所述亚烷基可任选被氧原子间隔；n代表1或2；A代表-G-、-J-N(R12)-或-J-O-(其中在后两个基团中，J连接在bispidine氮原子上)；B代表-L-、-L-N(R13)-、-N(R13)-L-、-L-S(O)p-或-L-O-(其中在后两个基团中，L连接在携带R4和R5的碳原子上)；G代表一个键或C1-6亚烷基；J代表C2-6亚烷基；L代表一个键或C1-4亚烷基；
p代表0、1或2；R12和R13独立地代表H或C1-4烷基；R6代表芳基、Het6(这两个基团都任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端(如果适当的话)-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR14a作为末端)、C1-6烷氧基、芳基、Het7、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h、-N(R15i)C(O)N(R15j)R15k、-N(R15m)S(O)2R14b、-S(O)qR14c、-OS(O)2R14d和-S(O)2N(R15n)R15p)，或者当R4和R5一起代表＝O时，R6可代表C1-6烷基；q代表0、1或2；R2代表-CN、Het8、-C(O)R16、-C(S)OR17、-C(S)N(R18)R19、-[C(O)]2N(R20a)R20b、-[C(O)]2OR21、-S(O)2R22、-S(O)2N(R23)R24、-C(＝N-CN)N(R25)R26、-C(＝N-CN)OR27或C1-12烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端-C(O)R28、-C(O)N(R29a)R29b、-N(R30)R31、-OR32、-S(O)rR33、卤素、-CN、硝基、芳基和Het9)；R16代表H、芳基、Het10或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、-N(R34)R35、芳基和Het11)；R34代表H、C1-6烷基、芳基、Het12、-C(O)R36a或-C(O)OR36b；R18代表H、芳基、Het13、-C(O)R36a、-C(O)OR36b或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、-C(O)R36a和-C(O)OR36b)；R22代表Het14、芳基、或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、Het15和芳基)；R23代表H、C1-6烷基、芳基、Het16、-C(O)R36a、-C(O)OR36b或-C(O)SR36b；R25代表H或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端C1-4烷基和-OH)、C1-6烷氧基和芳基)；
R27代表C1-6烷基或芳基；R28代表H、C1-6烷基、芳基或Het17；R29a和R29b独立地代表H、C1-6烷基、芳基或Het18；R30代表H、C1-6烷基、芳基、Het19、-C(O)R37a、-C(O)OR37b或-C(O)N(R37c)R37d；R31代表H、C1-6烷基、芳基或Het20；R32代表H、C1-6烷基、芳基、Het21、-C(O)R37a、-C(O)OR37b或-C(O)N(R37c)R37d；R33代表C1-6烷基、芳基或Het22；r代表0、1或2；在每次使用时，R36a和R36b分别独立地代表C1-6烷基，或者R36a代表H；在每次使用时，R37a-R37d分别独立地代表C1-6烷基、芳基或Het23，或者R37a、R37c和R37d独立地代表H；在每次使用时，Het1-Het23独立地代表包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基；R3a和R3b独立地代表H、C1-4烷基、-OR38a、-SR38b、-N(R39)R38c，或者R3a和R3b一起代表C3-5亚烷基、-O-Z-O-、-O-Z-S-或-S-Z-S-；R39代表H、C1-6烷基或如上所定义的式Ia所示结构片段；Z代表任选被一个或多个C1-4烷基取代的C2-3亚烷基；R41-R46独立地代表H或C1-3烷基；R14a-R14d、R17和R21独立地代表C1-6烷基；R15a-R15p、R19、R20a、R20b、R26、R35、R38a和R38c独立地代表H或C1-6烷基；其中除非另有说明，否则每个芳基和Het(Het1-Het23)可任选被取代；条件是(a)当R1代表式Ia所示结构片段，并且其中R4和R5一起代表＝O；A代表一个键时，则B不代表一个键、-N(R13)-L-(其中基团-N(R13)-连接在携带R4和R5的碳原子上)、-N(R13)-、-S(O)p-或-O-；
(b)当R5代表H或C1-4烷基；并且A代表-J-N(R12)-或-J-O-时，则B不代表-N(R13)-L-、-N(R13)-、-S(O)p-或-O-；(c)当R4代表-D-OR7、-D-N(R8)R9，并且其中D代表一个键时，则(i)A不代表-J-N(R12)-或-J-O-；且(ii)B不代表-N(R13)-L-、-N(R13)-、-S(O)p-或-O-；(d)当R3a和R3b都代表H；并且R1代表未取代的苄基时，则R2不代表未取代的苄基或任选取代的苯甲酰基；和(e)所述化合物不是(i)N1-苯基-3-(7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙酰胺；(ii)3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；(iii)3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；(iv)N-{2-(7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1-[(4-氰基-苯氧基)甲基]乙基}甲磺酰胺；(v)3-苄基-7-[3-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；或(vi)7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-乙醇；所述化合物在下文中称为“本发明化合物”。
除非另有说明，否则如本文所定义的烷基和烷氧基可以是直链，或者当其具有足够数目(即最少3个)的碳原子时，其可以是支链和/或环状基团。此外，当具有足够数目的碳原子(即最少4个)时，这样的烷基和烷氧基还可以是部分环状/无环基团。这样的烷基和烷氧基可以是饱和的，或者当具有足够数目的碳原子(即最少2个)时，其可以是不饱和的和/或被一个或多个氧和/或硫原子间隔。除非另有说明，否则烷基和烷氧基可被一个或多个卤素、特别是氟原子取代。
除非另有说明，否则如本文所定义的亚烷基可以是直链，或者当具有足够数目的碳原子(即最少2个)时，可以是支链。这样的亚烷基链还可以是饱和的，或者当具有足够数目的碳原子(即最少2个)时，其可以是不饱和的和/或被一个或多个氧和/或硫原子间隔。除非另有说明，否则亚烷基可被一个或多个卤素原子取代。
当在本文中使用时，术语“芳基”包括C6-10芳基例如苯基、萘基等。除非另有说明，否则芳基可被一个或多个取代基取代，所述取代基包括-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR14a作为末端)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(所述芳基可以不被任何另外的芳基取代)、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h、-N(R15i)C(O)N(R15j)R15k、-N(R15m)S(O)2R14b、-S(O)qR14c、-OS(O)2R14d和-S(O)2N(R15n)R15p)(其中Het1、R14a-R14d、R15a-R15p和q如上所定义)。当被取代时，芳基优选被1-3个取代基取代。
当在本文中使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
可提及的Het(Het1-Het23)基团包括含有1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)、并且环系中的原子总数目为5-12的那些。Het(Het1-Het23)基团可以是全饱和、部分不饱和、全芳族、部分芳族和/或二环基团。可提及的杂环基包括苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、色满基、噌啉基、二氧杂环己烷基、呋喃基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑并[1，2a]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、马来酰亚氨基、吗啉基、2-噁唑烷酮基、噁唑基、酞嗪基(phthalazinyl)、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢噻吩砜基、3-噻吩砜基(sulfolenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、thiochromanyl、三唑基等。可提及的Het1包括吡啶基。可提及的Het6包括苯并二氧杂环己烷基、苯并吗啉基、呋喃基、异喹啉基、异噁唑基、2-噁唑烷酮基、哌嗪基、吡唑基、吡咯烷酮基和1，2，3-噻二唑基。可提及的Het8包括嘧啶基、喹唑啉基、四唑基、噻唑基和1，2，4-三唑基。可提及的Het9包括苯并吗啉基、2-噁唑烷酮基和哌嗪基。可提及的Het10包括呋喃基、异噁唑基、吡唑基、吡咯烷酮基和1，2，3-噻二唑基。可提及的Het14包括咪唑基、四氢噻吩砜基、噻吩基和喹啉基。可提及的Het15包括吗啉基。可提及的Het17包括苯并吗啉基。可提及的Het21包括异喹啉基。
除非另有说明，否则Het(Het1-Het23)基团可被一个或多个取代基取代，所述取代基包括＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR14a作为末端)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h、-N(R15i)C(O)N(R15j)R15k、-N(R15m)S(O)2R14b、-S(O)qR14c、-OS(O)2R14d和-S(O)2N(R15n)R15p)(其中Het1、芳基、R14a-R14d、R15a-R15p和q如上所定义)。当Het(Het1-Het23)基团被一个或多个Het1和/或芳基取代时，所述Het1和/或芳基取代基自身可不被任何芳基和/或Het1取代。如果适当的话，Het(Het1-Het23)基团上的取代基可位于包括杂原子的环系中的任何原子上。Het(Het1-Het23)的连接位点可经由包括(如果适当的话)杂原子的环系任何原子。Het(Het1-Het23)还可以呈N-或S-氧化形式。
可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可药用衍生物还包括在3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷氮上的C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是当N-氧化物存在时(a)没有Het(Het1-Het23)含有未氧化的S-原子；(b)当B代表-L-S(O)p-时，p不代表0；(c)当-S(O)qR14c作为芳基、Het(Het1-Het23)或R6上的取代基存在时，q不代表0；和/或(d)当-S(O)rR33作为R2代表的烷基上的取代基存在时，r不代表0。
本发明化合物可表现出互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明范围内。
本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，并因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映体可使用常规技术例如色谱法或分步结晶分离。不同的立体异构体可通过使用常规技术例如分步结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋体或其它混合物来分离。或者，所需旋光异构体可这样得到将合适的旋光性原料在不引起外消旋化或差向异构化作用的条件下反应，或者进行衍生化，例如用纯手性酸衍生化，然后通过常规方法(例如HPLC、二氧化硅色谱)分离出非对映酯。所有立体异构体都包括在本发明范围内。
缩写列在本说明书末尾。
可提及的本发明化合物包括如上所定义的式I化合物，但是具有下述附加条件(i)当R2代表C1-6烷基(任选被一个或两个芳基取代)时，则(I)当R4代表H、C1-4烷基、-OR7，或者R4与R5一起代表＝O；R7代表H、C1-6烷基或-C(O)R10a；且R6代表芳基时，则B不代表-L-；和/或(II)当A代表一条单键；且R4和R5一起代表＝O时，则R3a和R3b不同时代表C1-4烷基，或者它们不一起代表C3-5亚烷基；(ii)当R2代表-C(O)R16，且基团-A-C(R4)(R5)-B-代表C1-6亚烷基时，则(I)R16不代表芳基；和/或(II)R3a和R3b不同时代表C1-4烷基，或者它们不一起代表C3-5亚烷基；和(iii)当R2代表-S(O)2R22；R3a和R3b独立地代表H或C1-4烷基；且R6代表芳基时，则A和B不同时代表一个键，其中在上述条件中，除非另有说明，否则芳基可任选如上文所述被取代。
还可提及的本发明化合物包括如上所定义的式I化合物，但是具有下述附加条件当R3a和R3b独立地代表H、C1-4烷基、OH或N(R39)R38c；且R39代表H或C1-6烷基时，则(a)当R2代表CN或任选被OH、N(R30)R31或Het9取代的C1-6烷基；R30和R31独立地代表H、C1-6烷基或C3-8环烷基；Het9代表含有一个氮原子的未取代的饱和3-8元杂环(杂环基经由此氮原子连接在分子的其余部分上)；R4和R5都代表H；且R6代表在间位或对位(相对于基团B)被CO2H或NH2取代的苯基时，则(i)当A代表一个键、C1-6n-亚烷基或-J-O-；且J代表C2-3n-亚烷基时，则B不代表-L-N(R13)-或-L-O-(在后两个基团中，L代表一个键或C1-4n-亚烷基，并连接在携带R4和R5的碳原子上)；和(ii)当A代表-J-O-；且J代表C2-3n-亚烷基时，则B不代表一个键；和(b)当R6代表Het6；Het6代表含有一个氮原子的未取代的饱和3-8元杂环(杂环基经由此氮原子连接在分子的其余部分上)；且基团-A-C(R4)(R5)-B-代表C1-6n-亚烷基时，则R2不代表(i)C1-6n-烷基，其中所述烷基任选被O间隔和以N(R30)R31或OR32为末端；其中R30和R31当中有一个代表H或在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基，另一个代表H或C1-6烷基；且R32代表H或在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基；(ii)-C(O)R16，其中R16代表H或在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基；(iii)-S(O)2R22，其中R22代表在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基；(iv)-S(O)2N(R23)R24；其中R23代表在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基；且R24代表H或C1-6烷基；和(v)C3-4n-烷基，其中所述烷基以苯基作为末端，所述苯基在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代，并且烷基在β-位点(相对于苯基的连接位点)被O间隔。
可提及的其它本发明化合物包括如上所定义的式I化合物，但是具有下述附加条件R6不代表(i)含有一个氮原子的未取代的饱和3-8元杂环(杂环基经由此氮原子连接在分子的其余部分上)；或(ii)在间位或对位(相对于基团B)被CO2H或NH2取代的苯基。
还可提及的其它本发明化合物包括定义如下的那些其中R6代表芳基，所述芳基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端(如果适当的话)-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR14a作为末端)、C1-6烷氧基、芳基、Het7、-C(O)R15c、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h、-N(R15i)C(O)N(R15j)R15k、-N(R15m)S(O)2R14b、-S(O)qR14c、-OS(O)2R14d和-S(O)2N(R15n)R15p，或者当R4和R5一起代表＝O时，R6可代表C1-6烷基。
优选的本发明化合物还包括定义如下的那些R4代表H、C1-2烷基、-OR7或N(H)R8，或者R4与R5一起代表＝O；R5代表H，或者R5与R4一起代表＝O；R7代表H、C1-4烷基、任选取代的苯基、-C(O)R10a、或-C(O)N(R11a)R11b；R8代表H、C1-4烷基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(R11a)R11b；在每次使用时，R10a和R10b分别独立地代表C1-5烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素和苯基)、任选取代的苯基，或者R10a代表H；在每次使用时，R11a和R11b分别独立地代表H或C1-5烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素和苯基)；A代表-G-或-J-N(R12)-；B代表一个键、C1-4亚烷基、-L-N(H)-、-L-S(O)2-或-L-O-(在后三个基团中，L连接在携带R4和R5的碳原子上)；G代表一个键或C1-4亚烷基；J代表C2-4亚烷基；L代表C1-4亚烷基；R6代表苯基、Het6(这两个基团都任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基、卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、任选取代的苯基、-N(H)R15b、-C(O)R15c、-C(O)N(H)R15f、-N(H)C(O)R15h、-N(H)C(O)N(H)R15k、-N(H)S(O)2R14b、-S(O)2R14c、和-S(O)2N(R15n)R15p)，或者当R4和R5一起代表＝O时，R6可代表C1-5烷基；R2代表-CN、Het8、-C(O)R16、-C(S)OR17、-C(S)N(H)R18、-[C(O)]2N(H)R20b、-[C(O)]2OR21、-S(O)2R22、-S(O)2N(R23)R24、-C(＝N-CN)N(R25)R26、-C(＝N-CN)OR27或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端-C(O)R28、-C(O)N(H)R29b、-N(R30)R31、-OR32、-S(O)2R33、卤素、-CN、任选取代的苯基和Het9)；R16代表任选取代的苯基、Het10或C1-6烷基(所述烷基任选是不饱和的和/或任选取代的和/或以一个或多个选自下列的取代基作为末端卤素、-CN、-N(H)R34和任选取代的苯基)；R34代表H、C1-4烷基、-C(O)R36a或-C(O)OR36b；R18代表H、-C(O)OR36b或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素和-C(O)OR36b)；R22代表Het14、任选取代的苯基或C1-4烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、Het15和任选取代的苯基)；R23代表H、C1-4烷基、-C(O)OR36b或-C(O)SR36b；R25代表H或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端C1-4烷基和-OH)、C1-4烷氧基、萘基和任选取代的苯基)；R27代表任选取代的苯基；R28代表C1-5烷基、任选取代的苯基或Het17；R29b代表H、C1-4烷基或任选取代的苯基；R30代表H、任选取代的苯基、-C(O)R37a或-C(O)OR37b；R31代表H、C1-2烷基或任选取代的苯基；R32代表H、C1-4烷基(所述烷基任选被氧间隔)、任选取代的苯基或Het21；R33代表C1-6烷基或任选取代的苯基；
在每次使用时，R37a和R37b分别独立地代表C1-5烷基、任选取代的苯基，或者R37a代表H；R3a和R3b立地代表H、C1-2烷基、-SR38b、-N(R39)R38c，或者R3a和R3b一起代表C3-4亚烷基或-O-Z-O-；R39代表H、C1-2烷基或式Ia所示结构片段；Z代表C2-3亚烷基；R41-R46独立地代表H或C1-2烷基；R14b、R14c、R17和R21独立地代表C1-4烷基；R15b-R15p、R20b、R24、R38b和R38c独立地代表H或C1-5烷基；在苯基上的任选取代基是一个或多个选自下列的取代基氰基、卤素、硝基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、Het1、-NH2、-C(O)R15c、-C(O)N(H)R15f、-N(H)C(O)R15h、-N(H)C(O)N(H)R15k、-N(H)S(O)2R14b和-S(O)2N(R15n)R15p。
当R3a和/或R3b代表-N(R39)R38c，其中R39代表式Ia所示结构片段时，优选的式I化合物包括定义如下的那些其中在R39基团中R4代表H、-OR7或N(H)R8，或者R4与R5一起代表＝O；R5代表H，或者R5与R4一起代表＝O；R7代表H、苯基(所述苯基任选被1-3个甲氧基取代)、-C(O)CH3、或-C(O)N(H)-C1-4烷基；R8代表H、-C(O)O-C1-4烷基或-C(O)N(H)CH3；A代表C1-3亚烷基或-C2-3亚烷基-N(H)-；B代表一个键、-CH2-、-CH2-N(H)-、-CH2-S(O)2-、-CH2-O-(其中在后三个基团中，CH2连接在携带R4和R5的碳原子上)或-O-；R6代表苯基，所述苯基任选被最高达3个选自下列的取代基取代(在对位和/或邻位)氰基、-N(H)C(O)N(H)CH3、-N(H)S(O)2CH3和-S(O)2N(CH3)2。
更优选的本发明化合物包括定义如下的那些R4代表H、-OR7或N(H)R8，或者R4与R5一起代表＝O；R5代表H，或者R5与R4一起代表＝O；R7代表H、C1-2烷基、任选取代的苯基、-C(O)R10a、或-C(O)N(R11a)R11b；R8代表H、C1-2烷基、-C(O)OR10b或-C(O)N(R11a)R11b；
在每次使用时，R10a和R10b分别独立地代表C1-5烷基(任选被苯基取代或者以苯基作为末端)、任选取代的苯基，或者R10a代表H；在每次使用时，R11a和R11b分别独立地代表H或C1-5烷基(任选被苯基取代或者以苯基作为末端)；A代表-G-或-J-N(R12)-；B代表一个键、C1-4亚烷基、-L-N(H)-、-L-S(O)2-或-L-O-(其中在后三个基团中，L连接在携带R4和R5的碳原子上)；G代表一个键或C1-4亚烷基；J代表C2-4亚烷基；L代表C1-4亚烷基；R6代表苯基或Het6(这两个基团都任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基、卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-C(O)R15c、-N(H)C(O)R15h、-N(H)C(O)N(H)R15k、-N(H)S(O)2R14b、-S(O)2R14c和-S(O)2N(R15n)R15p)。
当R2代表-S(O)2R22时，更优选的本发明化合物还包括定义如下的那些R4与R5一起代表＝O；A代表C1-4亚烷基；B代表一个键或C1-4亚烷基；R6代表C1-5烷基。
其它优选的本发明化合物包括定义如下的那些A代表-G-、-J-N(R12)-或-J-O-(其中在后两个基团中，J连接在bispidine氮原子上)；G代表C1-6亚烷基；R4代表-D-OR7、-D-N(R8)R9，或者R4与R5一起代表＝O；R2代表-CN、Het8、-C(O)R16、-C(S)OR17、-C(S)N(R18)R19、-[C(O)]2N(R20)R20b、-[C(O)]2OR21、-S(O)2R22、-S(O)2N(R23)R24、-C(＝N-CN)N(R25)R26、-C(＝N-CN)OR27或C1-12烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端-C(O)R28、-C(O)N(R29a)R29b、-N(R30)R31、-OR32、-S(O)rR33、卤素、-CN、硝基和Het9)；R16代表H、Het10或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、-N(R34)R35、芳基和Het11)；R6代表芳基、Het6(这两个基团都任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端(如果适当的话)-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR14a作为末端)、C1-5烷氧基、芳基、Het7、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h、-N(R15i)C(O)N(R15j)R15k、-N(R15m)S(O)2R14b、-S(O)qR14c、-OS(O)2R14d和-S(O)2N(R15n)R15p)，或者当R4和R5一起代表＝O时，R6可代表C1-6烷基。
优选的本发明化合物包括在下文中公开的实施例的化合物。制备本发明还提供了制备式I化合物的方法，所述方法包含(a)将相应式II化合物 其中R2、R3a、R3b和R41-R46如上所定义，与式III化合物反应 其中L1代表离去基团(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤素)，且R4、R5、R6、A和B如上所定义，例如在合适的碱(例如三乙胺或K2CO3)以及适当的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或DMSO)存在下于-10℃-回流温度下进行；(b)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，A代表C2亚烷基，且R4与R5一起代表＝O的式I化合物，将如上所定义的相应式II化合物与式IV化合物反应 其中R6和B如上所定义，例如在合适的有机溶剂(例如乙醇)存在下于室温进行；(c)对于其中R3a或R3b代表-N(R39)38c-，且R39代表式Ia所示结构片段的式I化合物，将其中R3a或R3b(如果适当的话)代表-N(H)R38c、R38c如上所定义的相应式I化合物与如上所定义的式III化合物反应，例如在上述条件下(参见步骤(a))进行反应；(d)对于其中R1代表式Ia所示片段，A代表CH2，且R4代表-OH或-N(H)R8的式I化合物，将如上所定义的相应式II化合物与式V化合物反应 其中X代表O或N(R8)，且R5、R6、R8和B如上所定义，例如在合适的溶剂(例如低级烷基醇(例如IPA)、乙腈、或低级烷基醇与水的混合物)存在下于高温下(例如60℃-回流温度)进行；(e)对于其中R3a或R3b代表-N(R39)R38c，R39代表式Ia所示结构片段，A代表CH2，且R4代表-OH或-N(H)R8的式I化合物，将其中R3a或R3b(如果适当的话)代表-N(H)R38c、R38c如上所定义的相应式I化合物与如上所定义的式V化合物反应，例如在上述条件下(参见步骤(d))进行反应；(f)对于其中A代表C1-6亚烷基，B代表C1-4亚烷基，且R4和R5都代表H的式I化合物，在合适的还原剂和适当反应条件下将其中R4和R5一起代表＝O的相应式I化合物还原，例如在合适的还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)和合适的有机溶剂(例如低级(例如C1-6)烷基醇)存在下，通过使用合适的试剂(例如甲苯磺酰基肼)将有关C＝O活化来进行；(g)对于其中R4和R5都代表H，并且(1)A代表一条单键或-J-N(R12)，B代表C1-4亚烷基，或(2)A代表C1-6亚烷基，且B代表N(R13)或-N(R13)-L-的式I化合物，在合适的还原剂(例如LiAlH4)和适当的溶剂(例如THF)存在下，将其中R4与R5一起代表＝O的相应式I化合物还原；(h)对于其中A代表C1-6亚烷基，B代表一个键、C1-4亚烷基、-L-N(R13)-、-L-S(O)p-或-L-O-(其中在后三个基团中，L代表C1-4亚烷基)，R4代表OH，且R5代表H的式I化合物，在合适的还原剂(例如NaBH4)和适当的溶剂(例如THF)存在下，将其中R4与R5一起代表＝O的相应式I化合物还原；(i)对于其中R3a和R3b都代表H的式I化合物，将相应的式VI化合物还原， 其中R1、R2和R41-R46如上所定义，并且其中可用合适的试剂例如甲苯磺酰基肼将桥头C＝O基活化，所述还原是在合适的还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠)和适当有机溶剂(例如低级烷基醇)存在下进行的，或者在本领域技术人员已知的标准Wolff-Kischner条件下进行的；当把C＝O活化时，该活化步骤可在合适的有机溶剂(例如低级烷基醇如甲醇、乙醇或IPA)存在下于室温-回流温度下进行，之后可将还原剂加到该反应混合物中，并在60℃-回流温度下进行还原，有利的是在合适的有机酸(例如乙酸)存在下进行；(j)对于其中R3a和R3b当中有一个代表H，另一个代表-OH的式I化合物，在弱还原剂例如硼氢化钠和适当的有机溶剂(例如低级醇如甲醇或乙醇)存在下，将如上所定义的相应式VI化合物还原；(k)对于其中R3a和R3b都代表-OR38a或-SR38b，或者R3a和R3b一起代表-O-Z-O-、-O-Z-S-或-S-Z-S-的式I化合物，将如上所定义的相应式VI化合物与其中R38a、R38b和Z如上所定义的式HOR38a、HSR38b、HO-Z-OH、HO-Z-SH或HS-Z-SH化合物(如果适当的话)在适当反应条件下反应，例如通过在合适的质子酸或路易丝酸催化剂(例如pTSA、三甲基甲硅烷基氯化物或三氟化硼)与适当有机溶剂(例如甲苯或乙醚)存在下回流来进行；(1)对于其中R3a和R3b当中有一个代表-NH2，另一个代表H的式I化合物，将式VII化合物还原， 其中R1、R2和R41-R46如上所定义，所述还原在合适的还原剂(例如LiAlH4)存在下进行，例如在本领域技术人员众所周知的条件下进行；(m)对于其中一个或两个R3a和R3b代表-N(R39)R38c，一个或两个R39和R38c代表C1-6烷基的式I化合物，将其中R3a和/或R3b代表-N(R39)R38c(如果适当的话)、且R39和/或R38c(如果适当的话)代表H的相应式I化合物用式VIII化合物烷基化Ra-L1VIII其中Ra代表C1-6烷基，且L1如上所定义，例如在本领域技术人员众所周知的条件下进行烷基化；(n)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，且B代表-L-O-的式I化合物，将式IX化合物 其中R2、R3a、R3b、R4、R5、R41-R46、A和L如上所定义，与式X化合物反应，R6OH X其中R6如上所定义，例如在Mitsunobu型条件下，在例如室温(例如25℃)-回流温度下，在叔膦(例如三丁基膦或三苯基膦)、偶氮二甲酸酯衍生物(例如偶氮二甲酸二乙酯或1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)和适当有机溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)存在下进行；(o)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，A代表C1-6亚烷基，且B代表-N(R13)-L-(其中基团-N(R13)-连接在携带R4和R5的碳原子上)的式I化合物，将式XI化合物 其中Aa代表C1-6亚烷基，且R2、R3a、R3b、R4、R5、R13和R41-R46如上所定义，与式XII化合物反应R6-L-L2XII其中L2代表离去基团例如卤素、烷磺酸酯、全氟烷磺酸酯或芳烃磺酸酯，且R6和L如上所定义，例如在合适的有机溶剂(例如乙腈)存在下于40℃进行反应；(p)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，且R4代表-D-NH2的式I化合物，将相应的式XIII化合物还原， 其中R2、R3a、R3b、R5、R6、R41-R46、A、B和D如上所定义，例如通过在合适的催化剂(例如披钯炭)和适当的溶剂(例如水-乙醇混合物)存在下于适当压力下氢化来进行；
(q)对于其中R4代表-D-N(R9)C(O)NH(R11b)的式I化合物，将其中R4代表-D-N(R9)H的相应式I化合物与式XIV化合物反应，R11bN＝C＝OXIV其中R11b如上所定义，例如在合适的溶剂(例如苯)存在下于室温(例如25℃)进行；(r)对于其中R4代表-D-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物，将其中R4代表-D-NH2的相应式I化合物与草酸二酰胺反应，例如在合适的偶联剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)、合适的活化剂(例如1-羟基苯并三唑)、合适的碱(例如三乙胺)和反应惰性有机溶剂(例如DMF)存在下于-10-25℃进行反应；(s)对于其中R4代表-D-N(R8)R9，R8和R9如上所定义，条件是R8不代表H的式I化合物，将其中R4代表-D-N(H)R9的相应式I化合物与式XV化合物反应R8a-L3XV其中R8a代表如上所定义的R8，除了其不代表H，且L3代表离去基团例如卤素(例如氨或溴)、对硝基酚化物、C1-4醇化物、C1-4烷基硫基化物(thiolate)、-OC(O)R10a、-OC(O)OR10b、或-OS(O)2R10c，其中R10a和R10c如上所定义，例如在本领域技术人员众所周知的条件下进行反应；(t)对于其中R4代表-D-OR7，R7代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het1的式I化合物，将其中R4代表-D-OH的相应式I化合物与式XVI化合物反应，R7aOH XVI其中R7a代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het1，其中Het1如上所定义，例如在Mitsunobu型条件下(即在三苯基膦、偶氮二甲酸酯衍生物(例如1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)和合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下)于室温(例如25℃)-回流温度下进行反应；(u)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，R4代表-D-OR7(其中R7代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het1)的式I化合物，将相应的式XVII化合物 其中L2、R2、R3a、R3b、R5、R6、R41-R46、A、B和D如上所定义，与如上所定义的式XVI化合物反应，例如在Williamson-型条件下(即在合适的碱(例如KOH或NaH)和合适的有机溶剂(例如二甲亚砜或DMF))于室温(例如25℃)-回流温度下进行反应；(v)对于其中R4代表-D-OR7，R7如上所定义，条件是其不代表H的式I化合物，将其中R4代表-D-OH的相应式I化合物与式XVIII化合物反应，R7b-L4XVIII其中R7b代表如上所定义的R7，除了其不代表H，且L4代表离去基团例如OH、卤素、烷磺酸酯、芳烃磺酸酯或-OC(O)R10a，其中R10a如上所定义，例如在室温-回流温度下，任选在反应惰性有机溶剂(例如THF或CH2Cl2)、合适的碱(例如三乙胺或K2CO3)和/或适当的偶联剂(例如1，3-二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，其任选与合适的催化剂例如4-二甲基氨基吡啶)存在下进行(例如，当R7b代表-C(O)R10a，且L4代表OH时，该反应可在合适的偶联剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、适当的催化剂例如4-(二甲基氨基)吡啶和溶剂例如THF存在下于室温(例如25℃)进行)；(w)对于其中R4代表卤素的式I化合物，使用合适的卤化剂将其中R4代表-OH的相应式I化合物取代(例如对于其中R4代表氟的化合物，与二乙基氨基三氟化硫反应)；(x)将相应的式XIX化合物 其中R1、R3a、R3b和R41-R46如上所定义，与式XX化合物反应，R2-L5XX其中L5代表离去基团例如卤素、OH、烷磺酸酯、芳烃磺酸酯、C1-4烷氧基、苯氧基、-OC(O)R16、-OC(O)OR21或-OS(O)2R22，且R2、R16、R21和R22如上所定义，例如在-10℃-回流温度下，任选在合适的溶剂(例如CHCl3、CH3CN、2-丙醇、乙醚、或其混合物)和/或合适的碱(例如K2CO3、吡啶或三乙胺)存在下进行；(y)对于其中R2代表C1-12烷基，所述烷基在C-2碳(相对于bispidine氮)上被OH或N(H)R30取代，或者任选被一个或多个如上文关于R2所述的取代基取代的式I化合物，将如上所定义的式XIX化合物与式XXA化合物反应 其中Xa代表O或N(R30)，且R2a代表C1-10烷基，所述烷基任选被一个或多个如上文关于R2所述的取代基取代，例如，如上文制备式I化合物所述(方法步骤(d))进行反应；(z)对于其中R2代表四唑-5-基的式I化合物，将其中R2代表-CN的相应式I化合物与合适的叠氮化物离子源(例如叠氮化钠)反应，例如在高温下(例如100℃)，在合适的溶剂(例如DMF)存在下，任选在合适的质子源(例如NH4Cl)存在下进行反应；(aa)对于是bispidine-氮N-氧化物衍生物的式I化合物，在合适的氧化剂(例如mCPBA)存在下将相应式I化合物的相应bispidne氮氧化，例如在合适的有机溶剂(例如DCM)存在下于0℃进行氧化；(ab)对于是C1-4烷基季铵盐衍生物、并且所述烷基连接在bispidine氮上的式I化合物，将相应式I化合物与式XXI化合物在bispidine氮上反应，Rb-L2XXI其中Rb代表C1-4烷基，且L2如上所定义，例如在合适的有机溶剂(例如DMF)存在下于室温进行反应，然后在合适的抗衡离子提供剂(例如NH4OAc)存在下纯化(使用例如HPLC)；(ac)使用本领域技术人员众所周知的技术将R6上的一个取代基转化成另一取代基；或者(ad)使用本领域技术人员众所周知的技术将一个R2基团转化成另一R2基团。
式II化合物可通过将相应的式XXII化合物 其中R3a、R3b和R41-R46如上所定义，与如上所定义的式XX化合物反应来制得，例如，如上文合成式I化合物所述(方法步骤(x))进行反应。
其中R3a和R3b都代表H的式II化合物可通过将相应的式XXIII化合物还原来制得， 其中R2和R41-R46如上所定义，其中可用合适的试剂例如甲苯磺酰基肼将C＝O基活化，例如，如上文合成式I化合物所述(方法步骤(i))进行还原。
其中R3a和R3b当中有一个代表-OH，另一个代表C1-4烷基的式II化合物可通过将式XXIII化合物或其保护衍生物与式XXIV化合物反应来制得，Ra1k-Mg-Hal XXIV其中Ralk代表C1-4烷基，且Hal代表氯、溴或碘，例如在合适的溶剂(例如乙醚)存在下于-25℃-室温进行反应。
式III化合物可通过标准技术制得。例如下述式III化合物，其中(1)B代表-L-O-的式III化合物可这样制得将如上所定义的式X化合物与式XXV化合物偶联，L6-L-C(R4)(R5)-A-L1XXV其中L6代表合适的离去基团(例如卤素)，且R4、R5、A、L和L1如上所定义；或(2)其中B代表-N(R13)-L-、且R4和R5一起代表＝O的式III化合物可这样制得将式XXVI化合物R6-L-N(R13)HXXVI其中R6、R13和L如上所定义，与式XXVII化合物偶联L6-C(O)-A-L1XXVII其中L6、A和L1如上所定义；这两种偶联都是在本领域技术人员众所周知的条件下进行的。
或者，其中A代表C2-亚烷基，R4代表-OR7，且R7代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het1的式III化合物可这样制得将如上所定义的式XVI化合物与式XXVIII化合物反应， 其中Ry代表C1-4烷基或芳基(这两个基团任选被一个或多个选自C1-4烷基或卤素的取代基取代)，且R5、R6和B如上所定义，例如在室温(例如25℃)-回流温度下，在合适的碱(例如K2CO3)和适当的有机溶剂(例如乙腈)存在下进行反应，然后在本领域技术人员众所周知的条件下将酯官能团转化成L1基团(其中L1如上所定义)。
其中A代表C2-6亚烷基的式III化合物可这样制得将相应的式XXIX化合物还原， 其中Ab代表一个键或C1-4亚烷基，且R4、R5、R6和B如上所定义，所述还原是用合适的硼烷或硼烷-路易斯碱络合物(例如硼烷-二甲基硫醚)在合适的溶剂(例如乙醚、THF、或其混合物)存在下进行的，然后用合适的氧化剂(例如过硼酸钠)将所得硼烷加成物氧化，之后在本领域技术人员已知的条件下将所得OH基转化成L1基。
其中A代表C2-6亚烷基、且B代表-L-N(R13)-(其中L代表C1-4亚烷基)的式III化合物可这样制得将式XXX化合物R6-L6XXX其中R6和L6如上所定义，与式XXXI化合物偶联，HN(R13)-La-C(R4)(R5)-Ac-OHXXXI其中La代表C1-4亚烷基，Ac代表C2-6亚烷基，且R4、R5和R13如上所定义，例如在室温-回流温度下，任选在合适的溶剂和/或合适的碱存在下进行所述偶联，然后在本领域技术人员已知的条件下将所得OH基转化成L1基。
其中B代表-L-S(O)-或-L-S(O)2-的式III化合物可通过在适当量的合适的氧化剂(例如mCPBA)与合适的有机溶剂存在下将其中B代表-L-S-、且L如上所定义的相应式III化合物氧化来制得。
式V化合物可依据本领域技术人员已知的技术制得。例如下述式V化合物，其中(1)B代表-CH2O-、且X代表O的式V化合物可通过将如上所定义的式X化合物与式XXXII化合物反应来制得， 其中R5和L2如上所定义，例如在合适的碱(例如K2CO3或NaOH)和适当的有机溶剂(例如乙腈或甲苯/水)存在下于高温下(例如60℃-回流温度)进行，或者如现有技术所述制得；(2)其中R5代表H、且X代表O的式V化合物可这样制得将式XXXIII化合物还原 其中R6和B如上所定义，例如在合适的还原剂(例如NaBH4)和适当的有机溶剂(例如THF)存在下于-15℃-室温进行，然后在所得中间体中进行内置换反应，例如在合适的碱(例如K2CO3)和适当的有机溶剂(例如乙腈)于室温进行；(3)其中B代表-L-、-L-N(R13)-、-L-S(O)2-或-L-O-(在所有这4个基团中，L代表C1-4亚烷基)，且X代表O的式V化合物可这样制得在合适的氧化剂(例如mCPBA)存在下将式XXXIV化合物氧化， 其中Ba代表-L-、-L-N(R13)-、-L-S(O)2-或-L-O-(在所有这4个基团中，L代表一条单键或C1-3亚烷基)，且R5、R6和R13如上所定义，例如通过在合适的有机溶剂(例如DCM)存在下回流来进行氧化；或(4)其中B代表-L-O-(其中基团L代表C1-4亚烷基)，X代表N(R8)(其中R8代表-C(O)OR10b或-S(O)2R10c)的式V化合物可这样制得将式XXXV化合物环合， 其中R8b代表-C(O)OR10b或-S(O)2R10c，且R5、R6、R10b、R10c、La和L2如上所定义，例如在合适的碱(例如氢氧化钠)、合适的溶剂(例如二氯甲烷、水、或其混合物)以及如果需要的话相转移催化剂(例如硫酸氢四丁基铵)存在下于0℃-回流温度下进行环合。
式VII化合物可通过将相应的式VI化合物与羟基胺反应来制得，例如在合适的有机溶剂(例如甲醇)存在下于高温下(例如在回流温度)进行反应。
式IX、XI、XIII和XVII化合物可通过类似于制备式I化合物的方法制得(见例如方法步骤(a)、(b)和(x))。
或者，式XIII化合物可这样制得将其中R4代表-D-OH的相应式I化合物与式XXXVI化合物反应RyS(O)2Cl XXXVI其中Ry如上所定义，例如在合适的溶剂(例如二氯甲烷)存在下于-10至25℃进行反应，然后与合适的叠氮化物离子源(例如叠氮化钠)反应，例如在合适的溶剂(例如DMF)和合适的碱(例如NaHCO3)存在下于室温-回流温度下进行反应。
或者，式XVII化合物可这样制得在本领域技术人员众所周知的条件下，用L2基团置换其中R4代表-D-OH的式I化合物的OH基。
式XIX化合物可通过将如上所定义的相应式XXII化合物与如上所定义的式III化合物反应来制得。
其中A代表C2亚烷基，且R4和R5一起代表＝O的式XIX化合物可这样制得将如上所定义的式XXII化合物与如上所定义的式IV化合物反应，例如，如上文合成式I化合物所述(方法步骤(b))来进行反应。
其中A代表CH2，且R4代表-OH或-N(H)R8的式XIX化合物可这样制得将如上所定义的相应式XXII化合物与如上所定义的式V化合物反应，例如，如上文合成式I化合物所述(方法步骤(d))来进行反应。
或者，其中R3a和R3b都代表H的式XIX化合物可这样制得将相应的式XXXVII化合物还原， 其中R1和R41-R46如上所定义，其中可用合适的试剂例如甲苯磺酰基肼将C＝O基活化，例如，如上文合成式I化合物所述(方法步骤(i))来进行还原。
或者，其中一个或多个R41、R42、R45和/或R46代表C1-3烷基的式II和XIX化合物可这样制得将其中R41、R42、R45和/或R46(如果适当的话)代表H的式II或XIX化合物(如果适当的话)与合适的烷化剂(例如硫酸二甲酯)反应，例如在合适的强碱(例如s-BuLi)、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺和反应惰性溶剂(例如THF)存在下进行反应。
其中R2代表-C(＝N-CN)N(R25)R26，且L5代表苯氧基的式XX化合物可这样制得将相应的式XXXVIII化合物H-N(R25)R26XXXVIII其中R25和R26如上所定义，与氰基亚胺碳酸二苯酯(diphenyl cyanocarbonimidoate)反应，例如在合适的溶剂(例如异丙醇)存在下于-10℃-室温进行反应。
式XXII化合物是文献中已知的，或者可用已知的技术容易地获得。例如，其中R3a和R3b一起代表C3-5亚烷基、-O-Z-O-、-O-Z-S-或-S-Z-S-，且R41-R46都代表H的式XXII化合物可这样制得将式XXXIX化合物还原， 其中Rc和Rd一起代表C3-5亚烷基、-O-Z-O-、-O-Z-S-或-S-Z-S-，其中Z如上所定义，所述还原是在合适的还原剂(例如LiAlH4)存在下于本领域技术人员众所周知的条件下进行的。
其中B代表C1-4亚烷基的式XXIX化合物可这样制得将式XL化合物 其中Bb代表C1-4亚烷基，且Hal、Ab、R4和R5如上所定义，与如上所定义的式XXX化合物偶联，例如在合适的锌(II)盐(例如无水ZnBr2)、合适的催化剂(例如Pd(PPh3)4)和反应惰性有机溶剂(例如THF、甲苯或乙醚)存在下于-25℃-室温进行偶联。
式VI、XXIII和XXXVII化合物(在所有化合物中R41和R42都代表H)可这样有利地制得将(如果适当的话)(i)式XLI化合物 其中Rz代表C1-10烷基或C1-3烷基芳基(例如烷基苯基如苄基)，且R43-R46如上所定义，或(ii)4-哌啶酮(或其保护衍生物)与(如果适当的话)(1)式XLII化合物R6-B-C(R4)(R5)-A-NH2XLII其中R4、R5、R6、A和B如上所定义，或(2)NH3(或其保护的(例如苄基)衍生物)反应，所有反应都是在甲醛(即合适的甲醛源例如多聚甲醛或福尔马林溶液)存在下进行的，并且对于式VI和XXIII化合物，使用技术例如本文中描述的技术(例如除去C(O)ORz，然后进行偶联，依据上述方法步骤(x)进行偶联)将所得中间体中的C(O)ORz基团转化成R2基。
式VI、XXIII和XXXVII化合物的形成可这样进行例如在室温-回流温度下(根据反应物的浓度)，在合适的溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下，并优选在有机酸(例如C1-6羧酸、尤其是乙酸)存在下进行。
本领域技术人员还应当理解，其中R3a和R3b都代表H的式XXII化合物也可以用该方法制得(即在甲醛存在下将4-哌啶酮(或其保护的衍生物)与NH3(或其保护的衍生物)反应)，条件是之后在合适的反应条件下将所形成的中间体还原。
本领域技术人员还应当理解，该方法还可用于制备其中R45和R46都是H，且R41和/或R42不是H的式I化合物，例如通过(i)将其中R45和/或R46不是H的式XLI化合物与例如苄基胺或其衍生物反应；(ii)除去-C(O)ORz单元；(iii)将所得化合物的游离bispidine氮与如上所定义的式III、IV或V化合物(如果适当的话)反应；(iv)除去苄基保护基；和(v)将所得化合物的游离bispidine氮与如上所定义的式XX化合物在本领域技术人员众所周知的条件下、包括上文所述的条件下反应。该反应将在某个点伴有桥头羰基官能团转化成所需的R3a/R3b基。
式XXXIX化合物可依据本领域技术人员众所周知的技术制得。例如，其中Rc和Rd一起代表C3-5亚烷基的式XXXIX化合物可这样制得将式XLIII化合物 其中Re和Rf一起代表C3-5亚烷基，与磷酸和硫酸的混合物反应，例如在120℃反应。
式XLII化合物是文献中众所周知的，或者可用已知技术容易地制得，例如，其中R4代表OH、R5代表H、且A代表CH2的式XLII化合物可通过将其中R5代表H，且X代表O的相应式V化合物与氢氧化铵在本领域技术人员众所周知的条件下反应来制得。
式IV、VIII、X、XII、XIV、XV、XVI、XVIII、XX(其中R2不是-C(＝N-CN)N(R25)R26和/或L5不是苯氧基)、XXA、XXI、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、XXXVIII、XL、XLI、XLIII化合物及其衍生物可商购获得，是文献中已知的，或者可通过类似于本文所述的方法或者按照常规合成方法依据标准技术、使用合适的试剂和反应条件由易于获得的原料制得。
可使用本领域技术人员众所周知的技术将本发明化合物中的芳基(例如苯基)、和(如果适当的话)杂环基上的取代基转化成其它所要求权利的取代基。例如，可将羟基转化成烷氧基，可将苯基卤化以生成卤代苯基，可将硝基还原以生成氨基，可将氨基乙酰化以生成乙酰基氨基等。
本领域技术人员应当理解，在一些式I化合物内的各种标准取代基或官能团相互转变和转化可提供其它式I化合物。例如，可将羰基还原成羟基或亚烷基，可将羟基酰化以生成烷基羰基氧基，可将硝基还原成氨基，可将酰氨基还原成氨基，可将氨基磺化或酰化以生成磺酰基氨基或酰基氨基(分别)，可在本领域技术人员已知的条件下，例如如Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，AR Katritsky编写，CW Rees和EFV Scriven，第一版，Elsevier Science Ltd.，Volumes 1-11(1996)所述将一些无环基团转化成一些杂环基。
可用常规技术将本发明化合物从其反应混合物中分离出来。
本领域技术人员应当理解，在上述方法中，可能或者必需用保护基将中间体化合物的官能团保护起来。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。合适的氨基保护基包括苄基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或苄氧基羰基。合适的脒基和胍基保护基包括苄氧基羰基。合适的羧酸保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可在任何上述反应步骤之前或之后进行。
可依据本领域技术人员众所周知的技术和如下文所述的技术除去保护基。
保护基的应用充分描述在″有机化学中的保护基″，J.W.F.McOmie编写，Plenum Press(1973)，和″有机合成中的保护基″，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
本领域技术人员应当理解，为了以另外的、并且在某些情况下更方便的方式获得本发明化合物，本文所提及的单独方法步骤可以以不同顺序进行，和/或单独的反应可在整个途径的不同步骤进行(即对于与特定反应有关的上述不同中间体来说，可加上取代基和/或进行化学转化)。
这特别取决于诸如下列的因素特定反应底物中存在的其它官能团的性质，关键中间体的可获得性，以及欲采用的保护基策略(如果有的话)。很明显，所涉及的化学类型将影响用于所述合成步骤的试剂的选择，对所用的保护基的需要及其类型，和完成合成的顺序。
本领域技术人员应当理解，虽然可在最终的脱保护阶段之前制得的一些保护的式I化合物衍生物可能不具有本身的药理活性，但是它们可非胃肠道给药或口服给药，之后在体内代谢以形成具有药理活性的本发明化合物。因此，这样的衍生物可作为“前药”描述。此外，一些式I化合物可起其它式I化合物的前药的作用。
式I化合物的所有前药都包括在本发明范围内。
上述某些中间体是新的。依据另一方面，本发明提供了(a)如上所定义的式II化合物或其保护的衍生物；(b)如上所定义的式VI化合物或其保护的衍生物；(c)如上所定义的式VII化合物或其保护的衍生物；(d)如上所定义的式IX化合物或其保护的衍生物；(e)如上所定义的式XI化合物或其保护的衍生物；(f)如上所定义的式XIII化合物或其保护的衍生物；(g)如上所定义的式XVII化合物或其保护的衍生物；(h)如上所定义的式XIX化合物(条件是R3a和R3b当中至少有一个代表-N(R39)R38c，其中R39代表如上所定义的式Ia结构片段)或其保护的衍生物；(i)如上所定义的式XXII化合物(条件是R3a和R3b当中至少有一个代表-N(R39)R38c，其中R39代表如上所定义的式Ia结构片段)或其保护的衍生物；和(j)如上所定义的式XXIII化合物或其保护的衍生物。
可提及的式II化合物包括定义如下的那些
当R3a和R3b独立地代表H、C1-4烷基、OH或N(R39)R38c；且R39代表H或C1-6烷基时，则R2不代表(i)CN；(ii)任选被OH、N(R30)R31或Het9取代的C1-6烷基；其中R30和R31独立地代表H、C1-6烷基或C3-8环烷基)；且Het9代表含有一个氮原子的未取代的饱和3-8元杂环(杂环基经由该氮原子连接在分子的其余部分上)；(iii)C1-6n-烷基，所述烷基任选被O间隔或者以N(R30)R31或OR32作为末端；其中R30和R31当中有一个代表H或在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基，另一个代表H或C1-6烷基；且R32代表H或在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基；(iv)-C(O)R16，其中R16代表H或在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基；(v)-S(O)2R22，其中R22代表在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基；(vi)-S(O)2N(R23)R24；其中R23代表在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代的苯基；且R24代表H或C1-6烷基；和(vii)C3-4n-烷基，其中所述烷基以苯基作为末端，所述苯基在间位或对位(相对于连接位点)被CO2H或NH2取代，并且烷基在β-位点(相对于苯基的连接位点)被O间隔。
可提及的式II、IX和XI化合物包括定义如下的那些，其中当R3a和R3b独立地代表H、C1-4烷基、OH或N(R39)R38c；R39代表H或C1-6烷基；且R4和R5都代表H时，则R2不代表CN、-C(O)R16、-S(O)2R22、-S(O)2N(R23)R24或任选如上文关于R2所述被取代的C1-6烷基。
可提及的式II、IX和XI化合物包括定义如下的那些，其中
R2代表Het8、-C(O)R16、-C(S)OR17、-C(S)N(R18)R19、-[C(O)]2N(R20a)R20b、-[C(O)]2OR21、-S(O)2R12、-S(O)2N(R23)R24、-C(＝N-CN)N(R25)R26、-C(＝N-CN)OR27或C1-12烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端-C(O)R28、-C(O)N(R29a)R29b、-N(R30)R31、-OR32、-S(O)rR33、卤素、-CN和硝基)；R16代表Het10或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、-N(R34)R35、芳基和Het11)；R22代表Het14或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、Het15和芳基)；R23代表H、C1-6烷基、Het16、-C(O)R36a、-C(O)OR36b或-C(O)SR36b；R30代表Het19、-C(O)R37a、-C(O)OR37b或-C(O)N(R37c)R37d；R32代表C1-6烷基、Het21、-C(O)R37a、-C(O)OR37b或-C(O)N(R37c)R37d。医药应用本发明化合物由于具有药理活性而是有用的。因此它们可用作药物。
因此，另一方面，本发明提供了用作药物的本发明化合物。
本发明化合物特别表现出了心肌电生理学活性，例如在下述测试中证实的活性。
因此预计本发明化合物可用于预防和治疗心律失常、特别是心房和心室心律失常。
本发明化合物可用于治疗或预防其中据信心律失常起主要作用的心脏病、或涉及心脏病的适应征，包括局部缺血性心脏病、突然的心脏病发作、心肌梗塞、心力衰竭、心脏手术和血栓栓塞病症。
在心律失常的治疗中，已经发现本发明化合物能选择性地延迟心脏再极化，由此延长QT间隔，以及特别是表现出III类活性。虽然已经发现本发明化合物特别在治疗心律失常中表现出III类活性，但是其作用模式不限于该类活性。
依据另一个方面，本发明提供了治疗心律失常的方法，所述方法包含给患有或易于患有该病症的人施用治疗有效量的本发明化合物。药物制剂本发明化合物一般是以药物制剂的形式口服、皮下、静脉内、动脉内、经皮、鼻内给药、通过吸入给药、或通过任何其它非胃肠道途径给药，所述药物制剂在可药用剂型中包含或作为游离碱、可药用离子交换剂或无毒有机酸或无机酸加成盐形式的活性组分。根据所治疗的病症和患者以及给药途径，组合物可以以不同剂量给药。
本发明化合物还可以与用于治疗心律失常和/或其它心血管病症的任何其它药物联合使用。
依据另一个方面，本发明提供了药物制剂，其中包括本发明化合物和与之混合的可药用辅料、稀释剂或载体。当治疗人时，本发明化合物的合适的日剂量为在口服给药时为约0.005-10.0mg/kg体重，在非胃肠道给药时为约0.005-5.0mg/kg体重。
本发明化合物的优点是它们能有效地抗心律失常。
本发明化合物的优点还有与现有技术已知的化合物相比，它们可具有更高的效力，更小的毒性，更宽的活性谱(包括表现出I类、II类、III类和/或IV类活性的任何组合(尤其是除了III类活性以外还有I类和/或IV类活性))，更有效，作用持续时间更长，产生更少的副作用(包括更低的前心律失常例如torsades de点发生率)，更易于吸收，或具有更有用的药理性质。生物测试测试A在麻醉豚鼠中的主要电生理学作用使用体重为660-1100g的豚鼠。在实验前将动物饲养至少一周，在此期间让它们可自由摄取食物和自来水。
通过腹膜内注射戊巴比妥(40-50mg/kg)来引起麻醉，并向一个颈动脉内插入导管(为了记录血压和采集血样)和向一个颈静脉内插入导管(为了输注药物)。在四肢上放置用于记录ECGs(lead II)的针状电极。在直肠中放置一个热敏电阻，将动物放置在加热垫上，把直肠温度设置为37.5-38.5℃。
进行气管切开术，使用小的动物通风机给动物人工换气(空气)，将血液气体设置为该类动物的正常范围内。为了降低自主影响，将颈中的两条迷走神经都切断，并静脉内给予0.5mg/kg普萘洛尔，15分钟后开始实验。
通过左侧胸廓切开术暴露出左心室心外膜，在左心室壁上施加记录单相动作电位(MAP)的自设计的吸入电极。将电极放置在能够记录可接受的信号的位置上，否则将其移动至新的位置。在左心房上施加双极电极。用定制的恒电流刺激器进行调步(2ms持续时间，是舒张阈的两倍)。在实验的每5分钟，将心脏的节律定步为超出正常窦速率1分钟。
在Mingograph喷墨式记录器(Siemens-Elema，Sweden)上记录血压、MAP信号和lead II ECG。在每个定步频率的最后10秒和之后的窦节律分钟的最后10秒期间在PC上收集所有信号(采样频率1000Hz)。使用为了获得和分析实验动物中测定的生理学信号而开发的定制程序处理信号(参见Axenborg和Hirsch，Comput.Methods ProgramsBiomed.41，55(1993))。
测试操作包括在定步和窦旋律期间进行间隔5分钟的两次基准对照记录。第二次对照记录后，将第一次剂量的测试物以0.2mL的体积输注到颈静脉导管内，输注30秒。3分钟后，开始定步，并进行新的记录。前次给药5分钟后，施用下一次剂量的测试物。在每个实验期间连续给药6-10次。数据分析在该分析中测定的多个变量当中，选择3个变量作为比较和选择活性化合物的最重要变量。所选的3个变量是在定步期间在75％再极化的MAP持续时间，在定步期间的心房-心室(AV)传导时间(定义为心房跳动与心室MAP开始之间的时间间隔)，和心搏率(定义为窦节律期间的RR间隔)。测定心脏收缩和心脏舒张血压，以判断麻醉动物的血动力学状态。此外，检查ECG变化以评价心律失常和/或形态改变。
将两个对照记录的平均数设定为0，测试物连续给药后记录的作用以相对于该值的变化百分比表示。通过将这些百分比值相对于每个记录前施用的累积剂量绘图，可构建剂量-反应曲线。以这种方法，每个实验产生3条剂量反应曲线，一条是关于MAP持续时间，一条是关于AV传导时间，一条是关于窦频率(RR时间间隔)。计算用一种测试物进行的所有实验的平均曲线，并从平均曲线中推导出效力值。在这些实验中的所有剂量-反应曲线都是通过线性连接所获得的数据点来构建的。使用与基准相比将MAP持续时间延长10％的累积剂量作为评价测试物的III类电生理学效力的指数(D10)。测试B用作检测延迟整流器K流的阻断剂的模型的糖皮质激素处理的小鼠成纤维细胞基于糖皮质激素处理的小鼠成纤维细胞的膜电位改变，使用基于微量滴定板的筛选方法测定K通道阻断的IC50。使用bisoxonol染料DiBac4(3)的荧光测定糖皮质激素处理的小鼠成纤维细胞的膜电位，该荧光能够用荧光激光成象板读数器(FLIPR)可靠地测定。通过暴露于糖皮质激素地塞米松(5μm)24小时来诱导小鼠成纤维细胞中的延迟整流器钾通道的表达。阻断这些钾通道会将成纤维细胞去极化，导致DiBac4(3)荧光增加。
小鼠1tk成纤维细胞(L-细胞)购自American Type CultureCollection(ATCC，Manassa，VA)，并在补充下列组分的Dulbeccos改性eagle培养基中培养胎牛血清(5％vol/vol)、青霉素(500单位/mL)、链霉素(500μg/mL)和L-丙氨酸-L-谷氨酰胺(0.862mg/mL)。使用胰蛋白酶(0.5mg/mL，在不含钙的磷酸盐缓冲盐水中，Gibco BRL)让细胞每3-4天传代一次。试验前3天，将细胞悬浮液以25000个细胞/孔的量吸移到底部透明的黑色塑料96-孔板(Costar)中。
使用荧光探针DiBac4(3)(DiBac Molecular probes)来测定膜电位。DiBac4(3)主要在488nM吸收，并在513nM发射。DiBac4(3)是bisoxonol，因此在pH7带负电荷。由于其负电荷，DiBac4(3)越过膜的分布取决于跨膜电位如果细胞去极化(即相对于细胞外，细胞内变得有较少负电荷)，则细胞内的DiBac4(3)浓度将由于静电力而增加。一旦在细胞内，DiBac4(3)分子就可以与脂质和蛋白结合，从而引起荧光发射增加。因此，DiBac4(3)荧光增强将反映出去极化。DiBac4(3)荧光改变可通过FLIPR检测。
在每个实验前，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)将细胞洗涤4次以除去所有培养基。然后在35℃用5μm DiBac4(3)(在180μL PBS中)处理细胞。一旦达到稳定的荧光(通常10分钟后)，即使用FLIPR′s内96孔吸移系统加入20μL测试物。每隔20秒测定一次荧光，测定10分钟。所有实验都是在35℃进行，这是因为延迟整流器钾通道电导率和DiBac4(3)荧光都具有高的温度敏感性。在第二个96孔板中，在含有5μM DiBac4(3)的PBS中配制测试物。配制的测试物的浓度是实验所需浓度的10倍，在实验期间当加入测试物时再将其作1∶10的稀释。使用Dofetilide(10μM)作为阳性对照，即测定荧光的最大增强。
使用Graphpad Prism程序(Graphpad SoftwareInc.，San Diego，CA)进行用于测定IC50值的曲线拟合。测试C测试化合物的代谢稳定性进行体外筛选以测定本发明化合物的代谢稳定性。
使用以NADPH作为辅因子的得自狗、人、兔子和大鼠的肝脏S-9级分。测定条件如下S-9(3mg/mL)、NADPH(0.83mM)、Tris-HCl缓冲液(50mM)pH7.4、和10μm测试化合物。
通过加入测试化合物来开始反应，并在0、1、5、15和30分钟后通过将样本中的pH增加至10以上(NaOH；1mM)来终止反应。提取溶剂后，通过LC(荧光/UV检测)相对于内标测定测试化合物的浓度。
计算30分钟后(和因此t1/2)剩余的测试化合物的百分比，并用作代谢稳定性的量度标准。
通过下述实施例举例说明本发明。
根据光谱解释是否方便，在光谱中可能指出了或没有指出旋转异构体。除非另有说明，否则化学位移都是以ppm给出的，其中是使用溶剂作为内标。实施例12-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(i)2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯将2-溴乙基胺氢溴酸盐(10.0g，0.049mol)、NaOH(1.84g，0.046mol)、水(50mL)和THF(200mL)的混合物冷却至0℃。向该混合物中缓慢地加入二碳酸二叔丁酯(10.1g，0.046mol)，然后在室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩，并将残余物溶解在DCM中。将该有机溶液用水洗涤，通过二氧化硅色谱纯化，用DCM洗脱，获得了5.6g(50％)本标题化合物。(ii)4-[3-(3，7-二氯杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈将HCl-饱和的EtOAc(600 mL)加到7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(62g；参见国际专利申请PCT/SE98/02276的实施例2)在EtOAc(600mL)内的溶液中，并将该混合物在室温搅拌4小时。减压除去溶剂，将残余物溶解在MeCN(1.3L)中，并加入K2CO3(100g)。将该悬浮液搅拌12小时，并过滤。将滤液浓缩，以90％的产率获得了本标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ 28.9，29.2，32.3，50.9，57.7，60.8，62.1，66.0，71.2，104.0，115.3，119.1，133.9，162.1.(iii)2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯将4-[3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(参见上述步骤(ii)；7.7g，25.6mmol)和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(参见上述步骤(i)；5.7g，2.56mmol)和K2CO3(3.5g，2.56mmol)在CH3CN(50mL)中混合，并在60℃搅拌60小时。将该反应混合物过滤并蒸发。使用柱色谱纯化残余物(DCM用NH3(g)饱和的10-20％MeOH)，获得了8g(71％)本标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ28.4，29.6，30.3，32.0，36.9，54.8，58.4，58.6，59.5，64.8，71.1，78.8，104.1，115.3，119.2，133.9，156.4，162.2.FAB-MS(M+1)+＝445(m/z)实施例24-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈将4-[3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(参见实施例1(ii)；0.6g，2.0mmol)和1-氯频哪酮(0.27g，2.0mmol)以及K2CO3(0.27g，20mmol)在CH3CN中混合，并在60℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤并蒸发，获得了0.7g(90％)本标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ 26.2，30.0，30.6，31.9，43.5，55.1，57.3，57.6，59.2，59.8，61.7，64.8，71.1，103.9，115.3，119.2，133.9，162.3，212.2.FAB-MS(M+1)+＝400(m/z)实施例34-{3-[7-(2-乙基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(i)3，7-二苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-酮该子标题化合物是按照J.Org.Chem.，41(9)，1976，pp.1593-1597中描述的方法制得的。(ii)3，7-二苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷该子标题化合物是按照J.Org.Chem.，41(9)，1976，pp.1593-1597中描述的方法，使用3，7-二苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-酮(参见上述步骤(i))代替N-苄基-N′-甲基bispidone而制得的。(iii)3-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷将3，7-二苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(参见上述步骤(ii)；97g，6.4mmol)在无水乙醇(95％)中的溶液在5％Pd/C存在下于1atm氢化直至tlc表明反应已完全。通过经由Celite垫过滤来除去催化剂，将滤液减压浓缩，以定量产率获得了该子标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ30.1，33.4，36.0，52.5，59.6，64.3，126.9，128.3，128.7，138.8(iv)3-苄基-7-氰基-3，7-二氯杂二环[3.3.1]壬烷将3-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(参见上述步骤(iii)；20g，92mmol)溶解在乙醚(120mL)中。在0℃滴加溶解在乙醚(80mL)中的溴化氰(9.8g，92mmol)。将该混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌过夜，之后形成了白色沉淀。将乙醚蒸发。加入水和饱和Na2CO3(水)溶液。用乙醚萃取该混合物。分离出乙醚层，干燥(MgSO4)，获得了20.3g(91％)该子标题化合物。(v)3-苄基-7-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，铵盐将3-苄基-7-氰基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(参见上述步骤(iv)；10.2g，42mmol)、NaN3(2.92g，45mmol)、NH4Cl(2.41g，45mmol)和DMF(50mL)的混合物在100℃搅拌22小时。将DMF蒸发，加入甲苯并蒸发，获得了12g橙色粉末。通过制备反相HPLC纯化产物，获得了5.8g(46％)该子标题化合物。(vi)3-苄基-7-(2-乙基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷将3-苄基-7-(2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，铵盐(参见上述步骤(v)；4g，13mmol)、乙基碘(2.20mL，26mmol)和NaOH(0.62g，15.6mmol)的混合物回流2小时。将溶剂蒸发，通过快速色谱法纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，MeOH(NH3)0-32％)，获得了1.5g(37％)该子标题化合物。(vii)3-(2-乙基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷将3-苄基-7-(2-乙基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(参见上述步骤(vi)；0.5g，1.6mmol)溶解在乙醇(5mL，95％)中，并在5％Pd/C存在下于1atm氢化过夜。经由Celite垫过滤出催化剂，将残余物蒸发，获得了0.2g(56％)该子标题化合物。(viii)4-{3-[7-(2-乙基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈将4-(2-环氧乙烷基甲氧基)苄腈(参见国际专利申请WO 99/31100；0.18g，1mmol)和3-(2-乙基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(参见上述步骤(vii)；0.2g，0.9mmol)在异丙醇H2O(1.1mL，10∶1)中混合，并将混合物在60℃搅拌过夜。将溶剂蒸发，通过色谱法纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，MeOH(NH3)0-32％)，获得了0.28g(77％)本标题化合物。13CNMR(CD3CN)δ14.4，29.7，30.0，31.2，48.6，51.2，51.3，58.6，60.8，61.0，66.3，71.9，104.3，116.2，118.2，119.9，134.9，163.3，170.1.实施例44-{2-羟基-3-[7-(1，3-噻唑-2-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈将4-[3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(见上述实施例1(ii)；1g，3.3mmol)、2-溴噻唑(0.54g，3.3mmol)和K2CO3(0.91g，6.5mmol)在DMF(15mL)中混合。将该混合物在60℃搅拌过夜。将溶剂蒸发，加入甲苯，然后蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用NaOH溶液(2M)洗涤。分离出有机层，并干燥(Na2SO4)。通过色谱法纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯(1∶1))。产量0.57g(45％)。13C NMR(CDCl3)δ29.1，29.4，30.5，52.8，53.0，57.9，60.7，65.3，70.4，104.1，105.6，115.3，119.2，133.9，139.7，162.0，171.2.实施例5N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺(carboximidamide)(i)N′-氰基-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)亚氨基氨基甲酸(carbamimidoate)苯酯将3，4，5-三甲氧基苄基胺(1.08mL，6.3mmol)溶解在异丙醇(10mL)中。将该混合物冷却至0℃，然后分批加入氰基亚胺碳酸(cyanocarbonimidoate)二苯酯(1.5g，6.3mmol)。让该反应混合物达到室温，然后在室温搅拌过夜。过滤出所形成的沉淀，然后通过色谱法纯化，用DCM∶MeOH(梯度为100∶0-99∶1)洗脱。产量1.37g(63.5％)(ii)N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺将4-[3-(3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(见上述实施例1(ii)；1g，3.3mmol)和N′-氰基-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)亚氨基氨基甲酸苯酯(参见上述步骤(i)；1.13g，3.3mmol)与异丙醇(15mL)混合，然后在回流状态下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，过滤出所形成的产物。通过色谱法纯化产物(DCM∶MeOH(梯度为0-1％)，获得了1.67g(92％)本标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ29.0，29.3，31.2，47.9，50.9，51.3，56.1，57.1，60.0，60.7，61.3，65.6，70.6，103.9，105.1，115.2，118.3，119.1，133.2，133.9，137.4，153.3，160.2，161.9，176.3，176.4.实施例64-{3-氨基-4-[7-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁氧基}-苄腈(i)4-(3-丁烯基氧基)苄腈将4-氰基苯酚(30g，250mmol)与K2CO3(72.5g，525mmol)混合，并搅拌60分钟。滴加4-溴-1-丁烯(50g，370mmol)，然后将该反应混合物在60℃搅拌过夜。过滤出固体，然后将溶剂蒸发。将残余物溶解在DCM中，并用1NNaOH洗涤。分离出有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发，获得了37g(58％)该子标题化合物。(ii)4-[2-(2-环氧乙烷基)乙氧基]苄腈将4-(3-丁烯基氧基)苄腈(参见上述步骤(i)；37g，0.21mol)与mCPBA(61.6g，0.25mol)和DCM(700mL)混合，并在室温搅拌4小时。将该反应混合物过滤，加入2mL DMSO以破坏过量的mCPBA。将该混合物用NaHCO3洗涤，然后分离，干燥并蒸发，获得了38.7g(97％)该子标题化合物。(iii)4-(4-氨基-3-羟基丁氧基)苄腈将4-[2-(2-环氧乙烷基)乙氧基]苄腈(参见上述步骤(ii)；38.5g，204mmol)与氨水(1200mL，浓氨水)和异丙醇(450mL)混合。将该混合物在室温搅拌24小时。过滤出固体(副产物)，将溶剂蒸发，获得了39.1g(93％)该子标题化合物。(iv)4-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯将4-(4-氨基-3-羟基丁氧基)苄腈(参见上述步骤(iii)；34.3g，166mmol)溶解在THF∶H2O(600mL，8∶2)中。在0℃加入二碳酸二叔丁酯(36.3g，166mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发，获得了50g(100％)该子标题化合物(不用进一步纯化直接用于下一步骤)。(v)甲磺酸1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-(4-氰基苯氧基)丙基酯将4-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯(参见上述步骤(iv)；38.1g，120mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(10mol％)溶解在吡啶(200mL)中。将该混合物冷却至0℃。然后在0℃滴加甲磺酰氯(10.7mL，0.136mol)。让该混合物达到室温，然后将吡啶蒸发。加入DCM，将该溶液用2MHCl和水洗涤，然后干燥并蒸发。通过二氧化硅色谱纯化化合物，用DCM(5％乙酸乙酯)洗脱，获得了27g该子标题化合物。(vi)2-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-氮杂环丙烷甲酸叔丁酯将甲磺酸1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3-(4-氰基苯氧基)丙基酯(参见上述步骤(v)；25.3g，0.066mol)与硫酸氢四丁基铵(2.7g；7.8mmol)和DCM(170mL)混合。将该混合物冷却至0℃，并缓慢地加入NaOH(50％(水溶液))。然后让该混合物达到室温，之后加入水和DCM。分离出有机层，用水洗涤，干燥并蒸发，获得了该子标题化合物。产量19g(99％)。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。(vii)3-苄基-7-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷在0℃将丁磺酰氯滴加到3-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(参见上述实施例3(iii)；13g，60mmol)、K2CO3(60mmol)和MeCN(100mL)的混合物中。让该混合物达到室温，然后在室温搅拌过夜。经由二氧化硅塞将该反应混合物过滤，然后用乙酸乙酯洗脱，获得了15g(75％)该子标题化合物。(viii)3-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷将3-苄基-7-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(参见上述步骤(vii)；12.7g，38mmol)溶解在乙醇(150mL，95％)中，并在5％Pd/C存在下于1atm氢化过夜。TLC分析表明没有发生任何反应。过滤出催化剂，将入新的催化剂(5％Pd/C)和H2O(10mL)以及乙酸(2mL)。将该混合物在1atm氢化过夜。过滤出催化剂，加入2NNaOH，并用甲苯萃取该混合物。将该甲苯溶液蒸发，获得了8g(85％)该子标题化合物。(ix)1-{[7-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]甲基}-3-(4-氰基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯将2-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-氮杂环丙烷甲酸叔丁酯(参见上述步骤(vi)；1g，3.5mmol)与3-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(参见上述步骤(viii)；0.85g，3.5mmol)在异丙醇(25mL)中混合。将该混合物在60℃搅拌过夜。蒸发，并在二氧化硅上纯化残余物(DCM，2％ MeOH)，获得了1.5g(81％)该子标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t)，1.91(9H，s)，2.08(2H，m)，2.1(2H，m)，2.2(2H，m)，2.4(2H，s(宽))，2.6(2H，m)，2.8(2H，d)，2.9(2H，dd)，3.3-3.6(6H，m)，4.3(3H，m)，4.6(2H，m)，5.7(1H，s(宽))，7.4(2H，dd)，8.0(2H，dd).(x)4-{3-氨基-4-[7-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁氧基}苄腈将1-{[7-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]甲基}-3-(4-氰基苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(参见上述步骤(ix)；0.9g，1.7mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)。在0℃加入用HCl(g)饱和的乙酸乙酯(50mL)。让所得混合物达到室温，保持2小时。将溶剂蒸发，将所得残余物溶解在水中，获得了溶液，将其冷冻干燥。获得了本标题化合物的二盐酸盐。ES-MS(M+H)+＝435(m/z)实施例7下文中列出的化合物是按照本文所述方法或类似于本文所述的方法制得的，否则是按照下述方法制得的将适当的3-或7-未取代的bispidine(溶解在CHCl3中)与2当量合适的亲电子试剂(溶解在CH3CN中)在碱(2.5当量K2CO3)存在下反应。将该反应混合物温热至50-100℃。当反应完成时(通过质谱分析确定的)，过滤出无机盐，并将该反应混合物加到离子交换固相提取塞(CBA)上。用CHCl3洗涤该塞子，最后用CHCl3∶MeOH∶Et3N(8∶1∶1)洗脱产物。通过HPLC和MS分析产物。通过制备性HPLC纯化纯度小于90％的化合物。
当记录时，化合物的质谱在括号内4-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈；4-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9-(1，2-亚乙二氧基)-3，7二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈；4-{3-[7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9，9-二(丙硫基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；3，7-二(4-硝基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；4-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-9，9-四亚甲基-3，7二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈；4-{2-[7-(4-氰基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙基}苄腈；N-{4-[(7-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)甲基]苯基}甲磺酰胺；4-氰基-N-[2-(7-{2-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]乙基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙基]苯甲酰胺；4-(2-{7-[2-(4-氰基苯基)-2-羟基乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-1-羟基乙基)苄腈；4-{3-[(3，7-二苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)(甲基)氨基]-2-羟基丙氧基}苄腈；2-[(7-{[6-氰基-4-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)甲基]-4-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲腈；4-[2-羟基-3-(7-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈；2-[(7-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)甲基]-4-(甲基磺酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲腈；4-[3-(7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈；4-{2-羟基-3-[7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈；
4-[((2R)-3-{7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈；4-[((2S)-3-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈；4-[3-(7-丁酰基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈；4-{3-[7-(乙基磺酰基)-3，7二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；4-[((2S)-3-{7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈；4-{[(2S)-2-羟基-3-(7-丙酰基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}苄腈；4-{[(2R)-2-羟基-3-(7-丙酰基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}苄腈；2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-乙基-2-氧代乙酰胺；2-{7-[(2R)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-乙基-2-氧代乙酰胺；(1S)-2-(7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1-[(4-氰基-苯氧基)甲基]乙基氨基甲酸叔丁酯；(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[(乙基氨基)硫代羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯；7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-乙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-硫代甲酰胺；(1S)-1-({7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}羰基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯；2-(4-氰基苯氧基)-1-{[7-(乙基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]甲基}乙基叔丁基氨基甲酸酯；4-[((2S)-3-{7-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈；4-{[(2S)-2-羟基-3-(7-{[(2S)-5-氧代吡咯烷基]羰基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙基]氧基}苄腈；
N-(5-氰基-2-{3-[7-(乙基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苯基)-N′-乙基脲；N-(2-{2-氨基-3-[7-(乙基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}-5-氰基苯基)-N′-乙基脲；4-{3-[7-(3，3-二甲基丁酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-氧代乙基)乙酰胺；(1S)-2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯；4-[((2S)-3-{7-[(2S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙基)氧基]苄腈；2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(m/z＝463)；2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(m/z＝344)；4-{3-[7-(2-氨基乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝345)；N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-硝基苯甲酰胺(m/z＝494)；4-氨基-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯甲酰胺(m/z＝464)；N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯甲酰胺(m/z＝542)；4-(乙酰基氨基)-N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯甲酰胺(m/z＝506)；2-[7-(2-{[4-(乙酰基氨基)苯甲酰基]氨基}乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基乙酸酯(m/z＝548)；4-(3-{7-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝425)；4-{2-羟基-3-[7-(2-异丙基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝412)；4-(2-羟基-3-{7-[(5-甲基-3-异噁唑基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝411)；4-[3-(7-{[3-(叔丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(m/z＝466)；4-(2-羟基-3-{7-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝428)；4-[3-(7-氰基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-2-羟基丙氧基]苄腈(m/z＝327)；2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-氧代乙酰胺(m/z＝373)；N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(m/z＝644)；4-{[7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]磺酰基}苄腈(m/z＝404)；4-{2-羟基-3-[7-(1-苯基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝446)；4-{2-羟基-3-[7-(1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝384)；4-{2-羟基-3-[7-(2-甲基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝384)；N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-环丙基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺；{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}磺酰基硫代氨基甲酸(carbamothioate)(S-丙基)酯(m/z＝483)；4-((E)-3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-3-氧代-1-丙烯基)苄腈(m/z＝457)；{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}硫代羰基氨基甲酸乙酯；4-(2-羟基-3-{7-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)甲基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈；2-{7-[2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(m/z＝444)；3-[({7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}硫代羰基)氨基]丙酸叔丁酯；2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(m/z＝428)；4-(3-{7-[(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈；4-(3-{7-[(E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝450)；2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-N-异丙基乙酰胺(m/z＝401)；4-({(2 S)-3-[7-(环丙基甲基)-9，9-四亚甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙基}氧基)苄腈(m/z＝410)；N-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酸(carboximidoate)苯酯(m/z＝446)；4-{[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]羰基}苄腈(m/z＝420)；4-{3-[7-(3-氨基-1 H-1，2，4-三唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝384)；N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(2-羟基乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺(m/z＝413)；3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-1-甲基-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯；N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-[(5-羟基-1，3，3-三甲基环己基)甲基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺(m/z＝523)；4-[2-羟基-3-(7-{2-羟基-3-[(2-甲基-1-氧代-1，2-二氢-4-异喹啉基)氧基]丙基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈；4-(3-{7-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝502)；4-(3-[7-(苄基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝456)；4-{3-[7-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝422)；7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N，N-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-磺酰胺；4-{3-[7-(3-氨基丁酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基-丙氧基}苄腈；4-{3-[7-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-4-嘧啶基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝440)；N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基-N-(2-甲氧基乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺(m/z＝427)；4-{2-羟基-3-[7-(2，2，2-三氟乙酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝398)；4-{2-羟基-3-[7-(3，3，3-三氟丙酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈；N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺(m/z＝523)；N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基-N-异丙基-N-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺(m/z＝425)；N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺；N′-氰基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-甲亚胺酰胺(m/z＝547)；4-(2-羟基-3-{7-[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝507)；4-(2-羟基-3-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝446)；
4-(2-羟基-3-{7-[(三氟甲基)磺酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝434)；4-{2-羟基-3-[7-(2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈(m/z＝372)；4-{3-[7-(2-呋喃甲酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝396)；4-[2-羟基-3-(7-{[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈(m/z＝525)；N-[4-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙酰基)苯基]甲磺酰胺(m/z＝513)；4-[2-羟基-3-(7-{[2-(4-吗啉基)乙基]磺酰基}-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]苄腈；4-{3-[7-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；3，7-二[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-7-氮杂-3-氮鎓二环[3.3.1]壬-3-酸盐(m/z＝493)；4-(3-{7-[(3-氟苯基)磺酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝460)；4-{3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝466)；4-[4-(7-丁酰基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝506)；4-[4-[7-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝556)；4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝534)；4-[4-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝600)；4-[4-(7-丁酰基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丁基]苄腈(m/z＝354)；4-{2-[7-(丁基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝404)；
4-{4-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝382)；4-{4-[7-(3，4-二.甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝448)；4-[2-(7-丁酰基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]苄腈(m/z＝342)；4-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝370)；4-{2-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝436)；7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-硫代羧酸(O-乙基)酯；苄腈，4-[2-羟基-3-[7-[(四氢-3-噻吩基)磺酰基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基]-，S，S-二氧化物；4-({(2S)-2-氨基-3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氧基)苄腈；4-{2-[7-(1，3-噻唑-2-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝355)；4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[7-(1，3-噻唑-2-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝519)；4-({3-[7-(1，3-噻唑-2-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z＝417)；4-氰基-N-{3-[7-(1，3-噻唑-2-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯甲酰胺(m/z＝396)；4-{3-[7-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝356)；4-{2-[7-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝326)；4-[4-[7-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝490)；4-({3-[7-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝339)；
4-{3-[7-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝438)；4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-丙基}氨基)苄腈(m/z＝383)；4-(4-(4-氰基苯基)-1-{2-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-5-基)苄腈(m/z＝535)；4-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝482)；4-(2-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝374)；N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基]-N′-甲基脲(m/z＝460)；4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝387)；4-[4-(4-氰基苯基)-1-(2-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-基]苄腈(m/z＝539)；4-{3-[7-(4-氟苄基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈(m/z＝410)；4-{2-[7-(4-氟苄基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝380)；4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[7-(4-氟苄基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝544)；4-({3-[7-(4-氟苄基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝393)；4-({3-[7-(4-氟苄基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z＝442)；4-氰基-N-{3-[7-(4-氟苄基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯甲酰胺(m/z＝421)；4-{3-[7-(4-氟苄基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝492)；
4-{2-羟基-3-[7-(异丙基磺酰基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}苄腈；4-{3-[7-(1-氰基乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}苄腈；4-{2-[7-(1-氰基乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈；4-[4-[7-(1-氰基乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝489)；4-{3-[7-(2-氰基丙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝451)；4-({3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝449)；4-({3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z＝498)；4-(4-(4-氰基苯基)-1-{2-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-5-基)苄腈(m/z＝601)；4-氰基-N-{3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯甲酰胺(m/z＝477)；4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈(m/z＝548)；4-(4-(4-氰基苯基)-1-{2-氧代-2-[7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙基}-1H-吡唑-5-基)苄腈(m/z＝549)；4-氰基-N-{3-[7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯甲酰胺(m/z＝425)；4-(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯(benzodioxin)-6-基)-2-氧代乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝478)；4-[(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝461)；4-(3-{7-[3-(乙基磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈(m/z＝436)；4-(1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-{7-[3-(乙基磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丁基)苄腈(m/z＝570)；N-{2-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基}-N′-甲基脲(m/z＝526)；4-[1-(2-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-氧代乙基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基]苄腈(m/z＝605)；4-({3-[7-(1，3-噻唑-2-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈(m/z＝368)；4-{2-羟基-3-[7-(1，3-噻唑-2-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝467)；N-(2-(4-氰基苯氧基)-1-{[7-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]甲基}乙基)-N′-甲基脲(m/z＝412)；4-({3-[7-(环丙基甲基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z＝388)；4-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙酰基)苄腈；N-(2-(4-氰基苯氧基)-1-{[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]甲基}乙基)-N′-甲基脲(m/z＝456)；4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}磺酰基)苄腈(m/z＝432)；4-氰基-N-{3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯甲酰胺(m/z＝411)；4-(2-羟基-3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)苄腈(m/z＝404)；4-(1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丁基)苄腈(m/z＝538)；4-[(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝436)；4-氰基-N-(3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯甲酰胺(m/z＝415)；4-(2-羟基-3-{7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙氧基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝486)；N-{2-[7-(1-氰基乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙基}-N′-甲基脲；4-氰基-N-{3-[7-(2-氰基丙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}苯甲酰胺(m/z＝380)；N-(2-(4-氰基苯氧基)-1-{[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]甲基}乙基)-N′-甲基脲(m/z＝522)；4-{3-[7-(3，4-二甲氧基苯乙基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]-2-羟基丙氧基}-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝548)；4-{2-[7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]乙氧基}苄腈(m/z＝384)；4-{2-羟基-3-[7-(4-氧代庚基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙氧基}-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝496)；N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基]-N′-甲基脲(m/z＝496)；4-[(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝510)；4-[4-(4-氰基苯基)-1-(2-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-基]苄腈(m/z＝510)；4-氰基-N-(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯甲酰胺(m/z＝489)；4-(3-{7-[2-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-氧代乙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝560)；4-(2-{7-[3-(乙基磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝406)；
N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-({7-[3-(乙基磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}甲基)乙基]-N′-甲基脲(m/z＝492)；4-[(3-{7-[3-(乙基磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝419)；4-[(3-{7-[3-(乙基磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝468)；4-[4-(4-氰基苯基)-1-(2-{7-[3-(乙基磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-氧代乙基)-1H-吡唑-5-基]苄腈(m/z＝571)；4-氰基-N-(3-{7-[3-(乙基磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯甲酰胺(m/z＝447)；4-(3-{7-[3-(乙基磺酰基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝518)；4-(2-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙氧基)苄腈(m/z＝440)；4-[4-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]苄腈(m/z＝604)；4-[(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基]苄腈(m/z＝453)；4-[(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}丙基)磺酰基]苄腈(m/z＝502)；4-(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(m/z＝552)；4-(3-{7-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}-2-羟基丙氧基)苄腈；N-(2-(4-氰基苯氧基)-1-{[7-(1，3-噻唑-2-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]甲基}乙基)-N′-甲基脲(m/z＝441)；4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[7-(2-乙基-2 H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丁基}苄腈；和4-({3-[7-(2-乙基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苄腈。实施例8在上述测试A中测定上述实施例的标题化合物，结果发现它们表现出至少6.0的D10值。实施例9在上述测试B中测定上述实施例的标题化合物，结果发现它们表现出至少5.5的pIC50值。缩写Ac＝乙酰基API＝常压电离(关于MS)aq.＝含水的br＝宽峰(关于NMR)Bt＝苯并三唑t-BuOH＝叔丁醇CI＝化学电离(关于MS)mCPBA＝间氯过苯甲酸d＝双峰(关于NMR)DBU＝二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DCM＝二氯甲烷dd＝双双峰(关于NMR)DMAP＝4-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜EDC＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯eq.＝当量ES＝电子喷雾(关于MS)FAB＝快速原子轰击(关于MS)h＝小时
HCl＝盐酸HEPES＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HPLC＝高效液相色谱法IPA＝异丙醇(丙-2-醇)m＝多重峰(关于NMR)Me＝甲基MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇min.＝分钟m.p.＝熔点MS＝质谱NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原型OAc＝乙酸盐Pd/C＝披钯炭q＝四重峰(关于NMR)rt＝室温s＝单峰(关于NMR)t＝三重峰(关于NMR)TEA＝三乙胺THF＝四氢呋喃tlc＝薄层色谱法前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常的含义正、仲、异和叔。
权利要求
1.式I化合物或其可药用衍生物 其中R1代表式Ia所示结构片段 R4代表H、卤素、C1-4烷基、-D-OR7、-D-N(R8)R9，或者R4与R5一起代表＝O；R5代表H、C1-4烷基，或者R5与R4一起代表＝O；D代表一个键或C1-4亚烷基；R7代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(R11a)R11b；R8代表H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R10a、-C(O)OR10、-S(O)2R10c、-[C(O)]nN(R11a)R11b或-C(NH)NH2；R9代表H、C1-6烷基、-E-芳基、或-C(O)R10d；在每次使用时，E代表一个键或C1-4亚烷基；在每次使用时，R10a至R10d分别独立地代表C1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、芳基和Het2)、芳基、Het3，或者R10a和R10d独立地代表H；在每次使用时，R11a和R11b分别独立地地代表H、C1-6烷基(任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、芳基和Het4)、芳基、Het5，或者R11a和R11b一起代表C3-7亚烷基，其中所述亚烷基可任选被氧原子间隔；n代表1或2；A代表-G-、-J-N(R12)-或-J-O-(其中在后两个基团中，J连接在bispidine氮原子上)；B代表-L-、-L-N(R13)-、-N(R13)-L-、-L-S(O)p-或-L-O-(其中在后两个基团中，L连接在携带R4和R5的碳原子上)；G代表一个键或C1-6亚烷基；J代表C2-6亚烷基；L代表一个键或C1-4亚烷基；p代表0、1或2；R12和R13独立地代表H或C1-4烷基；R6代表芳基、Het6(这两个基团都任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端(如果适当的话)-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR14a作为末端)、C1-6烷氧基、芳基、Het7、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h、-N(R15i)C(O)N(R15j)R15k、-N(R15m)S(O)2R14b、-S(O)qR14c、-OS(O)2R14d和-S(O)2N(R15n)R15p)，或者当R4和R5一起代表＝O时，R6可代表C1-6烷基；q代表0、1或2；R2代表-CN、Het8、-C(O)R16、-C(S)OR17、-C(S)N(R18)R19、-[C(O)]2N(R20a)R2b、-[C(O)]2OR21、-S(O)2R22、-S(O)2N(R23)R24、-C(＝N-CN)N(R25)R26、-C(＝N-CN)OR27或C1-12烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端-C(O)R28、-C(O)N(R29a)R29b、-N(R30)R31、-OR32、-S(O)rR33、卤素、-CN、硝基、芳基和Het9)；R16代表H、芳基、Het10或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、-N(R34)R35、芳基和Het11)；R34代表H、C1-6烷基、芳基、Het12、-C(O)R36a或-C(O)OR36b；R18代表H、芳基、Het13、-C(O)R36a、-C(O)OR36b或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、-C(O)R36a和-C(O)OR36b)；R22代表Het14、芳基、或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、Het15和芳基)；R23代表H、C1-6烷基、芳基、Het16、-C(O)R36a、-C(O)OR36b或-C(O)SR36b；R25代表H或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、-CN、C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端C1-4烷基和-OH)、C1-6烷氧基和芳基)；R27代表C1-6烷基或芳基；R28代表H、C1-6烷基、芳基或Het17；R29a和R29b独立地代表H、C1-6烷基、芳基或Het18；R30代表H、C1-6烷基、芳基、Het19、-C(O)R37a、-C(O)OR37b或-C(O)N(R37c)R37d；R31代表H、C1-6烷基、芳基或Het20；R32代表H、C1-6烷基、芳基、Het21、-C(O)R37a、-C(O)OR37b或-C(O)N(R37c)R37b；R33代表C1-6烷基、芳基或Het22；r代表0、1或2；在每次使用时，R36a和R36b分别独立地代表C1-6烷基，或者R36a代表H；在每次使用时，R37a至R37d分别独立地代表C1-6烷基、芳基或Het23，或者R37a、R37c和R37b独立地代表H；在每次使用时，Het1-Het23独立地代表包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-12元杂环基；R3a和R3b独立地代表H、C1-4烷基、-OR38a、-SR39b、-N(R39)R38c，或者R3a和R3b一起代表C3-5亚烷基、-O-Z-O-、-O-Z-S-或-S-Z-S-；R39代表H、C1-6烷基或如上所定义的式Ia所示结构片段；Z代表任选被一个或多个C1-4烷基取代的C2-3亚烷基；R41-R46独立地代表H或C1-3烷基；R14a-R14d、R17和R21独立地代表C1-6烷基；R15a-R15p、R19、R20b、R24、R26、R35、R38a和R38a-R38c独立地代表H或C1-6烷基；其中除非另有说明，否则每个芳基和Het(Het1-Het23)基团可任选被取代；条件是(a)当R1代表式Ia所示结构片段，并且其中R4和R5一起代表＝O；A代表一个键时，则B不代表一个键、-N(R13)-L-(其中基团-N(R13)-连接在携带R4和R5的碳原子上)、-N(R13)-、-S(O)p-或-O-；(b)当R5代表H或C1-4烷基；并且A代表-J-N(R12)-或-J-O-时，则B不代表-N(R13)-L-、-N(R13)-、-S(O)p-或-O-；(c)当R4代表-D-OR7、-D-N(R8)R9，并且其中D代表一个键时，则(i)A不代表-J-N(R12)-或-J-O-；且(ii)B不代表-N(R13)-L-、-N(R13)-、-S(O)p-或-O-；(d)当R3a和R3b都代表H；并且R1代表未取代的苄基时，则R2不代表未取代的苄基或任选取代的苯甲酰基；和(e)所述化合物不是(i)N1-苯基-3-(7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)丙酰胺；(ii)3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6，8-二甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；(iii)3-苄基-7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基]-6-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；(iv)N-{2-(7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基)-1-[(4-氰基-苯氧基)甲基]乙基}甲磺酰胺；(v)3-苄基-7-[3-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基]-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；或(vi)7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-乙醇。
2.权利要求1的化合物，其中R4代表H、C1-2烷基、-OR7或N(H)R8，或者R4与R5一起代表＝O。
3.权利要求1或2的化合物，其中R5代表H，或者R5与R4一起代表＝O。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R7代表H、C1-4烷基、任选取代的苯基、-C(O)R10a、或-C(O)N(R11a)R11b。
5.权利要求1-3任一项的化合物，其中R8代表H、C1-4烷基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或-C(O)N(R11a)R11b。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中在每次使用时，R10a和R10b分别独立地代表C1-5烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素和苯基)、任选取代的苯基，或者R10a代表H。
7.权利要求4或5的化合物，其中在每次使用时，R11a和R11b分别独立地代表H或C1-5烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素和苯基)。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中A代表-G-或-J-N(R12)-。
9.权利要求8的化合物，其中G代表一个键或C1-4亚烷基。
10.权利要求1-8任一项的化合物，其中J代表C2-4亚烷基。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中B代表一个键、C1-4亚烷基、-L-N(H)-、-L-S(O)2-或-L-O-(在后三个基团中，L连接在携带R4和R5的碳原子上)。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中L代表C1-4亚烷基。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R6代表苯基、Het6(这两个基团都任选被一个或多个选自下列的取代基取代氰基、卤素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、任选取代的苯基、-N(H)R15b、-C(O)R15c、-C(O)N(H)R15f、-N(H)C(O)R15h、-N(H)C(O)N(H)R15k、-N(H)S(O)2R14b、-S(O)2R24c和-S(O)2N(R15n)R15p)，或者当R4和R5一起代表＝O时，R6可代表C1-5烷基。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中R2代表-CN、Het8、-C(O)R16、-C(S)OR17、-C(S)N(H)R18、-[C(O)]2N(H)R20b、-[C(O)]2OR21、-S(O)2R22、-S(O)2N(R23)R24、-C(＝N-CN)N(R25)R26、-C(＝N-CN)OR27或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端-C(O)R28、-C(O)N(H)R29b、-N(R30)R31、-OR32、-S(O)2R33、卤素、-CN、任选取代的苯基和Het9)。
15.权利要求14的化合物，其中R16代表任选取代的苯基、Het10或C1-6烷基(所述烷基任选是不饱和的和/或任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-CN、-N(H)R34和任选取代的苯基)。
16.权利要求15的化合物，其中R34代表H、C1-4烷基、-C(O)R36a或-C(O)OR36b。
17.权利要求14的化合物，其中R18代表H、-C(O)OR36b或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素和-C(O)OR36b)。
18.权利要求14的化合物，其中R22代表Het14、任选取代的苯基或C1-4烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、Het15和任选取代的苯基)。
19.权利要求14的化合物，其中R23代表H、C1-4烷基、-C(O)OR36b或-C(O)SR36b。
20.权利要求14的化合物，其中R25代表H或C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端卤素、-OH、C1-6烷基(所述烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代和/或以它们作为末端C1-4烷基和-OH)、C1-4烷氧基、萘基和任选取代的苯基)。
21.权利要求14的化合物，其中R27代表任选取代的苯基。
22.权利要求14的化合物，其中R28代表C1-5烷基、任选取代的苯基或Het17。
23.权利要求1-14或22任一项的化合物，其中R29b代表H、C1-4烷基或任选取代的苯基。
24.权利要求14、22和23任一项的化合物，其中R30代表H、任选取代的苯基、-C(O)R37a或-C(O)OR37b。
25.权利要求14或22-24任一项的化合物，其中R31代表H、C1-2烷基或任选取代的苯基。
26.权利要求14或22-25任一项的化合物，其中R32代表H、C1-4烷基(所述烷基任选被氧间隔)、任选取代的苯基或Het21。
27.权利要求14或22-26任一项的化合物，其中R33代表C1-6烷基或任选取代的苯基。
28.权利要求1-14或22-27任一项的化合物，其中在每次使用时，R37a和R37b分别独立地代表C1-5烷基、任选取代的苯基，或者R37a代表H。
29.权利要求1-28任一项的化合物，其中R3a和R3b独立地代表H、C1-2烷基、-SR38b、-N(R39)38c，或者R3a和R3b一起代表C3-4亚烷基或-O-Z-O-。
30.权利要求29的化合物，其中R39代表H、C1-2烷基或式Ia所示结构片段。
31.权利要求1-30任一项的化合物，其中Z代表C2-3亚烷基。
32.权利要求1-31任一项的化合物，其中R41-R46独立地代表H或C1-2烷基。
33.权利要求13或14的化合物，其中R14b、R14c、R17和R21独立地代表C1-4烷基。
34.权利要求13、14和29任一项的化合物，其中R15b-R15p、R20b、R24、R26、R38b和R38c独立地代表H或C1-5烷基。
35.权利要求1-34任一项的化合物，其中在苯基上的任选取代基是一个或多个选自下列的取代基氰基、卤素、硝基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、Het1、-NH2、-C(O)R15c、-C(O)N(H)R15f、-N(H)C(O)R15h、-N(H)C(O)N(H)R15k、-N(H)S(O)2R14b和-S(O)2N(R15n)R15p。
36.药物制剂，其中包含权利要求1-35任一项的化合物与可药用辅料、稀释剂或载体。
37.用于预防或治疗心律失常的药物制剂，它们包含权利要求1-35任一项的化合物。
38.用作药物的权利要求1-35任一项的化合物，但没有条件(e)。
39.用于预防或治疗心律失常的权利要求1-35任一项的化合物，但没有条件(e)。
40.权利要求1-35任一项的化合物作为活性组分在制备用于预防或治疗心律失常的药物中的应用，但没有条件(e)。
41.权利要求40的应用，其中所述心律失常是心房或心室心律失常。
42.预防或治疗心律失常的方法，所述方法包含给患有或易于患有该病症的人施用治疗有效量的权利要求1-35任一项的化合物，但没有条件(e)。
43.制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包含(a)将相应的式II化合物 其中R2、R3a、R3b和R41-R46如权利要求1所定义，与式III化合物反应 其中L1代表离去基团，且R4、R5、R6、A和B如权利要求1所定义；(b)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，A代表C2亚烷基，且R4与R5一起代表＝O的式I化合物，将如上所定义的相应式II化合物与式IV化合物反应 其中R6和B如权利要求1所定义；(c)对于其中R3a或R3b代表-N(R39)R38c，且R39代表式Ia所示结构片段的式I化合物，将其中R3a或R3b(如果适当的话)代表-N(H)R38c、R38c如权利要求1所定义的相应式I化合物与如上所定义的式III化合物反应；(d)对于其中R1代表式Ia所示结构，A代表CH2，且R4代表-OH或-N(H)R8的式I化合物，将如上所定义的相应式II化合物与式V化合物反应 其中X代表O或N(R8)，且R5、R6、R8和B如权利要求1所定义；(e)对于其中R3a或R3b代表-N(R39)R38c，R39代表式Ia所示结构片段，A代表CH2，且R4代表-OH或-N(H)R8的式I化合物，将其中R3a或R3b(如果适当的话)代表-N(H)R38c、R38c如权利要求1所定义的相应式I化合物与如上所定义的式V化合物反应；(f)对于其中A代表C1-6亚烷基，B代表C1-4亚烷基，且R4和R5都代表H的式I化合物，将其中R4和R5一起代表＝O的相应式I化合物还原；(g)对于其中R4和R5都代表H，并且(1)A代表一个单键或-J-N(R12)，B代表C1-4亚烷基，或(2)A代表C1-6亚烷基，且B代表N(R13)或-N(R13)-L-的式I化合物，将其中R4与R5一起代表＝O的相应式I化合物还原；(h)对于其中A代表C1-6亚烷基，B代表一个键、C1-4亚烷基、-L-N(R13)-、-L-S(O)p-或-L-O-(其中在后三个基团中，L代表C1-4亚烷基)，R4代表OH，且R5代表H的式I化合物，将其中R4与R5一起代表＝O的相应式I化合物还原；(i)对于其中R3a和R3b都代表H的式I化合物，将相应的式VI化合物还原， 其中R1、R2和R41-R46如权利要求1所定义，并且其中可将桥头C＝O基活化；(j)对于其中R3a和R3b当中有一个代表H，另一个代表-OH的式I化合物，将如上所定义的相应式VI化合物还原；(k)对于其中R3a和R3b都代表-OR38a或-SR38b，或者R3a和R3b一起代表-O-Z-O-、-O-Z-S-或-S-Z-S-的式I化合物，将如上所定义的相应式VI化合物与其中R38a、R38b和Z如权利要求1所定义的式HOR38a、HSR38b、HO-Z-OH、HO-Z-SH或HS-Z-SH(如果适当的话)化合物反应；(1)对于其中R3a和R3b当中有一个代表-NH2，另一个代表H的式I化合物，将式VII化合物还原， 其中R1、R2和R41-R46如权利要求1所定义；(m)对于其中一个或两个R3a和R3b代表-N(R39)R38c，一个或两个R39和R38c代表C1-6烷基的式I化合物，将其中R3a和/或R3b代表-N(R39)R38c(如果适当的话)、且R39和/或R38c(如果适当的话)代表H的相应式I化合物用式VIII化合物烷基化Ra-L1VIII其中Ra代表C1-6烷基，且L1如上所定义；(n)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，且B代表-L-O-的式I化合物，将式IX化合物 其中R2、R3a、R3b、R4、R5、R41-R46、A和L如权利要求1所定义，与式X化合物反应，R6OH X其中R6如权利要求1所定义；(o)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，A代表C1-6亚烷基，且B代表-N(R13)-L-(其中基团-N(R13)-连接在携带R4和R5的碳原子上)的式I化合物，将式XI化合物 其中Aa代表C1-6亚烷基，且R2、R3a、R3b、R4、R5、R13和R41-R46如权利要求1所定义，与式XII化合物反应R6-L-L2XII其中L2代表离去基团，且R6和L如权利要求1所定义；(p)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，且R4代表-D-NH2的式I化合物，将相应的式XIII化合物还原， 其中R2、R3a、R3b、R5、R6、R41-R46、A、B和D如权利要求1所定义；(q)对于其中R4代表-D-N(R9)C(O)NH(R11b)的式I化合物，将其中R4代表-D-N(R9)H的相应式I化合物与式XIV化合物反应，R11bN＝C＝OXIV其中R11b如权利要求1所定义；(r)对于其中R4代表-D-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物，将其中R4代表-D-NH2的相应式I化合物与草酸二酰胺反应；(s)对于其中R4代表-D-N(R8)R9，R8和R9如权利要求1所定义，条件是R8不代表H的式I化合物，将其中R4代表-D-N(H)R9的相应式I化合物与式XV化合物反应R8a-L3XV其中R8a代表如权利要求1所定义的R8，除了其不代表H，且L3代表离去基团；(t)对于其中R4代表-D-OR7，R7代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het1的式I化合物，将其中R4代表-D-OH的相应式I化合物与式XVI化合物反应，R7aOHXVI其中R7a代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het1，其中Het1如权利要求1所定义；(u)对于其中R1代表式Ia所示结构片段，R4代表-D-OR7(其中R7代表C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het1)的式I化合物，将相应的式XVII化合物 其中R2、R3a、R3b、R5、R6、R41-R46、A、B和D如权利要求1所定义，且L2如上所定义，与如上所定义的式XVI化合物反应；(v)对于其中R4代表-D-OR7，R7如权利要求1所定义，条件是其不代表H的式I化合物，将其中R4代表-D-OH的相应式I化合物与式XVIII化合物反应，R7b-L4XVIII其中R7b代表如权利要求1所定义的R7，除了其不代表H，且L4代表离去基团；(w)对于其中R4代表卤素的式I化合物，使用合适的卤化剂将其中R4代表-OH的相应式I化合物取代；(x)将相应的式XIX化合物 其中R1、R3a、R3b和R41-R46如权利要求1所定义，与式XX化合物反应，R2-L5XX其中L5代表离去基团，且R2如权利要求1所定义；(y)对于其中R2代表C1-12烷基，所述烷基在C-2碳(相对于bispidine氮)上被OH或N(H)R30取代，并任选被一个或多个如权利要求1中关于R2所述的进一步的取代基取代的式I化合物，将如上所定义的式XIX化合物与式XXA化合物反应 其中Xa代表O或N(R30)，且R2a代表C1-10烷基，所述烷基任选被一个或多个如权利要求1中关于R2所述的取代基取代；(z)对于其中R2代表四唑-5-基的式I化合物，将其中R2代表-CN的相应式I化合物与叠氮化物离子源反应；(aa)对于是bispine-氮N-氧化物衍生物的式I化合物，在合适的氧化剂存在下将相应式I化合物的相应bispidine氮氧化；(ab)对于是C1-4烷基季铵盐衍生物、并且所述烷基连接在bispidine氮上的式I化合物，将相应式I化合物与式XXI化合物在bispidine氮上进行反应，Rb-L2XXI其中Rb代表C1-4烷基，且L2如上所定义；(ac)将R6上的一个取代基转化成另一取代基；(ad)将一个R2基团转化成另一R2基团；或者(ae)将被保护的权利要求1所定义的式I化合物的衍生物脱保护。
44.如权利要求43中所定义的式II化合物或其被保护的衍生物。
45.如权利要求43中所定义的式VI化合物或其被保护的衍生物。
46.如权利要求43中所定义的式VII化合物或其被保护的衍生物。
47.如权利要求43中所定义的式IX化合物或其被保护的衍生物。
48.如权利要求43中所定义的式XI化合物或其被保护的衍生物。
49.如权利要求43中所定义的式XIII化合物或其被保护的衍生物。
50.如权利要求43中所定义的式XVII化合物或其被保护的衍生物。
51.如权利要求43中所定义的式XIX化合物(条件是R3a和R3b当中至少有一个代表-N(R39)R38c，其中R39代表如权利要求1所定义的式Ia所示结构片段)或其被保护的衍生物。
52.式XXII化合物或其被保护的衍生物 其中R3a、R3b和R41-R46如权利要求1所定义(条件是R34和R3b当中至少有一个代表-N(R39)R38c，其中R39代表如权利要求1所定义的式Ia所示结构片段)。
53.式XXIII化合物或其被保护的衍生物 其中R2和R41-R46如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，其中R
文档编号C07DGK1440407SQ0181247
公开日2003年9月3日 申请日期2001年7月4日 优先权日2000年7月7日
发明者K·安德松, A·比约尔雷, M·比约尔斯尼, F·庞滕, G·斯特兰德伦德, P·斯文松, L·托蒂 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司