专利名称：环戊二烯并吲哚、含有这类化合物的组合物及治疗方法
技术领域：
本发明背景本发明涉及一类化合物及其用于治疗前列腺素介导的疾病的方法，及其某些药用组合物。更具体而言，本发明的化合物在结构上不同于类固醇、抗组胺药或肾上腺素激动剂，并且为D-型前列腺素的鼻和肺充血效应的拮抗剂。
两篇综述性文章描述了前列腺素类受体以及最常用的选择性激动剂和拮抗剂的特性和治疗关系EicosanoidsFrom Biotechnology toTherapeutic Applications，Folco，Samuelsson，Maclouf，和Velo编著，Plenum Press，New York，1996，第14章，137-154页和Journal of LipidMediators and Cell Signalling，1996，14，83-87页。T.Tsuri等人编写的出版于1997年的Journal of Medicinal Chemistry，第40卷，第3504-3507页的一篇论文认为PGD2为一种在各种过敏性疾病如过敏性鼻炎、特应性哮喘、特应性结膜炎和特应性皮炎中的重要的介质。近来，Matsuoka等人在Science(2000)，2872013-7页上发表的一篇论文将PGD2描述为一种过敏性哮喘的重要介质。另外，一些专利如US 4,808,608认为前列腺素拮抗剂适用于治疗过敏性疾病，尤其是过敏性哮喘。在如欧洲专利申请837,052和PCT申请号WO98/25919以及WO99/62555中描述了PGD2拮抗剂。
美国专利4,808,608公开了作为前列腺素拮抗剂的四氢咔唑-1-烷酸衍生物。
欧洲专利申请468,785公开了化合物4-[(4-氯苯基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-7-(2-喹啉甲氧基)-环戊二烯并[b]吲哚-3-乙酸，据说它是一类白三烯生物合成的抑制剂。
美国专利3,535,326公开了具有下式的消炎化合物 本发明概述本发明提供了作为前列腺素受体拮抗剂的新化合物；更具体而言，它们为前列腺素D2受体(DP受体)拮抗剂。本发明化合物适用于治疗各种前列腺素介导的疾病；因此，本发明提供了一种使用此处所述新化合物以及含有它们的药用组合物来治疗前列腺素介导的疾病的方法。
本发明的详细描述本发明涉及具有下式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物及酯 式中R1、R2和R3各自独立选自下面的基团(1)氢，和(2)Rc，R4和R5各自独立选自下面的基团
(1)H、(2)F、(3)CN、(4)C1-6烷基、(5)ORa和(6)S(O)nC1-6烷基，其中所述各个烷基任选被卤素取代，或者在相同碳原子上的R4和R5可代表氧代基，或者在相同的碳原子上或相邻碳原子上的R4和R5一起形成含有0或1个选自N、S或O的杂原子的3-或4-元环，该环任选被一个或两个选自F、CF3和CH3的基团取代；R6选自下面的基团(1)H、(2)任选被一至六个独立选自ORa和卤素的基团取代的C1-6烷基，和(3)任选被一至四个卤素取代的杂环基；或者与相邻的碳原子相连的R5和R6一起形成含有0或1个选自N、S或O的杂原子的3-或4-元环，该环任选被一或两个选自F、CF3和CH3的基团取代；X选自下面的基团C＝O、SO2和C1-4烷基，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代；Ar为芳基或杂芳基，各自任选被一至四个独立选自RC的基团取代；Q为任选被一至六个独立选自下面的基团取代的C1-6烷基(1)卤素、(2)芳基、(3)杂芳基、(4)OH、(5)OC1-6烷基、(6)COOH、
(7)CONRaRb、(8)C(O)NSO2R7、(9)四唑基，其中芳基、杂芳基和烷基各自任选被一至六个独立选自卤素、CF3和COOH的基团取代，或者Q和R6一起形成任选含有选自N、S和O的杂原子的3-或4-元环，并且该环任选被一个或两个独立选自以下的基团取代(1)卤素，(2)氧代基，(3)ORa，(4)COOH，(5)C(O)NHSO2R7，和(6)四唑基，R7选自下面的基团(1)任选被一至六个卤素取代C1-6烷基，(2)芳基，和(3)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被卤素、OC1-5烷基、C1-5烷基取代，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代；Ra和Rb独立选自氢和任选被一至六个卤素取代的C1-6烷基；RC为(1)卤素、(2)CN、(3)任选被一至六个独立选自卤素、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb和ORa取代的C1-6烷基，(4)任选被一至六个独立选自卤素和ORa的基团取代的C2-6链烯基，(5)杂环基、
(6)芳基、(7)杂芳基、(8)C(O)Ra、(9)C(ORa)RaRb、(10)C(O)ORa、(11)CONRaRb、(12)OCONRaRb、(13)S(O)nR7、(14)NRaC(O)OC1-6烷基，其中烷基任选被一至六个卤素取代，和(15)S(O)nNRaRb，其中杂环基、芳基、杂芳基任选被一至四个独立选自卤素的基团取代；n为0、1或2。
本发明也包括具有式I化合物的药用组合物，以及使用式I化合物治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法。
所述核心三环系统的编号如下 除非另有提示，否则采用下面的定义描述本发明。
术语“卤素”或“卤基”包括F、Cl、Br和I。
术语“烷基”是指含有指定数目原子的直链、支链、环状和双环结构及其组合。烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、二十烷基、3，7-二乙基-2，2-二甲基-4-丙基壬基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环戊基乙基、甲基取代的环丙基、乙基取代的环丁基、金刚烷基、环十二烷基甲基、2-乙基-1-双环[4.4.0]癸基等。术语C1-6烷基包括具有指定碳原子数的无环烷基以及-Cx烷基-Cz环烷基，其中x为0-3，z为3-6，条件是x+z＝3-6。
″卤代烷基″是指如上所述的烷基，其中一个或多个氢被卤素原子取代，最多至卤素基团完全取代所有的氢原子。例如C1-6卤代烷基包括-CF3、-CF2CF3等。
″烷氧基″是指具有指定碳原子数的直链、支链或环状构型的烷氧基。例如C1-6烷氧基包括乙氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
″卤代烷氧基″是指如上所述的烷氧基团，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代，直至卤素基团完全取代所有的氢原子。例如C1-6卤代烷氧基包括-OCF3、-OCF2CF3等。
“链烯基”是指具有指定碳原子数的直链或支链结构或其组合，其具有至少一个碳-碳双键，其中氢可以被另外的碳-碳双键取代。例如C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
″杂环基″是指具有1-4个杂原子的非芳族环(所述环可以独立存在或稠合至选自含有0-4个杂原子的3-元至7-元脂环族环的第二种环)、芳基和杂芳基，其中所述杂原子独立选自O、N和S。杂环基的非限制性例子包括氧杂环丁烷基、1，3-二硫杂环戊烷、二氢苯并呋喃等。
″芳基″是指包括1-3个苯环的6-14元的碳环芳环系统。如果存在两个或更多个芳环，那么这些环将稠合，使得相邻环共享相同的键。例子包括苯基和萘基。
此处所用术语″杂芳基″(Het)代表含有一个环或两个稠合环、1-4个选自O、S和N的杂原子的5-10元芳环系统。Het包括但不限于呋喃基、二嗪基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、四嗪基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、1H-吡咯基-2，5-二酮基、2-吡酮、4-吡酮、吡咯并吡啶、氟吡啶(furopyridine)和噻吩并吡啶。
对于本说明书而言，下面的缩写具有指定的含义BOC＝叔丁氧基羰基CBZ＝苄酯基DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺DIBAL＝二异丁基氢化铝DIEA＝N，N-二异丙基乙胺DMAP＝4-(二甲氨基)吡啶DMF＝二甲基甲酰胺EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDTA＝乙二胺四乙酸，四钠盐水合物FAB＝快速原子轰击FMOC＝9-芴甲氧基羰基HMPA＝六甲基磷酰胺HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HOBt＝1-羟基苯并三唑HRMS＝高解析度质谱ICBF＝氯甲酸异丁酯KHMDS＝六甲基二硅氮烷钾LDA＝二异丙基氨基锂MCPBA＝间氯过苯甲酸Ms＝甲磺酰基(mesyl)MsO＝甲磺酸酯(mesylate)NBS＝N-溴琥珀酰胺NMM＝4-甲基吗啉PCC＝氯代铬酸吡啶鎓PDC＝重铬酸吡啶鎓Ph＝苯基
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶鎓pTSA＝对甲苯磺酸r.t.＝室温rac.＝外消旋体TfO＝三氟甲磺酸盐(triflate)TLC＝薄层层析烷基缩写Me＝甲基Et＝乙基n-Pr＝正丙基i-Pr＝异丙基c-Pr＝环丙基n-Bu＝正丁基i-Bu＝异丁基c-Bu＝环丁基s-Bu＝仲丁基t-Bu＝叔丁基式I的一个实施方案为其中X为C1-4烷基；更具体X为CH2的化合物。
式I的另一实施方案为其中Q为被COOH或四唑基取代的C1-6烷基的化合物。
式I的另一实施方案为以下化合物其中Q为任选被一至六个选自卤素、COOH、四唑基和CONRaRb的基团取代的C1-3烷基，其中Ra和Rb独立选自氢和任选被一至六个卤素(优选氟)取代的C1-6烷基。更具体而言，Q为被COOH取代的C1-3烷基。
式I的另一实施方案为以下的化合物其中Q和R6一起形成含有0或1个选自N、S和O的杂原子的3-元或4-元环，并且任选被选自卤素、OH、COOH、氧代基、四唑基、C(O)NSO2R7、OC1-6烷基取代，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代。更具体而言，Q和R6一起形成含有0或1个选自N、S和O的杂原子的3-元或4-元环，并且任选被COOH或四唑基取代。
式I的另一实施方案为以下化合物其中R3为H，R1和R2选自氢、卤素、C1-3烷基(任选被一至六个独立选自卤素、C(O)Ra和C(ORa)RaRb的基团取代)，芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-3烷基、S(O)nC1-3烷基、S(O)nNRaRb、C(O)Ra、C(OH)RaRb和C(OC1-3烷基)RaRb，其中各个芳基、杂芳基、杂环基和烷基任选被一至六个卤素原子取代；n＝0、1或2；Ra和Rb独立选自氢和任选被卤素取代的C1-6烷基。用于本实施方案的卤素优选为氟。
式I的另一实施方案为以下化合物其中R4和R5各自独立选自H、任选被一至六个卤素原子(优选氟)取代的C1-4烷基以及ORa，其中Ra的定义如式I，优选为氢；或者R4和R5与相同的碳原子相连代表氧代基。
式I另一实施方案为以下化合物其中Ar为芳基或杂芳基，各自任选被一至四个独立选自卤素、CN、C1-4烷基(任选被一至六个卤素原子，优选氟取代)、C(O)Ra和C(OH)RaRb(其中Ra和Rb独立选自氢和任选被卤素(优选氟)取代的C1-C6烷基)的基团取代。
式I的一个优选实施方案为式Ia化合物 其中Ar和R1-R4定义如式I。在一个更优选的实施方案中，R4和R5各自为氢，R1代表在7位上的非H取代基。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体式I化合物含有一个或多个不对称中心，并因此可以消旋体和外消旋体混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和各种单独的非对映异构体的形式存在。本发明将包括式I化合物的所有这些异构体。
此处所述的一些化合物含有链烯双键，并且除非另有说明，它们包括E和Z几何异构体。
此处所述的一些化合物可以具有不同氢连接点的形式存在，即以互变异构体存在。这种例子可以是酮及其烯醇形式，即酮-烯醇互变异构体。各种单独的互变异构体及其混合物包括在式I化合物中。
式I化合物可以通过如分级结晶从合适的溶剂如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中分离得到对映异构体的非对映异构体对。由此得到的对映异构体对可以通过常规方法，如通过使用光学活性酸作为拆解试剂分离得到各种独立的立体异构体。
或者，通式I或Ia化合物的任何对映异构体可以通过立体有择合成使用光学纯的原料或已知构型的试剂合成得到。
盐术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的非毒性碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。由无机碱衍生而来的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰盐、钾、钠、锌等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机非毒性碱衍生而来的盐包括伯胺、仲胺和叔胺取代胺(包括天然取代胺)、环状胺及碱离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物为碱性化合物时，则其盐可以由药学上可接受的非毒性酸来制备，这些非毒性酸包括无机酸和有机酸。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸等。
除非另有说明，否则应理解为当指式I化合物时也包括其药学上可接受的盐。
用途式I化合物与前列腺素受体的相互作用使它们可用于预防或逆转在哺乳动物，尤其人类患者中由前列腺素引起的不适症状。这种模拟或拮抗前列腺素的行为的作用表明所述化合物及其药用组合物可用于治疗、预防或减轻哺乳动物，尤其人类的以下疾病呼吸疾病、过敏性疾病、疼痛、炎性疾病、粘液分泌紊乱、骨病、睡眠紊乱、生育疾病、血液凝固紊乱、视力困难及免疫和自身免疫疾病。另外，这种化合物可以抑制细胞肿瘤转移和转移肿瘤的生长，并因此可以用于治疗癌症。式I化合物也可以用于治疗和/或预防前列腺素介导的增殖紊乱，如发生在糖尿病性视网膜病和肿瘤血管发生。式I化合物也可以通过拮抗收缩性前列腺素类化合物或者模拟舒张性前列腺素类化合物来抑制前列腺素介导的平滑肌收缩，并因此可用于治疗痛经、早产和嗜酸细胞相关的疾病。更具体而言，式I化合物为前列腺素D2的拮抗剂。
因此，本发明的另一方面提供了一种治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法，所述方法包括将有效治疗或预防所述前列腺素介导的疾病的量的式I化合物给予需要这种治疗的哺乳类患者。前列腺素介导的疾病包括但不限于过敏性鼻炎、鼻充血、鼻液溢、常年性鼻炎、鼻腔炎、哮喘(包括过敏性哮喘)、慢性阻塞性肺部疾病及其它形式的肺炎；睡眠紊乱和睡眠-清醒循环紊乱；前列腺素类化合物引发的与痛经和早产相关的平滑肌收缩；嗜酸性细胞相关的疾病；血栓形成；青光眼和视力疾病；闭塞性血管疾病；充血性心力衰竭；治疗如伤后或术后的阻凝所需的疾病；炎症；坏疽；Raynaud′s病；粘膜分泌紊乱(包括细胞保护(cytoprotection)；疼痛和偏头痛；需要控制骨生成和吸回的疾病如骨质疏松症；休克；包括发烧的温度调节；以及需要免疫控制的免疫紊乱或疾病。更具体而言，所述疾病是一种由前列腺素D2介导的疾病如鼻充血、肺充血以及哮喘(包括过敏性哮喘)。
本发明的一个实施方案为一种治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法，所述方法包括将式I化合物以有效治疗或预防前列腺素介导的疾病的量给予需要这种治疗的哺乳类患者，其中所述前列腺素介导的疾病为鼻充血，鼻炎(包括过敏性和常年性鼻炎)以及哮喘(包括过敏性哮喘)。
本发明的另一个实施方案是一种治疗或预防前列腺素D2介导的疾病的方法，所述方法包括将式I化合物以有效治疗或预防前列腺素D2介导的疾病的量给予需要这种治疗的哺乳类患者，其中所述前列腺素D2介导的疾病为鼻充血或哮喘。
本发明的另一个实施方案为一种治疗需要这种治疗的患者的鼻充血的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式I的化合物。
本发明的再一个实施方案为一种治疗需要这种治疗的患者的哮喘，尤其是过敏性哮喘的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式I的化合物。
剂量范围式I化合物的预防或治疗剂量大小当然根据待治疗症状的性质和严重性，式I的具体化合物以及给药途径而变化。剂量也根据许多因素而变化，这些因素包括年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物的组合和具体患者的反应等。总体而言，日剂量为每公斤哺乳类动物体重约0.001毫克至约100毫克，优选每公斤0.01毫克至约10毫克。另一方面，在某些情况下，可能必须使用这些范围之外的剂量。
活性组分可以与载体材料结合形成单剂型，其量根据治疗的主体和特定的给药方式而变化。例如，用于人的口服制剂可以含有0.05毫克至5克的活性化合物以及合适和方便量的载体材料，这些载体材料可以约占总组合物的5-99.95％。单位剂型通常含有约0.1毫克至约0.4克，通常为0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克或400毫克的活性成分。
药用组合物本发明的另一方面提供含有式I化合物及药学上可接受的载体的药用组合物。用于药用组合物中的术语“组合物”包括活性成分和组成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产物，以及通过组合、络合或聚集任何两种或更多种成分，或通过离解一种或更多种成分，或通过一种或更多种成分的其它类型反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。因此，本发明的药用组合物包括通过掺混式I化合物、其它活性成分以及药学上可接受的赋形剂而制得的任何组合物。
对于治疗任何前列腺素类介导的疾病，式I化合物可以含有常规非毒性药学上可接受的载体、辅料和溶媒的单位剂量制剂的形式，通过口腔、吸入喷雾、局部、胃肠外或直肠方式给药。此处所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等，本发明的化合物还可有效地用于人的治疗。
含有活性成分的药用组合物可为适用于口服的形式，如片剂、锭剂、糖锭、水性或油性的悬浮剂、分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据本领域的用于制备药用组合物的任何已知方法来制备，这些组合物可以含有一种或更多种选自以下的试剂甜味剂、矫味剂、着色剂以及防腐剂以提供药学外观宜人和可口的制剂。片剂含有活性成分及掺混的非毒性药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂。这些赋形剂可为如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可以不被包封或者通过已知技术包封，从而延迟分解和在胃肠道内的吸收，由此提供在更长时间内的缓释作用。例如，可以使用时间延迟材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可以通过如美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的方法包封来形成控制释放的渗透治疗片剂。
口服制剂也可以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与水溶混的溶剂如丙二醇、PEG和乙醇，或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油进行混合。
水性悬浮体含有活性材料及掺混的适用于制备水性悬浮体的赋形剂。这些赋形剂为悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以为天然的磷脂，例如卵磷脂，或者烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷基亚乙基氧十六醇，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)的缩合产物，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的偏酯(如聚乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)的缩合产物。所述水性悬浮体也可包括一种或更多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或更多种着色剂，一种或更多种矫味剂以及一种或更多种甜味剂如蔗糖、糖精或天冬甜素。
可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡来配制油性悬浮体。所述油性悬浮体也可以包括增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入如上所述的甜味剂以及矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如维生素C来防腐。
适于通过加入水制备水性悬浮体的可分散粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂，悬浮剂和一种或更多种防腐剂的掺混物。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已通过上面描述进行了举例。也可以存在其它的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以水包油乳状液的形式存在。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或者矿物油如液体石蜡或它们的混合物。合适的乳化剂可为天然磷脂如大豆、卵磷脂以及衍生自脂肪酸和脱水己糖醇的酯或偏酯(如脱水山梨糖醇单油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳状液也可以包括甜味剂和矫味剂。
可以采用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆和酏剂。这些制剂也可以包括缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。所述药用组合物可以注射用水性或油性悬浮体的形式存在。这种悬浮体可以根据已知技术，使用那些上面已提及的合适的分散剂或润湿剂来配制。注射用制剂也可以为在非毒性的胃肠可接受稀释剂或溶剂中的注射用溶液或悬浮体，如1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、Ringer溶液和等渗的氯化钠溶液。也可以使用助溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，常规使用无菌、固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，这些油包括合成单-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可以用于注射用制剂。
式I化合物也可以药物的直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过混合药物与合适的非刺激性赋形剂来制备，这些赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，并因此在直肠中熔化从而释放出药物。这些材料为椰子油和聚乙二醇。
对于局部施用，使用含有式I化合物的霜剂、软膏剂、凝胶、溶液或悬浮体等(对于这种施用，局部施用包括口腔洗剂和漱液)。局部制剂通常可包括药用载体、助溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐系统和润滑剂。
与其它药物的组合对于治疗和预防前列腺素介导的疾病而言，式I化合物可以与其它治疗剂一起给药。因此本发明的另一方面提供用于治疗前列腺素介导的疾病的药用组合物，它包括治疗有效量的式I化合物和一种或更多种其它治疗剂。用于与式I化合物进行组合治疗的合适的治疗剂包括(1)前列腺素D2拮抗剂，如S-5751；(2)皮质类固醇，如曲安奈德；(3)β-激动剂，如沙美特罗、福莫特罗、特布他宁、奥西那林、沙丁醇胺等；(4)白三烯改性剂，包括白三烯拮抗剂或脂加氧酶抑制剂，如montelukast、zafirlukast、普仑司特或齐通留；(5)抗组胺药，如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、norastemizole，特非那定、氯雷他定、西替利嗪、levocetirizine、fexofenadine、descarboethoxyloratadine等(6)减充血剂，包括去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑林、ephinephrine、萘甲唑林、噻洛唑啉、丙己君或左旋脱氧麻黄碱；(7)antiitussive，包括可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或者dextramethorphan；(8)另一类前列腺素配体包括前列腺素F激动剂，如拉坦前列素、米索前列醇、恩格列素、rioprostil，奥诺前列素或罗沙前列醇；(9)利尿剂；(10)非甾族消炎剂(NSAIDs)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、硫噁洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、fenamic acid衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲酚那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、oxicams(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和滕洛息卡)、水杨酸盐(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(11)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如celecoxib和rofecoxib、etoricoxib和Valdecoxib；(12)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)，如Ariflo、roflumilast；(13)趋化因子受体的拮抗剂，尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3；(14)胆固醇降低剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、atorvastatin和其它抑胃酶氨酸)、螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝酸盐和benzafibrate)、和普罗布考；(15)抗糖尿病药物，如胰岛素、磺酰脲类、双胍(二甲双胍)、a-苷酶抑制剂(阿卡波糖)和glitazones(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、rosiglitazone等)；(16)β-干扰素制剂(β-la干扰素、β-lb干扰素)；(17)抗胆碱能试剂，如毒蕈碱拮抗剂(异丙托溴铵和噻托溴铵)以及选择性的毒蕈碱M3拮抗剂；(18)类固醇，如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(19)通常用于治疗偏头痛的2，2，3-三甲基丁烷如sumitriptan and rizatriptan；(20)alendronate和其它治疗骨质疏松症的药物；(21)其它化合物，如5-氨基水杨酸及其前药，代谢拮抗物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤、细胞毒素癌症化学治疗剂、缓激肽(BK2)拮抗剂、TP受体拮抗剂，如塞曲司特、神经激肽(NK1/NK2)、VLA-4拮抗剂如描述于US5,510,332、W097/03094、W097/02289、W096/40781、W096/22966、W096/20216、W096/01644、W096/06108、W095/15973和W096/31206中的那些拮抗剂。另外本发明包括一种治疗前列腺素D2介导的疾病的方法，这种方法包括将一种非毒性的治疗有效量的式I化合物，任选结合一种或多种就在上面列出的成分给予需要这种治疗的患者。活性成分的量可以为通常单独给药时各活性成分的量，或者在某些情况下活性成分的组合可以导致一种或多种有效成分的剂量较低。
合成方法本发明的式I化合物可以根据方案1-6中所列的合成路线和根据此处所述的方法来制备。
式IV的中间化合物可以通过方案1的方法，由适当取代的苯肼(II)来制备。在Fisher吲哚下或相似条件下，由式II与合适的环戊酮III得到IV。
方案1 或者，式IV化合物可以通过方案2的方法，由适当取代的苯胺(V)制备。V与碘反应得到VI。与合适的环戊酮III缩合，随后在Heck或相似的金属催化条件下环化得到吲哚IV。
方案2 式III化合物可以通过方案3的方法，由适当取代的甲硅烷基烯醇醚(VII)或适当取代的烯胺(VIII)制备。在碱(如烷基锂)或路易斯酸(如三氟乙酸银)的存在下，加入合适的亲电试剂如QY(其中Y代表卤素或离去基团)和甲硅烷基烯醇醚VII得到环戊酮III。或者，式III化合物可以在Stork烯胺或相似条件下，通过在适当取代的烯胺VIII中加入QY来制备。
方案3
式X中间体化合物可以通过方案4的方法，由适当取代的吲哚(IX)来制备。溴化IX可以在极性和碱性溶剂(如吡啶)中使用溴来完成，然后在酸和还原性金属条件下将二溴中间体单还原，生成吲哚X。
方案4 式I化合物可以通过方案5的方法，由适当取代的吲哚(IV)来制备。在碱和合适的溶剂如DMF的存在下，用合适的亲电试剂如ArXY(其中Y代表卤素或离去基团)使IV烷基化得到I。
方案5 或者，式I化合物可以通过方案6的方法，采用按照方案5的偶合反应将式X化合物转化得到的适当取代的溴代吲哚(XI)来制备。溴代吲哚XI与合适的有机金属化合物R3M(其中M代表金属如B，Mg，Zn或Sn)的铂偶合或相似反应得到化合物I。或者，相同的溴代吲哚XI首先与合适的金属化试剂如正丁基锂反应，随后用亲电试剂如R3Y捕集得到化合物I。
方案6
代表性化合物式I的代表性化合物如下表所示取代基表示如下，H是指对于特定的变量没有价态。各类用于包括外消旋或非对映异构体混合物，以及各种单独的对映异构体和/或非对映异构体。对映异构体的拆分和非对映异构体的分离为本领域技术人员所熟知；这些方法的选择性例子在下面的实施例中也有描述。
确定生物活性的评估式I化合物可以通过采用下面的评估来确定它们在体内和体外对前列腺素类的拮抗或激动活性和它们的选择性。所示的前列腺素受体活性为DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP和TP。
人胚胎肾(HEK)293(ebna)细胞系内前列腺素类受体的稳定表达将对应于全长度编码序列的前列腺素类受体cDNA亚克隆至哺乳动物表达载体的适当部位上并转染至HEK 293(ebna)细胞。表达各个cDNA的HEK293(ebna)在选择下生长，生长2-3周后，采用克隆环方法，分离各个克隆并随后展平至克隆细胞组中。
前列腺素类受体结合测试将HEK 293(ebna)细胞保持在培养物中，收获，在蛋白酶抑制剂的存在下进行溶胞后，通过各种差速离心制备膜，用于受体结合测试。在含有1mM的EDTA、10 mM二价阳离子和合适的放射性配体的10mM的MES/KOH(pH6.0)(EP、FP和TP)或10mM的HEPES/KOH(pH7.4)(DP和IP)中实施前列腺素类受体的结合测试。通过加入膜蛋白质来引发所述反应。将配体加入在所有温育中保持恒定1％(体积比)的二甲基亚砜中。在1μM的对应非放射活性的前列腺素类存在下测定为非特异性结合。在室温或30℃下进行温育60分钟，通过快速过滤结束温育。通过从总结合中减去非特异性结合计算特异性结合。计算在各种配体浓度中残余的特异性结合并表达为配体浓度的函数，从而建立用于确定配体亲合性的S形浓度对应曲线。
前列腺素类受体激动剂和拮抗剂测试实施全部细胞第二信使测定以确定受体配体是否为激动剂或拮抗剂，所述测定是测量细胞内cAMP积累或细胞内的钙转移(在HEK293(ebna)细胞内使用脱辅基水母发光蛋白(apoaequorin)稳定转染的EP1、FP和TP)的刺激性(在HEK293(ebna)细胞中的EP2、EP4、DP和IP)和抑制性在人红白血病(HEL)细胞中的EP3。对于cAMP测试而言，收获细胞并在pH为7.4的含有25 mM HEPES的HBSS中再悬浮。孵育器中含有100μM RO-20174(IV型磷酸二酯酶抑制剂，由Biomol提供)，以及只在EP3下抑制剂测定中采用15μm毛喉素以刺激cAMP的生成。样品在37℃下温育10分钟，终止反应，然后测量cAMP水平。对于钙转移的测试，在细胞中装入辅因子缩余(reduced)的谷胱甘肽和coelenterazine，收集并重悬浮在Ham′s F12培养基中。监测通过结合到胞内光视蛋白质水母发光蛋白的钙激发的冷光来测定钙转移。将配体加入在所有孵育中保持1％(体积比)的二甲亚砜中。对于激动剂而言，第二信使响应由配体浓度的函数来表示，对照前列腺素类标准物，计算得到EC50值和最大响应。对于激动剂而言，配体抑制激动剂响应的能力由Schild分析来确定，并计算KB和斜率。
过敏性羊的PGD2或变应原引发的鼻腔充血的预防动物准备健康的成年羊(18-50公斤)。基于对猪蛔虫提取物的真皮注射的自然阳性皮肤反应选择这些动物。
测量鼻充血在有意识的动物上进行这项实验。将它们限定在俯卧位的运货马车内，固定它们的头部。采用调整过的面罩鼻腔器技术来测量鼻腔气阻(NAR)。将局部麻醉剂(2％利多卡因)施用于鼻腔中，插入鼻气管。将该管的粗端与呼吸速度描记器和流量计相连，在与在线计算NAR相连的示波器上记录压力信号。通过给予气雾化溶液(10喷/鼻孔)来实施鼻腔的刺激。记录免疫性试验前和60-120分钟后NAR充血的变化。
cynomolgus猴的PGD2和变应原引发的鼻阻塞的预防动物准备使用健康的成年cynomolgus公猴(4-10千克)。基于对猪蛔虫提取物的真皮注射的自然阳性皮肤反应选择这些动物。在每次实验之前，将选择用于研究的猴固定过夜，只提供水at libitum。第二早晨，在从其原来的笼子捉出前，用氯胺酮(10-15毫克/千克i.m.)使动物镇静。将其置于加热座位(36℃)上，并注射异丙酚的大丸剂量(5-12毫克/千克i.v.)。将胶管头气管(直径4-6mm)插入该动物，通过连续静脉注入异丙酚(25-30毫克/千克/小时)保持麻醉。在实验中监测活力信号(心速、血压、呼吸速率、体温)。
鼻腔充血的测量通过与插入气管相连的流量计来测量动物呼吸的阻力以确保它是正常的。使用Ecovision accoustic鼻腔计来测定鼻腔充血。这种技术给出了鼻内的非侵入性的2D超声波回声图。通过装有普通软件(Hood Laboratories，Mass，U.S.A.)的手提电脑在10秒内可以计算出鼻腔的体积以及沿鼻腔纵向的最小横截面积。注入物直接传递至动物的鼻腔(体积50uL)。在后免疫性试验前和60-120分钟后记录鼻充血的变化。如果鼻充血发生的话，它将转换为鼻腔体积的减少。
在接受过训练的有意识的松鼠猴的肺结构测试方法涉及将受过训练的松鼠猴置于暴露于气雾剂的室内。作为对照，在约30分钟内，记录呼吸参数的肺结构测量以建立当天各只猴的正常对照值。对于口服给药，将化合物溶于或悬浮于1％的甲基纤维素溶液(甲基纤维素，65HG，400cps)并以每公斤体重1毫升体积的量给药。对于化合物的气雾剂给药，采用DeVilbiss超声波雾化器。在给予猴注入PGD2或猪蛔虫抗原(1∶25稀释)的气雾剂剂量之前，预治疗时间为5分钟至4小时。
免疫性试验后，通过计算机计算每分钟的数据，以每个呼吸参数(包括气阻(RL)和动力学应变性(Cdyn))的对照值的百分率变化表示。随后获得免疫性试验后最短60分钟的各个测试化合物的结果，接着将它们与前面获得的猴的历史基线对照值进行对比。另外，分别平均对于各猴的免疫性试验后60分钟的总值(历史基线值和测试值)，并用于计算介质或由测试化合物引起的猪蛔虫抗原响应的总的抑制百分率。为用于统计分析，使用成对的t-测试。
(参考文献McFarlane，C.S.等，前列腺素，28，173-182(1984)和McFarlane，C.S.等，Agents Actions，22，63-68(1987))过敏羊的诱导支气管收缩的以预防动物准备使用平均重量为35公斤(范围为18-50公斤)的成年羊。所有使用的动物满足两项标准a)它们对于猪蛔虫提取物的1∶1,000或1∶10,000稀释体(Greer Diagnostics，Lenois，NC)具有自然皮肤反应；和b)此前它们对于猪蛔虫的吸入性免疫性试验具有急性支气管收缩和慢性支气管阻塞响应。(W.M.Abraham等，Am.Rev.Resp.Dis.，128，839-44(1983))呼吸道结构的测量将未清醒羊以卧姿限制在货运马车内，将它们的头固定。在采用2％的利多卡因溶液对鼻进行局部麻醉后，将气管从一个鼻孔插入到食管下部。然后用导气管从另一鼻孔插入动物，使用弹性光纤维支气管镜作为导杆。用食道导管(填充1毫升空气)估计胸膜压力，放置使得吸气产生具有清楚分辨心脏跳动的负压偏向。采用穿过并位于鼻气管插管末梢的侧孔气管(内部尺寸2.5mm)测量气管侧压。采用差分压力转换器(DP45；Validyne Corp.，Northridge，CA)测量肺内(通肺)压力，即气管压力与胸膜压力的差值。对于肺部气阻(RL)而言，将鼻气管的粗端与呼吸速度描记计(Fleisch，DynaSciences，Blue Bell，PA)相连。在示波器(型号DR-12；Electronics forMedicine，White Plains，NY)上记录流量与肺内压力的信号，该示波器与PDP-11数字计算机(Digital Equipment Corp.，Maynard，MA)相连从而由肺内压力、由汇总的得到的呼吸体积和流量在线计算RL。对10-15次呼吸的分析用于确定RL。在人体体积描记器内测量胸部气体体积(Vtg)以获得特定的肺部气阻(SRL＝RLVtg)。
现在通过下面的非限制性实施例对本发明进行举例说明，除非另有说明，否则1.所有式I终产物采用NMR、TLC和元素分析或质谱进行分析。
2.通过NMR和TLC分析中间体。
3.多数化合物通过硅胶快速层析，重结晶和/或漂洗(swish)(悬浮在溶剂中，然后滤出固体)进行纯化。
4.反应后，进行薄层层析(TLC)，给出的反应时间只是为了举例说明。
5.过量的对映异构体采用配有手性柱(ChiralPak AD；250×4.6mm)的正相HPLC进行测量。
下面的中间体根据文献方法进行制备或者从以下供应商处购买1. 2-(2-氧代基环戊基)乙酸乙酯Acros/Fisher Scientific。
2. 4-氟-2-碘苯胺Beugelmans，R.；Chbani，M.Bull.Soc.Chim.Fr.1995，132，306-313。
3. 2-(1-甲基-2-氧代基环戊基)乙酸乙酯Hudlicky，T.；Short，R.P.；Revol，J.M.；Ranu，B.C.J. Org.Chem.1983，48，4453-4461。
4. 4-甲基磺酰基苯胺盐酸盐Acros/Fisher Scientific。
实施例1 (+/-)-2-{5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸步骤12-碘-4-(甲基磺酰基)苯胺在50℃下，往剧烈搅拌的100克4-(甲基磺酰基)苯胺的5.5L的乙醇溶液中加入49.3克碘和110克硫酸银在1升乙醇中的混合物。搅拌1小时后，重复该步骤。再过1小时后，加入49.3克碘和43.8克硫酸银在1升乙醇中的混合物，搅拌所述混合物过夜。随后通过硅藻土过滤所得热溶液并汽提溶剂。将残余物与1L 50℃的乙醇一起研磨45分钟，并冷却至0℃。过滤产物并收集得到140克棕色固体的题述化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ7.95(1H，d)，7.54(1H，dd)，6.79(1H，d)，6.19(2H，br s)，3.08(3H，s).MS(+APCI)m/z 298.2(M+H)+步骤2(+/-)-2-[7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基]-乙酸乙酯
对150克2-碘-4-(甲基磺酰基)苯胺和4.8克PTSA在30毫升DMF中的溶液脱气并保存在N2气氛下，依次加入135克四乙氧基甲硅烷和129克2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯。将最终混合物加热至130-140℃并搅拌6小时。随后加入30毫升的DMF，并在依次加入270毫升的Hunig碱和3.4克的Pd(OAc)2之前对溶液脱气。加热溶液至120℃下2小时，然后冷却至室温。为淬灭所述反应，加入300毫升的1N HCl和200毫升的乙酸异丙酯，通过硅藻土过滤所述混合物。分离各相，用200毫升乙酸异丙酯萃取酸相两次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过硅藻土过滤并浓缩。
将粗产物进一步通过快速层析纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱从而提供63克题述化合物的黄色固体。1H NMR(丙酮-d6)δ10.23(1H，br s)，7.98(1H，s)，7.58(2H，m)，4.14(2H，q)，3.63(1H，s)，3.04(3H，s)，2.90-2.65(5H，m)，2.19(1H，m)，1.22(3H，t).MS(+APCI)m/z 322.2(M+H)+.
步骤3(+/-)-2-[7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基]乙酸 室温下，往10.4克步骤2的酯在80毫升THF的溶液中加入40毫升MeOH，然后加入40毫升2N的NaOH。1.5小时后，将所述反应混合物倒入含有乙酸乙酯/1N HCl的分液漏斗中。分离各相并用乙酸乙酯萃取酸相两次。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。在乙酸乙酯/己烷中漂洗粗制固体从而得到9.1克题述酸的淡棕色固体。1H NMR(丙酮-d6)δ10.86(1H，br s)，10.25(1H，br s)，7.98(1H，s)，7.58(2H，m)，3.62(1H，m)，3.04(3H，s)，2.89-2.68(5H，m)，2.21(1H，m).MS(+APCI)m/z 294.0(M+H)+步骤4(+/-)-2-[5-溴-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基]乙酸 将三溴吡啶鎓加入-25至-30℃的2-[7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基]乙酸(50.8克)的吡啶中，将所述溶液温热至0℃下15分钟，随后至室温下30分钟。加入1250毫升的1∶1 THF/醚和2500毫升的1∶1盐水/6N HCl，分离各相，用1∶1 THF/醚洗涤水层，并用硫酸钠干燥合并的有机层。将有机相冷却至10℃，加入乙酸(50.5毫升)，然后慢慢加入锌(70.2克)(保持温度低于15℃)。在室温下搅拌所述反应混合物1小时。加入3000毫升1N的盐酸和1250毫升的乙酸乙酯，分离各相并用2000毫升的乙酸乙酯洗涤水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并汽提溶剂。用1000毫升20％的乙酸乙酯/己烷漂洗所得的棕色粉末。分离出52克(81％)的题述化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ 10.38(1H，br s)，8.00(1H，d)，7.76(1H，d)，3.66(1H，m)，3.13(3H，s)，3.00-2.75(4H，m)，2.62(1H，dd)，2.26(1H，m).MS(-APCI)m/z 372.2，370.2(M-H)-
步骤5(+/-)-2-[5-溴-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基]乙酸甲酯 在THF中，用CH2N2的乙醚溶液酯化步骤4的酸。脱除溶剂后，定量获得题述酯的淡棕色固体。1H NMR (丙酮-d6)δ10.41(1H，br s)，8.00(1H，d)，7.76(1H，d)，3.68(4H，m)，3.13(3H，s)，3.00-2.75(4H，m)，2.62(1H，dd)，2.23(1H，m).
步骤6(+/-)-2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)-甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸甲酯 往-78℃的3.70克步骤5的吲哚的30毫升的DMF溶液中加入790毫克的NaH悬浮体(60％油)。在0℃下搅拌所得的悬浮物10分钟，再次冷却至-78℃并用4-氯苄基溴进行处理。5分钟后，将温度温热至0℃并搅拌20分钟。同时，通过加入1毫升乙酸淬灭反应混合物，并将该混合物倒入含有1N HCl/乙酸乙酯的分液漏斗中。分离各层，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗料进一步通过快速层析进行提纯，并用10％乙酸乙酯的甲苯溶液进行洗脱，用乙酸乙酯/己烷漂洗从而得到4.33克题述化合物的白色固体物。1H NMR(丙酮-d6)δ8.03(1H，d)，7.74(1H，d)，7.34(2H，d)，6.95(2H，d)，5.97(1H，d)，5.86(1H，d)，3.66(1H，m)，3.57(3H，s)，3.14(3H，s)，2.99(1H，m)，2.95-2.75(2H，m)，2.67(1H，dd)，2.45(1H，dd)，2.28(1H，m).
步骤7(+/-)-2-{5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸甲酯 往步骤6的3.0克溴吲哚在15毫升的DMF溶液中加入3.97毫升的1-乙氧基乙烯基三丁基锡。鼓入氮气通过所述溶液几分钟对所得混合物进行脱气。往分液烧瓶中装入538毫克的Pd2(dba)3、720毫克的Ph3As以及9.0毫升的DMF，并超声处理该混合物1分钟。随后将催化剂混合物引入反应烧瓶中，并加热至90℃下30分钟。在将反应物冷却至室温后，将4毫升的1N HCl溶液加入反应烧瓶中并搅拌直至TLC分析显示乙烯基醚加合物消耗完。将所述混合物用水稀释，用乙酸异丙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得物料进一步通过快速层析进行纯化，用20％丙酮的甲苯溶液进行洗脱从而提供2.7克题述酮的白色固体物。1H NMR(CDCl3)δ8.19(1H，s)，7.74(1H，s)，7.16(2H，d)，6.55(2H，d)，5.35(1H，d)，5.29(1H，d)，3.71(1H，m)，3.65(3H，s)，3.06(3H，s)，3.05-2.80(3H，m)，2.66(1H，dd)，2.50(1H，dd)，2.32(1H，m)，2.12(3H，s).
步骤8(+/-)-2-{5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)-甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸根据步骤3的方法，由2.08克步骤7的酯制备题述化合物，得到1.99克棕色固体物。1H NMR(丙酮-d6)δ10.76(1H，br s)，8.19(1H，d)，7.87(1H，d)，7.27(2H，d)，6.73(2H，d)，5.48(2H，s)，3.79(1H，m)，3.12(3H，s)，3.05(1H，m)，3.00-2.70(3H，m)，2.55(1H，dd)，2.38(1H，m)，2.19(3H，s).13CNMR(丙酮-d6)δ 204.4，177.3，158.0，142.5，141.3，137.5，136.6，133.6，133.3，132.3，131.6，126.6，125.5，124.5，54.8，48.9，43.2，40.5，40.3，33.1，27.5.MS(+APCI)m/z 460.5，458.3(M+H)+.
实施例2(+)-2-{5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基-磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸[实施例1化合物的(+)-异构体]使用正相制备手性HPLC[ChiralPak AD柱50×5cm，20μ；流动相己烷/2-丙醇/乙酸(70∶30∶0.4)；流速70-75毫升/分钟；压力280-300PSI；U.V.265nm]拆分溶于10毫升热乙醇中的150-200毫克的(+/-)-2-{5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸(实施例1，步骤8)。两种对映异构体的保留时间为38分钟和58分钟。得到具有98％ee的较少极性对映异构体的题述化合物，ee＝98％；保留时间＝12.1分钟[ChiralPak AD柱250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.1)]。
对C23H22ClNO5S分析计算值C，60.06；H，4.82；N，3.05；S，6.97.实测值C，60.24；H，4.55；N，3.03；S，7.20。
实施例3(-)-2-{5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸[实施例1化合物的(-)-异构体]采用正相制备手性HPLC[ChiralPak AD柱50×5cm，20μ；流动相己烷/2-丙醇/乙酸(70∶30∶0.4)；流速70-75毫升/分钟；压力280-300 PSI；U.V.265nm]拆分溶于10毫升热乙醇中的150-200毫克(+/-)-2-{5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸(实施例1，步骤8)。两种对映异构体的保留时间为38分钟和58分钟。得到具有96.7％ee的较大极性的对映异构体的题述化合物。用80％的2-丙醇/己烷重结晶所述对映异构体以增加ee。ee＝96.7％；保留时间＝15.3分钟[ChiralPak AD柱250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.1)]；[α]D21＝-10.9°(c0.45，MeOH)。C23H22ClNO5S的分析计算值C，60.06；H，4.82；N，3.05；S，6.97.实测值C，59.96；H，4.81；N，3.01；S，7.22.熔点219.5℃。
实施例3A制备实施例3化合物的另一种方法A.(+)-2-[5-溴-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基]乙酸的拆分通过加热至回流将300毫克(+/-)-2-[5-溴-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基]乙酸(实施例1，步骤4)和138毫克(R)-(+)-1-(萘基)乙胺在15毫升的2-丙醇和5毫升丙酮中的悬浮物溶解。随后减压除去溶剂并将残余物在1∶1的2-丙醇/丙酮(7毫升)中重结晶。过滤后，将所得的白色固体盐悬浮在5毫升甲醇中，并用3N的盐酸进行处理直至pH＝1。过滤沉淀物并空气干燥得到78毫克题述对映异构体。两种对映异构体的保留时间为6.5分钟和8.2分钟[ChiralPak AD柱，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.2)]。得到具有90％ee的更高极性的对映异构体。重复该方法，得到具有99％ee的上述化合物。ee＝99％；保留时间＝8.2分钟[ChiralPak AD柱250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.2)]；[α]D21＝+11.0°(c0.5，MeOH)。
B.按照实施例1描述的方法，步骤5-8，采用上面的(+)-对映异构体代替消旋体从而提供实施例3的化合物。
实施例4 (+)-2-{4-[(4-氯苯基)-甲基]-5-(羟乙基)-7-(甲基-磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸(非对映异构体A)步骤1酮的还原在干燥烧瓶中装入350毫克的(-)-2-{5-乙酰基-4-[(4-氯苯基)-甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸(实施例3；ee＝99％)和30毫升的MeOH。在10-15分钟的间隔内往这种搅拌溶液中分批加入NaBH4(大约50毫克/批)直至通过TLC分析显示的酮完全消耗。此时将反应混合物倒入含有100毫升饱和氯化铵水溶液/10毫升1N盐酸溶液以及100毫升乙酸乙酯的分液漏斗中。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层，合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过手性HPLC，采用以下方法纯化所得物料步骤2.手性纯化在正相制备手性HPLC[ChiralPak AD柱50×5cm，20μ；流动相己烷/2-丙醇/乙酸(80∶20∶0.4)；流速70-75毫升/分钟；压力280-300 PSI；U.V.245nm]中拆分溶于10毫升热乙醇中的150-200毫克前述醇混合物。两种非对映异构体的保留时间为33分钟和51分钟。得到具有＞99％de的较小极性的非对映异构体的题述化合物。ee＝99％；de＞99％；保留时间＝6.0分钟[ChiralPak AD柱250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.2)]；[α]D21＝+7.6°(c1.0，MeOH)。1H NMR(丙酮-d6)δ7.95(1H，d)，7.83(1H，d)，7.32(2H，d)，6.90(2H，d)，5.92(1H，d)，5.65(1H，d)，5.19(1H，q)，3.60(1H，m)，3.07(3H，s)，2.99(1H，m)，2.83(2H，m)，2.65(1H，dd)，2.39(1H，m)，2.31(1H，m)，1.45(3H，d).13CNMR(丙酮-d6)δ 173.3，152.0，141.1，139.4，133.3，133.2，132.6，129.7，127.8，126.4，121.7，118.8，117.3，64.6，50.3，45.0，39.1，36.5，36.2，24.6，23.5.MS(-APCI)m/z 462.8，460.5(M-H)-.
C23H24CINO5S的分析计算值C，59.80；H，5.24；N，3.03；S，6.94.实测值C，59.47；H，5.22；N，2.96；S，7.14.熔点212.4℃。
实施例52-{4-[(4-氯苯基)甲基]-5-(羟乙基)-7-(甲基-磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸(非对映异构体B)在正相制备手性HPLC[ChiralPak AD柱50×5cm，20μ；流动相己烷/2-丙醇/乙酸(80∶20∶0.4)；流速70-75毫升/分钟；压力280-300 PSI；U.V.245nm]中拆分溶于10毫升热乙醇中的来自实施例4，步骤1的物料(150-200毫克，ee＝99％)。两种非对映异构体的保留时间为33分钟和51分钟。得到具有＞95％de的较大极性的非对映异构体的题述化合物；ee＝99％，de＞95％；保留时间＝7.9分钟[ChiralPak AD柱250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.2)]。1H NMR(丙酮-d6)δ7.95(1H，d)，7.83(1H，d)，7.32(2H，d)，6.90(2H，d)，6.00(1H，d)，5.57(1H，d)，5.20(1H，q)，3.59(1H， m)，3.07(3H，s)，3.01(1H，m)，2.82(2H，m)，2.65(1H，d)，2.45-2.25(2H，m)，1.45(3H，d).MS(-APCI)m/z 462.6，460.5(M-H)-.
实施例6
(+/-)-2-{4-[(2，4-二氯苯基)甲基]-5-溴-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸按照实施例1，步骤6所述的偶合方法，使用104毫克2-[5-溴-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基]乙酸甲酯(实施例1，步骤5)和50μL的2，4-二氯苄基氯得到50毫克题述化合物的甲酯的白色固体物。(纯度＞95％)。1H NMR(丙酮-d6)δ8.05(1H，d)，7.73(1H，d)，7.58(1H，d)，7.24(1H，dd)，6.28(1H，d)，5.91(1H，d)，5.85(1H，d)，3.73(1H，m)，3.55(3H，s)，3.15(3H，s)，3.01(1H，m)，2.95-2.75(2H，m)，2.68(1H，dd)，2.49(1H，dd)，2.30(1H，m).
根据实施例1，步骤3的方法，由50毫克上述甲酯制备题述化合物，得到34毫克白色固体物(纯度＞95％)。1H NMR(丙酮-d6)δ10.73(1H，br s)，8.05(1H，d)，7.73(1H，d)，7.57(1H，d)，7.23(1H，dd)，6.28(1H，d)，5.91(2H，s)，3.71(1H，m)，3.15(3H，s)，3.02(1H，m)，2.95-2.75(2H，m)，2.68(1H，dd)，2.47(1H，dd)，2.34(1H，m).MS(-APCI) m/z532.3，530.1，527.9(M-H)-.
实施例7 (+/-)-2-{4-[-(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基磺酰基)-5-乙烯基-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸采用实施例1，步骤7所述的方法，由112毫克2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸甲酯(实施例1，步骤6)和128μL的乙烯基三丁基锡得到94毫克题述化合物的甲酯的黄色固体物。不经进一步提纯，将该物料用于下面步骤。
根据实施例1，步骤3所述的方法由17毫克上述甲酯制备题述化合物，得到16.5毫克的无色油状物(纯度＞95％)。1H NMR(丙酮-d6)δ10.68(1H，br s)，7.98(1H，s)，7.55(1H，s)，7.35(2H，d)，7.12(1H，dd)，6.99(2H，d)，5.74(1H，d)，5.63(1H，d)，5.66(1H，d)，5.31(1H，d)，3.64(1H，m)，3.12(3H，s)，3.10-2.75(3H，m)，2.65(1H，m)，2.50-2.25(2H，m).MS(+APCI) m/z 463.0，461.0(M+NH4)+.
实施例8 (+/-)-2-{4-[(4-氯苯基)甲基]-5-环丙基-7-(甲基-磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸往冷却至0℃，含有27.6毫克2-{4-[(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基磺酰基)-5-乙烯基-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸甲酯(实施例7制备)和2毫升THF的圆底烧瓶中加入若干毫克Pd(OAc)2和4毫升CH2N2的乙醚溶液，并在该温度下搅拌。其它部分的Pd(OAc)2和CH2N2继续加入所述反应混合物中，直至1H-NMR分析反应混合物的等分测样显示不存在乙烯基氢。通过硅胶柱过滤所述反应混合物并浓缩得到题述化合物的甲酯。1H NMR(丙酮-d6)δ8.00(1H，s)，7.34(3H，m)，6.92(2H，d)，6.04(1H，d)，5.93(1H，d)，3.54(4H，m)，3.05(3H，s)，2.96(1H，m)，2.81(2H，m)，2.65(1H，dd)，2.43(1H，dd)，2.25(1H，m)，2.06(1H，m)，0.95-0.70(4H，m).MS(+APCI)m/z 495.8，493.8(M+Na)+.
根据实施例1，步骤3的方法，由42毫克上述甲酯制备题述化合物，得到34毫克无色油状物。1H NMR(丙酮-d6)δ10.67(1H，br s)，7.91(1H，s)，7.33(3H，m)，6.92(2H，d)，6.06(1H，d)，5.94(1H，d)，3.58(4H，m)，3.05(3H，s)，2.99(1H，m)，2.83(2H，m)，2.64(1H，dd)，2.50-2.25(2H，m)，2.09(1H，m)，1.00-0.70(4H，m).MS(+APCI)m/z477.2，474.9(M+NH4)+.
实施例9 (+/-)-2-{4-[(4-氯苯基)-甲基]-7-(甲基磺酰基)-5-(2-噻吩基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸根据实施例1，步骤7所述的方法，由500毫克2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-(甲基磺酰基)-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸甲酯(实施例1，步骤6)和600μL的2-噻吩基三丁基锡得到480毫克题述化合物的甲酯的淡黄色油状物。无需进一步提纯，将这种物料用于下面的步骤。1H NMR(CDCl3)δ8.09(1H，s)，7.52(1H，s)，7.28(1H，d)，7.07(2H，d)，6.91(1H，m)，6.71(1H，m)，6.35(2H，d)，5.03(1H，d)，4.96(1H，d)，3.61(3H，s)，3.49(1H，m)，3.07(3H，s)，3.05-2.70(3H，m)，2.51(1H，dd)，2.39(1H，dd)，2.25(1H，m).
根据实施例1，步骤3所述的方法，由480毫克上述甲酯制备题述化合物，得到450毫克白色泡沫物。
钠盐的1H NMR(dmso-d6)δ8.00(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.18(2H，d)，7.04(1H，dd)，6.94(1H，m)，6.37(2H，d)，5.26(1H，d)，5.04(1H，d)，3.42(1H，m)，3.20(3H，s)，2.88(1H，m)，2.78(1H，m)，2.62(1H，m)，2.25-2.05(2H，m)，1.92(1H，dd).MS(-APCI)m/z 500.3，498.2(M-H)-.
实施例10 (+/-)-2-{7-[(二甲氨基)磺酰基]-4-[(4-氯苯基)-甲基]-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸步骤1[(4-氨基苯基)磺酰基]二甲胺在3小时内，通过两个注射器泵往冷却至0℃的对氨基苯磺酰胺的1.5升甲醇的溶液中同时加入220毫升硫酸二甲酯和464毫升5N的氢氧化钠。原料消耗完后，真空除去有机溶剂，加入氯化铵水溶液，产物用乙酸乙酯进行萃取。有机层用水、盐水洗涤并用无水硫酸钠进行干燥。浓缩有机相至干，粗制固体在90％乙酸乙酯的己烷溶液中进行重结晶得到26.2克题述化合物的白色固体物。1H NMR(CDCl3)δ7.53(2H，d)，6.69(2H，d)，4.12(2H，br s)，2.64(6H，s).
步骤2[(4-氨基-3-碘苯基)磺酰基]二甲胺采用实施例1，步骤1所述的方法，原料为6.1克的[(4-氨基苯基)磺酰基]二甲胺，得到4.2克题述化合物的棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.01(1H，d)，7.51(1H，dd)，6.75(1H，d)，4.58(2H，br s)，2.66(6H，s).
步骤3(+/-)-2-{7-[(二甲氨基)磺酰基]-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸乙酯 根据实施例1，步骤2所述的方法，由3.46克[(4-氨基-3-碘-苯基)磺酰基]二甲胺和1.91克的2-(2-氧代基环戊基)乙酸乙酯制备题述化合物，得到1.11克白色固体物。1H NMR(丙酮d6)δ10.23(1H，br s)，7.84(1H，d)，7.58(1H，d)，7.44(1H，dd)，4.15(2H，q)，3.63(1H，m)，2.95-2.65(5H，m)，2.61(6H，s)，2.21(1H，m)，1.22(3H，t).MS(-APCI) m/z 349.2(M-H)-.
步骤4(+/-)-2-{7-[(二甲氨基)磺酰基]-4-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸采用实施例1，步骤6所述的方法，由497毫克步骤3的酯和354毫克4-氯苄基溴得到题述化合物的乙酯，然后根据实施例1，步骤3所述的方法，将其水解得到500毫克题述化合物的白色固体物。1H NMR(丙酮-d6)δ10.78(1H，br s)，7.90(1H，s)，7.46(2H，m)，7.33(2H，d)，7.12(2H，d)，5.59(1H，d)，5.49(1H，d)，3.64(1H，m)，2.97(1H，m)，2.90-2.70(3H，m)，2.61(6H，s)，2.45(1H，dd)，2.30(1H，m).MS(-APCI)m/z 445.4(M-H)-.
实施例11 (+/-)-2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸步骤1(+/-)2-(7-氟-1，2，3-三氢环戊基二烯并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸 根据实施例1，步骤2的方法，由10.00克4-氟-2-碘苯胺和6.57克2-(2-氧代基环戊基)乙酸乙酯制备题述化合物的乙酯，得到5.36克黄色固体物。1H NMR(丙酮-d6)δ9.76(1H，br s)，7.34(1H，dd)，7.03(1H，d)，6.78(1H，td)，4.14(2H，q)，3.57(1H，m)，2.85-2.55(5H，m)，2.15(1H，m)，1.22(3H，t).
根据实施例1，步骤3的方法，由1.24克上述乙酯制备题述化合物，得到1.08克粗制并且不稳定的蜡状棕色油状物，不经纯化用于下面步骤(纯度＞90％)。1H NMR(丙酮-d6)δ10.90(1H，br s)，9.77(1H，br s)，7.34(1H，dd)，7.04(1H，dd)，6.79(1H，td)，3.56(1H，m)，2.90-2.50(5H，m)，2.16(1H，m).MS(-APCI)m/z232.2(M-H)-.
步骤3(+/-)-2-(5-溴-7-氟-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸 采用实施例1，步骤4所述的方法，原料为2.2克步骤2得到的酸(纯度＞90％)，得到2.13克粗制并且不稳定的题述化合物的棕色固体。不经进一步纯化，在下面步骤中使用该物料。1H NMR(丙酮-d6)δ10.77(1H，br s)，9.84(1H，br s)，7.09(2H，m)，3.60(1H，m)，2.95-2.65(4H，m)，2.56(1H，dd)，2.19(1H，m).
步骤4(+/-)-2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸根据实施例1，步骤5和6所述的方法，用重氮甲烷酯化2.13克前面的酸，然后用1.7克4-氯苄基溴进行烷基化，得到题述化合物的甲酯，采用实施例1，步骤3的方法进行水解，得到2.35克题述化合物的棕色固体物。1H NMR(丙酮-d6)δ10.70(1H，br s)，7.31(2H，d)，7.18(1H，d)，7.06(1H，d)，6.92(2H，d)，5.90(1H，d)，5.74(1H，d)，3.61(1H，m)，3.00-2.70(3H，m)，2.65(1H，dd)，2.39(1H，dd)，2.26(1H，m).MS(-APCI)m/z 436.3，434.5(M-H)-.
实施例12(+)-2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1，2，3三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸[实施例11化合物的(+)-异构体]往80℃下的2.35克(+/-)-2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸(实施例11，步骤4)的130毫升乙醇溶液中加入780μL的(S)-(-)-1-(萘基)乙胺。将该溶液冷却至室温并搅拌过夜。再次在200毫升乙醇中重结晶回收得到1.7克盐。过滤后，用1N盐酸中和所得的白色固体盐，产物用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。产物通过二氧化硅柱过滤，用乙酸乙酯洗脱得到500毫克的目标对映异构体的白色固体物。两种对映异构体的保留时间分别为7.5分钟和9.4分钟[ChiralPakAD柱，己烷/2-丙醇/乙酸(95∶5∶0.1)]。较大极性的对映异构体的ee为98％。ee＝98％；保留时间＝9.4分钟[ChiralPak AD柱250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.1)]；[α]21＝+39.2°(c 1.0，MeOH)。
实施例13(-)-2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸[实施例11化合物的(-)-异构体]往80℃下的1.58克(+/-)-2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-7-氟-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸(实施例12的拆分溶液的上层清流回收得到)的180毫升乙醇溶液中加入530μL的(R)-(+)-1-(萘基)乙胺。将该溶液冷却至室温并搅拌过夜。再次在120毫升乙醇中重结晶回收得到1.07克盐。过滤后，用1N盐酸中和所得的白色固体盐，产物用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过二氧化硅柱过滤，用乙酸乙酯洗脱得到640毫克的目标对映异构体的白色固体物。两种对映异构体的保留时间分别为7.5分钟和9.4分钟[ChiralPak AD柱，己烷/2-丙醇/乙酸(95∶5∶0.1)]。得到具有＞99％的较小极性的对映异构体。ee大于99％；保留时间＝7.4分钟[ChiralPak AD柱250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.1)]。
实施例14 (+/-)-2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-B]吲哚-3-基}乙酸步骤1(+/-)-2-(5-溴-3-甲基-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基)乙酸乙酯 将3.52克2-溴苯基肼和2.90克2-(1-甲基-2-氧代基环戊基)乙酸乙酯在40毫升乙酸中的悬浮物在100℃下加热1小时。此后，加入20毫升甲苯，减压除去溶剂。通过快速层析纯化粗制物料，得到1.40克题述化合物的黄色油状物。1H NMR(丙酮-d6)δ 9.85(1H，br s)，7.38(1H，d)，7.23(1H，d)，6.93(1H，t)，4.05(2H，m)，2.80-2.60(5H，m)，2.36(1H，m)，1.40(3H，s)，1.11(3H，t).MS(-APCI)m/z336.3(M-H)-.
步骤2(+/-)2-{5-溴-4-[(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-1，2，3-三氢环戊二烯并[2，3-b]吲哚-3-基}乙酸 采用实施例1，步骤6所述的方法，由390毫克前面步骤1的酯和222毫克4-氯苄基氯得到120毫克题述化合物的浅白色固体物。1H NMR(丙酮-d6)δ7.44(1H，d)，7.30(2H，d)，7.22(1H，d)，6.92(1H，t)，6.90(2H，d)，6.05(1H，d)，5.85(1H，d)，3.90(2H，q)，2.80(3H，m)，2.65(2H，d)，2.36(1H，m)，1.35(3H，s)，1.00(3H，t).MS(-APCI)m/z 458.3(M-H)-根据实施例1，步骤3，由105毫克上面题述化合物的乙酯制备题述化合物，得到90毫克的白色固体物。1H NMR(丙酮-d6)δ 10.50(1H，br s)，7.43(1H，d)，7.30(2H，d)，7.22(1H，d)，6.94(1H，t)，6.90(2H，d)，6.05(1H，d)，5.80(1H，d)，2.80(3H，m)，2.65(2H，d)，2.36(1H，m)，1.35(3H，s).MS(-APCI)m/z 432.2(M-H)-
权利要求
1.一种具有下式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物及酯 式中R1、R2和R3各自独立选自下面的基团(1)氢，和(2)Rc，R4和R5各自独立选自下面的基团(1)H、(2)F、(3)CN、(4)C1-6烷基、(5)ORa和(6)S(O)nC1-6烷基，其中所述各个烷基任选被卤素取代，或者在相同碳原子上的R4和R5可代表氧代基，或者在相同的碳原子上或相邻碳原子上的R4和R5一起形成含有0或1个选自N、S或O的杂原子的3-或4-元环，该环任选被一个或两个选自F、CF3和CH3的基团取代；R6选自下面的基团(1)H、(2)任选被一至六个独立选自ORa和卤素的基团取代的C1-6烷基，和(3)任选被一至四个卤素取代的杂环基；或者与相邻的碳原子相连的R5和R6一起形成含有0或1个选自N、S或O的杂原子的3-或4-元环，该环任选被一或两个选自F、CF3和CH3的基团取代；X选自下面的基团C＝O、SO2和C1-4烷基，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代；Ar为芳基或杂芳基，各自任选被一至四个独立选自RC的基团取代；Q为任选被一至六个独立选自下面的基团取代的C1-6烷基(1)卤素、(2)芳基、(3)杂芳基、(4)OH、(5)OC1-6烷基、(6)COOH、(7)CONRaRb、(8)C(O)NSO2R7、(9)四唑基，其中芳基、杂芳基和烷基各自任选被一至六个独立选自卤素、CF3和COOH的基团取代，或者Q和R6一起形成任选含有选自N、S和O的杂原子的3-或4-元环，并且该环任选被一个或两个独立选自以下的基团取代(1)卤素，(2)氧代基，(3)ORa，(4)COOH，(5)C(O)NHSO2R7，和(6)四唑基，R7选自下面的基团(1)任选被一至六个卤素取代C1-6烷基，(2)芳基，和(3)杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被卤素、OC1-5烷基、C1-5烷基取代，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代；Ra和Rb独立选自氢和任选被一至六个卤素取代的C1-6烷基；RC为(1)卤素、(2)CN、(3)任选被一至六个独立选自卤素、NRaRb、C(O)Ra、C(ORa)RaRb和ORa取代的C1-6烷基，(4)任选被一至六个独立选自卤素和ORa的基团取代的C2-6链烯基，(5)杂环基、(6)芳基、(7)杂芳基、(8)C(O)Ra、(9)C(ORa)RaRb、(10)C(O)ORa、(11)CONRaRb、(12)OCONRaRb、(13)S(O)nR7、(14)NRaC(O)OC1-6烷基，其中烷基任选被一至六个卤素取代，和(15)S(O)nNRaRb，其中杂环基、芳基、杂芳基任选被一至四个独立选自卤素的基团取代；n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中X为CH2。
3.权利要求1的化合物，其中Q为被COOH取代的C1-3烷基。
4.权利要求1的化合物，其中Q和R6一起形成含有0或1个选自N、S和O的杂原子的3-元或4-元环，并且任选被选自卤素、OH、COOH、氧代基、四唑基、C(O)NSO2R7、OC1-6烷基取代，其中所述烷基任选被一至六个卤素取代。
5.权利要求1的化合物，其中R3为H，R1和R2选自氢、卤素、C1-3烷基(任选被一至六个独立选自卤素、C(O)Ra和C(ORa)RaRb的基团取代)，芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-3烷基、S(O)nC1-3烷基、S(O)nNRaRb、C(O)Ra、C(OH)RaRb和C(OC1-3烷基)RaRb，其中各个芳基、杂芳基、杂环基和烷基任选被一至六个卤素原子取代；n＝0、1或2；Ra和Rb独立选自氢和任选被卤素取代的C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R4和R5各自独立选自H、任选被一至六个卤素原子取代的C1-4烷基以及ORa，其中Ra的定义如权利要求1；或者R4和R5与相同的碳原子相连代表氧代基。
7.权利要求1的化合物，其中Ar为芳基或杂芳基，各自任选被一至四个独立选自卤素、CN、任选被一至六个卤素原子取代的C1-4烷基、C(O)Ra和C(OH)RaRb的基团取代，其中Ra和Rb独立选自氢和任选被卤素取代的C1-C6烷基。
8.一种具有下式Ia的权利要求1的化合物 式中Ar和R1-R4如权利要求1的定义。
9.权利要求8的化合物，其中R4和R5各为氢，R1代表在7位上的非氢取代基。
10.一种含有权利要求1-9中任一项所定义的式I化合物的药用组合物，或其药学上可接受的盐、水合物或酯和药学上可接受的载体。
11.一种治疗前列腺素介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给予需要这种治疗的患者。
12.一种治疗前列腺素D2介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给予需要这种治疗的患者。
13.一种治疗鼻充血的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给予需要这种治疗的患者。
14.一种治疗过敏性哮喘的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给予需要这种治疗的患者。
15.一种治疗过敏性鼻炎的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给予需要这种治疗的患者。
16.用于医学治疗的权利要求1-9中任一项所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或酯。
17.用于治疗前列腺素介导的疾病的权利要求1-9中任一项所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或酯。
18.用于治疗鼻充血、过敏性哮喘或过敏性鼻炎的权利要求1-9中任一项所定义的式I化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物或酯。
19.权利要求1-9中任一项所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或酯在制备用于治疗前列腺素介导的疾病的药物中的用途。
20.权利要求1-9中任一项所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或酯在制备用于治疗鼻充血、过敏性哮喘或过敏性鼻炎的药物中的用途。
21.一种用于D-型前列腺素的鼻腔和肺充血效应的药用拮抗剂组合物，所述组合物包括可接受的、拮抗量的权利要求1-9中任一项所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或酯，并结合药学上可接受的载体。
全文摘要
取代的环戊二烯并吲哚衍生物为前列腺素拮抗剂，因而可用于治疗前列腺素介导的疾病。
文档编号C07D209/00GK1443165SQ01813166
公开日2003年9月17日 申请日期2001年7月23日 优先权日2000年7月25日
发明者M·拉贝勒, C·斯图里诺, B·罗伊, C·贝尔特莱特, M·博伊德, N·拉尚斯, J·谢格茨 申请人:麦克弗罗斯特(加拿大)公司