cdc25磷酸酶抑制剂的制作方法

专利名称：cdc25磷酸酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明的主题是cdc25磷酸酶的新抑制剂，且尤其是cdc25-C磷酸酶的新抑制剂。
细胞周期的有丝分裂或减数分裂期间不同期之间的转换是通过一组蛋白质来控制的，该组蛋白质的酶促活性与其不同的磷酸化状态相关。这些状态通过两大组酶来控制激酶和磷酸酶。
细胞周期不同期的同步化因此使得可在所有生命世界(微生物、酵母、脊椎动物、植物)的每个周期改组细胞结构。在激酶中，细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)在细胞周期控制中扮演重要角色。它们的活性受到它们与其它称为细胞周期蛋白的蛋白质的分子缔合体的调节。另外，内源的抑制剂可以抑制这些活性。该激酶家族的几种抑制剂已在几个治疗领域中被鉴定和研究出来，例如在肿瘤学中用于防止肿瘤细胞分裂(McDonald和el-Deiry，国际肿瘤学杂志(Int.J.Oncol.)(2000)，16，871-886)或在神经生物学中用于防止正常细胞(例如神经元)自然凋亡或化学诱导的凋亡(参见Maas等人，神经化学杂志(J.Neurochem.)(1998)，70，1401-1410；Park等人，神经科学杂志(J.Neurosci.)(1997)17，1256-1270)。
此外，这些不同CDKs的酶促活性受到另外两类作用相反的酶家族的调控(Jessus和Ozon，细胞周期研究进展(Prog.Cell cycleRes.)(1995)，1，215-228)。第一类酶家族归入激酶，如通过磷酸化CDKs的特定氨基酸使其失活的Weel和Mikl(Den Haese等人，Mol.Biol.Cell(1995)，6，371-385)。第二类酶家族归入磷酸酶，如通过使CDKs的酪氨酸和苏氨酸残基去磷酸化而激活CDKs的Cdc25(Gould等人，科学(Science)(1990)，250，1573-1576)。首先由于细胞周期蛋白和cdc25之间的蛋白质/蛋白质相互作用形成复合体，其次该复合体靶向CDK而进行去磷酸化(Morris和Divita，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)(1999)，286，475-487)。另外，细胞周期蛋白B自身可以被与其缔合的Cdc2激酶(cdkl)磷酸化(Borgne等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1999)，274，11977-11986)。
如果在酵母中描述的是cdc25的单一形式，那么3基因家族cdc25-A、cdc25-B和cdc25-C编码人类cdc25蛋白质。另外，来自cdc25B基因的其它剪接变体已被鉴定出来它们是cdc25Bl、cdc25B2和cdc25B3(Baldin等人，癌基因(Oncogene)(1997)，14，2485-2498)。这些变体编码的蛋白质将在细胞内不同部位定位(Davezac等人，癌基因(2000)，19，2179-2185)。cdc25活性受到Cdc2激酶和Cdk2激酶的调节。但是当缺乏cdc2激酶时，cdc25的活性可以被其它激酶激活(Izumi和Maller，Mol.Biol.Cell(1995)，6，215-256)。在这些其它激酶中，chk1蛋白质磷酸化cdc25-C的216位的丝氨酸，从而增加了cdc 25-C与伴侣蛋白14-3-3的亲和性。这一结合中和了cdc25-C并且因此维持了cdk1酶的磷酸化状态，从而使之失活，而不会进入有丝分裂。伴侣蛋白通过蛋白质的核输出单元使复合体进入胞质(Lopez-Girona等人，自然(Nature)(1999)，397，172-175)。
chk1的一种化学抑制剂(SB-218070)可以使细胞即使被诱导发生DNA断裂也能继续其细胞周期。这样就使得一些细胞毒性化合物如喜树碱的效力增强(Jackson等人，癌研究(Cancer Res.)(2000)，60，566-572)。
Beach小组首次描述了cdc25磷酸酶在肿瘤发生中的作用，显示出cdc25A和cdc25B在转染入正常细胞后与Ha-RASG12V协同作用形成病灶(Galaktionov等人，科学(1995)，269，1575-1577)。同样对缺乏RB1肿瘤抑制基因的细胞进行转染可以观察到cdc25 A和cdc25B的转化活性。另外，cdc25-A和cdc25-B基因的表达似乎是受到致癌基因c-Myc编码的蛋白质的直接调控(Galaktionov等人，自然(Nature)(1996)，382，511-517)。另一方面，cdc25-C磷酸酶好像并不受后者的调控。
cdc25的过表达且主要是cdc25-A的过表达似乎是在细胞基因组受到攻击时防止细胞周期停止，从而避免可能的修复过程(Mailand等人，科学(2000)，288，1425-1429)。
此外，目前在许多人类肿瘤的分类中报道了cdc25不同形式的过表达
-乳癌利用核糖探针检测显示32％的肿瘤过表达cdc25-B。cdc25-A的过表达出现在近50％的乳癌中，并且与预后差有关(Cangi等人，摘要2984，圣弗朗西斯科AACR会议(AACR meeting San Francisco)，2000)。
-淋巴瘤在循环淋巴瘤中，通过RT-PCR检测到cdc25-B1和-B3的RNA表达，而cdc25-A、-B2和-C的表达很弱或检测不到。另一方面，在非何杰金淋巴瘤中分析这些基因显示cdc25-A和-B2在约35％的肿瘤中强表达。cdc25-B1和-B3变体本身可以在所有的被分析肿瘤中检测到。另一方面，在样品组中cdc25-C的表达仍然很弱(Hernandez等人，国际癌杂志(Int.J.Cancer)(2000)，89，148-152)。值得注意的是如myc和cdc25蛋白表达间的相关性。在35个非何杰金淋巴瘤中cdc25-B水平升高的26个(74％)也显示出c-myc的过表达。另一方面，28个肿瘤中cdc25-B低水平表达的27个(96％)检测不到任何c-myc的表达(P＜0.0001)。这暗示与myc表达相关的cdc25表达会参与这种类型的淋巴瘤的发展(Hernandez等人，癌研究(1998)，58，1762-1767)。
-颈部和头部癌症利用定量RT-PCR检测了20个肿瘤，Gasparotto等人注意到CDC25-A和-B过表达而同时cdc25-C表达很低(Gasparotto等人，癌研究(1997)，57，2366-2368)。
此外，E.Sausville小组报道了在一系列的60个细胞系中cdc25-B的表达水平与它们对CDK抑制剂如Olumucine或Flavopiridol的敏感性之间的反相关性，暗示cdc25的存在可提供对某些抗肿瘤剂的抗性，且尤其是对CDK抑制剂的抗性(Hose等人，AACR会报(Proceeding of AACR)，摘要3571，圣弗朗西斯科，2000)。
维生素K3，也被称为2-甲萘醌，是第一个被描述的选择性cdc25磷酸酶抑制剂(Ham等人，生物有机医学化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(1998)8，2507-2510)。其它cdc25抑制剂从此被鉴定出来而且对重组酶具有微摩尔级浓度的抑制活性。在这些产物中，可提到下列产物1.衍生自2-甲萘醌的萘醌类似物(Ham等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8，2507-2510)。
2.Cpd5，维生素K的硫代烷基衍生物(Tamura等人，癌研究(2000)，60，1317-1325)。测定对cdc25-A、-B2和-C的抑制常数(Kis)分别为15、1.7和1.3μmol。
3.4-(苯甲基-(2-[(2，5-二苯基-唑-4-羰基)-氨基]-乙基)-氨基甲酰基)-2-癸酰基氨基丁酸，也被称为SC-ααδ9(Tamura等人，癌基因(1999)18，6989-6996)。
4.来源于Ugi文库的包含模拟磷酸酯基团的某些化合物为不作用于活性位点的cdc25-A非竞争性抑制剂。活性最高的化合物具有0.5μM的IC50但是其相互作用位点还在鉴定中(Bergnes等人，生物有机医学化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(1999)，9，2849-2854)。
5.喹啉-4-酮和1，7-二氮杂萘-4-酮衍生物。一些化合物是cdc25和cdc2两者的抑制剂(el-Subbagh等人，药物文献(Arch.Pharm.)(Weinheim.)(1999)，332，19-24)。
6.Dysidiolide和含有γ-羟基丁烯羟酸内酯基团的衍生物。这些产品的效力在Blanchard等人，生物有机医学化学通讯(1999)，9，2537-2538中有所讨论。
7.一些5-取代的2-溴代吲哚[3，2-b]喹喔啉。这些化合物中的一些是cdc25和cdc2两者的抑制剂(Abadi等人，药物文献(Weinheim.)(1998)，331，352-358)。
PCT申请WO00/17190描述了抑制NO合酶和捕获该自由基的脒衍生物。正因如此，这些化合物具有许多药理学性质，并且在许多病理的治疗尤其是在神经学领域对其用途进行了观察。这些化合物的一个简化通式就是通式(ET1) 其中
A代表捕获自由基的基团，例如取代的苯基；X和Y是连接链，例如亚烷基、亚烷基羰基、羰基亚烷基；R代表H或烷基；并且B代表碳环芳基或杂环芳基，优选2-噻吩基。
本发明提供了cdc25的新抑制剂，尤其是提供了cdc25-C的新抑制剂，该抑制剂对应于如下所定义的通式(I)。这些化合物可以用作药物，尤其用于治疗下列疾病/病症·单独使用或与其它治疗联合使用来抑制肿瘤增殖；·单独使用或与其它治疗联合使用来抑制正常细胞增殖；·防止自发性脱发；·防止由外源产品引起的脱发；·防止由辐射引起的脱发；·防止自发的或诱导引起的正常细胞的调亡；·防止减数分裂和受精；·防止卵母细胞成熟；·与提及的CDK抑制剂用途相关的所有疾病/病症，尤其是非肿瘤性增殖疾病(例如血管形成、牛皮癣或狭窄复发)，肿瘤性增殖疾病，寄生虫病(原生动物繁殖)，病毒感染，神经变性疾病，肌萎缩；·与维生素K和其衍生物临床应用相关的所有疾病/病症；此外，本发明的化合物由于它们抑制cdc25磷酸酶的特性，可以用来抑制微生物尤其是酵母的增殖。这些化合物的优点之一就是其对健康细胞的低毒性。
目前，本申请意外地发现对应于以下所定义的通式(I)的化合物或其可药用盐为cdc25磷酸酶的抑制剂，尤其是为cdc25-C磷酸酶的抑制剂，并可因此用于制备抑制cdc25磷酸酶的药物，尤其是用于制备抑制cdc25-C磷酸酶的药物，其中所述通式(I)及定义如下 其中A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基，还可以理解为-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一个选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的4至7元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基、烷氧基、苄氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一个代表羟基，同时R13、R14和R15中的其他基团和R16均代表氢原子，-或R12和R16代表羟基，同时R11、R13、R14和R15代表氢原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n为从0至3的整数，p为从0至1的整数；W代表氢原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基团，q为从1至6的整数，r为从0至6的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B如上所定义，t为从0至2的整数，s为从0至1的整数，并且R17和R18代表独立地选自氢原子和烷基的基团；并且-当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基时，那么Y代表下列基团
其中R19代表氢原子、卤原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R21和R22独立地代表氢原子或烷基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24也代表与氮原子一起形成含有它们的5至7元杂环，杂环的其它成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，R25代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基或烷硫基，或者Y也代表如下所示的(T)基团 其中R20代表氢原子或烷基、烷氧基或烷硫基，-当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么Y仅代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，还可以理解为当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么B仅代表-(CO)-或-(CH2)-基团。
对于烷基，除非特别指出，是指包含1至12个碳原子的直链或支链烷基，优选地包含1至10个碳原子，且更优选地包含1至6个碳原子。对于链烯基，除非特别指出，是指包含1至6个碳原子并且存在至少一个不饱和键(双键)的直链或支链烷基。对于炔基，除非特别指出，是指包含1至6个碳原子并且存在至少一个双不饱和键(三键)的直链或支链烷基。对于碳环芳基或杂环芳基，是指包含至少一个芳族环的碳环或杂环体系，所述的杂环体系是指至少有一个组成它的环中包含了杂原子(O、N或S)；当谈及碳环或杂环芳基被取代时，除非特别指出，是指所述碳环或杂环芳基被取代1至3次，优选地被不同于氢原子的基团取代1至2次，其中除非特别指出，取代基选自卤原子和烷基或烷氧基；此外，除非特别指出，说到芳基是专门用来指碳环芳基。对于卤代烷基，是指烷基的至少一个(任选地所有)氢原子被卤原子取代。
对于烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、炔基、芳烷基分别是指具有上述含义的烷基的烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、炔基、芳烷基。
对于具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，特别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。对于碳环芳基，特别是指苯基和萘基。对于杂环芳基或杂芳基，特别是指噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基和吡啶基。最后，对于卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
对于可药用盐，特别是指与无机酸的加成盐如盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、硝酸盐，或与有机酸的加成盐如醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐和硬脂酸盐。当可使用从碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐时，它们也包括在本发明的范围内。其它可药用盐的实例可参见“基本药物的盐选择”(“salt selection for basic drugs”)，国际药学杂志(Int.J.Pham.)(1986)，33，201/217。
在一些情况下，根据本发明的化合物可包含不对称的碳原子。这样，根据本发明的化合物就具有两种可能的对映异构体形式，也就是“R”和“S”构型。本发明包括这两种对映异构体形式以及这些形式的所有结合，包括外消旋的“RS”混合物。为了简便起见，当在结构式中未特别指明构型时，应理解为代表这两种对映异构体形式以及它们的混合物。
优选地，根据本发明的通式(I)的化合物至少包括下列的一种特性·A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基或NR6R7基，还可以理解为-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的5至7元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基或烷氧基，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一个代表羟基，同时R13、R14和R15中的其他基团和R16均代表氢原子，-或R12和R16代表羟基，同时R11、R13、R14和R15代表氢原子；·B代表-(CO)-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n为从0至2的整数，p为从0至1的整数；·W代表氢原子或烷基；·X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基，q为1至4的整数，r为0至5的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B如通式(I)中所定义，t为0至2的整数，s为0至1的整数，R17和R18代表独立地选自氢原于和烷基的基团；·当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基时，Y代表下列基团 其中R19代表氢原子、卤原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R21和R22独立地代表氢原子或烷基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24也代表与氮原子一起形成含有它们的5至6元杂环，杂环的其它成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，R25代表这样的烷基或芳基，其除了杂芳基母核的任选氮原子外，任选地被1个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子或烷基或烷氧基，或者Y代表式(T)的基团 其中R20代表氢原子或烷基或烷氧基；·当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， Y代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基。
更优选地，根据本发明的通式(I)的化合物至少包含了下列的一种特性·A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基或NR6R7基，还可以理解为-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或具有1至3个碳原子的烷基，或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的5至6元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基或烷氧基，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中R11和R15代表羟基，同时R12、R13、R14和R16代表氢原子，-或R12和R16代表羟基，同时R11、R13、R14和R15代表氢原子；·W代表氢原子、甲基或乙基；·X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基，q为1至3的整数，r为0至4的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B如通式(I)中所定义，t为0至2的整数，s为0至1的整数，r17和R18代表独立地选自氢原子和含1至3个碳原子的烷基；·当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基时，那么Y代表下列基团 其中R19代表硝基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基团，R21和R22独立地代表氢原子或烷基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24也代表与氮原子一起形成含有它们的5至6元杂环，杂环的其他成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，
R25代表这样的烷基或芳基，其除了杂芳基母核的任选氮原子外，可任选地被1个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子或烷基，或者Y代表下式(T)的基团 其中R20代表氢原子或烷基；·当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， Y代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基、卤代烷基或芳基、芳烷基之一，其中的芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基。
更优选地，根据本发明的通式(I)的化合物至少包含下列的一种特性·A代表(A1)基团
其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、乙酰氧基、羟基、甲氧基或NR6R7基团，还可以理解为-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、乙酰氧基和NR6R7基团，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、乙酰氧基和NR6R7基团，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、乙酰氧基和NR6R7基团，-或R1、R3和R5中的一个独立地选自羟基、乙酰氧基和NR6R7基团，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或具有1至3个碳原子的烷基(该烷基优选地为甲基)或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的6元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基(该烷基优选地为甲基)，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基(该烷基优选地为甲基)，或者A代表(A2)基团 其中R11和R15代表羟基，同时R12、R13、R14和R16代表氢原子；·W代表氢原子或甲基；·X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基团，q为1至3的整数，r为0至4的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B如通式(I)中所定义，t为0至2的整数，s为0至1的整数，r17和R18代表独立地选自氢原子和甲基的基团；·当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基团时，Y代表下列基团 其中R19代表硝基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基团，R21和R22独立地代表氢原子或烷基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24代表与氮原子一起形成含有它们的5至6元杂环，杂环的其它成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，R25代表这样的烷基或芳基，其除了杂芳基母核的任选氮原子外可任选地被1个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子或甲基(且优选地为氢原子)，或者Y代表下式(T)的基团
其中R20代表氢原子或甲基(且优选地为氢原子)；·当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， Y代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基或芳基、芳烷基之一，其中的芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基为甲基，对于根据本发明的用途，下列实例所描述的化合物(如果合适的话，为盐的形式)是特别优选的-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2，7-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯甲基)氨基]-N-[4-(二甲氨基)苯基]-丙酰胺；-4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；
-N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)-苯基]戊酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；
-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；-3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；或上述化合物的可药用盐。
根据本发明的用途，下列化合物是特别优选的-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基]苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；或上述化合物的可药用盐。
此外，根据本发明的用途5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺及其可药用盐也是优选的。
根据本发明的用途，下列化合物是特别优选的-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；或上述化合物的可药用盐。
优选地，通式(I)的化合物用于制备治疗选自下列疾病的药物肿瘤增殖性疾病尤其是癌症、非肿瘤增殖性疾病、寄生虫病、病毒感染、自发性脱发、外源产品引起的脱发和辐射引起的脱发。
但优选地，用于制备治疗增殖性疾病、寄生虫病和病毒感染的药物的通式(I)的化合物为其中Y基团不代表式(T)基团的化合物。由此其中Y基团代表式(T)基团的具有通式(I)的化合物优选地用于制备治疗自发性脱发、外源产品引起的脱发和辐射引起的脱发的药物。
尤其是，通式(I)的化合物可用于制备治疗癌症的药物，尤其是乳癌、淋巴癌、头颈部癌症、肺癌、结肠癌、前列腺癌和胰腺癌。
根据本发明的一个特定变体，如上所定义的具有通式(I)的化合物可用于制备治疗自发性脱发、外源产品引起的脱发和辐射引起的脱发的药物。
本发明还提供了通式(II)的化合物或通式(II)的化合物的可药用盐作为药物 其中A代表(A1)基团 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基团，还可以理解为-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基团，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基团，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基团，-或R1、R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基团，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的4至7元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基、烷氧基、苄氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或者A代表(A2)基团
其中-R11及R13、R14和R15中的一个代表羟基，同时R13、R14和R15中的其他基团和R16地代表氢原子，-或R12和R16代表羟基，同时R11、R13、R14和R15代表氢原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基团，n为0至3的整数，p为0至1的整数；W代表氢原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基团，q为1至6的整数，r为0至6的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B为如上所定义，t为0至2的整数，s为0至1的整数，并且R17和R18代表独立地选自氢原子和烷基的基团；并且-当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基团，那么Y代表下列基团 其中R19代表氢原子、卤原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基团，R21和R22独立地代表氢原子或烷基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24代表与氮原子一起形成含有它们的5至7元杂环，杂环的其它成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，
R25代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基或烷硫基；-当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么Y仅代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，还可以理解为当B-N(W)-X-Y代表这样的基团 那么B仅代表-(CO)-或-(CH2)-基团。
特别地，本发明涉及通式(II)的下列化合物或它们的可药用盐作为药物-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；
-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[4-(二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；-3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
此外本发明也涉及5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺或其可药用盐之一作为药物。
另外，本发明涉及这样的药物组合物，其包含至少一种如上所定义的通式(II)的化合物或此化合物的可药用盐作为活性成分，优选地化合物选自下列化合物和它们的可药用盐-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；
-3，7-二羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；-3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
根据本发明的变体，本发明的药物组合物包括5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺或其可药用盐之一。
更优选地，根据本发明的药物组合物包括选自下列的化合物或其可药用盐作为活性成分-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-二乙基-4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-氨基磺酰基-苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚。
更优选地，根据本发明的药物组合物包括选自下列的化合物或其可药用盐作为活性成分-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；
-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺。
本发明还涉及如上所定义的通式(II)的化合物的用途，用于制备药物来治疗选自下列的疾病肿瘤增殖性疾病尤其是癌症、非肿瘤增殖性疾病、寄生虫病、病毒感染、神经变性疾病、肌萎缩、自发性脱发、外源产品引起的脱发、辐射引起的脱发。
优选地，通式(II)的化合物用于制备药物来治疗选自下列的疾病肿瘤增殖性疾病尤其是癌症、非肿瘤增殖性疾病、寄生虫病、病毒感染、自发性脱发、外源产品引起的脱发和辐射引起的脱发。
非常优选地，通式(II)的化合物用于制备药物来治疗癌症，尤其是乳癌、淋巴癌、头颈部癌症、肺癌、结肠癌、前列腺癌和胰腺癌。
本发明也涉及通式(III)的化合物或其盐作为新的工业产品， 其中A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基，还可以理解为
-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一个选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的4至7元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基、烷氧基、苄氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一个代表羟基，同时R13、R14和R15中的其他基团和R16均代表氢原子，-或R12和R16代表羟基，同时R11、R13、R14和R15代表氢原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n为从0至3的整数，p为从0至1的整数；W代表氢原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基团，q为从1至6的整数，r为从0至6的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B如上所定义，t为从0至2的整数，s为从0至1的整数，并且R17和R18代表独立地选自氢原子和烷基的基团；并且-当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基时，那么Y代表下列基团 其中R19代表-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24也代表与氮原子一起形成含有它们的5至7元杂环，杂环的其它成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，R25代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基或烷硫基；-当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么Y仅代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，还可以理解为当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么B仅代表-(CO)-或-(CH2)-基团。
特别是，本发明涉及具有通式(III)的下列化合物或其盐作为新产品-二乙基4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；-N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；-N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；
-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；-3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；-3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；-3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
本发明还涉及下列具有通式(I)的化合物和其盐作为新产品-4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)1，4-苯二酚；-4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；-3，7-二羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；-N-[(4-(二甲氨基)苯甲基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺。
本发明也涉及具有通式(I)的5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)-苯基]戊酰胺作为新的工业产品。
本发明也涉及这样的药物组合物，包含通式(III)的化合物或后者的可药用盐作为活性成分。
本发明的另一主题是通式(III)的化合物或后者的可药用盐的用途，用于制备药物来治疗选自下列的疾病肿瘤增殖性疾病尤其是癌症、非肿瘤增殖性疾病、寄生虫病、病毒感染、神经变性疾病、肌萎缩、自发性脱发症、外源产品引起的脱发、辐射引起的脱发。
优选地，通式(III)的化合物用于制备药物来治疗选自下列的疾病肿瘤增殖性疾病尤其是癌症、非肿瘤增殖性疾病、寄生虫病、病毒感染、自发性脱发、外源产品引起的脱发和辐射引起的脱发。
非常优选地，通式(III)的化合物可用于制备药物来治疗癌症，尤其是乳癌、淋巴癌、头颈部癌症、肺癌、结肠癌、前列腺癌和胰腺癌。
一般对于具有通式(I)的化合物的优选同样类推适用于具有通式(II)和(III)的化合物。
本发明也涉及制备具有通式(I).3的化合物的方法 其中A、B、W、X、R20和R25具有与通式(I)相同的含义，所述方法的特征在于将通式(I).2的化合物与通式R25-SO2Cl的化合物在非质子溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中且存在碱(如吡啶、三乙胺或载体上的碱例如吗啉甲基聚苯乙烯树脂；合适时也可作为反应溶剂的碱)时进行反应，其中所述通式(I).2为 本发明也涉及制备通式(I).7的化合物的方法
其中A、B、W、q和R30具有与通式(I)相同的含义，所述方法的特征在于将通式(XXVII)的化合物与通式R30-SO2Cl(XXVIII)的化合物在非质子溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中且存在碱(如吡啶、三乙胺或载体上的碱例如吗啉甲基聚苯乙烯树脂；合适时也可作为反应溶剂的碱)时进行反应，其中所述通式(XXVII)为 本发明也涉及制备通式(I).8的化合物的方法 其中A、B、R17、R18、s、t和R30具有与通式(I)相同的含义，所述方法的特征在于将(XXVII)a的化合物与通式R30-SO2Cl(XXVIII)的化合物在非质子溶剂(如四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中且存在碱(如吡啶、三乙胺或载体上的碱例如吗啉甲基聚苯乙烯树脂；合适时也可作为反应溶剂的碱)时进行反应，其中所述式(XXVII)a为 本发明也涉及制备通式(I).9的化合物的方法 其中A、W、X、R20、R26和R27具有与通式(I)相同的含义，并且B代表-CO-或-CH2-基，所述方法的特征在于-当B代表-CO-基团时，将通式(IV)p的胺与通式A-CO2H(V)的酸在非质子溶剂中(如四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺)且存在肽偶联剂(如二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)盐酸盐时进行反应；-或者，当B代表-CH2-基团时，将通式(IV)p的胺与通式A-CHO(VI)的醛在醇溶剂(例如甲醇)中且存在还原剂(如NaBH4、NaBH3CN或含有氢硼化物离子的树脂)时进行反应，其中所述通式(IV)p为 药物组合物可以是固体形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。合适的固体载体可以是如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明化合物的药物组合物也可以液体形式存在，例如溶液、乳液、悬液或糖浆。合适的液体载体可以是如水、有机溶剂如甘油或乙二醇以及它们与水的不同比例的混合物。
根据本发明的药物的施用可以是局部施用、经口施用、肠胃外途径施用、通过肌肉注射等等。
所观察的本发明药物的施用剂量在0.1mg到10g之间，这要根据所用活性化合物的类型而定。
根据本发明，通式(I)的化合物可例如通过下述方法制备。
本发明的化合物的制备下面的制备方法通过阐述的方式给出，本领域技术人员将可以根据他们的判断对反应试剂、条件和技术进行适用的改变。
A)当Y代表取代的苯基时1.当Y代表硝基苯基类的基团时当通式(I)的化合物中Y代表硝基苯基类的基团(以下根据《通用的子式(I).1的化合物》命名)时，通式I的化合物易于根据与PCT专利申请WO00/17190中描述的相同或相似的方法制备出来。
2.当Y代表氨基苯基、二烷基氨基苯基或烷基磺酰基氨基类的基团或式(T)基团时当Y代表氨基苯基、二烷基氨基苯基或烷基磺酰基氨基类的基团或式(T)基团时，通式(I)的化合物可以根据下列简

图1的方法由通用的子式(I).1的硝基苯基衍生物来制备。 简图1当X或B都不代表-CH2-，通用的子式(I).2的氨基苯基类衍生物(其中A、B、W、X和R20为如上所定义的)易于根据简图1通过通式(I).1的化合物的还原得到，例如在存在催化剂碳载钯的溶液中进行氢化作用，其中所述溶液如甲醇、乙醇、二氯甲烷或四氢呋喃(THF)。在特定的情况下，当X和B中至少之一代表-CH2-时，硝基的还原例如可通过加热回流在适当溶剂(如存在SnCl2(杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)(1987)，24，927-930；四面体通讯(Tetrehedron Letters)(1984)，25(8)，839-842)或存在SnCl2/Zn(合成(Synthesis.)(1996)，9，1076-1078)的具有一些乙醇的醋酸乙酯)中的产物，使用在溶剂如乙醇中的NaBH4-BiCl3(合成通讯(Synth.Comm.)(1995)，25(23)，3799-3803)，或者然后使用加入水合肼的阮内镍(Monatshefte für Chemie，(1995)，126，725-732)，或也可使用在乙醇和氯化铵混合物中的铟(Synlett(1998)，9，1028)来进行。
通式(I)的化合物(其中Y代表烷基磺酰基氨基苯基(也就是通用的子式(I).3的化合物))易于按照合成氨磺酰的标准方法，由简图1通式(I).2的化合物制备，通过磺酰基卤化物作用于胺化衍生物，反应溶剂为非质子溶剂如THF、二氯甲烷或二甲基甲酰胺(DMF)，条件为存在碱如吡啶、三乙胺或载体上的碱如吗啉甲基聚苯乙烯树脂，或用吡啶作为溶剂。
通式(I)的化合物，其中Y代表(T)基团(也就是通用的子式(I).4的化合物)易于由简图1通式(I).2的化合物，按照与PCT专利申请WO00/17190中描述的相同或相似的方法制备。
最后，烷基氨基苯基或二烷基氨基苯基类衍生物(在简图1中分别表示为通用的子式(I).5和.6的化合物)可以根据本领域的技术人员公知的标准方法，通过通用的子式(I).2的氨基苯基衍生物的单或二烷基化得到。为了产生通用的子式(I).5的单烷基化衍生物，可用醛还原胺化或与等量的R21-Hal卤代烷基反应亲核取代而实现单烷基化。为了产生通用的子式(I).6的二烷基化衍生物，合适时可通过R21-Hal卤代烷基进行二次烷基化。
特别地，当R21＝R22＝-CH3并且X或B都不代表-CH2-时，通用的子式(I).2的硝基苯基衍生物可以用适量的多聚甲醛在氢环境下于溶剂例如乙醇中且存在催化剂碳载钯时处理，以产生通用的子式(I).6a的二甲基氨基苯基衍生物(参见下列简图2) 简图23.当Y代表取代的苯基类基团时的其它情况在其它未提及的Y代表取代的苯基类基团的情况时，制备通式(I)的化合物可以根据本领域的技术人员公知的标准方法进行。
当通式(I)的化合物包含酰胺基(B＝-CO-)，它们可以根据例如下列简图3所示的肽合成法制备。 简图3通式(I)的酰胺化物简图3，其中B代表-CO-，且A、W、X、R19和R20如上所定义的，将通式(V)的酸与通式(IV)的胺在合成肽的标准条件(M.Bodanszky，肽合成的实践(The Practice of Peptide Synthesis)，145(Springer-Verlag，1984))下缩合制备，例如在THF、二氯甲烷或DMF中，并存在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)，1，1’-羰基二咪唑(医学化学杂志(CDI)(J.Med.Chem.)(1992)，35(23)，4464-4472)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺盐酸盐(EDC或WSCI)(John Jones，肽类的化学合成(The chemical synthesis of peptides)，54(Clarendon Press，牛津1991))。
当通式(I)的化合物中B＝-CH2-，它们可以根据例如以下简图4所示的还原胺化的方法制备。 简图4简图4中通式(I)的胺，其中B代表-CH2-，且A、W、X、R19和R20为如上所定义，通过将通式(VI)的醛与通式(IV)的胺在还原介质中反应制备。反应在醇溶剂例如甲醇中发生，并产生亚胺，然后通过还原剂如NaBH4或NaBH3CN或AmberliteIRA-400氢硼化物树脂(Aldrieh；2.5mmolBH4-/g树脂)将亚胺转化成胺。
当通式(I)的化合物中B＝-NH-CO-(CH2)n-，它们可以根据例如以下简图5所示的合成方法制备。 简图5简图5中通式(I)的化合物，其中B代表-NH-CO-(CH2)n-，且A、W、X、R19、R20和n为如上所定义，通过将通式(X)的胺与通式(XI)的羧酸(其中X”代表X”-CO＝X)按照上述的肽合成方法制备，或者也可以将相同的通式(X)的胺与通式(XII)的醛(其中X’代表X’-CH2＝X)在上述还原胺化的条件下制备，或者也可以根据本领域的技术人员公知的标准方法将相同的通式(X)的胺与通式(XIII)的卤化衍生物反应制备。通式(X)的胺通过将通式(VII)的胺与通式(VIII)的酸缩合得到，其中A、W和n为如上所定义，Gp代表胺官能团的保护基团，例如氨基甲酸酯基团，所用条件为上述的肽合成标准条件。然后去保护胺官能团(当Gp代表氨基甲酸酯基团例如叔丁氧基羰基时在酸性介质中去保护)。
当通式(I)的化合物中B＝-(CH2)p-且p＝0(换句话说，B代表一个键)并且X＝-CO-(CH2)r-，它们可以例如根据以下简图6所示的肽合成方法制备。 简图6简图6中通式(I)的酰胺化物，其中B代表-(CH2)p-且p＝0，X代表-CO-(CH2)r-且A、W、R19、R20和r为如上所定义，通过将通式(XV)的酸与通式(XIV)的胺在上述肽合成标准条件下缩合制备。
当通式(I)的化合物中B＝-(CH2)p-且p＝0(换句话说，B代表一个键)并且X＝-(CH2)q-，它们可以例如根据以下简图7所示的合成方法制备。 简图7简图7中通式(I)的化合物，其中B代表-(CH2)p-且p＝0，X代表-(CH2)q-，并且A、W、R19、R20和q为如上所定义，通过将通式(XIV)的胺与通式(XVI)的醛在上述还原胺化的条件下反应制备，或将相同的通式(XIV)的胺与通式(XVII)的卤化衍生物根据本领域技术人员公知的标准方法反应制备。
4.通式(IV)的胺的制备通式(IV)的非市售胺，其中X代表(CH2)q-，W代表H，且R19代表-SO2-NR23R24基团(下面指名为通式(IV)s)，尤其可以按照文献中的六步法获得，且尤其根据下列简图8所示的方法得到。 简图8例如，简图8中，通式(XXI)的醇可从通式(XVIII)的酸经氨磺酰3步得到，在上述的合成氨磺酰的条件下，将伯胺或仲胺与磺酰氯作用，然后是酯化作用，例如在如甲醇的醇溶剂中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理，并且用还原剂如LiBH4在极性溶剂例如THF中还原酯官能团。醇官能团随后在存在三苯膦时被CBr4卤化，再用苯邻二甲酰亚胺钾在极性溶剂如乙腈中处理转化成苯邻二甲酰亚胺。在如乙醇的醇溶剂中加入水合肼裂解苯邻二甲酰亚胺，就能得到通式(IV)s的胺。
通式(IV)的胺，其中R19代表-O-P(O)(OR26)(OR27)基团(下面称为通式(IV)p的胺)可以根据文献中的两步法得到，且特别是当X代表-(CH2)q-基团时，可按照下列简图9所示的方法得到 简图9根据所述的方法，简图9中通式(XXIV)的酚被膦酸酯类的衍生物尤其是通式(XXV)的氰基膦酸酯取代，条件为在存在碱如三乙胺的二氯甲烷溶剂中。然后式(XXVI)化合物中胺官能团的保护基团(Gp)在适合的条件下裂解(例如当Gp为氨基甲酸酯类基团如叔丁氧羰基时，在酸性介质中裂解)，以最终产生通式(IV)p的胺。
对于其它通式(IV)的胺，本领域的技术人员可以参考例如PCT专利申请WO00/17190制备。
5.某些起始试剂的制备某些起始试剂为非市售的，且应根据文献中描述的方法制备。例如，二羟基-2-萘酸(A＝萘基母核)可以根据Marsilje等人，生物有机医学化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(2000)，10，477-481中所描述的方法进行制备。
起始试剂中A代表被烷基羰氧基取代的苯基，可以从相应的酚通过相应的酰基氯在存在如二异丙基乙胺的碱时于溶剂如二甲氯烷中反应而得到。
制备某些起始试剂有时需要用到本领域技术人员公知的保护和去保护反应，如有必要，可以参考以下著作T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protectire Groups in Organic Synthesis)，第二版(Wiley-Interscience，1991)，B)当Y代表-SO2R30基团时通式(I)的化合物，其中Y代表-SO2R30基团(即通用的子式(I).7的化合物，其中X代表如上所定义的-(CH2)q-NH-基团，和通用的子式(I).8的化合物，其中-N(W)X-基团代表任选取代的哌嗪基母核)易于从通式(XXVII)和(XXVII)a的胺(其中A、B、W、R17、R18、q、s和t与通式(I)中含义相同)根据上述的氨磺酰合成步骤制备(参照下列简图10)。 简图10通式(XXVII)和(XXVII)a的胺的制备当B代表-CO-或-(CH2)p-且p＝1时，通式(XXVII)和(XXVII)a的胺可以根据例如下列简图11所示的步骤制备。
简图11非市售的通式(XXVII)或(XXVII)a的胺，其中A、B、W、R17、R18、s、t和q为如上所定义，可以通过标准方法将通式(V)的羧基酸和通式(VI)的醛与通式(XXIX)的线性二胺或通式(XXIX)a的环二胺缩合，见简图11，根据上述类似的方法而获得，且其中胺的保护基团Gp可为氨基甲酸酯如叔丁氧基羰基。保护基团的裂解可以根据公知方法进行，例如当为叔丁氧基羰基时在盐酸介质中裂解。
当通式(XXVII)的胺中B＝-(CH2)p-且p＝0(换句话说，B代表一个键)时，它们可以根据下列简图12所示的合成方法制备。 简图12简图12中通式(XXVII)的胺，其中B代表-(CH2)p-且p＝0，X代表-(CH2)q-，A、W和q为如上所定义，并且Gp是胺官能团的保护基团(例如氨基甲酸酯类保护基团如叔丁氧基羰基)，可通过将通式(XIV)的胺与通式(XXXI)的醛在上述的还原胺化条件下反应，或将相同的通式(XIV)的胺与通式(XXXII)的卤代衍生物根据本领域技术人员公知的标准方法反应，然后在本领域技术人员公知的标准条件下进行通式(XXXIII)的中间产物的去保护步骤而制备。
除非特别指出，所有这里用到的技术和科学术语具有与本发明所属领域中普通专家通常所理解的相同含义。类似地，所有的出版物、专利申请、所有的专利和所有其它这里提及的参考文献均以参考的方式引用。
下面是用来阐述上述方法的实施例，并且在任何情况下均不应被作为是本发明范围的限制。
实施例用保留时间r.t.代表某些化合物的特性当用保留时间r.t.说明实施例中的化合物时，该保留时间是利用高效液相色谱法结合使用质谱仪(HPLC-MS)，根据下列说明的洗脱条件进行-条件I从乙腈-水-三氟醋酸0-1000-0.2(A)混合物向乙腈-水-三氟醋酸850-150-0.2(B)混合物经过6分钟的线性梯度过渡，然后用纯的混合物B洗脱2分钟。
-条件II从乙腈-水-三氟醋酸混合物100-900-0.2(A)向乙腈-水-三氟醋酸混合物850-150-0.2(B)经过6分钟的线性梯度过渡，然后用纯的混合物B洗脱2分钟。
-条件III从乙腈-水-三氟醋酸混合物50-950-0.2(A)向乙腈-水-三氟醋酸混合物900-100-0.2(B)经过8.5分钟的线性梯度过渡，然后用纯的混合物B洗脱2分钟。
-条件IV从乙腈-水-三氟醋酸混合物50-950-0.2(A)向乙腈-水-三氟醋酸混合物950-50-0(B)经过8.5分钟的线性梯度过渡，然后用纯的混合物B洗脱10.5分钟。
实施例14-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚它是在制备申请WO00/17190实施例80的化合物N’-(4-{2-[[5-(二甲氨基)-2-羟基-3-甲氧基苯甲基]-(甲基)氨基]乙基}-苯基)-2-噻吩甲酰亚胺时，根据该文件中描述的方法而得到的合成中间产物。
熔点91-93℃。
MH+＝360.30；r.t.＝3.40分钟(洗脱条件I)。
实施例24-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚将0.5g(3mmol)5-(二甲氨基)-2-羟基苯甲醛(日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Jpn.)(1978)，51(8)，2433-2434)和0.72g(3.33mmol)N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐在惰性环境下加入置于存在0.65ml三乙胺(4.5mmol)的30ml无水甲醇溶液。该反应混合物剧烈搅拌18小时后，分批加入126mg(3.33mmol)NaBH4。继续搅拌4小时，然后加入10ml冰水。再用50mlCH2Cl2提取该反应混合物两次。用10ml水洗涤有机相，在硫酸钠上干燥，真空过滤浓缩。残余物经二氧化硅柱纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH97/3)。所期望的产物以褐色油形式获得，产率为34％(0.34g)。
NMR1H(DMSO d6，200MHz，δ)2.23(s，3H，CH3)；2.71-2.77(m，8H，2CH3，CH2)；2.96(t，3H，CH2)；3.6(s，2H，CH2)；6.48-6.53(m，芳族3H’s)；7.50-7.55(m，芳族2H’s)；8.13-8.17(m，芳族2H’s)。
MH+＝330.31；r.t.＝3.20分钟(洗脱条件I)。
实施例32，7-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘甲酰胺盐酸盐[它是申请WO00/17190实施例11的化合物]实施例43-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯甲基)氨基]-N-[4-(二甲氨基)苯基]丙酰胺盐酸盐[它是申请WO00/17190实施例50的化合物]实施例54-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)丁酰胺盐酸盐5.1)4-(4-硝基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺4-(N-甲基哌嗪基)苯胺(0.5g；2.6mmol)、羟基苯并三唑(0.39g；2.86mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.1g；5.7mmol)和三乙胺(0.8ml；5.7mmol)加至0.55g(2.6mmol)4-(4-硝基苯基)丁酸在二氯甲烷(30ml)中的溶液。反应介质在环境温度下搅拌16小时，然后用15ml水稀释该介质，并用二氯甲烷提取产物。有机相在硫酸钠上干燥，然后真空过滤浓缩，剩余物经二氧化硅柱纯化(洗脱液CH2Cl2/EtOH4/1)。得到澄清的油，产率为84％(0.84g)。
NMR1H(CDCl3，100MHz，δ)2.0-2.3(m，2H，CH2)；2.3-2.5(m，5H，CH2，CH3)；2.5-2.7(m，4H，2CH2)；2.7-3.0(m，2H，CH2)；3.1-3.3(m，4H，2CH2)；6.9(s，1H，NH)；6.9-7.1(m，芳族2H’s)；7.3-7.5(m，芳族4H’s)；8.1-8.3(m，芳族2H’s)。
5.2)4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺盐酸盐将0.1g碳载钯(10％)加入0.84g(2.2mmol)中间产物5.1在乙醇(150ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中的溶液。该介质在压力为1.5巴的氢环境下放置30分钟。过滤催化剂，并且在减压下蒸发溶剂。可以得到白色固体形式的游离碱，产率为71％(0.55g；1.56mmol)，然后置于冰冷的乙醇(45ml)溶液中，并加入4.6ml(4.7mmol)的1当量盐酸在醚中的溶液。在环境温度下搅拌30分钟后，溶剂蒸发至干，将残留物置于醚中，以提供净棕色固体形式的所期望的盐酸盐，产率为97％(0.64g)。熔点156-158℃。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)1.80-1.88(m，2H，CH2)；2.27(t，2H，CH2)；2.58(t，2H，CH2)；2.78(s，3H，CH3)；3.00-3.80(m，8H，4CH2)；6.90-6.93(m，芳族2H’s)；7.04-7.06(m，芳族2H’s)；7.16-7.18(m，芳族2H’s)；7.47-7.49(m，芳族2H’s)；9.77(s，1H，NH)。
MH+＝353.23。
实施例64-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚所用的实验方法与所述的制备实施例2的化合物相同，用2-(4-硝基苯基)乙胺代替N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺，并用2-羟基-3-甲氧基-5-(二甲氨基)苯甲醛代替2-羟基-5-(二甲氨基)苯甲醛。得到棕色油。
NMR1H(CDCl3，400MHz，δ)2.85(m，6H，N(CH3)2)；2.97(m，4H，2CH2)；3.88(s，3H，OCH3)；3.96(s，2H，CH2)；6.06-6.07(d，芳族1H)；6.36-6.37(d，芳族1H)；7.36-7.37(d，芳族2H’s)；8.17-8.18(d，芳族2H’s)。
MH+＝346.20；r.t.＝3.40分钟(洗脱条件I)。
实施例74-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚所用的实验方法与所述的制备实施例2的化合物相同，用2-(4-硝基苯基)乙胺代替N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺。得到棕色油。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.71(m，6H，N(CH3)2)；2.75-2.89(m，4H，2CH2)；3.76(s，3H，CH3)；6.55(m，3H，芳族H)；7.48-7.50(d，芳族2H’s)；8.12-8.14(d，芳族2H’s)。
MH+＝316.26；r.t.＝3.30分钟(洗脱条件I)。
实施例82-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚所用的实验方法与所述的制备实施例2的化合物相同，用5-(二甲氨基)-4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(日本化学学会通报(Bull.Chem.Soc.Jpn.)(1978)，51(8)，2433-2434)，代替5-(二甲基氨)-3-甲氧基-2-羟基苯甲醛。得到棕色油。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.61-2.64(m，2H，CH2)；2.71(m，6H，N(CH3)2)；2.88-2.90(m，2H，CH2)；3.66(s，2H，CH2)；7.14-7.17(m，芳族2H’s)；7.48-7.51(m，芳族2H’s)；8.13-8.15(m，芳族2H’s)。
MH+＝360.27；r.t.＝3.30分钟(洗脱条件I)。
实施例92-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)1，4-苯二酚所用的实验方法与所述的制备实施例2的化合物相同，用2，5-二羟基苯甲醛代替5-(二甲氨基)-3-甲氧基-2-羟基苯甲醛。得到棕色油。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.22(s，3H，CH3)；2.74(t，2H，CH2)；2.95(t，2H，CH2)；3.57(s，2H，CH2)；6.48(m，芳族3H’s)；7.50-7.52(d，芳族2H’s)；8.13-8.15(d，芳族2H’s)。
MH+＝303.25；r.t.＝3.80分钟(洗脱条件I)。
实施例104-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯0℃时，将0.1g(0.278mmol)的4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]-氨基}甲基)苯酚(实施例1的化合物)置于存在49μl(0.42mmol；1.5eq.)二异丙基乙胺的5ml无水二氯甲烷溶液中。向溶液中逐滴加入30μl(0.42mmol；1.5eq.)的乙酰氯，该介质在在环境温度下搅拌1小时。然后向反应介质中加入10ml二氯甲烷，然后再用10ml饱和氯化钠溶液洗3次。有机相在硫酸镁上干燥，然后真空过滤浓缩。残留物经二氧化硅柱(洗脱液AcOEt/庚烷2/1)纯化，产物为黄色油，产率为60％。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.16(m，6H，2N(CH3)2)；2.59(t，2H，CH2)；2.80(m，6H，2CH3)；2.87(t，2H，CH2)；3.31(s，2H，CH2)；3.71(s，3H，OCH3)；6.11(s，芳族1H)；6.27(s，芳族1H)；7.48(m，芳族2H’s)；8.11(m，芳族2H’s)。
MH+＝402.19；r.t.＝4.80分钟(洗脱条件I)。
实施例113，7-二羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺将125μl的4-硝基苯乙胺(1mmol)、1ml 1M N，N’-双环己基碳二亚胺在二氯甲烷中的溶液和135mg(1mmol)羟基苯并三唑一水合物依次加入204mg(1mmol)3，7-二羟基-2-萘酸在二甲酰胺(10ml)中的溶液。反应混合物在环境温度中搅拌2小时，然后用100ml水稀释，再用30ml乙酸乙酯提取2次。合并有机相并依次用100ml水、50ml饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，再过滤，减压下蒸发除去溶剂。残留物置于二氯甲烷，再真空过滤干燥。得到100mg产物，为黄色粉末(产率30％)。熔点＞250℃。
MH+＝353.20；r.t.＝6.10分钟(洗脱条件I)。
实施例12N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺所用的实验方法与所述的制备实施例11的化合物相同，用4-二甲氨基苄胺代替4-硝基苯乙胺。得到黄色粉末。
NMR-1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.86(s，6H)；4.42(s，2H)；6.70(m，2H)；7.04-7.20(m，5H)；7.58(d，1H)；8.29(s，1H)；9.32(t，1H)；9.55(s，1H)；11.78(s，1H)。
MH+＝337.20；r.t.＝4.20分钟(洗脱条件I)。
实施例13二乙基4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯13.1)叔丁基2-{4-[(二乙氧基磷酰基)氧代]苯基}乙基氨基甲酸酯0℃在氩环境下，将1.2g(5mmol)N-Boc酪胺、0.9g(5.5mmol)二乙基氰基膦酸酯和1.4ml(10mmol)三乙胺置于5ml二氯甲烷溶液。反应混合物在0℃搅拌30分钟后用25ml水稀释，再用30ml二氯甲烷提取两次。合并有机相，用50ml水然后用25ml饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，真空过滤浓缩。所期望的产物以澄清的油形式获得，产率为92％(1.73g)。
13.2)二乙基4-(2-氨基乙基)苯基磷酸酯将1.7g(4.5mmol)13.1的中间产物溶于20ml 4M盐酸的二氧杂环乙烷溶液中。反应混合物在环境温度中搅拌1小时后在减压下浓缩。向反应混合物中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液再用25ml乙酸乙酯洗涤两次。所需化合物得到产率为62％(0.76g)，并不需其它纯化用于下述。
13.3)二乙基4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯所用的实验步骤与所述的制备实施例11的化合物相同，用中间产物13.2代替4-硝基苯乙胺。得到黄色粉末。熔点192-194℃MH+＝460.20；r.t.＝9.60分钟(洗脱条件I)。
实施例14N-{2-[4-(氨基磺酰基)-苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺所用的实验方法与所述的制备实施例11的化合物相同，用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺代替4-硝基苯乙胺。得到黄色油。
NMR-1H(DMSO d6，400MHz，δ)2.98(t，2H)；3.59(q，2H)；7.05-7.09(m，2H)；7.14(s，1H)；7.28(s，2H)；7.46(d，2H)；7.58(d，1H)；7.75(d，2H)；8.22(s，1H)；9.03(t，1H)；9.55(s，1H)；11.64(s，1H)。
MH+＝387.10；r.t.＝4.30分钟(洗脱条件I)。
实施例153，7-二羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺它是在制备申请WO00/17190实施例11的化合物中2，7-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘酰胺时，根据该文献中所述的方法得到的合成中间产物。得到米黄色固体。
MH+＝323.20；r.t.＝4.00min(洗脱条件I)。
实施例163，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺将44μl(0.55mmol)甲磺酰氯加入170mg(0.5mmol)实施例15的化合物在吡啶(1ml)中的溶液。反应介质在环境温度中搅拌16小时后用20ml水稀释，再用30ml乙酸乙酯提取两次。合并有机相后，依次用20ml水和20ml饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤后减压蒸发除去溶剂。残余物在二氧化硅上用乙酸乙酯和二氯甲烷(30/70)的混合物洗脱。得到65mg产物(产率为30％)，为黄色粉末。熔点176-178℃MH+＝401.10；r.t.＝4.60分钟(洗脱条件II)。
实施例17至28的化合物是根据用于实施例16化合物的相同策略合成的。
实施例17N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺黄色粉末。熔点193-195℃。
MH+＝443.20；r.t.＝5.50分钟(洗脱条件II)。
实施例183，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺黄色粉末。熔点182-184℃。
MH+＝477.20；r.t.＝5.70min(洗脱条件II)。
实施例193，7-二羟基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺黄色油。
MH+＝513.20；r.t.＝9.70分钟(洗脱条件III)。
实施例203，7-二羟基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺黄色油。
MH+＝513.20；r.t.＝9.60分钟(洗脱条件III)。
实施例21N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺黄色油。
MH+＝477.20；r.t.＝9.20分钟(洗脱条件III)。
实施例223，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺棕色油。
MH+＝531.20；r.t.＝9.80分钟(洗脱条件III)。
实施例233，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺桔色油。
MH+＝508.20；r.t.＝9.30分钟(洗脱条件III)。
实施例243，7-二羟基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺棕色油。
MH+＝531.20；r.t.＝9.80分钟(洗脱条件III)。
实施例253，7-二羟基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺黄色油。
MH+＝469.20；r.t.＝9.00分钟(洗脱条件III)。
实施例263，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺黄色油。
MH+＝493.20；r.t.＝9.10分钟(洗脱条件III)。
实施例273，7-二羟基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺黄色油。
MH+＝467.20；r.t.＝7.90分钟(洗脱条件III)。
实施例28N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺黄色油。
MH+＝481.20；r.t.＝9.20分钟(洗脱条件III)。
实施例293，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺29.1)3-(4-甲基哌啶磺酰基)苯基甲醇11g(50mmol)3-氯磺酰基苯甲酸在二氯甲烷(300ml)中的悬液用12.4g(125mmol)4-甲基哌啶处理，反应混合物在环境温度中搅拌过夜。所得溶液依次用10％柠檬酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)和减压浓缩，以产生无色粘性残余物。将后者置于甲醇中，同时将温度维持在0℃至10℃，用三甲基甲硅烷基重氮甲烷滴定直至显示特有的持续黄色。过量的试剂可被几滴甲酸破环，并且减压浓缩反应介质。痕量的酸和甲醇可通过与甲苯在减压下的双共沸蒸发除去。残余物置于四氢呋喃(300ml)，用氢硼化锂(2N于THF中，30ml)处理。将反应介质回流2小时后冷却，用饱和氯化铵溶液水解。所得混合物用乙酸乙酯提取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经过干燥(Na2SO4)和减压浓缩。残余物用二氧化硅柱(洗脱液含5％丙酮的二氯甲烷)纯化以产生预期的白色固体形式的苯甲醇。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)0.84(d，3H)；1.13(m，2H)；1.26(m，1H)；1.63(d，2H)；2.17(t，2H)；3.59(d，2H)；4.59(d，2H)；5.42(t，1H)；7.60(m，3H)；7.67(s，1H)。
29.2)2-[3-(4-甲基哌啶磺酰基)苯甲基]-1，3-异吲哚啉二酮将950mg(3.5mmol)苯甲醇、1.5当量三苯膦和1.5当量苯邻二甲酰亚胺在二氯甲烷中的溶液(50ml)用1.5当量二异丙基重氮羧酸酯处理，并且反应混合物在环境温度中搅拌过夜，再用饱和氯化铵处理，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后经过干燥(Na2SO4)和减压浓缩。残余物用二氧化硅柱(洗脱液EtOAc/庚烷1/4)纯化以产生白色固体。
NMR1H(DMSO d6，400MHz，δ)0.79(d，3H)；1.05(m，2H)；1.26(m，1H)；1.57(d，2H)；2.18(t，2H)；3.56(d，2H)；4.89(s，2H)；7.6(m，3H)；7.68(s，1H)；7.88(m，4H)。
29.3)3-(4-甲基哌啶磺酰基)苯甲胺29.2的中间产物用过量的水合肼的甲醇溶液处理，所得混合物在环境温度中搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物置于二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥浓缩后，得到的白色固体用二氧化硅柱(洗脱液10％MeOH/DCM)纯化，以产生白色固体。
NMR1H(DMSO-d6，400MHz，δ)0.84(d，3H)；1.13(m，2H)；1.26(m，1H)；1.63(d，2H)；2.17(t，2H)；3.58(d，2H)；4.22(d，2H)；7.6(m，3H)；7.70(s，1H)。
29.4)3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺所用的实验方法与所述的制备实施例11的化合物相同，用29.3的中间产物代替4-硝基苯乙胺。
NMR13C(DMSO-d6，100MHz，δ)21.4；29.39；32.90；42.41；46.19；109.22；111.06；118.89；121.59；126.06；126.14；127.47；127.57；128.07；129.58；130.89；132.15；136.01；140.98；153.00；153.67；168.58。
MH+＝455.20；r.t.＝9.90分钟(洗脱条件IV)。
实施例305-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺盐酸盐30.1)N-[2-(二甲氨基)苯基]-5-(4-硝基苯基)戊酰胺所用的实验方法与所述的制备中间产物5.1相同，用N，N-二甲基-1，2-苯二胺代替4-(N-甲基哌嗪基)苯胺，并且用5-(4-硝基苯基)戊酸代替4-(4-硝基苯基)丁酸。
30.2)5-(4-氨基苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺所用的实验方法与所述的制备5.2的中间产物相同，用中间产物30.1代替中间产物5.1。
30.3)5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺盐酸盐
将0.071g(0.24mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(Ann.Chim.(1962)，7，303-337)加入0.07g(0.22mmol)中间产物30.2的2-丙醇(5ml)溶液中。60℃加热18小时后，将反应混合减压浓缩至干。残余物置于乙酸乙酯和碳酸钠饱和溶液。倾析后，有机相依次用25ml水洗两次、饱和氯化钠溶液洗两次。有机相经硫酸镁干燥后过滤并减压蒸发。蒸发残余物用二氧化硅柱(洗脱液乙酸乙酯/庚烷2/1)纯化。得到0.06g(产率为63％)游离碱。通过溶解0.06g(0.14mmol)上述得到的碱于丙酮(10ml)中，并加入0.43ml1M盐酸的无水二乙醚溶液制备盐酸盐。将得到的晶体过滤并用二乙醚洗，干燥后，产生0.052g所需的产物(产率74％)，为米黄色固体。熔点145-148℃。
MH+＝421.20；r.t.＝3.30min(洗脱条件II)。
实施例313-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚31.1)叔丁基4-(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯所用的实验方法与制备实施例11化合物相同，用N-叔丁氧基羰基哌嗪代替4-硝基苯乙胺。得到米黄色固体。
31.2)3-(哌嗪-1-基羰基)萘-2，6-二酚将10ml 4N盐酸在二氧杂环乙烷中的溶液加入含1.9g(5mmol)中间产物31.3的乙醇(20ml)溶液。该溶液在环境温度中搅拌2小时，挥发溶剂，残余物置于二氯甲烷中。过滤沉淀物后用二氯甲烷洗涤，并真空干燥。得到1.35所需产物，为白色粉末。
31.3)3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚所用的实验方法与制备实施例16化合物相同，用中间产物31.2代替实施例15的化合物，并用对甲苯磺酰氯代替甲磺酰氯。得到黄色粉末。熔点135-137℃。
MH+＝427.20；r.t.＝8.30分钟(洗脱条件IV)。
实施例32和33的化合物是根据与实施例31的化合物用到的相同策略合成的。
实施例323-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基)萘-2，6-二酚黄色粉末。熔点124-126℃MH+＝351.20；r.t.＝6.70分钟(洗脱条件IV)。
实施例333-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基)萘-2，6-二酚黄色粉末。熔点105-110℃MH+＝393.20；r.t.＝7.90分钟(洗脱条件IV)。
本发明化合物的药理学研究检测方法a)纯化的Cdc25C重组酶的磷酸酶活性的测定MBP-Cdc25C蛋白质的磷酸酶活性是通过评估3-O-甲基荧光素-磷酸酯(OMFP)去磷酸化转变为3-O-甲基荧光素(OMF)，在475nm处测定反应产物的荧光而进行。利用这个检测可以鉴定cdc25C重组酶的抑制剂。融合蛋白MBP-cdc25C的制备在PCT专利申请WO01/44467中有描述。
反应在384孔板中进行，终体积为50μl。MBP-Cdc25C蛋白质(如上述制备)保存在下述洗脱缓冲液中20mM Tris-HCl pH7.4；250mM NaCl；1mM EDTA；1mM DTT；10mM麦芽糖。其用下述反应缓冲液稀释至浓度为60μM50mM Tris-HCl pH8.2；50mM NaCl；1mM DTT；20％甘油。在缓冲液中不加入酶来进行背景噪音测定。产物检测起始浓度为80μM，并随之降低。加入终浓度为500μM的OMFP溶液(事先从12.5M在100％DMSO中的贮存溶液(Sigma#M2629)制备)启动反应。在一次性384孔板中，于30℃4小时后，利用Victor2平板阅读仪(EGG-Wallac)检测OD 475nm处的荧光。酶反应的50％抑制浓度是通过3次独立实验计算确定的。只保留包括在S形曲线的线性部分的值用作线性回归分析。
b)cdc2磷酸化状态的测定该测定涉及到表现当存在所选择的抑制剂时cdc25-C磷酸酶对纯化酶的酶促活性在体内受到抑制。当cdc25-C受到抑制，磷酸化的cdc2蛋白质(失活状态)的量增加。
将Mia PaCa2细胞系细胞以450 000个细胞的比率接种在10cm的培养皿中，培养基为加了10％胎牛血清的DMEM完全培养基。48小时后，用待检测化合物或100μM的甲萘醌(参照抑制剂)处理1小时。用PBS洗涤后换入新的培养基。24小时后刮下细胞并在裂解缓冲液中(Hepes 50mMpH7.5；NaCl10mM；Triton X100 1％；甘油10％；MgCl25mM；EDTA 1mM；原钒酸钠1mM；蛋白酶抑制剂混合物1836170罗氏诊断剂)裂解。于13 000转/分钟，4℃离心10分钟后，检测上清中蛋白质浓度(Bio-Rad DC蛋白检测试剂盒)并调整到10μg。将5倍浓度的加样缓冲液(TrisHCl 125mMpH7.4；SDS 10％；甘油50％；溴酚蓝0.025％；β-巯基乙醇7％)加入样品。样品在100℃加热10分钟。40μl体积的样品在12％Tris/甘氨酸凝胶(BioRad)中沉积。180V迁移1小时。蛋白质在半干条件下转移到硝酸纤维素膜(Hybond C，Amersham)上。膜用含0.1％ Tween 20的5％牛奶(BioRad)封闭1小时。然后将其与1300倍稀释的直接抗磷酸化cdc2的一级抗体(PhosphoPlus cdc2，91115 New England BioLabs)孵育6小时。用PBS-0.1％吐温20洗涤后，将膜与40000倍稀释的抗兔免疫球蛋白G的二级抗体(抗兔IgG-HRP，sc2030，Santa Cruz)孵育1小时30分钟。蛋白质可用胶片(BioMax light，Sigma)检测的电化学发光法(western印迹检测系统ECL+，Amersham)显示出来。将图像扫描(BioProfil扫描仪，VilbertLourmat)并用Powerpoint处理。获得的结果在图1中再现，图1代表甲萘醌和实施例1的化合物对Mia Paca-2细胞系中cdc2磷酸化影响的比较(用甲萘醌或实施例1的化合物处理3小时，24小时后取样)。
c)抗增殖活性的鉴定以举例的方式对如上所述实施例1-5的化合物处理两种人细胞系MiaPaca2和DU145细胞的作用进行研究。细胞系DU145(人前列腺癌细胞)和MiaPaca2(人胰腺癌细胞)从美国组织培养中心(Rockville，Maryland，USA)获得。在第0日将含有细胞的80μl加了10％热灭活胎牛血清(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法国)、50000单位/升青霉素和50mg/l链霉素(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法国)以及2mM谷氨酰胺(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法国)的DMEM培养基(Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法国)接种在96孔板中。在第1日用每种被测化合物以持续增高的浓度直至50μg/ml处理细胞96小时。在此期间的最后，细胞增殖的量通过基于活细胞中线粒体脱氢酶使四唑鎓盐WST1裂解导致形成甲(Boehringer Mannheim，Meylan，France)的比色检测评价。这些检测在每个被测浓度平行进行2次，读取8个测定值。对于每种被测化合物，保留包括在S形曲线的线性部分的值作线性回归分析，并以此来评估抑制浓度IC50。产物用二甲基亚砜(DMSO)溶解至浓度为10-2M，并且最终在培养物中使用0.5％DMSO。
检测结果a)实施例1至11、13至18以及27至33的化合物对纯化Cdc25-C重组酶的磷酸酶活性表现出的IC50低于或等于100μM。
b)实施例1的化合物对人细胞内源性cdc25c磷酸酶的抑制活性通过随着这种化合物处理浓度的升高在Mia-Paca2细胞中cdc2磷酸化型的增加显示出来。这种增加与甲萘醌诱导的增加是可比的(见图1)。
c)实施例1至4、6至11、13、14、16至18、22以及28至31的化合物对Mia-Paca2细胞系的细胞增殖表现出的IC50低于或等于100μM。
d)实施例1至4、8至10、13、14、16至18、22以及28至30的化合物对DU-145细胞系的细胞增殖表现出的IC50低于或等于100μM。
权利要求
1.如下所定义的通式(I)的化合物或通式(I)的化合物的可药用盐的用途，其用于制备抑制cdc25磷酸酶的药物，其中所述通式(I)及其定义如下 其中A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基，还可以理解为-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和.NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一个选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的4至7元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基、烷氧基、苄氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一个代表羟基，同时R13、R14和R15中的其他基团和R16均代表氢原子，-或R12和R16代表羟基，同时R11、R13、R14和R15代表氢原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n为从0至3的整数，且p为从0至1的整数；W代表氢原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r基团，q为从1至6的整数，且r为从0至6的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B如上所定义，t为从0至2的整数，s为从0至1的整数，并且R17和R18代表独立地选自氢原子和烷基的基团；并且-当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基时，那么Y代表下列基团 其中R19代表氢原子、卤原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R21和R22独立地代表氢原子或烷基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24也代表与氮原子一起形成含有它们的5至7元杂环，杂环的其它成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，R25代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基或烷硫基，或者Y也代表如下所示的(T)基团 其中R20代表氢原子或烷基、烷氧基或烷硫基，-当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么Y仅代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，还可以理解为当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么B仅代表-(CO)-或-(CH2)-基团。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于式(I)的化合物或其可药用盐是·A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、烷基羰氧基、羟基、烷氧基或NR6R7基，还可以理解为-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的5至7元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基或烷氧基，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一个代表羟基，同时R13、R14和R15中的其他基团和R16均代表氢原子，-或R12和R16代表羟基，同时R11、R13、R14和R15代表氢原子；·B代表-(CO)-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n为从0至2的整数，且p为从0至1的整数；·W代表氢原子或烷基；·X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基，q为从1至4的整数，且r为从0至5的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B如通式(I)中所定义，t为从0至2的整数，s为从0至1的整数，R17和R18代表独立地选自氢原子和烷基的基团；·当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基时，Y代表下列基团 其中R19代表氢原子、卤原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R21和R22独立地代表氢原子或烷基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24也代表与氮原子一起形成含有它们的5至6元杂环，杂环的其它成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，R25代表这样的烷基或芳基，其除了杂芳基母核的任选氮原子外，任选地被1个或多个选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子或烷基或烷氧基，或者Y代表式(T)的基团 其中R20代表氢原子或烷基或烷氧基；·当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， Y代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于式(I)的化合物或其可药用盐为下列化合物之一或其可药用盐4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2，7-二羟基-N-{2-[4-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}-苯甲基)氨基]-N-[4-(二甲氨基)苯基]-丙酰胺；4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；3，7-二羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；二乙基-4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)-苯基]戊酰胺；3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
4.如权利要求1中所定义的其中Y不代表式(T)基团的通式(I)的化合物的用途，其特征在于所制备的药物用于治疗选自下列的疾病肿瘤增殖性疾病尤其是癌症、非肿瘤增殖性疾病、寄生虫病、病毒感染、自发性脱发、外源产品引起的脱发和辐射引起的脱发。
5.如权利要求1中所定义的其中Y代表式(T)基团的通式(I)的化合物的用途，其特征在于所制备的药物用于治疗自发性脱发、外源产品引起的脱发和辐射引起的脱发。
5.作为药物的通式(II)的化合物或通式(II)的化合物的可药用盐 其中A代表(A1)基团 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基团，还可以理解为-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基团，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基团，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基团，-或R1、R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基团，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的4至7元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基、烷氧基、苄氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或者A代表(A2)基团 其中-R11及R13、R14和R15中的一个代表羟基，同时R13、R14和R15中的其他基团和R16地代表氢原子，-或R12和R16代表羟基，同时R11、R13、R14和R15代表氢原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基团，n为从0至3的整数，且p为从0至1的整数；W代表氢原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r-基团，q为从1至6的整数，且r为从0至6的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B为如上所定义，t为从0至2的整数，s为从0至1的整数，并且R17和R18代表独立地选自氢原子和烷基的基团；并且-当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基团，那么Y代表下列基团 其中R19代表氢原子、卤原子、硝基、烷基、烷硫基、NR21R22、-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基团，R21和R22独立地代表氢原子或烷基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24代表与氮原子一起形成含有它们的5至7元杂环，杂环的其它成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，R25代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基或烷硫基；-当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么Y仅代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基；还可以理解为当B-N(W)-X-Y代表这样的基团 那么B仅代表-(CO)-或-(CH2)-基团。
6.根据权利要求5的药物，其特征在于它为下列化合物之一或为后者之一的可药用盐4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；3，7-二羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[4-(二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；二乙基4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
7.作为药物的5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺或其可药用盐之一。
8.药物组合物，其包含如权利要求5中所定义的通式(II)的化合物或此化合物的可药用盐作为活性成分。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于它包含下列化合物之一或其可药用盐作为活性成分4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；3，7-二羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[(4-二甲氨基)苯甲基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；二乙基4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
10.药物组合物，其包含5-(4-{[(1E)-氨基(2-噻吩基)亚甲基]氨基}苯基)-N-[2-(二甲氨基)苯基]戊酰胺或其可药用盐之一种作为活性成分。
11.通式(III)的化合物或通式(III)的化合物的盐作为新的工业产品， 其中A代表(A1)基 其中R1、R2、R3、R4和R5中的两个基团代表氢原子，且其他三个基团独立地选自氢原子、卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、烷硫基或NR6R7基，还可以理解为-R1及R2和R4中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R2及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R4及R3和R5中的一个独立地选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，-或R1、R3和R5中的一个选自羟基、烷基羰氧基和NR6R7基，并且B-N(W)-X-Y余部通过氮原子与A基团相连，R6和R7每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或R6和R7与氮原子一起形成包含1至2个杂原子的4至7元杂环，所需构成杂环的成员独立地选自-CR8R9-、-O-、-S-和-NR10-基团，R8和R9每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基、烷氧基、苄氧基羰基氨基或二烷基氨基，并且R10每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，或者A代表(A2)基 其中-R11及R13、R14和R15中的一个代表羟基，同时R13、R14和R15中的其他基团和R16均代表氢原子，-或R12和R16代表羟基，同时R11、R13、R14和R15代表氢原子；B代表-CO-、-NH-CO-(CH2)n-或-(CH2)p-基，n为从0至3的整数，且p为从0至1的整数；W代表氢原子或烷基；X代表-(CH2)q-、-(CH2)q-NH-或-CO-(CH2)r基团，q为从1至6的整数，且r为从0至6的整数；或者B-N(W)-X-Y代表下列基团 其中B如上所定义，t为从0至2的整数，s为从0至1的整数，并且R17和R18代表独立地选自氢原子和烷基的基团；并且-当X代表-(CH2)q-或-CO-(CH2)r-基时，那么Y代表下列基团 其中R19代表-SO2-NR23R24、-NH-SO2-R25或-O-P(O)(OR26)(OR27)基，R23和R24独立地代表氢原子或烷基，或R23和R24也代表与氮原子一起形成含有它们的5至7元杂环，杂环的其它成员独立地选自-CHR28-、-NR29-、-O-和-S-，R28和R29每次出现的时候独立地代表氢原子或烷基，R25代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，R26和R27独立地选自烷基，并且R20代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基或烷硫基；-当X代表-(CH2)q-NH-基团或当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么Y仅代表-SO2-R30基团，其中R30代表烷基、卤代烷基或代表芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基之一，其中的芳基或杂芳基母核除了杂芳基母核的任选氮原子外任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或硝基的基团取代，其中杂芳基母核的任选氮原子的任选取代基选自烷基，还可以理解为当B-N(W)-X-Y代表下列基团时， 那么B仅代表-(CO)-或-(CH2)-基团。
12.根据权利要求11的产品，其特征在于它为下列化合物之一或其盐二乙基4-{2-[(3，7-二羟基-2-萘甲酰基)氨基]乙基}苯基磷酸酯；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(丁基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(1-萘基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基)-2-萘甲酰胺；N-(2-{4-[(苯甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{2-[4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)苯基]乙基}-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-(2-{4-[(噻吩-2-基磺酰基)氨基]苯基}乙基)-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-[2-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[2-(4-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙基]-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺；3，7-二羟基-N-{3-[(4-甲基-1-哌啶基)磺酰基]苯甲基}-2-萘甲酰胺；3-({4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}羰基)萘-2，6-二酚；3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚；3-{[4-(丁基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}萘-2，6-二酚。
13.作为新的工业产品的选自权利要求的通式(I)的下列化合物或后者的盐4-(二甲氨基)-2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(4-氨基苯基)-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]丁酰胺；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；4-(二甲氨基)-2-({[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-(二甲氨基)-6-甲氧基-4-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯酚；2-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)-1，4-苯二酚；4-(二甲氨基)-2-甲氧基-6-({甲基[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基}甲基)苯基乙酸酯；3，7-二羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-萘甲酰胺；N-[(4-(二甲氨基)苯甲基)-3，7-二羟基-2-萘甲酰胺。
14.用于制备通式(I).3的化合物的方法 其中A、B、W、X、R20和R25具有与权利要求1的通式(I)中相同的含义，所述方法的特征在于将式(I).2的化合物与通式R25-SO2Cl的化合物在非质子溶剂中且存在碱时进行反应，其中所述通式(I).2为
15.用于制备通式(I).7的化合物的方法 其中A、B、W、q和R30具有与权利要求1的通式(I)中相同的含义，所述方法的特征在于将式(XXIV)的化合物与通式R30-SO2Cl(XXV)的化合物在非质子溶剂中且存在碱时进行反应，其中所述式(XXIV)为
16.用于制备通式(I).8的化合物的方法 其中A、B、W、q和R30具有与权利要求1的通式(I)中相同的含义，所述方法的特征在于将式(XXIV)a的化合物与通式R30-SO2Cl(XXV)的化合物在非质子溶剂中且存在碱时进行反应，所述通式(XXIV)a为
17.用于制备通式(I).9的化合物的方法 其中A、W、X、R20、R26和R27具有与权利要求1的通式(I)中相同的含义，并且B代表-CO-或-CH2-基团，所述的方法其特征在于-当B代表-CO-基团时，将通式(IV)p的胺与通式A-CO2H(V)的酸在非质子溶剂中且存在肽偶联剂时进行反应；-或者，当B代表-CH2-基团时，将通式(IV)p的胺与通式A-CHO(VI)的醛在醇溶剂中且存在还原剂时进行反应，其中所述通式(IV)p为
全文摘要
本发明涉及新的cdc25磷酸酶抑制剂，且尤其涉及对应于通式(I)的cdc25－C磷酸酶抑制剂，在通式(I)中A代表碳环芳基，其任选地被1个或多个独立地选自卤原子和烷基、羟基、烷氧基、烷硫基或NR
文档编号C07D295/135GK1474689SQ0181495
公开日2004年2月11日 申请日期2001年7月26日 优先权日2000年7月28日
发明者G·普雷沃斯特, M-C·布雷扎克帕内捷, M-O·加尔塞拉孔图尔, C·蒂里奥, F·古班-格拉马蒂卡, B·迪科曼, C·朗科, G 普雷沃斯特, 佣 淄级, 坡, 格拉马蒂卡, 祭自 伺聊诮, 锇 申请人:科学研究和应用咨询公司