结合趋化因子受体的杂环化合物的制作方法

专利名称：结合趋化因子受体的杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及新颖化合物、药物组合物及其用途。更具体地，本发明涉及与趋化因子受体(包括CXCR4和CCR5)结合的新颖杂环化合物，并显示抵抗靶细胞被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护作用。
背景技术：
已描述了约40种人趋化因子，其(至少部分)通过调节一套复杂的和交错的生物活性而发挥功能，这些功能对淋巴细胞的活动和白血球的组织渗入和溢出(对刺激物的应答)很重要〔见，如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，71-18，1998；Baggiolini，M.，《自然》(Nature)，392565-568(1998)；Locati等人，Annu.Rev.Med.，50425-40(1999)〕。这些趋化细胞因子或趋化因子构成一类蛋白质，约8-10kDa大小。趋化因子看似具有共同的结构基序，由4个参与维持三级结构的保守半胱氨酸构成。有两种主要的趋化因子亚类“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。按构成受体天然配体的趋化因子将这些趋化因子的受体分类。β-趋化因子的受体命名为“CCR”；而α-趋化因子的受体命名为“CXCR”。
据信趋化因子是引发和维持炎症的主要介体〔参见，Humana Press出版的“疾病中的趋化因子”(1999)，C.Herbert编辑；Murdoch等人，《血液》(Blood)，953032-3043(2000)〕。更具体地说，已发现趋化因子在调节内皮细胞功能中有重要的作用，包括增殖、迁移和血管生成中的分化和受伤后的内皮再生〔Gupta等人，Biol.Chem.，74282-4287，1998；Volin等人，Biochem.Biophys Res.Commun.，24246-53(1998)〕。已知在人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原学中涉及两种特殊的趋化因子。
在多数情况下，HIV最初通过其gp120包膜蛋白结合到靶细胞的CD4受体上。表现为在gp120中发生了构象改变，导致其随后结合于趋化因子受体(如CCR5)〔Wyatt等人，《科学》(Science)，2801884-1888(1998)；Rizzuto等人，《科学》，2801949-1953(1998)；Berger等人，Annu.Rev.Immunol.，17657-700(1999))。感染后产生的HIV-1分离物结合到CXCR4趋化因子受体上。
HIV和CD4最初的结合后，接着由趋化因子受体家族成员调节的病毒-细胞就发生融合，不同的成员充当导致HIV-1的巨噬细胞向性(M-向性)和T细胞直线-向性(T-向性)分离物的融合余因子(Carroll等人，《科学》，276273-276，1997；Feng等人，《科学》，272872-877(1996)；Bleul等人，《自然》，382829-833(1996)；Oberlin等人，《自然》，382833-835(1996)；Cocchi等人，《科学》，2701811-1815(1995)；Dragic等人，《自然》，381667-673(1996)；Deng等人，《自然》，381661-666(1996)；Alkhatib等人，《科学》，2721955-1958(1996))。在患者的感染过程中，表现为大部分HIV颗粒从M-向性转变为更具攻击性的T-向性病毒表型(Blaak，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，971269-1274(2000)；Miedema等人，Immune.Rev.，14035(1994)；Simmonds等人；J.Virol.，708355-8360(1996)；Tersmette等人，J.Virol.，622026-2032(1988)；Connor，R.I.，Ho.D.D.，J.Virol.，684400-4408(1994)；Schuitemaker等人，J.Virol.，661354-1360(1992))。M-向性病毒表型与结合到CCR5受体后病毒进入细胞的能力有关，而T-向性病毒表型与病毒结合到CXCR4受体和与其膜融合后病毒进入细胞的能力有关。临床观察表明具有CCR5遗传突变的患者能抵抗HIV的感染或少受感染(Liu等人，Cell 86367-377(1996)；Samson等人，Nature 382722-725(1996)；Michael等人，Nature Med.3338-340(1997)；Michael等人，J.Virol.726040-6047(1998)；Obrien等人，Lancet 3491219(1997)；Zhang等人，AIDS Res.Hum.Retroviruses 131357-1366(1997)；Rana等人，J.Virol.713219-3227(1997)；Theodorou等人，Lancet3491219-1220(1997))。尽管已报道的HIV介导进入细胞的趋化因子受体数量很多，仅CCR5和CXCR4表现为被各种主要的临床HIV-1株使用的生理相关的共受体〔Zhang等人，J.Virol.，729307-9312(1998)；Zhang等人，J.Virol.，733443-3448(1999)；Simmonds等人，J.Virol.，728453-8457(1998)〕。利用CXCR4的T-向性病毒的融合和进入，被天然CXC-趋化因子基质细胞衍生的因子-1抑制，利用CCR5的M-向性的病毒的融合和进入被天然CC-趋化因子抑制(即调节正常表达和分泌的T-细胞的激活(RANTES)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α和β)。
除了作为HIV进入的辅助因子外，最近有人提出病毒的gp120和CXCR4的直接相互作用，可能造成CD8+T-细胞的细胞程序死亡和AIDS相关的痴呆(通过诱导神经元细胞的细胞程序死亡)(Hesselgesser等人，Curr.Biol.8595-598(1998)；Hesselgesser，等人，Curr.Biol.7112-121(1997)；Hesselgesser等人，“大脑中的趋化因子和趋化因子受体”，Humana Press(1999)出版的“疾病中的趋化因子”，C.Herbert编辑；Herbein等人，Nature 395189-194(1998)Buttini等人，Nature Med.4441-446(1998)；Ohagen等人，J.Virol.73897-906(1999)；Biard-Piechaczyk等人，Virology268329-344(2000)；Sanders等人，J.Neuroscience Res.59671-679(2000)；Bajetto等人，Neurochem.732348-2357(1999)；Zheng等人，J.Virol.738256-8267(1999))。
然而，趋化因子受体与它们天然配体的结合比仅作为HIV感染的中介体起着更大的进化的和中心的作用。天然配体前-B细胞生长刺激因子/基质细胞衍生的因子(PBSF/SDF-1)与CXCR-4趋化因子受体的结合，提供了重要的信号传导机制剔除了CXCR4或SDF-1的小鼠表现出小脑、心脏和肠胃道异常并发生胎死(Zou等人，Nature 393591-594(1998)；Tachibana等人，Nature 393591-594(1998)；Nagasawa等人，Nature 382635-638(1996))。CXCR4缺陷型小鼠还表现出造血缺陷(Nagasawa等人，Nature 382635-638(1996))；表达白细胞和造血祖细胞的CXCR4向SDF-1的迁移表明对B-细胞系的维持和CD34+原细胞在骨髓中定位非常重要(Bleul等人，J.Exp.Med.187753-762(1998)；Viardot等人，Ann.Hematol.77195-197(1998)；Auiti等人，J.Exp.Med.185111-120(1997)；Peled等人，Science 283845-848(1999)；Qing等人，Immunity 10463-471(1999)；Lataillade等人，Blood 95756-768(1999)；Ishii等人，J.Immunol.1633612-3620(1999)；Maekawa等人，Internal Medicine 3990-100(2000)；Fedyk等人，J.Leukocyte Biol.66667-673(1999)；Peled等人，Blood953289-3296(2000))。
由SDF-1在与CXCR4结合时提供的信号，在肿瘤细胞的增生和调节与肿瘤生长相关的血管生成中也可能起重要的作用(参见，Humana Press(1999)出版的“趋化因子和癌”，B.J.Rollins编辑；Arenburg等人，J.Leukocyte Biol.62554-562(1997)；Moore等人，J.Invest.Med.46113-120(1998)；Moore等人，Trends Cardiovasc.Med.851-58(1998)；Seghal等人，J.Surg.Oncol.6999-104(1998))；已知的血管生长因子VEG-F和bFGF，内皮细胞中CXCR4的上调水平，和SDF-1能引发体内的新血管生成(Salcedo等人，Am.J.Pathol.1541125-1135(1999))；表达CXCR4的白血病细胞迁移并吸附于表达SDF-1的淋巴结和骨髓基质细胞(Burger等人，Blood943658-3667(1999)；Arai等人，Eur.J.Haematol.64323-332(2000)；Bradstock等人，Leukemia 14882-888(2000))。
SDF-1与CXCR4的结合已涉及到动脉粥样硬化的发病(Abi-Younes等人，Circ.Res.86131-138(2000))、肾异体移植排斥(Eitner等人，Transplantation 661551-1557(1998))、哮喘和过敏性呼吸道炎症(Yssel等人，《临床和试验过敏反应》(Clinicaland Experimenatl Allergy)，28104-109(1998)；J.Immunol.1645935-5943(2000)；Gonzalo等人，J.Immunol.165499-508(2000))、阿尔茨海默病(Xia等人，J.Neurovirology 532-41(1999))和关节炎(Nanki等人，J.Immunol.1645010-5014(2000))的发病机理。
为了更好地了解趋化因子和它们受体间的关系，最近通过用单克隆抗体或小分子进行了实验，来阻断HIV通过CXCR4趋化因子受体的融合、进入和复制，这可能提出了一种有用的治疗性策略。(Schols等人，J.Exp.Med.1861383-1388(1997)；Schols等人，Antiviral Research 35147-156(1997)；Bridger等人，J.Med.Chem.423971-3981(1999)；Bridger等人，“作为HIV抑制剂的二环酰胺(bicyclam)衍生物”，抗病毒药物的设计发展，卷3，第161-229页，JAI press出版(1999)，E.DeClercq编辑)。小分子(如二环酰胺(bicyclam))表现为对CXCR4而非CCR5的特异性结合(Donzella等人，Nature Medicine，472-77(1998))。这些实验证明干扰体外HIV进入和膜融合到靶细胞。最近，二环酰胺还表现出抑制利用CXCR4进入的猫免疫缺陷病毒(FIV)的融合和复制(Egberink等人，J.Virol.736346-6352(1999))。
其它试验显示二环酰胺剂量-依赖性地抑制125I标记的SDF-1与CXCR4的结合和响应SDF-1的信号转导(由细胞内钙的增加显示)。因此，二环酰胺还具有作为基质衍生的因子或SDF-1α(CXCR4的天然趋化因子)结合而产生的信号转导的拮抗剂的功能。二环酰胺还抑制未受HIV感染的细胞内的HIV gp120(包膜)-诱导的细胞程序死亡(Blanco等人，Antimicrobial Agents and Chemother，4451-56(2000))。
美国专利No.5,583,131、No.5,698,546、No.5,817,807、No.5,021,409和No.6,001,826(本文将它们全部纳入作为参考)，公开了在体外测试中具有抗HIV-1和HIV-2活性的环状化合物。随后在已出版的PCT申请美国系列号No.09/111,895和No.60/172,153(本文将其纳入作为参考)中发现并进一步公开这些化合物通过与在免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4的结合，显示抗HIV活性。这种竞争性结合保护这些靶细胞不受利用CXCR-4受体侵入的HIV感染。另外，这些化合物拮抗CXCR4的天然配体(即趋化因子基质细胞衍生的因子1α(SDF-1))的结合、信号产生和趋化作用，我们还发现这些新的化合物通过体外与CCR5受体的结合保护靶细胞免受HIV感染。
另外，我们已在美国系列号No.09/495,298中公开了在上述专利中所描述的环状聚胺抗病毒药具有增加白细胞产生的作用并表现出抗病毒特性。因此，这些药物可用于控制化疗的副作用、提高骨髓移植的成功率、加速伤口愈合和烧伤的治疗、以及在白血病中抵抗细菌感染。
最近，我们在美国系列号No.09/535,314中公开了一系列杂环化合物，它们通过与在免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4和CCR5的结合，显示抗HIV活性。这种竞争性结合保护这些靶细胞不受利用CXCR-4或CCR5受体侵入的HIV感染。另外，这些化合物拮抗CXCR4的天然配体(即趋化因子基质细胞衍生的因子1α(SDF-1))和/或CCR5的天然配体(趋化因子RANTES)的结合、信号产生和趋化作用。
本发明公开了以和先前公开的大环化合物类似的方式，通过与趋化因子受体CXCR4或CCR5结合，显示对靶细胞免受HIV感染的保护作用的新颖化合物。此外，这些化合物还对CXCR4的天然配体(趋化因子基质细胞衍生的因子1α(SDF-1)〕和/或CCR5的天然配体(趋化因子RANTES)的结合、信号的产生以及趋化效果产生拮抗作用。
上述文献的引证并不作为对上文所述的为相关的已有领域的认可。所陈述的这些文献的日期或表述都是基于本申请人所能获得的信息，并不构成对这些文献的日期或内容正确性的任何承认。另外本文将本申请所引用的所有文献都全部纳入作为参考。
发明概述本发明提供了新颖化合物，它们与趋化因子受体结合并干涉其天然配体与其的结合。当将本发明这些化合物用作药剂时，它们显示保护靶细胞免受HIV感染的作用。本发明的其它实施例是可以用作趋化因子受体拮抗剂或激动剂的化合物，以及涉及到这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力的其它生物学活性。
本发明的化合物是式(1)的化合物，包括其药学上可接受的盐及其前体药物形式。式(1)的化合物如下 式中环A任选地含有选自N、O和S的杂原子；虚线表示任选的不饱和；R1、R2和R3是互不相干的取代基；k是0-4；l是0、1或2；X是未取代的或取代的C或N；或者是O或S；Ar是芳族或杂芳族部分的残基；各个n分别为0-2；各个R分别为H或烷基(1-6C)；j是0-3；以及各个Y分别为本文所述的除了CR2NR(CR2)nB以外的任选的取代基，其中B为芳环或杂芳环或其它杂环。
较佳的是，各Y分别选自卤素、OH、SH、SO、SO2；或者是不含N的1-20个碳原子的有机部分，其中，两个这样的Y可以与Ar连接形成稠环；或者Y选自以下基团
-(CR2)mCN，-(CR2)mNR52，-(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mCO(CR2)mNR52，-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4，-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-CH＝N-Z，-(CR2)mZ，-NR(CR2)mZ，-(CR2)mNROH，(CR2)mCONROH，和(CR2)mCR＝NOH，以及Y含有胍基或NHNHR、或脒基的基团；其中Z是任选取代的含有5-12个环原子的芳族或杂芳族部分；且其中R如上所述；各个m分别为0-4；R4和各个R5分别为H、烷基(1-6C)、链烯基(1-6C)、炔基(1-6C)或者酰基(1-6C)，各自任选地被一个或多个非芳族、非杂环取代基取代，并且其中两个R5可以连接成环胺，任选地含有一个或多个选自N、O和S的额外的杂原子。
本发明的化合物特别包括Y是CR2NR(CR2)nB的实施例，其中B是芳环或杂芳环或其它杂环。
所述任选的取代基的定义如下。
本发明包括含有治疗有效量的式(1)化合物的药物组合物；治疗人体或其它哺乳动物体的疾病的方法，这些方法包括给予所述药物组合物；以及阻断或干扰趋化因子受体与其天然配体的结合的方法，该方法包括使所述趋化因子受体与有效量的式(1)化合物接触。
本发明还涉及式1的化合物用于制备一种药物的用途，该药剂用于治疗疾病，其中有利地阻断或干扰趋化因子受体与其天然配体结合，该方法可包括配制一种含有治疗有效量的式(1)化合物的组合物。本发明还提供一种保护含有趋化因子受体的靶细胞的方法，病原体与这类靶细胞的结合会导致生病或发生病变，该方法包括向哺乳动物受试者给予含有治疗有效量的式(1)化合物的药物组合物。
本发明的化合物可以“前体药物”(即这些化合物的保护形式)的形式包装，这种形式在给予患者后释放出该化合物。例如，所述化合物可携带一种保护基团，在体液如血液中该基团被水解分裂，从而释放出活性化合物，或者该保护基团在体液中被氧化或还原，从而释放出该化合物。关于前体药物的讨论，可以参见《Smith和Williams关于药物设计的原理的介绍》(Smith and Williams′Introduction to thePrinciples of Drug Design)，H.J.Smith，Wright，第二版，伦敦，1988。
药物学上可接受的酸加成盐，如和无机碱形成的盐、和有机碱形成的盐、和无机酸形成的盐、和有机酸形成的盐、和碱性或酸性氨基酸形成的盐等也包含于本发明。与无机碱形成的盐包括与碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如钙、镁等)、铝、铵等形成的盐。与有机碱形成的盐包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基乙二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的例子包括和盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐包括与甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的酸。与碱性氨基酸形成的盐的例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的例子包括天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。本申请内容中的无毒性必须视为未经处理的感染病人的预后症状。
本发明的实施方式本发明针对式1的化合物，它们能用作调节趋化因子受体活性的药剂。这些趋化因子受体包括但不限制于CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR-4和CXCR5，较佳是CXR4和/或CCR5。
这些化合物影响了天然配体或趋化因子与受体如靶细胞的CXCR4和/或CCR5的结合。
因此这些化合物影响趋化因子受体，如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5，其中所述趋化因子受体作为重要的调节剂已与许多人类炎症和免疫调节疾病以及癌症联系起来。并且，这些化合物调节这些趋化因子受体的活性，从而可用于治疗或预防这些疾病。
具体而言，式1化合物具有以与趋化因子受体特异性结合的方式保护靶细胞免受HIV感染的作用。
本文所用的术语“调节剂”包括拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂、抑制剂和活化剂。在本发明的优选例中，式1的化合物显示了通过抑制HIV与靶细胞的趋化因子受体如CXCR4和/或CCR5的结合，从而起到阻止HIV感染的作用。本发明包括一种方法，该方法包括使靶细胞与一定量的有效抑制与趋化因子受体的结合的所述化合物接触。
术语“治疗有效量”指在向研究者、兽医、医生或其它临床医师寻求帮助的动物或人的细胞、组织、器官、系统中引起生物学的或医学的反应的主题化合物的量。
用于主题化合物的术语“给药”应理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物，包括本发明化合物的前体药物。
抑制趋化因子受体的本发明化合物可用于与血细胞生成相关的疾病的预防和治疗，包括但不限制于控制化疗后的副作用、提高骨髓抑制的成功率、加速伤口的愈合和烧伤的治疗、以及在白血病中抵抗细菌感染。
抑制趋化因子受体的活性和功能的本发明化合物也可用于治疗与炎症相关的疾病，这些疾病包括但不限制于炎症或过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺部疾病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎，迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)(如先天性肺纤维化、或与类风湿性关节炎相关的ILD、系统性红斑狼疮、僵硬性脊椎炎、全身硬化、Sjogren′s综合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身免疫病，如类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、重症肌无力、初期糖尿病；血管球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎(throiditis)、移植排斥，包括同种异体移植排斥或移植物抗宿主病；炎症性肠道疾病，如Crohn病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和炎症性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(如坏死性、皮肤的、和过敏性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎(myotis)，嗜酸细胞性筋膜炎；和癌症。
激活或促进趋化因子受体功能的本发明的化合物可用于治疗与免疫抑制相关的疾病，如个体经受化疗、放疗、增强伤口愈合和烧伤治疗、自身免疫病或其他药物治疗(如皮质类甾醇治疗)，或与用于自身免疫病和同种异体移植/移植排斥治疗的导致免疫抑制的传统药结合；由于受体功能的先天缺陷或其他原因导致的免疫抑制；和感染性疾病，如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(蛔虫)；蛲虫、蛔虫、钩虫、类圆线虫、旋毛虫、丝虫、吸虫、内脏蠕虫、内脏幼虫移行(如弓蛔虫)、嗜酸性细胞胃肠炎〔如异尖线虫、鼠润肠线虫(Phocanema spp.)〕、皮肤幼虫移行〔巴西钩虫(Ancylostona braziliense)、犬钩虫(Ancylostoma canium)〕、导致疟疾的原生动物间日疟原虫(Plasmodium vivax)、人巨细胞病毒、松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirus saimiri)、和Kaposi肉瘤疱疹病毒(也称为人疱疹病毒8)，和痘病毒触染性软疣病毒(Moluscum contagiosum)。
式1的化合物中的一种或多种可与任何其他药物组合物组合使用，这种组合治疗可用于调节趋化因子受体活性，从而预防和治疗与造血作用、炎症、自身免疫、炎症性皮肤病、癌症、炎症性肠病以及免疫调节紊乱相干的疾病。
还考虑到将本发明的化合物与以下一种或多种制剂组合使用，用于预防或治疗HIV。这些制剂的例子如下(1)核苷酸反转录酶抑制剂，如叠氮胸苷、地丹诺辛、拉米夫定、扎西他宾、阿巴卡韦、斯塔夫定、阿得弗韦(adefovir)、阿得弗韦二新戊酯(adefovir dipivoxil)、福西夫定妥多酯(fozivudine todoxil)等；(2)非核苷酸反转录酶抑制剂(包括具有如伊米诺卡(imminocal)、奥替普拉等的抗氧化活性的药物〕，如奈韦拉平、地拉夫定、埃弗韦恩、洛韦利得(loviride)、伊米诺卡、奥替普拉等；和(3)蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)等。
本发明的式l化合物与HIV药剂的联合范围不限于(1)、(2)和/或(3)，而原则上包括任何对治疗HIV有用的药物组合物的联合。另外，在这些联合中本发明的化合物和其他HIV药剂可分别或联合施用。另外，一种成分的施用可在另一种药剂施用之前、之中或之后。
式1的化合物可通过口、胃肠外(如肌肉内、隔膜内、静脉内、脑池内注射或滴注、皮下注射或植入)，通过吸入喷剂、鼻部、阴道、直肠、舌下或外用的施药途径，单独或一起以合适的剂量单位制剂(含有常规无毒性药物学上可接受的载体、佐剂和适用于各施药途径的运载体)施用。
式1的化合物都是活性的，并用于治疗动物，包括小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫和猴。本发明的化合物用于人也是有效的。
本发明式1的化合物可形成水合物或溶剂化物。本发明式1的化合物可以任何区域性异构体、构型异构体、构象异构体或非对映异构体形式的混合物存在，如果需要，可以用已知的分离和纯化方法分离各异构体。当本发明式1化合物是外消旋酒石酸盐时，它可分离成具有一般光学分辨率的(S)-化合物和(R)-化合物，各光学异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明还涉及药物组合物，含有药物学上可接受的载体或稀释剂，和有效量的式1化合物。可单独施用式1的化合物，或作为和药物学可接受的载体(如固态制剂，如片剂、胶囊、丸剂、粉末等；液态制剂如糖浆、针剂等)的混合物口腔或非口腔施用。非口腔制剂的例子包括针剂、滴剂、栓剂、子宫托。
在治疗或预防需要趋化因子受体调节的情况下，合适的剂量水平通常是每日约0.01-500毫克/公斤病人体重，可单剂或多剂施用。优选的剂量水平是每日约0.1-250毫克/公斤。应理解任何具体病人的具体剂量水平和剂量频率可变化，并将依赖于各种因素，包括所用特定化合物的活性，该化合物作用的代谢稳定性和长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联合、具体情况的严重程度、和经受治疗的病人。
本发明还提供了与趋化因子受体结合并干扰其与天然配体的结合的新颖化合物。本发明的化合物可用作显示保护靶细胞免受HIV感染作用的药物。本发明的化合物还可用作趋化因子受体的拮抗剂或激动剂，以及具有其他与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力有关的生物活性。
取代基的进一步定义在式1化合物中，R可以是直链或支链的烷基，或者可以是环状的，并且可任选地被1-2个选自卤素、羟基、烷氧基的取代基取代。较佳的是，各个R是H或低级直链烷基(1-4C)，较佳是甲基。
在上式1中，Ar是芳族部分或杂芳族部分的残基，该芳族部分或杂芳族部分含有单一的或稠合的环系，这些环系在其单一环系中含有5-6个环成员，或者在其稠环系中含有9-12个成员。所述残基可被任选地取代。任选地取代的芳族和杂芳族基团的例子包括苯、萘、二氢萘、四氢萘、吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、唑、苯并唑、吡咯、吲哚、咪唑、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异唑、异噻唑、三唑、四唑、二唑、噻二唑、咪唑啉和苯并吡喃。含氮和硫的氧化物的杂芳环也包括在本发明中。特别优选的Ar形式是亚苯基、亚吡啶基或亚嘧啶基。
当式(1)的化合物含有被“任选取代的”组成时，这些取代基较佳是卤素、硝基、氰基、羧酸；任选取代的烷基、链烯基或环烷基；任选取代的羟基；任选取代的巯基；任选取代的氨基；任选取代的酰基；任选取代的羧酸酯、氨基甲酸酯、氨甲酰或磺胺基团；或者是任选取代的芳基或杂环基团。
卤素的例子包括氟、氯、溴、碘等，其中优选氟和氯。
可任选取代的烷基的例子包括C1-10烷基，包括甲基、乙基、丙基等，可任选取代的链烯基的例子包括C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，而可任选取代的环烷基包括C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。这这些例子中，C1-6烷基、链烯基和环烷基是优选的。可任选的取代基还可以是可任选取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基，例如苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。杂环基可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。
可任选取代的羟基和巯基的例子包括那些含有任选取代的烷基(如C1-10烷基)，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，优选(C1-6)烷基；任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；任选取代的芳烷基(如苯基-C1-4烷基，如苄基、苯乙基等)。当存在两个邻接羟基或巯基取代基时，杂原子可以通过烷基，如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)连接。例子包括甲二氧基、乙二氧基等。也可包含硫-醚氧化物基团如亚砜和砜。
其他任选取代的羟基例子包括任选取代C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)和可任选取代的芳族和杂环羰基，包括苯甲酰基、吡啶羰基等。
任选取代的氨基上的取代基可以彼此结合形成环状氨基(如5-6元环状氨基等，如四氢吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等)。所述环状氨基可以具有取代基，取代基的例子包括卤素(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、任选卤化的C1-4烷基(如三氟甲基、甲基、乙基等)，任选卤化的C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)，C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)，优选取代基的数目是1-3。
氨基可被取代一次或两次(形成仲胺或叔胺)，取代可用任选取代的烷基，包括C1-10烷基(如甲基、乙基和丙基等)；任选取代的链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；或可任选取代的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。就此而言，C1-6烷基、链烯基和环烷基是优选的。胺基还可用芳基或杂环基、芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基(如苯基、吡啶、苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等)任选取代。杂环基团可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。“可任选取代氨基”的可任选取代基，与上面定义的“可任选取代的环氨基”的那些相同。
氨基可被可任选取代的C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)取代，或C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)或羰基或磺酰基取代的芳环或杂环取代，如苯磺酰基、苯甲酰基、吡啶磺酰基、吡啶羰基等。杂环定义如上。
可任选取代的酰基的例子包括羰基或磺酰基或与氢结合的磺酰基；可任选取代的烷基(如C1-10烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基等，优选低级(C2-6)链烯基等)；可任选取代的环链烯基(如C3-7环链烯基等，如2-环戊烯基、2-环己烯基、2-环戊烯基甲基、2-环己烯基甲基等)、可任选的5-6元单环芳基(如苯基、吡啶基等)。
可任选取代的羧酸酯基(酯基)的例子包括可任选取代的烷基(如C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基等)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己基等，优选低级(C2-6)链烯基等)；可任选取代的环链烯基(如C3-7环链烯基等，如2-环己烯基甲基等)、可任选的芳基(如苯基、萘基等)和C1-4芳基，例如苄基、苯乙基等。还包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
可任选取代的羧酰胺和磺酰胺基团的例子是与上文限定的“可任选取代的氨基”的胺定义相同的。
可任选取代的芳基或杂环基的例子包括苯基、萘基或5或6元含有1-4个杂原子的杂环。可任选的取代基与上述所列出的取代基在本质上是相同的。
相互之间无关联的取代基R1、R2和R3与在“任选的取代基”中所述的那些类似。较佳的是，R1选自上述任选的取代基，较佳是卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的羟基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的巯基以及取代的或未取代的酰基。较佳的是，k为0-2，较佳为0-1，更佳为0。
取代基R2和R3较佳选自上面列出的R1的优选实施例，或者，更佳的是，它们可连接起来，形成饱和的或不饱和的环系，较佳是苯并环系。
在上述式(1)中，含有环A的任选取代的环系例子是二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃吡啶、二氢吡喃吡啶、硫代吡喃吡啶、二氢硫代吡喃吡啶、二氢二氮杂萘(二氢naphthyridine)、四氢二氮杂萘。含硫杂环的氧化物也包括在本发明之中。在含有环A的上述环系中，任选的氮原子可被氢、取代的烷基、链烯基、环烷基或酰基取代，或者可以是氨甲酰、氨基甲酸酯或磺胺的氮原子。较佳的l是为1，较佳的是环A是饱和的。最佳的组合物是四氢喹啉。
在上述式1中，X可以是CH(吡咯)、O(唑)、S(噻唑)、NH或NR(咪唑)，其中R是C1-6烷基或酰基、磺酰基。在式1中，两个邻近的R1和/或R2和R3可连接在一起，形成一种任选取代的、5-7元稠环。稠环系的例子包括但不限于吲哚、四氢吲哚、苯并咪唑、四氢苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并唑、四氢苯并唑、苯并噻唑、四氢苯并噻唑。由R2和R3产生的优选的环系包括由苯并噻唑和苯并咪唑产生的环系。
在式1的化合物中，较佳的是，含有环A和环E的环系之间的一个(CR2)n连接物中的n为0，即该连接仅仅是一个共价键。在本文中(CR2)n的其它优选的实施例为亚乙基或亚甲基，优选亚甲基。在最优选的实施例中，式1中所示的氮和环A之间的连接是一个键，而在所示的氮和环E之间的连接物是CH2。如所示，环E可通过任何位置与该连接物偶联，但优选是通过位置2、4或5，最佳是通过位置2。
在式1的化合物中，j的优选值是0-2，较佳为1-2。Y的实施例可有很大的变化，只要Y不含有氮。因此，Y可以是卤素、OH、SH、SO、SO2等等；或者Y是1-20个碳原子的取代基，对于一个或多个所述碳，任选地含有杂原子如O或S作为取代基。在Y中不含有N的优选实施例包括卤素、任选取代的烷基、任选取代的羟基、任选取代的巯基和任选取代的羧酸酯以及饱和或不饱和的环。这些取代基就是上面所述的取代基。当Y中含有N时，Y选自本文上述的部分。在这些取代基中，“Z”是芳族部分或杂芳族部分，含有5-12个环成员。因此，Y可包括单一的或融合的环。“Z”的优选形式的例子与上述关于芳族残基“Ar”的例子相同，但是它是单价的。
如所示。在某些实施例中，定义为H或烷基(1-6C)的R被R4或R5取代，R4或R5具有更宽范围的定义，并可包括R以及上述任选取代的链烯基、酰基等的实施例。R4和R5的优选形式包括由R代表和任选取代的链烯基的那些形式。优选的还有两个R5连接形成环胺的实施例，包括含有一个或多个额外的杂原子如N、O和/或S的实施例。
当Y含有N时，其优选形式为R在所有的例子中都为H或甲基(较佳为甲基)时的形式，优选为H及两个R5偶联时的形式。特别优选的是以下形式-(CR2)mCN，-(CR2)mNR52，-(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mCO(CR2)mNR52，-(CR2)mZ，和-NR(CR2)mZ，以及Y含有胍基或NHNHR、或脒基的形式；尤其是(CR2)m是CH2、CH2CH2、或者CH2CH2CH2时的形式，或者m是0的形式；以及R4或R5是H或低级烷基、链烯基，或者是氢，或者两个R5相同时的形式。
特别优选的是-CH2NH2、CH2CH2NH2、-CH2NMe2、-CH2CH2NMe2、-CONH2、-CONMe2等等。
优选的Z是苯、唑、咪唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、吲哚、噻吩、四嗪、嘧啶、吡啶等的任选取代的残基。
可将本发明式1的新颖化合物配制成可以以下方式给药的药物组合物局部；经皮，包括静脉内；口服；以及根据常规的临床实践，以其它给予药剂的标准途径给予哺乳动物受试者。
在对本发明进行总的描述后，结合下述实施例将更易于理解上述相同的内容，这些实施例仅仅是阐述性的，除非另有说明，否则不应认为它们限制了本发明。
实施例根据Bridger等在美国专利申请USSN 09/535314中所述的方法制备中间物8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉和8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉，本文将该专利申请纳入作为参考。根据Bridger等在美国专利申请USSN 60/232891和USSN 60/234510中所述制备中间物N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲酰胺，本文将这两个专利申请纳入作为参考。根据An，H.、Wang，T.、Mohan，V.、Griffey，R.H.、Cook，P.D.在Tetrahedron 1998，54，3999-4012中所述制备中间物1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑。
一般程序使用甲磺酸盐或烷基氯对(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺进行N-烷基化的一般程序将甲磺酸盐或烷基氯(如1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(1-1.4当量)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(或胺)(1-1.4当量)、N，N-二异丙基乙胺(或K2CO3)(1.5-2当量)以及KI(0.05-0.16当量)的溶液中，然后在50-70℃搅拌所得混合物3-25小时，由分析用薄层层析进行监测。冷却反应混合物，用CH2Cl2(10mL/mmol胺)稀释，然后将所得混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液或盐水(10mL/mmol醇)中。分离各相，用CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)抽提水相。干燥合并的有机相(Na2SO4或MgSO4)，在减压下浓缩。采用色谱法纯化粗物料，得到所需的N-烷基化产物。
一般流程A使用NaBH3CN进行直接的还原性胺化在室温下，将一份羰基化合物(～1-2个当量)加到搅拌着的胺(1当量)在无水甲醇中的溶液中(浓度～0.1M)。一旦羰基溶解(～5分钟)，将1份NaBH3CN(～2-4当量)加入，在室温下搅拌所得溶液。在减压下除去溶剂，将CH2Cl2(20mL/mmol的胺)和盐水或1.0M的NaOH水溶液(10mL/mmol胺)加到残留物中。将各相分离，用CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)抽提水相。干燥合并的有机相(Na2SO4)，在减压下浓缩。采用色谱法纯化粗物料。
一般流程B用NaBH(OAc)3或NaBH4进行直接的还原性胺化在室温下，将羰基化合物(～1-2当量)、冰醋酸(0-2当量)和NaBH(OAc)3(～1.5-3当量)加到搅拌着的胺(1当量)在CH2Cl2(浓度为～0.2M)中的溶液中，然后在室温下搅拌所得溶液。然后将反应混合物倒入饱和的NaHCO3或1.0M NaOH水溶液中(10mL/mmol胺)。分离出各相，用CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)抽提水相。干燥合并的有机相(Na2SO4)，在减压下浓缩。采用色谱法纯化粗物料。
类似地，在室温下，将羰基化合物(1当量)加到搅拌着的胺(1当量)在无水MeOH(浓度～0.1M)中的溶液中。在室温下搅拌该溶液，或者加热回流4-24小时。加入NaBH4(1-2当量)，在室温下搅拌所得混合物～20分钟。浓缩该反应混合物，将其溶解在CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3水溶液和饱和的NaCl水溶液连续洗涤。用CH2Cl2(2x)抽提水层，干燥(MgSO4)并浓缩合并的有机抽提物。
一般流程C醇与甲磺酰氯的反应在室温下(或0℃)，将甲磺酰氯(～1.5当量)加到搅拌着的醇(1当量)和Et3N(1.5-2当量)在CH2Cl2(或THF)(浓度～0.1M)中的溶液中，然后在室温下搅拌所得混合物0.5-1小时。将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液或饱和的NH4Cl(10mL/mmol胺)中。分离出各相，用CH2Cl2(3×10mL/mmol胺)抽提水相。干燥合并的有机相(Na2SO4)，在减压下浓缩。采用色谱法纯化粗物料，或者在N-烷基化步骤中不需进一步纯化即可使用。
一般流程D使用在乙酸中的饱和HBr(g)溶液形成盐在无碱的冰醋酸(2mL)中加入在乙酸中的饱和的HBr(g)溶液(2mL)。然后加入大体积的醚(25mL)，形成固体沉淀物，使这些沉淀物沉淀到烧瓶瓶底，倾析除去上层溶液。倾析醚(3×25mL)来洗涤所得的固体，真空下除去残留的痕量溶剂。为了进行额外的纯化，将该固体溶解在甲醇中，用大量的醚进行再沉淀。通过倾析用醚洗涤所得固体，接着在真空(0.1Torr)中干燥所得固体，得到所需的化合物。
中间物4-羟甲基苯甲醛的制备在氢化容器中混合对苯二甲酸二羰醛(30.02g，224mmol)、甲醇(200mL)、钯(在活性炭上)(10％，3.02g)和2-(氨基甲基)吡啶(2.3mL，22mol，0.01摩尔当量)，在40psi的氢中，在Parr氢化器中摇动所得反应混合物2.5小时。用硅藻土过滤该混合物，用甲醇洗涤该滤片，真空中除去洗脱液中的溶剂。采用柱色谱法，在硅胶上纯化粗产物(EtOAc/己烷，1∶1)，得到白色固体标题化合物(23.8g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.87(d，2H，J＝9Hz)，10.00(s，1H)。
6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮的制备 将活性二氧化锰(85％纯度，82.22g，804mmol)加到搅拌着的8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉(13.96g，93.6mmol)在无水CH2Cl2(400mL)中的溶液中。将所得的多相混合物搅拌18小时，之后用硅藻土过滤所得黑色浆液，然后用CH2Cl2(3×50mL)洗涤。浓缩合并的洗涤物，得到11.27g(82％)淡黄色固体标题化合物，该化合物不需进一步纯化即可在接下来的反应中使用。1H NMR(CDCl3)δ2.17-2.25(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，7.37(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.66(dd，1H，J＝9，1Hz)，8.71(dd，1H，J＝6，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.2，28.6，39.2，126.6，137.3，140.5，147.6，148.6，196.5.ES-MSm/z148(M+H)。
(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备
采用N-烷基化的一般流程将1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(13.22g，49.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(15.5mL，89.2mmol)和碘化钾(0.41g，8.2mmol)加到搅拌着的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(7.34g，49.6mmol)在无水CH3CN(250mL)中的溶液中，然后在60℃搅拌所得混合物3.5小时。采用柱色谱法，在硅胶上进行纯化(CH2Cl2/MeOH，99∶1，接着为97∶3和96∶4)，得到橙色粘性油状中间物胺(6.38g，34％)。1H NMR(CDCl3)δ1.76(s，9H)，1.81-2.10(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，2.72-2.89(m，2H)，3.77-3.84(m，1H)，4.39(d，1H，J＝15.0Hz)，4.56(d，1H，J＝15.0Hz)，7.00-7.06(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.90-7.96(d，2H，J＝8.1Hz)，8.34(d，1H，J＝3.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.13，28.48，29.00，29.20，47.15，56.89，86.20，115.32，120.28，122.06，124.43，124.85，132.77，133.74，137.01，142.44，147.10，149.22，154.90，157.72；ES-MSm/z279(M+H-boc)。
(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备 将6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(3.99g，27.1mmol)加到搅拌着的(2-氨基甲基)苯并咪唑二氢氯化物水合物(5.96g，27.1mmol)在无水MeOH(225mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌此混合物69小时。分两批将硼氢化钠(2.06g，54.2mmol)加到所得溶液中，搅拌所得混合物1.5小时。真空中浓缩该反应混合物，然后用CH2Cl2(150mL)稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤有机层，用CH2Cl2(2×50mL)抽提水层，然后干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空中浓缩。采用柱色谱法，在硅胶上进行纯化(CH2Cl2/MeOH，99∶1，接着为98∶2和96∶4)，得到中间物胺(3.59g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66-1.90(m，3H)，1.91-2.00(m，1H)，2.00-2.17(m，1H)，2.33-2.69(br m，1H)，3.88-3.96(m，1H)，4.37(d，1H，J＝3.0Hz)，7.18-7.26(m，4H)，7.48(d，1H，J＝6.0Hz)，7.58-7.78(br m，1H)，8.55-8.58(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ19.66，29.12，30.24，46.62，57.28，122.21，122.83，133.55，138.07，146.98，156.17，157.73。
实施例1 AMD9679N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺的制备室温下，将3-氰基苯甲醛(5.69g，43mmol)和三乙酸基硼氢化钠(17.0g，80mmol)加到搅拌着的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(6.43g，43mmol)在CH2Cl2(450mL)的溶液中，然后搅拌该混合物16小时。用1N NaOH(200mL)中止反应，分离出各相。干燥有机相(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到黄色油状物(11.7g)，采用快速色谱法，在硅胶上进行纯化(97∶3的CH2Cl2/CH3OH)，得到淡黄色固体N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-3-氰基苯甲基胺(9.10g，81％)。
采用进行N-烷基化的一般流程使上述物料(4.17g，15.8mmol)、碘化钾(130mg，0.80mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.2mL，30mmol)在CH3CN(160mL)中的溶液与N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑〔如An，H.；Wang，T.；Mohan，V.；Griffey，R.H.；Cook，P.D Tetrahedron 1998，54，3999-4012所述制得)(4.22g，15.8mmol)反应。采用快速色谱法，在硅胶上纯化所得粗材料(1∶1的EtOAc/己烷)，得到黄色泡沫状烷基化的产物(6.86g，88％)。
将阮内镍(大约1g)加到装在Parr瓶中的上述得到的物质在NH3饱和甲醇(100mL)中的溶液中，然后在Parr氢化器中，在50psi的氢下，使该混合物氢化17小时。使所得产物混合物在Celite 521上过滤，真空除去洗脱液中的溶剂。采用快速色谱法，在硅胶上纯化粗物质(5％CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，19∶1∶0，接着为18∶1∶1)，得到黄色的泡沫状固体AMD9679(4.36g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.75(m，1H)，1.96-2.09(m，2H)，2.24-2.30(m，1H)，2.70-2.94(m，2H)，3.74(s，2H)，3.78(s，2H)，3.94-4.20(m，3H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15-7.21(m，4H)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，7.36(s，1H)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(s br，2H)，8.67(d，1H，J＝4.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ21.77，23.70，29.65，46.47，49.12，54.51，60.78，121.93(2)，122.65，126.45，127.61，127.98，128.83，135.23，137.70，140.08，142.72，147.27，156.35，157.72。ES-MSm/z398(M+H)。C25H27N5·1.0H2O·0.23CH2Cl2的分析值C，69.65；H，6.82；N，16.10。实际值C，69.57；H，6.91；N，16.30。
实施例2 AMD9720(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备[1-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(2-氰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备 采用一般流程B将NaBH(OAc)3(240mg，1.13mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(197mg，0.523mmol)和2-氰基苯甲醛(91.2mg，0.695mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中，过夜搅拌所得混合物。采用快速色谱法纯化所得的油状物(15g硅胶，50∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到所需的中间物(167mg，65％)。1H NMR(CDCl3)δ1.72(s，9H)，1.91-2.15(m，2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.62-2.86(m，2H)，4.12(d，1H，J＝15.6Hz)，4.29(d，1H，J＝15.8Hz)，4.38(dd，1H，J＝9.6，6.1Hz)，4.64(s，2H)，6.93(t，1H，J＝7.6Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.5，4.7Hz)，7.14-7.32(m，5H)，7.58-7.69(m，3H)，8.44(d，1H，J＝4.6Hz)。
将阮内镍(200mg)加到装在Parr瓶中的上述得到的物质(101mg，0.204mmol)在NH3饱和甲醇(4mL)中的溶液中，然后在Parr氢化器中，在50psi的氢下，使该混合物氢化16小时。使所得产物混合物在硅藻土过滤，真空除去洗脱液中的溶剂。采用快速色谱法纯化粗物质(12g硅胶，50∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到去保护的游离碱(freebase)(30mg，37％)。
采用一般流程D将上面获得的胺转化成氢溴酸盐，得到AMD9720(39mg，77％)。1H NMR(D2O)δ1.80-1.97(m，1H)，2.17-2.37(m，2H)，2.42-2.54(m，1H)，2.99-3.08(m，2H)，3.91(d，1H，J＝13.0Hz)，4.16(d，2H，J＝13.7Hz)，4.32-4.41(m，2H)，4.54(d，1H，J＝16.4Hz)，6.89-7.00(m，2H)，7.15(t，1H，J＝7.2Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48-7.61(m，4H)，7.88(dd，1H，J＝7.7，5.9Hz)，8.36(d，1H，J＝8.0Hz)，8.71(d，1H，J＝5.7Hz)。13C NMR(D2O)δ20.46，20.90，27.92，40.14，48.91，53.45，62.31，113.93(2个碳)，126.12，126.79(2个碳)，129.35，129.84，129.98，130.67，131.52，131.94，135.10，140.10，141.02，148.08(2个碳)，150.57，150.88。ES-MSm/z398(M+H)。C25H27N5·3.0HBr·1.9H2O的分析值C，44.52；H，5.05；N，10.38；Br，35.54。实际值C，44.42；H，4.97；N，10.15；Br，35.86。
实施例3 AMD11090(2-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-胺(盐酸盐)的制备
2-(邻苯二酰胺基-甲基)-苯甲醛的制备分批将LAH(14.3g，377mmol)加到搅拌着的、冷却的(0℃)2-氰基苯甲醛(10.4g，79.0mmol)在无水THF(320mL)中的溶液中。将该浆液在室温下在氮气中搅拌15小时。使用蒸馏水(15mL)缓慢将该反应中止，然后加入15％(w/v)NaOH(15mL)，接着加入更多的蒸馏水(45mL)。搅拌该混合物20分钟，用乙醚(200mL)稀释，过滤除去白色绒毛状沉淀物。将滤液干燥(MgSO4)，然后在真空中浓缩。在接下来的反应中无需进一步纯化即可使用所得的氨基醇(12.6g)。
将上面获得的醇(大概79mmol)和邻苯二甲酸酐(12.3g，83mmol)在20％MeOH/CHCl3(200mL)中的溶液回流搅拌19小时。将所得混合物冷却到室温，采用快速色谱法纯化〔8厘米内径(id.)，300g硅胶，用1％MeOH/CH2Cl2洗脱〕，接着将其从热的二氯甲烷中重结晶，得到所需的醇，为浅粉红色的固体(7.11g，上面两个步骤的得率为34％)。
在30分钟的时间内，将上述醇(7.11g，27mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液滴加到TPAP(465mg，1.3mmol)、NMO(4.7g，40mmol)和3分子筛(14g)在CH2Cl2(220mL)中的溶液中。加入结束后，在氮气中搅拌该黑色浆液40分钟，在真空中浓缩，采用快速色谱法纯化(8厘米内径，300g硅胶，用EtOAc洗脱)，得到纯的标题化合物，为白色固体(5.75g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ5.38(s，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.85-7.92(m，3H)，10.35(s，1H)。
(2-氨基甲基-苄基)-(1H-苄基咪唑-2-基甲基)-(S)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基-胺(盐酸盐)(AMD11090)的制备采用一般流程B使上面获得的2-(邻苯二甲酰氨基-甲基)-苯甲醛(5.44g，20.5mmol)与S-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(3.34g，22.6mmol)和NaBH(OAc)3(21.2，100mmol)在二氯甲烷中的溶液(2.0L)反应。采用快速色谱法进行纯化(8厘米内径，250g硅胶，用5％MeOH/CH2Cl2)洗脱)，得到纯度为2°的胺，为白色泡沫(6.83g，84％)。
将二异丙基乙胺(4.5mL，26mmol)、1-boc-2-氯甲基苯并咪唑(5.0g，19mmol)和碘化钾(145mg，0.86mmol)加到上面得到的胺(6.83g，17mmol)在乙腈(170mL)中的溶液中。在60℃，在N2气氛中搅拌所得混合物15小时，然后将其冷却至室温，并在真空中浓缩。使所得残留物在二氯甲烷(200mL)和盐水(100mL)中分配。干燥(MgSO4)分离出来的有机层，将其浓缩，采用快速色谱法纯化(8厘米内径，300g硅胶，用CH2Cl2洗脱，除去未反应的氯化物，然后加入2％MeOH/CH2Cl2洗脱，获得所需的产物)，从而获得纯的所需胺(7.6g，70％)。
用一水合肼(2.2g，44mmol)处理上面获得的胺(4.44g，7.1mmol)在乙醇(35mL)和二氯甲烷(2mL，用于溶解)中的溶液，搅拌所得混合物16小时。然后在真空中浓缩该混合物，采用快速色谱法纯化(5厘米内径，80g硅胶，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到未保护的胺，为白色泡沫状固体(2.05g，73％)。
将HCl气体吹入上面获得的胺(2.05g，5.2mmol)在冰醋酸(20mL)中的溶液中10分钟，同时搅拌。使该溶液在室温下搅拌5分钟，然后缓慢将其滴到乙醚(200mL)中，同时剧烈搅拌。使所得浆液通过玻璃烧结的漏斗吸滤，然后用乙醚洗涤过滤片(5×50mL)，然后放在40℃的真空烘箱中干燥60小时，得到白色固体AMD11090(2.71g，96％)。1H NMR(D2O)δ1.79-1.97(m，1H)，2.17-2.35(m，2H)，2.44-2.49(m，1H)，3.00-3.05(m，2H)，3.89(d，1H，J＝13.5Hz)，4.15(d，2H，J＝14.1Hz)，4.30-4.40(m，2H)，4.52(d，1H，J＝16.4Hz)，4.73-4.78(m，1H)，6.87-6.98(m，2H)，7.12(td，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47-7.52(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，8.36(d，1H，J＝8.1Hz)，8.71(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.86，27.91，40.16，48.88，53.52，62.31，113.91(2个碳)，126.15，126.80(2个碳)，129.33，129.78，129.89，130.58，131.54，131.96，135.01，140.03，141.08，148.19，150.45，150.82.ES-MSm/z398(M+H)。C25H27N5·3HCl·2H2O·0.1CH3COOH的分析值C，55.14；H，6.32；N，12.76；Cl，19.38。实际值C，55.47；H，6.50；N，12.38；Cl.19.26。
采用手性HPLC，使用下述条件测得AMD11090的对映体纯度为100％仪器为Hewlett Packard 1100 HPLC(VWD4)；柱为ChiralCelOD，0.46cm×25cm；移动相为A95∶5的己烷/含有0.1％DEA的甲醇，B己烷；平均(Isocratic)80％A，20％B；总运行时间45分钟；流速0.5mL/分钟；温度40℃；检测器在270纳米的UV；注射体积10μL。
S对映体的滞留时间＝28.7分钟。
R对映体的滞留时间＝32.6分钟。
实施例4 AMD11083(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇的制备4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯的制备 将1，2-二溴乙烷(0.016mL，0.19mmol)加到锌粉(288mg，4.41mmol)在THF(1mL)中的悬浮液中，将所得混合物加热到70℃，维持10分钟。使所得混合物冷却至室温，加入TMSC1(0.016mL，0.13mmol)，然后在室温下继续搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，用2小时的时间加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(842mg，3.68mmol)在THF(4mL)中的溶液，继续在0℃搅拌2小时。然后将所得混合物冷却至-78℃，加入甲苯磺酰基氰化物(571mg，3.15mmol)在THF(4mL)中的溶液，在室温下搅拌所得混合物18小时。在真空中浓缩该混合物，然后使残留物在CH2Cl2(20mL)和饱和的NaHCO3(水溶液)(20mL)中分配。用CH2Cl2(3×10mL)抽提该水相，干燥合并的有机抽提物(MgSO4)，在真空中浓缩。采用柱色谱法，在硅胶上纯化(10％EtOAc/己烷)，得到无色的晶体(379mg)。采用1H NMR测得这种晶体为3-氰基-4-甲基-苯甲酸甲酯和未鉴定的副产物的混合物，在下一步中无需进一步纯化此混合物即可使用。
将上面获得的腈(379mg)、NBS(400mg，2.25mmol)和AIBN(53mg，0.32mmol)在CCl4(11mL)中的混合物回流加热4天，然后使其冷却至室温。过滤该混合物，真空中浓缩滤液。采用柱色谱法，在硅胶上纯化该粗物质(5％EtOAc/己烷)，得到无色的晶体(100mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ 3.96(s，3H)，4.66(s，2H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，8.33(d，1H，J＝1.5Hz)。
将2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(175mg，0.462mmol)、4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯)98mg，0.39mmol)、碘化钾(4mg，0.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)在乙腈(4.0mL)中的混合物在60℃加热16小时。加热饱和的NaHCO3(水溶液)(15mL)，用CH2Cl2(3×10mL)抽提。干燥有机抽提物(MgSO4)，真空中浓缩。在硅胶上纯化粗物质(500∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色油状物(213mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，10H)，2.01(m，2H)，2.38(m，1H)，2.76(m，2H)，3.86(s，3H)，4.17(d，1H，J＝17Hz)，4.29(d，1H，J＝17Hz)，4.37(m，1H)，4.58(d，1H，J＝14Hz)，4.69(d，1H，J＝14Hz)，7.01(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.18(m，2H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(m，2H)，7.76(d，2H，J＝1.2Hz)，7.87(s，1H)，8.44(m，1H)。
在室温，在氢气气氛(45psi)中，使2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(213mg，0.386mmol)在饱和的NH3(g)/MeOH(10mL)中的溶液与Raney镍(1.5g)的悬浮液摇动17小时。过滤除去结晶，真空浓缩滤液，得到绿色泡沫(195mg)。
将二叔丁基碳酸氢酯(220mg，1.01mmol)加到上面获得的粗胺(195mg)在THF(4mL)中的溶液中，在室温下搅拌所得溶液3天。真空浓缩该溶液，用硅胶过滤残留物(600∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色泡沫(130mg)。
在0℃，将LiAlH4(1.0M/THF，0.20mL，0.20mmol)加到上面获得的粗酯(130mg)在THF(2mL)中的溶液中，在0℃搅拌所得混合物15分钟。加入甲醇(1mL)，接着加入10％HCl(水溶液)(1mL)。加入饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)使该混合物变为碱性，然后用CH2Cl2(4×12mL)抽提。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，真空浓缩，得到黄色泡沫(116mg)。
在室温，将上面获得的粗醇(116mg)在3∶1的TFA/CH2Cl2(4mL)中的溶液搅拌50分钟，然后真空浓缩。使所得残留物在CH2Cl2(10mL)和1N NaOH(水溶液)(15mL)中分配，用CH2Cl2(2×10mL)抽提水相。干燥合并的有机抽提物，真空浓缩。采用柱色谱法，在硅胶上纯化粗物质(200∶5∶1-50∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色泡沫AMD11083(25mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(m，1H)，1.93(m，2H)，2.19(m，1H)，2.57-2.80(m，2H)，3.52-3.88(m，7H)，4.54(s，2H)，6.93(m，1H)，7.04(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(m，4H)，7.25(m，1H)，7.54(m，2H)，8.39(d，1H，J＝3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.77，21.94，29.47，43.14，49.34，53.99，59.72，64.62，115.42，122.27，122.36，126.33，129.10，131.52，135.04，135.66，137.51，141.25，142.14，147.24，154.27，156.94. ES-MS m/z 428 (M+H)。C26H29N5O·0.2H2O·1.2CH2Cl2的分析值C，61.29；H，6.01；N，13.14。实际值C，61.36；H，6.02；N，12.84。
实施例5 AMD11120(2-氨基甲基-3-甲氧基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备将LiAlH4(0.467g，12.31mmol)加到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(1.23g，6.33mmol)在无水乙醚(58mL)中的溶液中，将所得的混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。依次用水(0.45mL)、15％NaOH水溶液(0.45mL)和水(1.35mL)处理该混合物。用Celite过滤该混合物，用醚(200mL)洗涤该过滤片。在减压下浓缩滤液，得到0.96g(99％)的黄色固体2-甲氧基-6-甲基苯甲醇。1H NMR(CDCl3)δ2.27(t，1H，J＝6.3Hz)，2.39(s，3H)，3.86(s，3H)，4.75(d，2H，J＝6.3Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，7.17(dd，1H，J＝7.8，8.4Hz)。
将三乙胺(2.00mL，14.35mmol)加到2-甲氧基-6-甲基苯甲醇(0.96g，6.32mmol)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中，接着加入甲磺酰氯(0.90mL。11.63mmol)，在40℃加热所得溶液45分钟，然后将其冷却至室温。用CH2Cl2(35mL)稀释该混合物，用盐水洗涤(3×15mL)，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到淡黄色固体。将该固体(1.12g)溶解在DMF(35mL)中，用邻苯二甲酰亚胺钾(2.62g，14.15mmol)处理，在80℃加热过夜。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(70mL)、盐水(35mL)和水(20mL)稀释。分离出各相，用1.0N NaOH(6×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤有机相。干燥该有机相(MgSO4)，然后将其浓缩，得到淡黄色固体。用己烷清洗该固体(3×10mL)，得到1.18g(66％)的白色固体(2-甲氧基-6-甲基苄基)邻苯二酰胺。1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H)，3.75(s，3H)，4.89(s，2H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，6.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.5，8.4Hz)，7.66-7.68(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ20.27，34.95，55.90，108.61，122.38，123.17，123.41，128.97，132.60，134.07，139.55，158.70，168.36。
将重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(0.177g，0.99mmol)加到(2-甲氧基-6-甲基苄基)邻苯二酰胺(0.286g，1.02mmol)在CCl4(25mL)中的溶液中，接着加入过氧化甲苯酰(28mg，0.11mmol)。回流加热所得的混合物90分钟，然后将其冷却至室温。用乙醚(25mL)稀释该混合物，用滤纸过滤，浓缩滤液。采用柱色谱法纯化粗物质(3∶1的己烷-EtOAc)，得到0.31g(86％)的白色固体(6-(溴甲基)-2-甲氧基苄基)邻苯二酰胺。1H NMR(CDCl3)δ3.78(s，3H)，4.90(s，2H)，5.00(s，2H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.25(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)，7.67-7.69(m，2H)，7.78-7.81(m，2H).ES-MSm/z382(M+Na)，384(M+Na)。
将N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.15mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.202mg，0.53mmol)在CH3CN(5mL)的溶液中，接着加入(6-溴甲基)-2-甲氧基苄基)邻苯二酰胺(0.30g，0.83mmol)在CH3CN(5mL)中的悬浮液。将所得混合物加热到60℃，维持18小时，然后冷却至室温。浓缩所得混合物，使所得残留物在CH2Cl2(40mL)和盐水(10mL)中分配。分离出各相，用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相。干燥合并的有机抽提物(Na2SO4)，然后浓缩。采用柱色谱法，在硅胶上纯化粗物质(50∶1的CH2Cl2-CH3OH)，得到0.212g(60％)的白色固体。
将上面获得的固体(0.21g)溶解在乙醇(6mL)中，用一水合肼(0.31mL，6.4mmol)处理，在室温下搅拌过夜。浓缩该混合物，将CH2Cl2(50mL)加到该残留物中。用Celite过滤所得的悬浮液，用CH2Cl2(50mL)洗涤过滤片。在减压下浓缩该滤液，然后使该残留物在CH2Cl2(40mL)和1.0N NaOH(10mL)中分配。分离出各相，用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相。干燥合并的有机抽提物(Na2SO4)，然后浓缩。采用径向色谱法，在硅胶上纯化该粗物质(1mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到30mg(22％)的标题化合物的游离碱，为白色固体。
采用一般流程D将上面获得的固体(30mg，0.071mmol)转化成氢溴酸盐，接着使该中间物在甲醇/醚中重新沉淀，得到白色固体AMD11120(34mg，67％)。1HNMR(D2O)δ1.91-1.99(m，1H)，2.20-2.38(m，2H)，2.46-2.50(m，1H)，3.05-3.13(m，2H)，3.38(s，3H)，3.90(d，1H，J＝12.9Hz)，4.11(d，1H，J＝12.9Hz)，4.16(d，1H，J＝12.9Hz)，4.29(d，1H，J＝12.9Hz)，4.34(d，1H，J＝16.5Hz)，4.54(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，与HOD交叠)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝7.8，8.4Hz)，7.52-7.61(m，4H)，7.94(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.98，27.93，35.25，48.97，53.77，55.72，62.69，111.43，113.85，119.53，124.35，126.25，126.89，130.42，131.20，136.39，139.95，141.28，148.39，150.35，151.05，157.88. ES-MS m/z 428(M+H)。C26H22N5O·3.0HBr·2.8H2O的分析值C，43.33；H，5.26；N，9.72；Br，33.26。实际值C，43.47；H，5.14；N，9.61；Br，33.00。
实施例6 AMD9903(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(1-氨基甲基)-苯并唑)-3-基-甲基)]-胺(氢溴酸盐)的制备1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-3-羟基甲基唑的制备 采用P.Wipf等人的方法(A.J.Phillips，Y.Uto，P.Wipf，M.J.Reno和D.R.Williams Org.Lett.2000，2(8)，1165-1168)，用二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物(0.125mL，0.677mmol)处理N-(叔丁氧基羰基-Gly-Ser-OMe(170mg，0.615mmol)在二氯甲烷(5mL)中的-20℃溶液。然后在-20℃搅拌所得溶液30分钟。然后加热溴三氯甲烷(0.212mL，2.21mmol)，接着加入DBU(0.330mL，2.21mmol)。使反应温热到0℃，并在该温度搅拌5小时，然后加入氯化铵水溶液。分离出水层和有机层后，用二氯甲烷抽提水层两次。然后用无水硫酸钠干燥合并的有机部分，并将其浓缩。采用色谱法，在硅胶上进行纯化(2％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到油状物甲基-1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-唑-3-羧酸酯(123mg，78％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，9H)，3.88(s，3H)，4.51(d，2H，J＝5.8Hz)，5.22(br s，1H)，8.19(s，1H)。
用DIBAL-H(1M在二氯甲烷中的溶液，2.08mL，2.08mmol)处理该酯(178mg，0.695mmol)在0℃的二氯甲烷(8mL)中的溶液。然后在用5％酒石酸钠钾水溶液(8％)处理前，先在0℃搅拌该混合物2小时。快速搅拌该混合物30分钟(直到水层和有机层变得清晰)，然后将这些层分离。用二氯甲烷抽提该水层两次。然后用无水硫酸钠干燥合并的有机部分，然后将其浓缩。采用色谱法，在硅胶上进行纯化(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到油状1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-3-羟基甲基唑(45mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，4.43(d，2H，J＝5.6Hz)，4.56(s，2H)，5.37(s，1H)，7.54(s，1H)。
将三乙胺(0.055mL，0.4mmol)加到搅拌着的1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-3-羟基甲基唑(45mg，0.197mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中，接着加入甲磺酰氯(0.023mL，0.3mmol)。在使用饱和的氯化铵水溶液(5mL)处理之前，在室温下搅拌所得溶液20分钟。用二氯甲烷抽提水层两次。然后用无水硫酸钠干燥合并的有机部分，并将其浓缩，得到所需的甲磺酸盐，此产物不需进一步纯化即可直接并立即用于接下来的反应中。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.07(s，3H)，4.43(d，2H，J＝5.6Hz)，5.15(s，2H)，7.73(s，1H)。
采用进行N-烷基化的一般流程，使O-甲磺酰基-1-[N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-3-羟甲基唑(0.197mmol)与二异丙基乙胺(0.05mL，0.295mmol)和(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(95mg，0.25mmol)在60℃的乙腈(5mL)中搅拌4小时。然后使反应物冷却，并将其浓缩。在二氯甲烷中获得残留物，用氯化铵水溶液抽提，干燥，浓缩，采用色谱法在硅胶上纯化(20∶1的二氯甲烷∶甲醇)，得到[N-(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-{[1-N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-苯并唑-3-基-甲基}-胺(23mg，19％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.63(s，9H)，1.91(m，1H)，2.02(m，1H)，2.24(dq，1H，J＝6.8，2.1Hz)，2.51(m，1H)，2.61-2.78(m，2H)，4.27(m，1H)，4.43(d，2H，J＝5.8Hz)，4.49(s，2H)，4.73(d，1H，J＝16.1Hz)，5.09(d，1H，J＝16.1Hz)，5.15(m，1H)，6.88(dd，1H，J＝7.1，5.4Hz)，7.13(d，1H，J＝7.1Hz)，7.24(m，2H)，7.61(s，1H)，7.61(m，1H)，7.74(m，1H)，8.23(d，1H，J＝5.4Hz)。
从乙酸(1mL)中获得[N-(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基-甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-{[1-N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基]-苯并唑-3-基-甲基}-胺(23mg，0.039mmol)，将HBr在乙酸中的饱和溶液(1mL)加到该物质中。然后如流程D搅拌所得混合物，沉淀，分离，得到白色结晶固体AMD9903(14mg)。1H NMR(D2O).δ1.84(m，1H)，2.05(m，2H)，2.21(m，1H)，3.00(m，2H)，3.72(d，1H，J＝14.1Hz)，3.92(d，1H，J＝14.1Hz)，3.99(d，2H，J＝6.0Hz)，4.39(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72(m，1H)，7.59(m，2H)，7.75(m，2H)，7.84(s，1H)，7.86(m，1H)，8.33(d，1H，J＝8.1Hz)，8.67(d，1H，J＝5.8Hz).13C NMR(D2O)δ20.35，20.57，27.62，35.70，46.40，48.16，60.94，114.15(2C)，125.95，127.06(2C)，139.57，140.46，148.03，151.23，154.96。ES-MSm/z389(M+H)；(C22H24N6O×4HBr×2.6H2O)的分析值C，34.82；H，4.41；N，11.07；Br42.11。实际值C，35.10；H，4.44；N，10.73；Br，41.80。
实施例7 AMD9986(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(1-(苄基-2-氨基甲基)-咪唑-5-基甲基]-胺的制备2，5-二-(羟基甲基)-N-苄基咪唑的制备
采用S.Zimmerman等人(S.C.Zimmerman，K.D.Cramer和A.A.Galan J.Org.Chem.1989，54，1256-1264)的方法，用甲醛(60mL的37％水溶液)处理N-苄基咪唑(15g，95mmol)，将冰醋酸(8mL)和醋酸钠(10.5g)加到所得混合物中。搅拌所得的混合物直到均匀，然后将该混合物转移到厚壁玻璃管中，将此管密封，放置在140℃的油浴中12小时。然后冷却该管，浓缩，加入10N NaOH，使其变为碱性，用10∶1的异丙醇∶氯仿混合物抽提两次。然后用无水硫酸钠干燥合并的有机部分并浓缩。采用色谱法在硅胶上纯化(7％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到白色结晶固体2，5-二-(羟基甲基)-N-苄基咪唑(4.9g，24％)。1H NMR(CDCl3)δ4.41(s，2H)，4.48(s，2H)，5.36(s，2H)，6.77(s，1H)，7.00(m，2H)，7.28(m，3H)。
将三乙胺(0.35mL，2.0mmol)和醋酸酐(0.19mL，2.0mmol)加到2，5-二-(羟基甲基)-N-苄基咪唑(436mg，2.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。然后在室温下过夜搅拌该混合物。然后用氯化铵洗涤该反应物，分离出各相。用二氯甲烷抽提水相两次。然后用无水硫酸钠干燥合并的有机部分，并将其浓缩。采用色谱法在硅胶上进行纯化(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)，得到白色粉末2-乙氧基甲基-5-羟甲基-N-苯并咪唑的单乙酸酯(300mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(s，3H)，4.49(s，2H)，5.06(s，2H)，5.33(s，2H)，6.97(m，2H)，7.28(m，3H)。
将三乙胺(0.104mL，0.75mmol)加到搅拌着的2-乙氧基甲基-5-羟甲基-N-苯并咪唑(130mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，接着加入甲磺酰氯(0.046mL，0.6mmol)。在使用饱和的氯化铵水溶液(5mL)进行处理之前，在室温下搅拌所得的溶液20分钟。用二氯甲烷抽提水层两次。然后用无水硫酸钠干燥合并的有机部分，并将其浓缩，得到所需的甲磺酸盐，此产物不需进一步纯化即可直接并立即用于下一步反应。1H NMR(CDCl3)δ1.86(s，3H)，4.44(s，2H)，5.18(s，2H)，5.29(s，2H)，6.97(m，2H)，7.33(m，3H)。
采用进行N-烷基化的一般流程，使O-甲磺酰基-2-乙氧基甲基-5-羟甲基-N-苯并咪唑(0.5mmol)与二异丙基乙胺(0.130mL，0.75mmol)和(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(226mg，0.6mmol)在60℃的乙腈(5mL)中搅拌4小时。然后使反应物冷却，并将其浓缩。在二氯甲烷中获得残留物，用氯化铵水溶液抽提，干燥，浓缩，采用色谱法在硅胶上纯化(20∶1的二氯甲烷∶甲醇)，由醋酸酯基团的解离得到[N-(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(2-乙氧基甲基-N-苯并咪唑-5-基)-甲基]-胺(混合物，138mg)。
用碳酸钾(100mg)在甲醇(5mL)中的溶液处理上面获得的产物混合物(138mg)，在室温下搅拌该悬浮液8小时。然后过滤该混合物，浓缩，采用快速色谱法，以20∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物为洗脱液，在硅胶上纯化残留物，得到淡黄色泡沫状[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(2-乙氧基甲基-N-苄并咪唑-5-基)-甲基]-胺(100mg，两步得率为43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(m，1H)，1.89(m，2H)，2.15(m，1H)，2.70(m，2H)，3.56(d，1H，J＝15.1Hz)，3.68(d，1H，J＝15.1Hz)，4.00(s，2H)，4.01(m，1H)，4.35(s，2H)，5.28(s，2H)，6.64(m，2H)，6.88(s，1H)，7.07(m，4H)，7.17(m，2H)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(br s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.8Hz)。
将三乙胺(0.095mL，0.68mmol)加到[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(2-乙氧基甲基-N-苄并咪唑-5-基)-甲基]-胺(81mg，0.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，然后加入甲磺酰氯(0.040mL，0.50mmol)。在室温搅拌所得溶液20分钟，然后使用饱和的氯化铵水溶液(5mL)处理。用二氯甲烷抽提水层2次。然后用无水硫酸钠干燥合并的有机部分，并将其浓缩，得到所需的甲磺酸盐，此产物不需进一步纯化即可直接并立即在下一步反应中使用。
将叠氮化钠(33mg，0.51mmol)加到该甲磺酸盐(0.17mmol)在DMF(2mL)和二氯甲烷(2mL)中的溶液中。然后将所得混合物加热到50℃，维持2小时。冷却后，用1N NaOH(5mL)洗涤所得溶液，用二氯甲烷重复抽提。然后用无水硫酸钠干燥合并的有机部分，浓缩，采用快速色谱法，以20∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物为洗脱液，在硅胶上进行纯化，得到白色泡沫[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(2-氮杂甲基-N-苄并咪唑-5-基)-甲基]-胺(34mg，两步得率40％)。1HNMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.95(m，2H)，2.44(m，1H)，2.88(m，2H)，2.64(d，1H，J＝-16.1Hz)，3.79(s，2H)，4.09(m，1H)，4.11(d，1H，J＝13.8Hz)，4.18(d，1H，J＝13.8Hz)，4.49(d，1H，J＝12.8Hz)，5.71(d，1H，J＝16.1Hz)，6.70(m，2H)，6.90(m，1H)，6.91(s，1H)，7.18(m，2H)，7.20(m，1H)，7.32(m，3H)，7.58(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(m，1H)，8.09(d，1H，J＝4.9Hz)。
将5％的存在于碳酸钙上的钯(Lindlar催化剂，30mg)加到[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(2-氮杂甲基-N-苄并咪唑-5-基)-甲基]-胺(34mg，0.068mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中。然后将此悬浮液放置在1atm的氢气压力下，在室温下搅拌12小时。然后过滤该混合物，浓缩滤液，得到白色泡沫[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(2-氨基甲基-N-苄并咪唑-5-基)-甲基]-胺(23mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，2.02(m，2H)，2.35(m，1H)，2.64(m，2H)，3.48(br s，2H，NH2)，3.80(m，2H)，3.87(s，2H)，4.01(m，1H)，4.16(d，1H，J＝15.3Hz)，4.51(d，1H，J＝15.3Hz)，5.26(d，1H，J＝16.1Hz)，5.73(d，1H，J＝16.1Hz)，6.71(m，2H)，6.94(m，2H)，7.16(m，2H)，7.22(m，2H)，7.24(s，1H)，7.32(m，2H)，7.66(m，1H)，7.85(m，1H)，8.08(d，1H，J＝4.8Hz)。
从乙酸(1mL)中获得[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[(2-氨基甲基-N-苯并咪唑-5-基)-甲基]-胺(23mg，0.048mmol)，然后加入HBr在乙酸(1mL)中的饱和溶液。然后如流程D搅拌所得混合物沉淀分离，得到白色结晶固体AMD9986(19mg)。1H NMR(D2O)δ1.77(m，1H)，2.01(m，2H)，2.20(m，1H)，2.78(m，2H)，3.53(d，1H，J＝14.8Hz)，4.00(d，1H，J＝14.8Hz)，4.29(m，2H)，4.41(d，1H，J＝15.3Hz)，4.53(d，1H，J＝15.3Hz)，4.58(m，1H)，5.30(m，2H)，6.76(m，2H)，7.19(m，4H)，7.51(s，1H)，7.64(m，2H)，7.82(m，2H)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63(d，1H，J＝4.9Hz).13C NMR(D2O)δ20.01，20.19，27.69，33.06，33.81，45.27，48.21，48.74，59.46，114.36，125.27，125.72，125.89，126.09，127.24，129.02，129.71，130.91，130.99，133.72，138.88，140.95，141.29，148.26，149.94.ES-MSm/z478(M+H)；(C22H24N6O×4HBr×2.5H2O×0.7HOAc)的分析值C，41.10；H，4.86；N，11.04；Br35.98。实际值C，41.16；H，4.82；N，11.04；Br，36.06。
实施例8
AMD98136-氨基甲基吡啶-3-基甲基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备3-羟甲基-6-氰基吡啶的制备 将NaBH4(1.00g，26.4mmol)加到6-氰基烟酸乙酯(根据T.Sakamoto，S.Kaneda，S.Nishimura和H.Yamanaka Chem.Pharm.Bull.1985，33，565制得)(1.58g，8.97mmol)在MeOH(40ml)溶液中，在室温下搅拌该反应物8小时。除去溶剂后，从15％NaOH(5mL)中获得残留物，搅拌20分钟。然后用CH2Cl2重复抽提该混合物，干燥(Na2SO4)合并的有机部分，过滤，在减压下浓缩。采用色谱法，在硅胶上进行纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到3-羟甲基-6-氰基吡啶(414mg，34％)。1H NMR(CDCl3)δ5.16(s，2H)，7.69(d，1H，J＝6.8Hz)，7.84(d，1H，J＝6.8Hz)，8.71(s，1H)。
采用一般流程C将甲磺酰氯(0.022mL，0.289mmol)和三乙胺(0.046mL，0.333mmol)加到3-羟甲基-6-氰基吡啶(30mg，0.222mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，在室温搅拌所得混合物60分钟。采用色谱法，在硅胶上纯化所得粗产物(10∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到所需的甲磺酸盐(22mg，47％)，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ3.14(s，3H)，5.32(s，2H)，7.75(d，1H，J＝6.8Hz)，7.91(d，1H，J＝6.8Hz)，8.75(s，1H)。
采用N-烷基化的一般流程将(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(60mg，0.156mmol)加到上面获得的甲磺酸盐(22mg，0.104mmol)、碘化钾(3mg，0.015mmol)和碳酸钾(22mg，0.156mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中，加热该混合物至70℃4小时。采用色谱法，在硅胶上纯化所得粗物质(10∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到6-氰基吡啶-3-基-(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(32mg，63％)。1HNMR(CDCl3)δ1.68(s，9H)，1.91-2.04(m，2H)，2.22(m，1H)，2.72-2.79(m，2H)，3.80(d，1H，J＝16.1Hz)，3.98(d，1H，J＝16.1Hz)，4.31(dd，1H，J＝12.1，6.2Hz)，4.58(d，1H，J＝16.8Hz)，4.76(d，1H，J＝16.8Hz)，7.02(m，2H)，27.24-7.31(m，3H)，7.61-7.63(m，3H)，8.44(d，1H，J＝5.1Hz)，8.53(d，1H，J＝4.1Hz)。
将阮内镍(65mg的65％的水浆液)加到6-氰基吡啶-3-基-(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(32mg，0.065mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，用无水氨将此溶液饱和。在50psi，将此混合物放在Parr瓶中氢化6小时，然后用硅藻土过滤该混合物，用MeOH洗涤该过滤片。在减压下在洗脱液中除去溶剂，采用色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(85％CH2Cl2，12％MeOH，3％NH4OH)，得到白色泡沫6-氨基乙基吡啶-3-基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨(18mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62(m，1H)，1.94-2.08(m，2H)，2.25-2.31(m，1H)，2.70-2.92(m，2H)，3.49(s，2H)，3.72(s，2H)，3.85(br s，2H(NH))，4.00(d，2H，J＝16.5Hz)，4.08(dd，1H，.J＝12.1，8.3Hz)，4.13(d，1H，J＝16.5Hz)，7.10-7.22(m，4H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.53(m，2H)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(s，1H)，8.66(d，1H，J＝4.8Hz)。
采用一般流程D将上面获得的胺(18mg，0.045mmol)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9813(28mg)。1H NMR(D2O).δ1.86(m，1H)，2.23(m，2H)，2.46(m，1H)，3.04(m，2H)，3.69(d，1H，J＝14.9Hz)，3.76(d，1H，J＝14.9Hz)，3.93(q，2H，J＝13.4Hz)，4.46(d，1H，J＝16.8Hz)，4.67(d，1H，J＝16.8Hz)，4.78(m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(m，2H)，7.62(m，2H)，7.69(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.35(d，1H，J＝1.8Hz)，8.44(d，1H，J＝8.1Hz)，8.77(d，1H，J＝4.5Hz).13C NMR(D2O)δ20.38，20.83，27.84，42.67，49.63，53.93，62.71，114.05(2C)，122.99，126.22，127.03(2C)，130.50，132.87，133.10，139.87(2C)，141.14，148.41，149.98，150.49，151.44，154.29.ES-MSm/z399(M+H)；(C24H26N6×3.8HBr×2.2H2O)的分析值C，38.66；H，4.62；N，11.27；Br40.72。实际值C，39.98；H，4.68；N，10.97；Br，40.63。
实施例9 AMD9739[4-(2-氨基-乙基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯的制备 将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(10.09g，44.05mmol)、氰化钠(6.42g，131mmol)和溴化十六烷基三甲基铵(1.59g，4.36mmol)在苯/水(2∶1，187.5mL)中的混合物回流加热5小时，然后用CH2Cl2抽提(3×50mL)。干燥有机抽提物(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。采用色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(35％EtOAc/己烷)，得到无色固体4-氰基甲基-苯甲酸甲酯(4.64g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ3.82(s，2H)，3.93(s，3H)，7.42(d，2H，J＝9Hz)，8.06(d，2H，J＝9Hz)。
将阮内镍(5g)加到上面获得的腈(1.57g，8.96mmol)在NH3饱和CH3OH(30mL)中的溶液中，该溶液装在Parr瓶中，然后在45psi的氢气中，在Parr氢化器中氢化该混合物67小时。用硅藻土过滤该产物混合物，真空除去洗脱液中的溶剂，得到绿色液体(1.30g)。在室温搅拌二叔丁基碳酸氢酯(1.90g，8.71mmol)在THF(24mL)中的溶液2小时，然后浓缩。在硅胶(20％EtOAc/己烷)上纯化所得粗物质，得到无色晶体4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸甲酯(1.37g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.86(m，2H)，3.39(m，2H)，3.91(s，3H)，4.53(brs，1H)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)。
在0℃，将氢化二异丁基铝(1.0M/THF，13mL，13mmol)加到上面获得的酯(606mg，2.17mmol)在THF(4mL)中的溶液中。在室温搅拌该混合物1小时，然后加入水，接着加入10％HCl水溶液，直到溶液变为酸性(pH1-2)。加入1NNaOH(水溶液)将该溶液变为碱性，用CH2Cl2抽提。干燥该有机抽提物(MgSO4)，过滤并浓缩。采用色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(30％EtOAc/己烷)，得到无色晶体[2-(4-羟甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(370mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.80(m，2H)，3.37(m，2H)，4.53(br s，1H)，4.68(d，2H，J＝5.7Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32(d，2H，J＝7.8Hz)。
将活性MnO2(814mg，7.96mmol)加到上面获得的醇(200mg，0.796mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物69小时。用硅藻土过滤所得的反应混合物，用CH2Cl2洗涤该硅藻土。减压下除去滤液中的溶剂，得到所需的醛，为无色晶体(175mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.89(m，2H)，3.41(m，2H)，4.55(br s，1H)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.83(d，2H，J＝7.8Hz)，9.99(s，1H)。
采用一般流程B将乙酸(0.017mL，0.30mmol)和NaBH(OAc)3(187mg，0.882mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(102mg，0.27mmol)和[2-(4-甲酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(81mg，0.32mmol)在THF(3mL)中的溶液中，搅拌所得混合物46小时。采用色谱法在硅胶上纯化该粗的黄色油状物(300∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到无色的泡沫状物质(153mg)。
在室温将1∶1的该无色泡沫三氟乙酸/CH2Cl2(4mL)溶液搅拌45分钟，然后浓缩。使残留物在CH2Cl2(10mL)和饱和的NaHCO3水溶液(10mL)之间分配，用CH2Cl2(3×10mL)抽提该水相。干燥合并的有机相(MgSO4)，然后浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(100∶5∶1的EtOAc/MeOH/NH4OH)，得到无色油状物(38mg，35％)。
采用一般流程D将上面获得的无色油状物(38mg，0.092mmol)转化成其氢溴酸盐，得到无色固体AMD9739(50mg，79％)。1H NMR(D2O)δ1.94(m，1H)，2.26(m，2H)，2.43-2.60(m，5H)，3.03(m，2H)，3.74(d，1H，J＝13Hz)，3.82(d，1H，J＝13Hz)，-4.42(d，1H，J＝16Hz)，4.60(d，1H，J＝16Hz)，4.79(m，1H)，6.85(d，2H，J＝7.8Hz)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47-7.59(m，4H)，7.91(m，1H)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ18.88，19.33，26.26，30.88，38.90，48.70，55.03，61.59，112.33，124.34，124.75，127.27，128.98，129.38，133.59，135.32，138.18，139.18，146.31，149.49，150.55.ES-MSm/z412(M+H)。(C26H29N5)3.0(HBr)1.8(H2O)的分析值C，45.48；H，5.23；N，10.20；Br，34.91。实际值C，45.45；H，5.13；N，9.95；Br，34.94。
实施例10 AMD9756[4-(3-氨基-丙基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备 3-(4-氯甲基-苯基)-丙腈的制备将乙腈(0.30mL，5.7mmol)加到正丁基锂(2.4m在己烷中的溶液，1.96mL，4.7mmol)在-78℃的无水THF(5mL)中的溶液中，然后搅拌45分钟。然后加入α，α′-二氯-邻二甲苯(2.485g，14.2mmol)在-78℃的无水THF中的溶液，得到黄色混浊的溶液。在-78℃再搅拌该混合物1小时，用饱和NaCl水溶液(30mL)中止反应，然后将其温热至室温。用CH2Cl2(3×200mL)抽提该混合物。用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩得到白色固体(2.45g)。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得产物(10∶1的EtOAc∶己烷)，得到所需的腈(1.49g，60％)，为浅黄色浆液。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，4.58(s，2H)，2.96(t，2H，J＝7.4Hz)，2.62(t，2H，J＝7.4Hz)。
采用烷基化的一般流程C将KI(2.6mg，0.016mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.48mmol)加到搅拌着的3-(4-氯甲基-苯基)-丙腈(63mg，0.35mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(121mg，0.32mmol)在无水CH3CN(3mL)中的溶液中，然后将该混合物加热到60℃24小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得产物(200∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到所需的偶联产物(128mg，77％)，为黄色浆液。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，1H，J＝3.6Hz)，7.65-7.61(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.28(d，1H，J＝9.6Hz)，7.20-7.15(m，4H)，7.04-7.00(m，1H)，6.77(d，2H，J＝8.1Hz)，4.74(d，1H，J＝14.4Hz)，4.66(d，1H，J＝14.4Hz)，4.36-4.30(m，1H)，3.87(d，1H，J＝14.7Hz)，3.73(d，1H，J＝14.7Hz)，2.77-2.63(m，4H)，2.30-2.25(m，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.74-1.71(m，10H)。
用NH3(g)使2-{[[4-(2-氰基-乙基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(128mg，0.24mmol)在MeOH(10mL)中的溶液饱和。用MeOH清洗阮内镍(～2g，过量)(3次)，然后将其转移到含有所述腈的氢化烧瓶中，在45psi氢化混合物16小时。用MeOH(100mL)稀释所得产物混合物，用硅藻土过滤，真空除去洗脱液中的溶剂。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得产物(100∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到所需的胺(51mg，50％)，为白色泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H，J＝3.6Hz)，7.59(brs，2H)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20-7.15(m，3H)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，4.17(d，1H，J＝16.8Hz)，4.12-4.06(m，1H)，3.97(d，1H，J＝16.8Hz)，3.71(s，2H)，2.86-2.74(m，2H)，2.66(t，2H，J＝6.9Hz)，2.56(t，2H，J＝7.8Hz)，2.33-2.24(m，1H)，2.09-1.98(m，2H)，1.73-1.64(m，3H)。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(51mg)转化成氢溴酸盐，得到AMD9756。1H NMR(300 MHz，D2O)δ8.75(d，1H，J＝5.7Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，7.60-7.56(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.11(d，2H，J＝7.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.1Hz)，4.78-4.73(m，1H)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，3.82(d，1H，J＝12.3Hz)，3.75(d，1H，J＝12.3Hz)，3.06-3.03(m，2H)，2.76(t，2H，J＝7.8Hz)，2.46-2.43(m，1H)，2.34-2.17(m，4H)，2.97-1.91(m，1H)，1.46-1.35(m，2H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ153.8，152.7，150.0，143.1，142.7，141.4，135.8，132.3，132.2，130.3，128.4，127.9，115.7，65.0，58.4，52.1，41.2，33.3，30.4，29.7，22.7，22.3.ES-MSm/z426.3(M+H)。(C27H31N5)·2.9(HBr)·1.9(H2O)的分析值C，46.70；H，5.47；N，10.08；Br，33.37。实际值C，46.69；H，5.14；N，10.03；Br，33.43。
实施例11 AMD9768N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-羟胺的制备在室温，将4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(350mg，0.883mmol)和盐酸羟胺(100mg，1.44mmol)在MeOH(3mL)中的溶液搅拌45分钟，然后真空浓缩。使所得残留物在饱和的NaHCO3(水溶液)(15mL)和CH2Cl2(20mL)之间分配，用CH2Cl2(10mL)抽提所得水相。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到黄色固体(363mg)。
将NaBH4(19mg，0.50mmol)加到上面获得的粗肟(90mg，0.22mmol)在6∶1的MeOH/THF(2.2mL)中的溶液中，使用饱和的HCl/1，4-二将该溶液的pH调整为4。在室温搅拌该混合物15分钟，然后加入额外的NaBH4(19mg，0.50mmol)，将该溶液的pH调整为4。搅拌该混合物15分钟，然后使用1N NaOH(水溶液)将其调整为碱性，用CH2Cl2(3×15mL)抽提。干燥合并的抽提物(MgSO4)，过滤，真空浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化粗物质(100∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到无色泡沫AMD9768(67mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66(m，1H)，1.99(m，2H)，2.24(m，1H)，2.67-2.90(m，2H)，3.71(s，2H)，3.94(d，1H，J＝17Hz)，3.94(s，2H)，4.07(m，1H)，4.14(d，1H，J＝17Hz)，7.17(m，5H)，7.38(m，3H)，7.55(m，2H)，8.66(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.34，23.30，29.18，48.50，53.81，57.91，60.37，121.87，122.36，128.80，129.06，134.94，136.13，137.55，138.46，146.72，155.89，157.15.ES-MSm/z414(M+H)。C25H27N5O·0.3H2O·0.36CH2Cl2的分析值C，67.76；H，6.35；N，15.58。实际值C，67.85；H，6.39；N，15.51。
实施例12 AMD11088(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇的制备2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯的制备 将2-甲基-5-硝基苯甲酸(1.51g，8.34mmol)和H2SO4(催化剂)在MeOH(20mL)中的溶液回流加热17小时，然后真空浓缩。将所得残留物溶解在CH2Cl2(40mL)中，用饱和的NaHCO3(水溶液)(3OmL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色晶体(1.62g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ2.72(s，3H)，3.96(s，3H)，7.44(d，1H，J＝8.7Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，8.78(d，1H，J＝2.7Hz)。
5-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备； 使2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.96g，10.0mmol)在4∶1的MeOH/EtOAc(25mL)中的溶液在室温和氢气气氛(35psi)下与10％Pd/C(200mg，0.19mmol)混合物摇动2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到橙色油状物(1.64g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ2.47(s，3H)，3.62(br s，2H)，3.87(s，3H)，6.75(dd，1H，J＝8.1，2.7Hz)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝2.7Hz)。
5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备 在室温，缓慢将浓HCl(1.5mL)加到搅拌着的5-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.00g，6.05mmol)在H2O(1.5mL)中的悬浮液中。加入更多的H2O(7mL)，然后在0℃搅拌所得混合物，同时滴加NaNO2(459mg，6.65mmol)在H2O(1mL)中的溶液。该胺完全溶解后，在0℃缓慢加入K2CO3(s)，直到该溶液被中和。
将氰化铜(I)(651mg，7.27mmol)溶解在NaCN(712mg，14.5mmol)在H2O(2.2mL)中的溶液中，然后将该溶液加热到60℃。在60℃，将上述冷的中和的重氮盐溶液滴加到剧烈搅拌着的氰化物溶液中。加热该混合物至110℃，维持30分钟，然后使其冷却至室温。用饱和的NaHCO3(水溶液)(10mL)稀释该混合物，用CH2Cl2(4×12mL)抽提。干燥合并的有机抽提物(MgSO4)，真空浓缩。用硅胶过滤该粗的物质(10％EtOAc/己烷)，得到黄色晶体(896mg，85％)。1H NMR(CDCl3)δ2.68(s，3H)，3.93(s，3H)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.66(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，8.22(d，1H，J＝1.8Hz)。
2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯的制备 将5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(894mg，5.10mmol)、NBS(1.00g，5.62mmol)和AIBN(125mg，0.761mmol)在CCl4(20mL)中的混合物回流加热3天，然后使其冷却至室温。过滤混合物，真空浓缩滤液。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(5％EtOAc/己烷)，得到黄色晶体(800mg，62％)。1H NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H)，4.96(s，2H)，7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，8.27(d，1H，J＝1.8Hz)。
将2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(253mg，0.668mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(170mg，0.669mmol)、碘化钾(6mg，0.04mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)在乙腈(6.7mL)中的混合物在60℃加热18小时。加入饱和的NaHCO3(水溶液)(15mL)，用CH2Cl2(3×15mL)抽提该混合物。干燥合并的有机抽提物(MgSO4)，真空浓缩。用硅胶纯化该粗的物质((500∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色泡沫(360mg，98％)。1H NMR(CDCl3)δ1.74(m，10H)，1.99(m，2H)，2.29(m，1H)，2.74(m，2H)，3.86(s，3H)，4.22(d，1H，J＝17Hz)，4.33(m，1H)，4.36(d，1H，J＝17Hz)，4.59(d，1H，J＝14Hz)，4.65(d，1H，J＝14Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.0，4.7Hz)，7.25(m，3H)，7.33(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.50(m，1H)，7.68(m，2H)，8.11(d，1H，J＝8.1Hz)，8.41(m，1H))。
使2-{[(4-氰基-2-甲氧基羰基-苄基(-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(356mg，0.645mmol)在饱和NH3(g)/MeOH(20mL)中的溶液在室温与氢气气氛(45psi)中与阮内镍(1.5g)的悬浮液摇动20小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。用硅胶过滤粗的产物(100∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到黄色油状物(203mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，2.01(m，2H)，2.27(m，1H)，2.80(m，2H)，3.69(br s，2H)，3.90(m，5H)，4.10(d，1H，J＝17Hz)，4.15(m，1H)，4.53(d，1H，J＝14Hz)，7.19(m，4H)，7.41(m，1H)，7.47(m，1H)，7.58(m，2H)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，8.62(m，1H)。
在0℃，将LiAlH4(1.0M/THF，0.42mL，0.42mmol)加到5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(192mg，0.421mmol)在THF(4.2mL)中的溶液中，然后在0℃搅拌该混合物15分钟。将水(0.016mL)加到该混合物中，接着加入15％的NaOH(水溶液)(0.016mL)和水(0.048mL)。使该混合物温热至室温，然后过滤，真空浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗产物(100∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到无色泡沫AMD11088(29mg，15％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，2.04(m，2H)，2.36(m，1H)，2.80(m，2H)，3.69(s，2H)，3.78-4.07(m，5H)，4.52(d，1H，J＝12Hz)，4.62(d，1H，J＝12Hz)，6.97(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.13(m，4H)，7.29(d，1H，J＝1.5Hz)，7.44(m，3H)，8.46(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.09，21.41，29.05，45.95，49.53，55.39，61.07，62.90，121.81，122.28，126.35，130.44，131.20，134.88，135.67，137.72，140.42，143.53，146.80，153.73，156.25.ES-MSm/z428(M+H)。C26H29N5O·0.4H2O·0.3CH2Cl2的分析值C，68.64；H，6.66；N，15.22。实际值C，68.67；H，6.67；N，15.25。
实施例13 AMD110712-氨基甲基-5-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯酚(氢溴酸盐)的制备改进Makoto Adachi和Tsutomu Sugasawa〔《合成通讯》(SyntheticCommunications)，1990，20，71-84.〕所述的方法制备2-羟基-4-甲基苄腈。将纯的间甲酚(1.00mL，9.56mmol)加到BCl3(1.0M在庚烷中的溶液，12.0mL，12.0mmol)在1，2-二氯乙烷中的冷(0℃)溶液中，接着加入CH3SCN(0.83mL，12.1mmol)和AlCl3(1.38g，10.4mmol)。移走冷却浴，将所得混合物加热到80℃3小时，然后将其冷却至室温。将所得混合物倒入4N NaOH(35mL)中，然后将所得混合物在80℃加热45分钟，然后将其冷却至室温。分离出各相，用CH2Cl2(3×50mL)抽提水相。用6N HCl(30mL)酸化水相，用乙醚抽提(3×50mL)。干燥合并的醚抽提物(MgSO4)，然后浓缩。采用柱色谱法，在硅胶上纯化所得的粗产物((20∶1的CH2Cl2-EtOAc)得到1.16g(91％)的白色固体2-羟基-4-甲基苄腈。1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，6.20(br s，1H)，6.79-6.81(m，2H)，7.38(d，1H，J＝9Hz)。
将乙酸酐(0.60mL，6.36mmol)加到2-羟基-4-甲基苄腈(0.563g，4.23mmol)在CH2Cl2(21mL)中的溶液中，接着加入三乙胺(1.20mL，8.61mmol)，在室温搅拌所得溶液30分钟。用CH2Cl2(60mL)稀释该混合物，用饱和的NaHCO3(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，浓缩，得到0.72g(97％)的白色固体(2-氰基-5-甲基-苯基)乙酸酯。1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.43(s，3H)，7.08(s，1H)，7.13(d，1H，J＝9Hz)，7.54(d，1H，J＝9Hz)。
将重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(0.767g，4.31mmol)加到(2-氰基-5-甲基-苯基)乙酸酯(0.72g，4.11mmol)在CCl4(10mL)中的溶液中，接着加入过氧化苯甲酰(56mg，0.23mmol)。将所得混合物回流加热2.5小时，然后冷却至室温。用乙醚稀释该混合物(50mL)，用滤纸过滤，浓缩滤液。采用柱色谱法纯化粗的产物(6∶1的己烷-EtOAc)，得到0.31g(30％)的无色油状物(5-溴甲基-2-氰基-苯基)乙酸酯。1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，4.45(s，2H)，7.33(s，1H)，7.35(d，1H，J＝9Hz)，7.65(d，1H，J＝9Hz)。
将N，N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.00mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.375g，0.99mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，接着加入(5-溴甲基-2-氰基-苯基)乙酸酯(0.318g，1.25mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液。将所得混合物加热到60℃15小时，然后冷却至室温。浓缩所得混合物，在CH2Cl2(40mL)和盐水(10mL)之间分配残留物。分离出各相，用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相。干燥合并的有机抽提物(Na2SO4)，然后浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化粗的物质(20∶1的CH2Cl2-CH3OH)，接着在硅胶上进行径向色谱法纯化(2mm平板，2∶1的己烷-EtOAc)，得到0.28g(51％)的褐色泡沫。
将上面获得的泡沫(0.28g，0.51mmol)溶解在NH3饱和的甲醇(10mL)中，用阮内镍(140mg)处理，然后在50psi的H2中，在Parr摇动器摇动17小时。用Celite过滤混合物，用甲醇洗涤该硅藻土。减压下浓缩洗脱液。采用柱色谱法在硅胶上纯化粗产物(20∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，接着在硅胶上进行径向色谱法(1mm平板，100∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到76mg(33％)的标题化合物的游离碱，为黄色泡沫。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(72mg，0.16mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中对中间物固体进行重新沉淀，得到白色固体AMD11071(73mg，65％)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.95(m，1H)，2.19-2.30(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.02-3.04(m，2H)，3.55(s，2H)，3.72(d，1H，J＝12.9Hz)，3.77(d，1H，J＝12.9Hz)，4.44(d，1H，J＝16.2Hz)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，4.72-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.61(s，1H)，6.72(d，1H，J＝7.8Hz)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.55(m，2H)，7.58-7.62(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.88，27.83，38.85，50.22，56.74，63.17，113.86，116.57，118.99，122.04，126.07，126.69，130.58，131.10，139.63，139.66，140.96，148.21，150.83，151.77，154.96.ES-MSm/z414(M+H)。C25H27N5O·3.1HBr·2.5H2O的分析值C，42.33；H，4.99；N，9.87；Br，34.92。实际值C，42.26；H，4.94；N，9.87；Br，35.06。
实施例14 AMD11077(4-氨基甲基-3-甲氧基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备将氢氧化锂一水合物(0.292g，6.95mmol)加到2-羟基-4-甲基苄腈(0.46g，3.46mmol)在THF(17mL)中的溶液中，接着加入硫酸二甲酯(0.50mL，5.28mmol)。将所得的混合物回流加热2小时，然后冷却至室温。用乙醚(50mL)稀释该混合物，用饱和的NaHCO3水溶液(3×15mL)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化(4∶1的己烷-EtOAc)，得到0.456g(90％)的白色固体2-甲氧基-4-甲基苄腈。1H NMR(CDCl3)δ2.41(s，3H)，3.91(s，3H)，6.77(s，1H)，6.81(d，1H，J＝6Hz)，7.43(d，1H，J＝6Hz).ES-MSm/z148(M+H)。
将重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(0.544g，3.05mmol)加到2-甲氧基-4-甲基苄腈(0.438g，2.98mmol)在CCl4(6mL)中的溶液中，接着加入过氧化苯甲酰(47mg，0.19mmol)。回流加热所得的混合物45分钟，然后将其冷却至室温。用乙醚(30mL)稀释所得混合物，用滤纸过滤，浓缩滤液。采用柱色谱法纯化粗产物(6∶1的己烷-EtOAc)，得到0.46g(68％)的白色固体4-(溴甲基)-2-甲氧基苄腈。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.45(s，2H)，6.99(s，1H)，7.03(d，1H，J＝9Hz)，7.53(d，1H，J＝9Hz)。
将N，N-二异丙基乙胺(0.35mL，2.00mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.386g，1.02mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中，接着加入4-(溴甲基)-2-甲氧基苄腈(0.363g，1.60mmol)。将所得混合物加热到60℃15小时，然后冷却至室温。浓缩所得混合物，使其在CH2Cl2(40mL)和盐水(10mL)之间分配。分离出各相，用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相，干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，然后浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗产物(20∶1的CH2Cl2-CH3OH)，接着在硅胶上进行径向色谱法纯化(2mm平板，2∶1的己烷-EtOAc)，得到0.30g(56％的白色泡沫。
将上面获得的白色泡沫(0.29g，0.55mmol)溶解在NH3饱和的甲醇中(15mL)，用阮内镍(300mg)处理，然后放置在50psi的H2中，在Parr摇动器中7小时。用Celite过滤该混合物，用甲醇洗涤该滤片。减压下浓缩洗脱液。采用柱色谱法在硅胶上纯化粗的产物(10∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到0.197g(83％)的标题化合物的游离碱，为白色固体。
采用一般流程D将上面获得的固体(183mg，0.43mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀该中间物固体，得到白色固体AMD11077(268mg，88％)。1H NMR(D2O)δ1.84-1.97(m，1H)，2.20-2.31(m，2H)，2.43-2.50(m，1H)，3.03-3.06(m，2H)，3.55(s，2H)，3.73(s，3H)，3.82(d，1H，J＝12.6Hz)，3.88(d，1H，J＝12.6Hz)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.75(s，1H)，6.83(d，1H，J＝7.5Hz)，6.99(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50-7.54(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.93(dd，1H，J＝6.0，7.5Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.74(d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)δ20.46，20.94，27.86，39.08，50.07，55.62，57.24，63.25，112.27，113.78，120.28，122.61，126.16，126.82，130.47，131.11，139.65，140.03，141.06，148.30，150.77，151.78，157.51.ES-MSm/z428(M+H)。C26H22N5O·3.0HBr·2.4H2O的分析值C，43.77；H，5.20；N，9.82；Br，33.60。实际值C，43.61；H，5.18；N，9.45；Br，33.88。
实施例15
AMD9923(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-二-氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备 4-溴甲基-异邻苯二甲腈的制备将固体N-溴琥珀酰亚胺(1.25g，7.0mmol)加到搅拌着的4-甲基-异邻苯二甲腈(如Klement，I.；Lennick，K.；Tucker，C.E.；Knochel，P.Tetrahedron Lett.1993，34，4623-4626所述制得)(500mg，3.52mmol)在CCl4(4mL)中的溶液中，接着加热过氧化苯甲酰(8mg，0.04mmol)。加热回流所得的混合物8小时，然后将其冷却至室温，并在真空中浓缩。采用快速色谱法纯化所得粗物质(硅胶，4∶1的己烷-EtOAc)，得到457mg的4-甲基-异邻苯二甲腈和4-溴甲基-异邻苯二甲腈，其摩尔比为3∶1。其中4-溴甲基-异邻苯二甲腈显示为1H NMR(CDCl3)δ2.04(s，2H)，7.70-7.74(m，1H)，7.86-7.74(m，1H)，7.96(s，1H)。
2-{[(2，4-二氰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制备采用进行N-烷基化的一般流程使用以下量的试剂和溶剂，将前一步骤获得的以3∶1混合的4-甲基-异邻苯二甲腈和4-溴甲基-异邻苯二甲腈混合物(457mg)和(1H-N叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(257mg，0.68mmol)转化成相应的烷基化产物二异丙基乙胺(237μL，1.36mmol)，CH3CN(5mL)。本例中的反应时间为3天，而反应温度为40℃。采用快速色谱法纯化所得的粗物质(硅胶，20∶1∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到326mg(93％)的2-{[(2，4-二氰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯。1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，9H)，1.75-2.20(m，3H)，2.38-2.50(m，1H)，2.65-2.90(m，2H)，4.18(d，2H，J＝6Hz)，4.30-4.40(m，1H)，4.53(d，1H，J＝15Hz)，4.70(d，1H，J＝15Hz)，7.02-7.04(m，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.30-7.32(m，2H)，7.38(s，1H)，7.52-7.70(m，2H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，8.45-8.50(m，1H)。
2-{[[2，4-二-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制备在氢化烧瓶中装入50％的阮内镍在水(300mg)中的浆液，然后用甲醇洗涤(3×10mL)。然后加入2-{[(2，4-二氰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(326mg，0.63mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，将NH3气体吹到该溶液中5分钟。将所得的多相混合物放置Parr摇动器(50psi)上氢化18小时，此时，用硅藻土过滤所得的粗混合物，用MeOH(3×20mL)洗涤，真空浓缩。采用快速色谱法纯化所得的物质(硅胶，20∶2∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH，然后10∶1的MeOH-NH4OH)，得到124mg(46％)的白色固体AMD9923的游离碱，但是，燃烧分析结果揭示，这种物质受到硅胶的污染，重复过滤和进行色谱法纯化(硅藻土，硅酸镁载体，硅胶，碱性氧化铝)都没能除去这种污染物。因此，将这种混合物(60mg，0.14mmol)放到THF(5mL)、MeOH(1mL)和水(3滴)的化合物中，然后加入二叔丁基碳酸氢酯(92mg，0.42mmol)。搅拌所得的溶液2小时，此时，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，用CH2Cl2(3×10mL)抽提所得混合物，干燥合并的有机抽提物(MgSO4)，真空浓缩。采用径向色谱法纯化由此所得的粗产物(硅胶，1mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到71mg(69％的无色油状物2-{[[2，4-二-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，18H)，1.53-1.54(m，1H)，1.69(s，9H)，1.99-2.04(m，1H)，2.17-2.29(m，2H)，2.49-2.54(m，1H)，2.72-2.83(m，1H)，3.84-3.94(m，2H)，4.19(d，2H，J＝5Hz)，4.28-4.54(m，6H)，4.68(br s，1H)，6.63(dd，1H，J＝8，5Hz)，6.70(dd，1H，J＝18，8Hz)，7.17-7.24(m，3H)，7.36(s，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，8.24(d，1H，J＝4Hz)，8.80(br s，1H)。
采用进行伴随物BOC的去保护和HBr盐形成的一般流程D，用HBr饱和的乙酸(1mL)处理前一步骤获得的油状物(71mg，0.10mmol)，得到48mg(60％)的AMD9923的HBr盐，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ1.48-1.59(m，1H)，2.07-2.14(m，2H)，2.29-2.30(m，1H)，2.63(br d，1H，J＝17Hz)，2.78-2.89(m，1H)，3.76(d，1H，J＝14Hz)，3.74-4.08(m，7H)，4.16(d，1H，J＝13Hz)，6.99(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.16-7.20(m，2H)，7.34-7.39(m，3H)，7.54-7.57(m，2H)，7.65(s，1H)，8.31(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CD3OD)δ21.3，22.6，22.8，41.8，43.6，48.6，55.7，60.9，115.9，123.4，123.8，130.9，133.2，134.2，135.0，135.8，136.4，138.9，140.2，147.5，152.8，156.6.ES-MSm/z427(M+H)。C26H30N6·4HBr·1.5H2O·0.7C2H4O2的分析值C，40.17；H，4.90；N，10.26；Br，39.01。实际值C，40.13；H，5.15；N，10.20；Br，39.08。
实施例16 AMD110385-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(氢溴酸盐)的制备在室温，在氢气气氛(50psi)中，使2-{[(4-氰基-2-甲氧基羰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(710mg，1.29mmol)在饱和的NH3(g)/MeOH(25mL)与阮内镍(1.2g)的悬浮液摇动17小时。在硅藻土上过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。用硅胶过滤所得粗产物(20∶1∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到白色泡沫(416mg，71％)。
采用一般流程D将上面获得的白色泡沫(46mg，0.10mmol)转化成氢溴酸盐，接着从甲醇/醚中重沉淀该中间物固体，得到无色固体AMD11138(51mg，69％)。1H NMR(D2O)δ1.85-1.99(m，1H)，2.17-2.37(m，2H)，2.40-2.49(m，1H)，3.04(m，2H)，3.63(d，1H，J＝13.5Hz)，3.75(d，1H，J＝13.8Hz)，3.94(s，3H)，4.10(d，1H，J＝12.6Hz)，4.35(d，1H，J＝12.6Hz)，4.44(d，1H，J＝16.2Hz)，4.55(d，1H，J＝16.2Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.50-7.61(m，5H)，7.92(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.52，20.95，27.80，42.02，49.21，53.44，54.23，63.26，113.88，126.10，126.89，130.46，130.70，131.45，132.75，133.22，133.67，138.50，139.66，140.83，148.14，150.33，151.34，168.79.ES-MSm/z456(M+H)。C27H29N5O2·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，43.95；H，4.97；N，9.49；Br，32.48。实际值C，43.86；H，4.97；N，9.35；Br，32.77。
实施例17 AMD111633-氨基甲基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸氢溴酸盐的制备将AMD11140(77mg，0.17mmol)在THF(2mL)中的溶液加到搅拌着的LiOH(41mg，1.7mmol)在去离子水(2mL)中的溶液中。将该混合物加热到50℃，搅拌15小时，浓缩除去THF。缓慢加入1N HCl(1.7mL)，用CHCl3(3×10mL)抽提该水溶液。用硫酸镁干燥合并的有机抽提物，真空浓缩。采用快速柱色谱法纯化该淡黄色固体(75mg)(1.5厘米内径，7g硅胶，用10％NH4OH/10％MeOH/CHCl3洗脱)，得到所需的氨基-酸，为白色固体(32mg)。
将HBr在乙酸(0.5mL)中的饱和溶液滴加到搅拌着的上述氨基-酸(30mg，0.068mmol)在乙酸(0.5mL)中的溶液中，并继续搅拌1小时。快速加入乙醚，使所产生的白色沉淀物沉积。将该醚倾析，重复用乙醚清洗该白色固体(5×25mL)，真空除去残留的醚。在50℃的真空烘箱中干燥残留物85小时，得到白色固体AMD11163(35mg，两个步骤共为28％)。1H NMR(D2O)δ1.81-2.01(m，1H)，2.20-2.35(m，2H)，2.43-2.54(m，1H)，3.00-3.08(m，2H)，3.96(d，1H，J＝15Hz)，4.19-4.56(m，5H)，4.76-4.92(m，1H，与HOD重叠)，7.42-7.55(m，6H)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.91(t，1H，J＝6.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.0Hz)，8.75(d，1H，5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，21.15，27.94，40.03，49.09，53.60，63.12，113.83(2个碳)，126.23，127.06(2个碳)，130.39，130.53，130.93，131.85，132.33，140.23，140.38，141.18，148.22，150.33，150.58，169.92.ES-MSm/z442(M+H)。C26H27N5O2·3.0HBr·2.5H2O的分析值C，42.82；H，4.84；N，9.60；Br，32.87。实际值C，42.74；H，4.55；N，9.51；Br，32.53。
实施例18 AMD111773-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苯甲酰胺氢溴酸盐的制备将AMD11140(159mg，0.36mmol)和盐酸羟胺(75mg，1.1mmol)在无水甲醇(6mL)中的溶液缓慢加入搅拌着的金属钠(42mg，1.8mmol)在无水甲醇(6mL)中的溶液中。加热回流该混合物，同时在氮气气氛中搅拌。16小时后，浓缩该溶液，在CHCl3(15mL)和去离子水(10mL)之间分配所得的残留物。用CHCl3(10mL)抽提该水层，用硫酸镁干燥合并的有机抽提物，真空浓缩。采用快速柱色谱法纯化所得的淡黄色固体(185mg)(3厘米内径，15g硅胶，用10％NH4OH/10％MeOH/CHCl3洗脱)，接着采用径向色谱法进行纯化(1mm平板，用50∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱)，得到所需的羟基-酰胺，为白色固体(63mg)。
将HBr在乙酸(3mL)中的饱和溶液滴加到搅拌着的上述羟基-酰胺(63mg，0.11mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中，继续搅拌10分钟。快速加入乙醚(50mL)，使所产生的白色沉淀沉积。倾析除去醚，用乙醚重复洗涤该白色固体(5×50mL)，真空除去残留的醚。在50℃的真空烘箱中干燥所得残留物42小时，得到白色固体AMD11177(80mg，在两步骤中共为28％)。1H NMR(D2O)δ1.74-1.86(m，1H)，2.11-2.30(m，2H)，2.35-2.44(m，1H)，2.85-2.93(m，2H)，3.96(d，1H，J＝15Hz)，4.12-4.39(m，5H)，4.57-4.62(m，1H)，7.31(s，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.48-7.52(m，3H)，7.59-7.64(m，1H)，8.03(d，1H，J＝8.0Hz)，8.56(d，1H，5.7 Hz)；13C NMR(D2O)δ20.73，21.28，28.23，40.14，48.90，54.08，62.97，114.15(2个碳)，124.98，125.90(2个碳)，127.60，128.81，132.42，132.82，139.26，140.89，142.38，144.62.ES-MSm/z457(M+H)。C26H28N6O2·3.2HBr·3.0H2O·0.17NH4Br的分析值C，39.72；H，4.86；N，10.99；Br，34.25。实际值C，39.34；H，4.78；N，11.36；Br，34.51。
实施例19 AMD111803-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺氢溴酸盐的制备3-氰基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}苯甲酰胺的制备
将2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(273mg，0.49mmol)在THF(5mL)中的溶液加到搅拌着的LiOH(120mg，5.0mmol)在去离子水(5mL)中的溶液中。将所得混合物加热到50℃，并搅拌17小时。将该溶液冷却至室温，浓缩除去THF，用1N HCl中和。用CHCl3抽提水溶液(3×25mL)，用硫酸镁干燥合并的有机抽提物，真空浓缩，得到所需的酸，为黄色固体(224mg)。
用草酰氯(0.41mL，0.82mmol)处理搅拌着的上述酸(220mg，0.41mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的溶液中，并加热回流1小时。将该红的溶液冷却至室温，然后将氨气吹入搅拌着的溶液中10分钟。将所得粗混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用CHCl3抽提(5×10mL)。用硫酸镁干燥合并的有机抽提物，真空浓缩。采用快速色谱法纯化橙色泡沫(200mg)(2厘米内径。10g硅胶，5％NH4OH/5％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(106mg，在两个步骤中共为50％)，为橙色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.93(m br，1H)，1.99-2.11(m，2H)，2.34-2.38(m，1H)，2.74-2.88(m，2H)，3.88-3.99(m，2H)，4.13-4.28(m，3H)，5.70(s br，1H)，6.05(s br，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50-7.68(m br，2H)，7.79-7.95(m，3H)，8.64(d，1H，J＝3.0Hz)。
3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺氢溴酸盐(AMD11180)的制备用阮内镍(50mg，催化剂)处理3-氰基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺(105mg，0.24mmol)在MeOH(10mL)中的溶液，然后将其放置在50psi的H2下，在摇动器上放置3.5小时。用硅藻土过滤所得浆液，真空浓缩，采用快速柱色谱法纯化(3厘米内径，20g硅胶，用5％NH4OH/5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到所需的酰胺(35mg)。
将HBr在乙酸(2mL)中的饱和溶液滴加到搅拌着的上述酰胺(35mg，0.079mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中，继续搅拌10分钟。快速加入乙醚(50mL)，使所产生的白色沉淀沉积。倾析除去醚，用乙醚重复洗涤该白色固体(5×50mL)，真空除去残留的醚。在50℃的真空烘箱中干燥所得残留物17小时，得到白色固体AMD11180(49mg，在两步骤中共为25％)。1H NMR(D2O)δ1.84-2.00(m，1H)，2.19-2.35(m，2H)，2.46-2.54(m，1H)，3.00-3.08(m，2H)，3.97(d，1H，J＝15Hz)，4.21-4.58(m，5H)，4.75-4.92(m，1H，与HOD重叠)，7.40(s，1H)，7.44-7.55(m，6H)，7.93(t，1H，J＝6.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.0Hz)，8.77(d，1H，5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.17，27.94，40.12，49.11，53.67，63.17，113.83(2个碳)，126.33，127.19(2个碳)，128.29，129.24，130.38，132.10，132.51，132.66，139.96，140.12，141.33，148.49，150.15，150.57，170.44.ES-MSm/z441(M+H)。C26H28N6O·3.3HBr·2.4H2O·0.7NH4Br的分析值C，38.11；H，4.79；N，11.45；Br，39.01。实际值C，37.73；H，4.64；N，11.56；Br，39.27。
实施例20 AMD111903-氨基甲基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸酰肼(氢溴酸盐)(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-肼基羰基-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯的制备将一水合肼(0.5mL，10.31mmol)加到(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-氨基甲酸甲酯(100mg，0.18mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中。加热反应化合物到80℃过夜。然后将其冷却，用饱和的碳酸氢钠(2mL)中止反应，然后用CH2Cl2洗涤(4×5mL)。干燥合并的有机层(硫酸钠)，过滤，浓缩，真空干燥，得到黄色油状物。采用径向色谱法在硅胶上进行纯化(1mm平板，使用CH3OH/NH4OH/CH2Cl2；1∶1∶98，然后2∶1∶97)，得到粗的白色固体产物(60mg)，此产物不需进一步纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ1.55(s，9H)，1.61-1.71(m，1H)，189-1.96(m，1H)，2.27(br s，3H)，2.35(br m，1H)，2.69-2.90(m，2H)，3.80(q，2H，J＝15Hz)，3.92-4.04(m，4H)，4.41(brm，1H)，7.11-7.18(m，3H)，7.18(s，1H)，7.28-7.42(m，3H)，7.60-7.61(m，1H)，7.72(s，1H)，7.72(br m，1H)，8.66(d，1H，J＝3.7Hz). ES-MSm/z557[M+H]+。
3-氨基甲基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸酰肼(氢溴酸盐)的制备将氢溴酸在乙酸(0.5mL)中的溶液加到上述固体(30mg，0.054mmol)在乙酸(1mL)中的溶液中，搅拌所得反应混合物30分钟。加入乙醚，直到AMD11190沉淀，得到白色固体(35mg，77％)。1H NMR(D2O)δ1.90-2.00(m，1H)，2.23-2.34(m，2H)，2.48-2.52(m，1H)，3.04(br s，2H)，3.98(d，1H，J＝13.8Hz)，4.23(d，1H，J＝7.5Hz)，4.29(t，1H，J＝8.7Hz)，4.38(s，1H)，4.45(s，1H)，4.51(d，1H，J＝6.0Hz)，4.57(s，1H)，7.43-7.54(m，7H)，7.92(t，1H，J＝7.5Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.75(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(D2O)δ20.40，21.09，27.91，39.99，48.94，53.55，62.94，113.90，126.31，127.04，128.04，129.15，130.45，132.47，140.11，140.65，141.31，148.47，150.13，150.53。ES-MSm/z456{M+H]+。C26H29N7-O·4.0HBr·3.6H2O的分析值C，37.00；H，4.80；N，11.62；Br，37.87。实际值C，37.18；H，4.64；N，11.31；Br，37.91。
实施例21 AMD11175(2-氨基甲基-5-氟苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨(氢溴酸盐)的制备4-氟-2-甲基苄腈的制备将CuCN(4.45g，50.0mmol)和NaCN(3.91g，80.0mmol)在水(15mL)中的溶液加热到60℃。用浓HCl(10mL)酸化4-氟-2-甲基苯胺(5.16g，41.2mmol)在水(20mL)中的悬浮液。加入额外的水(大约50mL)，直到所得的悬浮液能无阻碍的搅拌，用冰/盐水浴将该混合物冷却至0℃以下。将NaNO2(3.19g，46.2mmol)在水(8mL)中的溶液与碎冰一起滴加，确保在该重氮盐溶液中总是存在冰。在0℃搅拌该混合物15分钟，然后将K2CO3粉末(6.62g，47.9mmol分批加入中和该溶液。然后将所得鲜橙色溶液用约40分钟的时间分批加到60℃的氰化物溶液中。将所得的绿色悬浮液加热到110℃45分钟，一旦冷却至室温，即加入饱和的碳酸氢钠水溶液(80mL)。用CH2Cl2抽提(150mL×3)此厚的黑色溶液，未得到任何所需的物质。
发现有橙色固体在反应回流过程中在冷凝器中升华，用CH2Cl2(100mL)和水(50mL)洗涤。用CH2Cl2抽提水溶液(25mL×2)，干燥合并的有机溶液(硫酸镁)，过滤，减压下浓缩，得到黄色固体腈(3.00g，22.2mmol，54％)。1H NMR(CDCl3)δ2.55(s，3H)，6.94-7.04(m，2H)，7.60(dd，1H，J＝8.6，5.6Hz).IR(薄膜，KBr)v2223cm-1。
2-溴甲基-4-氟苄腈的制备将NBS(1.33g，7.47mmol)和AIBN(153mg，0.93mmol)加到邻苄基腈(1.62g，12.0mmol)在苯(80mL)中的溶液中。在氮气中加热回流该溶液3小时，然后加入第二部分的NBS(1.25g，7.02mmol)和AIBN(150mg，0.91mmol)。再加热回流该反应物2小时，一冷却就用水(80mL×2)和盐酸(80mL)洗涤。干燥有机溶液(硫酸镁)，过滤，减压下浓缩。采用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(EtOAc/己烷，1∶9)，得到橙色固体溴化物(721mg，3.37mmol，28％)。1H NMR(CDCl3)δ4.60(s，2H)，7.13(td，1H，J＝8.2，2.5Hz)，7.28(dd，1H，J＝8.9，2.6Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.6，5.3Hz)。
2-{[(2-氰基-5-氟苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制备将苄基溴(263mg，1.23mmol)、(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(381mg，1.01mmol)、DIPEA(0.26mL，1.5mmol)和KI(10mg，0.06mmol)在CH3CN(7mL)中的溶液在60℃在氮气中搅拌17小时。一冷却到室温，就加入饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)，然后用CH2Cl2抽提所得混合物(25mL×3)。干燥合并的有机溶液(硫酸镁)，过滤，减压下浓缩。采用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，得到淡黄色泡沫三元胺(411mg，0.80mmol，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.75(s，9H)，1.85-2.11(m，3H)，2.31-2.41(m，1H)，2.64-2.92(m，2H)，4.03(d，1H，J＝16.2Hz)，4.18(d，1H，J＝16.2Hz)，4.34(dd，1H，J＝10.2，5.7Hz)，4.62(d，1H，J＝14.1Hz)，4.74(d，1H，J＝14.1Hz)，6.55(td，1H，J＝8.1，2.7Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.7，4.7Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，7.20(dd，2H，J＝6.2，3.2Hz)，7.23-7.31(m，1H)，7.56-7.66(m，3H)，8.44(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)。
2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基-4-氟苄腈}的制备将水(2mL)加到以氮气吹冲的50mL圆底烧瓶的LiOH·H2O(51mg，1.2mmol)和10％Pd/C(39mg，0.04mmol)中。将腈(201mg，0.39mmol)在二烷(6mL)中的溶液加入，接着加入阮内镍(0.07mL，0.6mmol)在水中的50％悬浮液(如Klenke，B.；Gilbert，I.H.J.Org.Chem.2001，66，2480-2483所述)。将H2吹入该烧瓶中，然后加热到45℃15小时。一冷却到室温，立即吹入氮气，用硅藻土过滤该混合物，用EtOAc洗涤。减压下浓缩该滤液，将残留物放到碳酸氢钠水溶液中(15mL)，用CH2Cl2抽提(25mL×3)。干燥有机溶液(硫酸镁)，过滤，减压中蒸发，得到淡黄色固体的游离苯并咪唑(153mg，0.37mmol，95％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.78(m，1H)，1.93-2.13(m，3H)，2.30-2.42(m，1H)，2.69-2.90(m，2H)，3.88(d，1H，J＝14.9Hz)，3.93(d，1H，J＝14.9Hz)，4.09-4.13(m，1H)，4.21(d，1H，J＝16.1Hz)，4.28(d，1H，J＝16.1Hz)，6.95(td，1H，J＝8.3，2.6Hz)，7.18-7.22(m，3H)，7.45-7.57(m，3H)，7.63-7.67(m，2H)，8.67(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)。
AMD11175的制备在50psi的压力下，将存在于经NH3饱和的MeOH溶液(10mL)中的腈(153mg，0.37mmol)用阮内镍氢化4小时。使用硅藻土过滤所得混合物，用MeOH洗涤，然后在减压下浓缩滤液。采用快速柱色谱法在硅胶上进行纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，19∶1∶0.1，然后9∶1∶0.05)，得到白色固体伯胺(44mg，0.11mmol，29％)，以及回收的腈(24mg，0.06mmol，16％)。
将HBr在HOAc中的饱和溶液(0.5mL)加到上述胺(42mg，0.10mmol)在冰醋酸(1mL)中的溶液中，在室温搅拌该溶液30分钟。加入Et2O(0.5mL)，使沉淀物沉积，倾析除去溶剂。用Et2O洗涤该沉淀物(1mL×5)，在减压下在90℃干燥，得到米色固体AMD11175(66mg，0.095mmol，95％).1H NMR(D2O)δ1.82-1.97(m，1H)，2.17-2.36(m，2H)，2.41-2.53(m，1H)，2.98-3.08(m，2H)，3.91(d，1H，J＝13.8Hz)，4.16(d，2H，J＝13.8Hz)，4.32-4.38(2×d，2H，J＝16.2和13.8Hz)，4.54(d，1H，J＝16.2Hz)，6.68(td，1H，J＝8.6，2.7Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，7.19(dd，1H，J＝9.9，2.4Hz)，7.51-7.55(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，7.89(t，1H，J＝6.8Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.72(d，1H，J＝5.4Hz).13CNMR(D2O)δ20.4，20.9，27.9，39.5，48.7，53.3，62.2，113.9，116.1(d，J＝21.7Hz)，118.1(d，J＝22.0Hz)，126.2，127.0，127.6，130.7，132.5(d，J＝8.7Hz)，138.1，140.2，141.1，148.2，150.5(d，J＝20.9Hz).19F NMR(D2O)δ-35.9.ES-MS m/z416(M+H)。C25H26FN5·3.0HBr·2.3H2O的分析值C，42.92；H，4.84；N，10.01；Br，343.26。实际值C，43.00；H，4.85；N，9.71；Br，34.37。
实施例22 AMD111403-氨基甲基-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制备4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯的制备将锌粉(792mg，12.12mmol)和1，2-二溴乙烷(44μL，0.51mmol)在THF(3mL)中的悬浮液在70℃加热10分钟。将该混合物冷却至室温，然后加入氯三甲基硅烷(45μl，0.36mmol)。将该混合物冷却至0℃，在0℃在2小时内加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(2.314g，10.10mmol)在THF(11mL)中的溶液，然后在0℃搅拌额外的2小时。将反应混合物冷却至-78℃，加入甲苯磺酰氰化物(1.556g，8.59mmol)在THF(11mL)中的溶液，然后在室温搅拌所得混合物16小时。减压下浓缩该混合物，用CH2Cl2(100mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释，然后过滤。分离出各相，用CH2Cl2抽提水层(3×50mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，减压下浓缩。采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(己烷/EtOAc，10∶1)，得到所需的腈(973mg)，为16∶1的混合物(所需的产物/副产物)。
将上面获得的腈(973mg)、N-溴琥珀酰亚胺(1.087g，6.11mmol)和AIBN(137mg，0.83mmol)在CCl4(18.5mL)中的溶液加热回流4天。将反应混合物冷却至室温，过滤，减压下浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的黄色浆液(己烷/EtOAc，20∶1，然后40∶3)，得到所需的溴化物(800mg，在两个步骤中共获得37％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.66(s，2H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，8.33(d，1H，J＝1.5Hz)。
2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制备将4-溴甲基-3-氰基-苯甲酸甲酯(800mg，3.15mmol)、2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(1.253g，3.15mmol)、KI(26mg，0.16mmol)和DIPEA(0.82mL，4.72mmol)在CH3CN(31.5mL)中的溶液在60℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，减压下浓缩。用CH2Cl2(100mL)稀释所得的褐色浆液，然后用饱和的氯化钠水溶液(30mL)洗涤。用CH2Cl2抽提水相(2×50mL)，干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，减压下浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得褐色泡沫((CH2Cl2/MeOH，20∶1)，得到所需的甲酯(1.74g，100％)，为米色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.78(m，10H)，1.95-2.09(m，2H)，2.36-2.41(m，1H)，2.63-2.85(m，2H)，3.86(s，3H)，4.17(d，1H，J＝16.2Hz)，4.20(d，1H，J＝15.9Hz)，4.35-4.40(m，1H)，4.58(d，1H，J＝14.4Hz)，4.69(d，1H，J＝14.4Hz)，7.01(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.13-7.23(m，2H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.55-7.61(m，2H)，7.76(d，2H，J＝1.2Hz)，7.87(s，1H)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)。
将2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(1.23g，2.23mmol)溶解在NH3饱和的MeOH(～15mL)中，用阮内镍(过量)处理，然后放置在45psi的H2下在Parr摇动器上摇动16小时。用MeOH稀释所得混合物，用硅藻土过滤。用MeOH洗涤该滤饼，减压下浓缩合并的滤液。用硅胶塞过滤所得的浆液((CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)，得到所需的胺(720mg)，该胺不需进一步纯化即可在下一步反应中使用。
将TFA(1mL)加到上面获得的胺(64mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温过夜搅拌所得混合物。减压下浓缩该混合物，将所得浆液溶解在水中，用1N NaOH(pH8)碱化。加入CHCl3(75mL)，分离出各相，用CHCl3抽提水层(2×75mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，减压下浓缩。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的黄色泡沫(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后200∶3∶1)，得到白色泡沫AMD11140(39mg，在两步骤中共为43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.73(m，1H)，1.92-2.07(m，2H)，2.23-2.35(m，1H)，2.63-2.89(m，2H)，3.74-4.02(m，10H)，7.06(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.16-7.19(m，2H)，7.35(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(br s，2H)，7.79-7.82(m，1H)，7.93(br s，1H)，8.49(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.75，22.72，29.47，43.47，49.67，52.47，53.72，60.08，122.16，122.49，128.59，130.22，131.01，131.25，135.03，137.53，142.15，142.66，147.34，154.59，156.99，167.19. ES-MSm/z456.4(M+H)。C27H29N5O2·1.0H2O的分析值C，68.48；H，6.60；N，14.79实际值C，68.54；H，6.52；N，14.51。
实施例23 AMD11158(2-氨基甲基-4-甲氧基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备2-{[[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟甲基-苄基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制备
将2-{[(2-氨基甲基-4-甲氧基羰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(1.23g，2.23mmol)溶解在NH3饱和的MeOH(～15mL)中，用阮内镍(过量)处理，然后将所得混合物放置在45psi的H2下，在Parr摇动器上摇动16小时。用MeOH稀释该混合物，用硅藻土过滤。用MeOH洗涤该滤饼，减压下浓缩合并的滤液。用硅胶塞过滤所得的浆液(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)，得到所需的胺(720mg)，该胺不需进一步纯化即可在下一步反应中使用。
将LiAlH4(1.0M在THF中的溶液，1.80mL，1.80mmol)滴加到上面获得的冷却至0℃的胺(500mg)在THF(7.2mL)中的溶液中。室温搅拌该混合物15分钟。加入MeOH(2mL)，浓缩该混合物，再重复两次。所得的淡黄色泡沫(410mg)勿需进一步纯化即可在下一步反应中使用。
将BOC2O(205mg，0.94mmol)在THF(4mL)中的溶液加到上面获得的醇(330mg)在THF(2mL)中的溶液中，室温搅拌所得混合物3天。减压下浓缩所得反应混合物。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得黄色泡沫(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)，得到所需的胺(230mg，在两个步骤中共为30％)，为淡黄色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.65-1.70(m，10H)，1.96-2.08(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，2.46-2.57(m，1H)，2.71-2.85(m，1H)，3.86-3.97(m，2H)，4.31(d，1H，J＝15.0Hz)，4.38-4.48(m，2H)，4.54-4.59(m，4H)，6.63(dd，1H，J＝7.2，4.5Hz)，6.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.13-7.24(m，4H)，7.45(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.24(d，1H，J＝3.9Hz)，8.82-8.87(m，1H)。
将2-{[[2-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-4-羟甲基-苄基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(230mg，0.37mmol)和NaH(60％分散在矿物油中，13.3mg，0.56mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入碘代甲烷(0.12mL，1.85mmol)，室温搅拌所得混合物1小时。真空浓缩该混合物，用EtOAc稀释，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×5mL)和饱和的氯化钠水溶液(10mL)洗涤。干燥有机层(硫酸镁)，减压下浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化黄色泡沫(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，200∶1∶1，然后200∶2∶1)，得到所需的产物(97mg)，该产物勿需进一步纯化即可在下一步反应中使用。
将TFA(1mL)加到上面获得的胺(96mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，室温过夜搅拌所得混合物。减压下浓缩该混合物，将所得浆液溶解在水中，用1NNaOH(pH8)将其碱化。加入CHCl3(75mL)，分离出各相，用CHCl3抽提水层(2×75mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，减压下浓缩。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得黄色泡沫(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后200∶3∶1)，得到白色固体AMD11158(20.2 mg，在两个步骤中共得到13％。1HNMR(CD3OD)δ1.52-1.66(m，1H)，2.04-2.25(m，3H)，2.61-2.71(m，1H)，2.82-2.93(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.72-3.75(m，4H)，3.81(d，1H，J＝12.9Hz)，3.91-3.98(m，3H)，4.13(d，1H，J＝13.2Hz)，4.53(s，2H)，7.02(dd，1H，J＝7.5，4.5Hz)，7.14-7.27(m，4H)，7.33-7.40(m，3H)，7.54-7.56(m，1H)，8.32-8.36(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ23.27，23.34，30.59，31.18，44.23，48.33，55.77，60.96，65.21，111.37，119.67，123.44，123.69，124.30，127.17，130.03，132.72，136.74，136.87，138.48，142.81，143.24，148.08，153.81，158.22.ES-MSm/z442.4(M+H)。C27H31N5O·1.2CH4O·0.2CH2Cl2的分析值C，68.63；H，7.34；N，14.09。实际值C，69.03；H，7.09；N，13.79。
实施例24 AMD9852N-(2-{[1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-胍的制备将N，N′-二叔丁氧基羰基-吡唑-1-羰基脒(60mg，0.187mmol)和碳酸钾(35mg，0.25mmol)加到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(参见AMD9720)(50mg，0.125mmol)在THF(5mL)中的溶液中，过夜搅拌该混合物。用NH4Cl水溶液(5mL)稀释所得反应物，用乙酸乙酯抽提(3×10mL)。干燥合并的有机部分(硫酸钠)，浓缩，采用色谱法在硅胶上进行纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到灰白色泡沫的所需产物(51mg，64％)，1H NMR(CDCl3)δ1.47(s，9H)，1.48(s，9H)，1.81(m，1H)，2.00(m，2H)，2.26(m，2H)，2.71-2.88(m，2H)，3.89-4.05(m，5H)，4.73(dd，1H，J＝15.5，5.1Hz)，4.96(dd，1H，J＝15.5，5.7Hz)，7.12(m，7H)，7.36-7.44(m，3H)，7.55(br s，1H(NH))，8.55(m，1H(NH))，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(51mg，0.08mmol)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9852(108mg)。1H NMR(D2O).δ1.88(m，1H)，2.21(m，2H)，2.43(m，1H)，3.01(m，2H)，3.81(d，1H，J＝13.5Hz)，4.01(d，1H，J＝13.5Hz)，4.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.38(d，1H，J＝14.4Hz)，4.44(d，1H，J＝14.4Hz)，4.55(d，1H，J＝16.2Hz)，4.78(m，1H)，6.99(m，2H)，7.10(dt，1H，J＝7.2，1.2Hz)，7.40(d，1H，J＝6.9Hz)，7.55(m，2H)，7.62(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(D2O)δ18.03，18.26，25.51，40.78，46.69，50.49，59.14，111.69(2C)，123.74，124.50(2C)，126.48，126.65，126.74，128.35，128.98，132.04，137.48，138.22，145.85，150.02.ES-MSm/z440(M+H)；(C26H29N7×3.0HBr×3.0H2O)的分析值C，42.41；H，5.07；N，13.32；Br32.55。实际值C，42.67；H，5.07；N，13.24；Br，32.77。
实施例25 AMD9596N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基-甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-胍(氢溴酸盐)的制备将N，N′-二叔丁氧基羰基-吡唑-1-羰基脒(370mg，1.2mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(benzenedimethanamine)(397mg，1.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中，室温搅拌该混合物16小时。用NH4Cl水溶液(15mL)稀释该反应物，用乙酸乙酯抽提该混合物。干燥合并的有机部分(硫酸钠)，过滤，浓缩，采用色谱法在硅胶上纯化(19∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到灰白色泡沫N′，N″-二叔丁氧基羰基-N-(4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)--(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-胍(426mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，9H)，1.44(s，9H)，1.65(m，1H)，1.99(m，2H)，2.04(m，1H)，2.72-2.79(m，2H)，3.73(s，2H)，3.94(d，1H，J＝16.1Hz)，4.07(m，1H)，4.11(d，1H，J＝16.1Hz)，4.51(d，2H，J＝6.2Hz)，7.14(m，4H)，7.39(m，3H)，7.55(m，1H)，7.63(m，1H)，8.47(m，1H(NH))，8.66(d，1H，J＝4.8Hz)。
采用一般流程D通过同时除去Boc基团，将上面获得的物质(106mg，0.1mmol)转化成氢溴酸盐，得到白色结晶固体AMD9596(108mg)。1H NMR(D2O).δ1.88(m，1H)，2.21(m，2H)，2.43(m，1H)，3.01(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.6Hz)，3.83(d，1H，J＝12.6Hz)，3.89(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.60(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79(m，1H)，6.89(d，2H，J＝7.8Hz)，7.15(d，2H，J＝7.8Hz)，7.50(m，2H)，7.57(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.73(d，1H，J＝6.0Hz).13C NMR(D2O)δ20.46，20.87，27.83，43.90，50.31，56.69，63.17，113.76(2C)，126.04，126.62(2C)，127.03(2C)，130.52(2C)，135.98，136.24，139.58，140.92，148.20，150.93，151.86.ES-MSm/z440(M+H)；(C26H29N7×3.2HBr×2.2H2O)的分析值C，42.31；H，5.00；N，13.28；Br33.64。实际值C，42.48；H，5.05；N，13.15；Br，32.64。
实施例26 AMD9735N′-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-N，N-二甲基-胍(氢溴酸盐)的制备盐酸N，N-二甲基-1H-吡唑-1-羰基脒的制备将盐酸(4.0N在1，4-二烷中的溶液，3.8mL，15.2mmol)加到吡唑(1.01g，14.8mmol)和二甲基氨腈(1.20mL，14.8mmol)在1，4-二烷(15mL)中的溶液中，接着加热回流所得混合物3小时。将该反应混合物冷却至室温，用无水醚(15mL)稀释，沉淀出黄色固体。使所得的沉淀物沉积到瓶底(过夜)，然后倾析上层溶液。真空干燥该固体，得到标题化合物(2.01g，78％)。ES-MSm/z139(M+H)。
将盐酸N，N′-二甲基-1H-吡唑-1-羰基脒(0.250g，1.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.02mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(0.221g，0.56mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，室温搅拌所得混合物19小时。用水(5mL)和CH2Cl2(25mL)稀释该反应混合物，用稀盐酸水溶液(1N，3mL)将水相的pH调整到～4。分离出各相，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。减压下浓缩水相，将所得的无色油状物溶解在10N NaOH(4mL)中。用CH2Cl2抽提该碱性水溶液(4×10mL)，干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，浓缩。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(1mm平板，1∶1∶1的CH3CN-CH3OH-NH4OH)，得到白色固体(147mg)。
采用一般流程D将上述游离的碱(124mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9735(121mg)。1H NMR(D2O)δ1.84-1.98(m，1H)，2.20-2.34(m，2H)，2.40-2.47(m，1H)，2.99-3.06(m，8H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，3.96(s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4,65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.93(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.50-7.53(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.93(dd，1H，J＝6.6，7.2Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.29，20.70，27.67，37.99，44.43，50.09，56.39，62.91，113.65，125.86，126.39，126.86，130.33，130.36，135.80，136.43，139.47，140.75，148.01，150.75，151.75，155.99；ES-MSm/z468(M+H)。C28H33N7·3.2HBr·2.6H2O·1.4NH4Br的分析值C，36.94；H，5.20；N，12.92；Br，40.37。实际值C，36.94；H，5.06；N，12.88；Br，40.45。
实施例27
AMD9777[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-8-基)-氨基甲基苄基]-N，N′-二甲基甲脒(氢溴酸盐)的制备将2-吡啶磺酰氯(41mg，0.23mmol)在DMF(0.75mL)中的溶液搅拌10分钟，之后加入N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(62mg，0.16mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得反应物3小时。减压下浓缩该反应物，用CH2Cl2(5mL)和饱和的碳酸钾水溶液(5mL)稀释。分离出各相，然后干燥有机相(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的N，N-二甲基甲脒(23mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67(m，1H)，2.03(m，2H)，2.24(m，1H)，2.70(m，1H)，2.84(m，1H)，2.84(s，6H)，3.71(s，2H)，3.96(d，1H，J＝15.0Hz)，4.07(m，1H)，4.15(d，1H，J＝18.0Hz)，4.36(s，2H)，7.16(m，5H)，7.31(s，1H)，7.35(d，2H，J＝7.8Hz)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(br，1H)，7.64(br，1H)，8.68(d，1H，J＝3.5Hz)。
采用一般流程D将上面获得的物质(23mg)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9777(38mg)。1H NMR(D2O)δ1.91(br m，1H)，2.26(m，2H)，2.45(br m，1H)，2.97(s，3H)，3.03(br m，2H)，3.24(s，3H)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，4.04(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.80(m，1H)，6.90(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.52(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.59(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.64(s，1H(NCHN))，7.94(t，1H，J＝6.9Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.47，20.92，27.85，36.27，43.38，49.66，50.21，56.67，63.21，113.87(2C)，126.09，126.50(2C)，127.63(2C)，130.61(2C)，136.44(2C)，139.65，141.01，148.27(2C)，150.90，151.94，156.35(2C).ES-MSm/z453(M+H)。C28H32N6·3.3HBr·2.3H2O的分析值C，44.29；H，5.30；N，11.07；Br，34.46。实际值C，44.36；H，5.14；N，10.74；Br，34.44。
实施例28 AMD9783N-(4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-苄腈(氢溴酸盐)的制备氢溴酸S-苄基硫代苄腈的制备将苄基溴(0.26mL，2.19mmol)加到硫代苯甲酰胺(0.307g，2.24mmol)在CH2Cl2(11mL)中的溶液中，将所得溶液加热回流2小时。将该混合物冷却至室温，减压下浓缩。真空干燥所得黄色固体，得到氢溴酸S-苄基硫代苄腈(0.573g，85％)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.76(s，2H)，7.34-7.44(m，3H)，7.51-7.54(m，2H)，7.61-7.66(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，7.88-7.91(m，2H)，11.92(br s，1H)。
将氢溴酸S-苄基硫代苄腈(0.100g，0.33mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(0.130g，0.33mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中，室温搅拌所得混合物45分钟。用HBr饱和的乙酸(3mL)处理该混合物。加入醚(50mL)，使白色固体沉淀沉积在瓶底上，将上层溶液倾析。用醚洗涤该固体(3×50mL)，减压下除去残留的痕量的醚。使该固体在氢氧化钠溶液(10N，5mL)和CH2Cl2(20mL)中分配。分离出各相，用CH2Cl2抽提水相(4×10mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，浓缩。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(1mm平板，20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到50mg(32％)的标题化合物的游离碱，为白色固体。
采用一般流程D将上述游离碱(50mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9783(56mg)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.97(m，1H)，2.20-2.35(m，2H)，2.42-2.48(m，1H)，3.04(br s，2H)，3.79(d，1H，J＝12.3Hz)，3.87(d，1H，J＝12.3Hz)，4.21(s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.02(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.29(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.54(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.62-7.64(m，4H)，7.74-7.78(m，1H)，7.91(dd，1H，J＝6.3，7.2Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.47，20.93，27.86，45.43，50.31，56.67，63.26，113.73，126.07，126.55，127.64，128.09，128.89，129.83，130.50，130.67，134.41，136.54，139.65，140.99，148.23，150.92，151.93，164.65；ES-MSm/z501(M+H)。C32H32N6·3.0HBr·2.4H2O的分析值C，48.86；H，5.10；N，10.68；Br，30.47。实际值C，48.97；H，4.89；N，10.62；Br，30.30。
实施例29 AMD9784N-(4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙脒(氢溴酸盐)的制备氢溴酸S-苄基硫代亚氨逐乙酸(acetimidate)的制备将苄基溴(0.76mL，6.39mmol)加到硫代乙酰胺(0.478g，6.36mmol)在CHCl3(16mL)中的溶液中，将所得的溶液加热回流2小时。将该混合物冷却至室温。加入醚(50mL)，在冰-水浴中冷却该混合物，沉淀出白色固体。倾析上层溶液，用醚洗涤该固体(2×50mL)。真空干燥该固体，得到1.44g(92％)的白色固体氢溴酸S-苄基硫代亚氨逐乙酸。1H NMR(DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，4.61(s，2H)，7.34-7.46(m，5H)，11.89(br s，1H)。
将氢溴酸S-苄基硫代亚氨逐乙酸(0.099g，0.40mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(0.154g，0.39mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中，在室温过夜搅拌所得混合物。用HBr饱和的乙酸(3mL)处理该混合物。减压下浓缩该混合物，使残留物在氢氧化钠溶液(10N，5mL)和CH2Cl2(10mL)中分配。分离出各相，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，浓缩。采用径向色谱法在硅胶上纯化粗的物质(1mm平板，1∶1∶1的CH3CN-CH3OH-NH4OH)，得到97mg(57％)的标题化合物的游离碱，为白色固体。
采用一般流程D将上述游离碱(97mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9784(113mg)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.98(m，1H)，2.17-2.33(m，5H)，2.41-2.47(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.3Hz)，3.85(d，1H，J＝12.3Hz)，3.96(s，2H)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.91(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(d，2H，J＝7.8Hz)，7.49-7.60(m，4H)，7.92(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝7.5Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ18.91，20.47，20.91，27.86，44.99，50.26，56.65，63.18，113.84，126.08，126.63，127.58，130.52，130.60，134.29，136.43，139.64，140.99，148.25，150.91，151.90，164.99；ES-MSm/z439(M+H)。C27H30N6·3.1HBr·2.2H2O的分析值C，44.48；H，5.18；N，11.53；Br，33.98。实际值C，44.49；H，5.19；N，11.25；Br，34.13。
实施例30 AMD9689N-异丁基-N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(氢溴酸盐)的制备用在无水CH3OH(5mL)中的N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(152mg，0.382mmol)与异丁基醛(0.1mL，1.1mmol)缩合17小时，用NaBH4(81mg，2.14mmol)还原所得的亚胺1小时(参见一般流程A和B)。采用径向色谱法纯化所得的粗物质(2mm TLC平板，50∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到游离的胺(43mg，25％)。
采用一般流程D将上面获得的物质(43mg)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9689(52mg，75％)。1H NMR(D2O)δ0.88(d，6H，J＝6.1Hz)，1.82-1.96(m，2H)，2.17-2.34(m，2H)，2.40-2.50(m，1H)，2.63(d，2H，J＝7.6Hz)，3.01-3.08(m，2H)，3.65(s，2H)，3.81(d，1H，J＝12.7Hz)，3.88(d，1H，J＝12.7Hz)，4.46(d，1H，J＝16.6Hz)，4.64(d，1H，J＝16.1Hz)，7.02(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23(d，2H，J＝8.0Hz)，7.51(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.0，3.6Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.41(d，1H，J＝7.9Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz).13C(D2O)δ19.67(2个碳)，20.64，21.12，25.95，28.04，50.35，50.67，54.46，56.86，63.38，114.11(2个碳)，126.30，126.90(2个碳)，130.35(2个碳)，130.75，130.93(2个碳)，138.13，139.87，141.21，148.46(2个碳)，151.03，151.95.ES-MSm/z454(M+H)。C29H35N5·3.0HBr·1.9H2O的分析值C，47.68；H，5.77；N，9.59；Br，32.81。实际值C，47.53；H，5.68；N，9.46；Br，32.94。
实施例31 AMD9776(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌啶-2-基苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备4-[(1-叔丁氧基羰基)-哌啶-2-基]-苯甲醛的制备 将PtO2(57mg，0.251mmol)加到装在Parr氢化烧瓶中的4-吡啶-2-基-苯甲醛(1.0368，5.65mmol)在EtOH(95％，3.1mL)和浓盐酸(0.48mL)中的溶液中，然后在50psi的H2中氢化该混合物40小时。用硅藻土过滤该混合物，用MeOH洗涤该滤饼，减压下除去洗脱液中的溶剂。将所得的黄色固体溶解在1N NaOH(30mL)中，用醚抽提(4×50mL)。干燥合并的有机相(硫酸钠)，过滤，减压下浓缩，得到粗的白色固体1-(羟甲基)-4-(哌啶-2-基)-苯(0.988)。将二-叔-丁基碳酸氢酯(1.51g，6.92mmol)加到该固体在THF(25mL)、三乙胺(10滴)和水(10滴)中的溶液中，将该反应物在室温搅拌20小时。然后减压下浓缩该混合物，从CH2Cl2(100mL)中获得残留物，用盐水洗涤(3×75mL)。干燥有机相(硫酸钠)，过滤，减压下浓缩，得到粗的油状物1-(羟甲基)-4-[(1-丁氧基羰基)-哌啶-2-基]-苯(1.878)。
将MnO2(85％，5.90g，57.7mmol)加到上面获得的油状物(1.87g)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中，并在室温搅拌该反应物18小时。用硅藻土过滤该混合物，减压下除去洗脱液中的溶剂。采用快速色谱法纯化粗的产物(1.50g)(38g硅胶，99∶1CH2Cl2∶CH3OH)，得到标题化合物(0.98g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.69(m，13H)，1.95(tt，1H，J＝13.4，4.6Hz)，2.31(d，1H，J＝12.9Hz)，2.77(td，1H，J＝12.4，4.3Hz)，4.09(d，1H，J＝13.7Hz)，5.44(s，1H)，7.39(d，2H，J＝7.7Hz)，7.87(d，2H，J＝8.2Hz)，10.00(s，1H)。
采用一般流程B将NaBH(OAc)3(219mg，1.03mmol)加到4-[(1-叔丁氧基羰基)-哌啶-2-基]-苯甲醛(189mg，0651mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(138mg，0.366mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中，将该反应物搅拌过夜。采用柱色谱法纯化该粗的油状物(12g硅胶，40∶1∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，接着采用径向色谱法纯化(1mm TLC平板，100∶1∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到所需的游离碱(59mg，29％)。
采用一般流程D将上面获得的油状物(59mg)转化成氢溴酸盐，得到AMD9776(59mg，75％)。1H NMR(D2O)δ1.07-1.22(m，1H)，1.24-1.40(m，1H)，1.43-1.68(m，2H)，1.81-1.98(m，3H)，2.18-2.36(m，2H)，2.40-2.51(m，1H)，2.95-3.10(m，3H)，3.35(d，1H，J＝13.3Hz)，3.75-3.92(m，3H)，4.48(dd，1H，J＝16.7，8.7Hz)，4.66(dd，1H，J＝16.7，5.7Hz)，7.01(d，2H，J＝7.5Hz)，7.26(dd，2H，J＝7.8，4.9Hz)，7.48-7.54(m，2H)，7.55-7.61(m，2H)，7.91-7.97(m，1H)，8.41(d，1H，J＝8.3Hz)，8.75-8.80(m，1H).13C NMR(D2O)δ20.48，20.97，21.84，22.29，27.88，29.86，45.87，50.32，50.49，56.61，60.24，63.27，63.37，113.94(2个碳)，126.14，126.71(2个碳)，127.06(2个碳)，130.46，131.03(2个碳)，136.85，137.49，139.71，141.02，148.30(2个碳)，150.83，151.88.ES-MSm/z452(M+H)。C29H33N5·3.0HBr·2.0H2O的分析值C，47.69；H，5.52；N，9.59；Br，32.82。实际值C，47.54；H，5.42；N，9.48；Br，33.09。
实施例32
AMD9713(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌啶-1-基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程A将哌啶(0.040mL，0.40mmol)和氰基硼氢化钠(44mg，0.70mmol)加到搅拌着的4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(144mg，0.36mmol)在无水MeOH(5mL)中的溶液中，搅拌该混合物5小时。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗产物(1mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，得到所需的加合物(50mg，30％)，为白色泡沫。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(25mg，0.053mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到黄色固体AMD9713(40mg，98％)。1HNMR(D2O)δ1.32-1.57(m，3H)，1.70-1.93(m，4H)，2.22-2.31(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，2.65(brt，2H，J＝11.4Hz)，3.01-3.03(br m，4H)，3.75(s，2H)，3.81(d，1H，J＝12.6Hz)，3.89(d，1H，J＝12.6Hz)，4.48(d，1H，J＝16.5Hz)，4.67(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，7.51(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.59(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.78(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.30，20.82，21.25，22.91，27.71，50.19，52.80，56.58，59.44，63.22，113.70，125.98，126.62，128.69，130.29，130.58，131.14，138.14，139.55，140.92，148.17，150.66，151.68.ES-MSm/z466(M+H)。C30H35N5·3.2HBr·1.5H2O的分析值C，47.94；H，5.53；N，9.32；Br，34.02。实际值C，47.72；H，5.54；N，9.22；Br，34.32。
实施例33
AMD9722(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-甲基氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B将甲胺(2.0M在甲醇中的溶液，1mL，2.00mmol)加到4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(120mg，0.30mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中，室温搅拌所得溶液5小时。将固体NaBH4(18mg，0.48mmol)加到该溶液中，室温再搅拌所得混合物30分钟。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(1mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到标题化合物的游离碱(74mg，59％)，为白色固体。
采用一般流程D将上面获得的游离碱(74mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9722(111mg)。1H NMR(D2O)δ1.84-1.97(m，1H)，2.21-2.47(m，6H)，3.04(br s，2H)，3.66(s，2H)，3.81(d，1H，J＝12.6Hz)，3.88(d，1H，J＝12.6Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.01(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49-7.53(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.93(dd，1H，J＝6.0，7.5Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ18.71，19.20，26.11，30.37，48.50，49.69，54.93，61.49，112.19，124.37，124.95，128.27，128.77，128.84，129.07，136.21，137.94，139.28，146.54，149.08，150.08；ES-MSm/z412(M+H)。C26H29N5·3.0HBr·2.0H2O的分析值C，45.24；H，5.26；N，10.15；Br，34.73。实际值C，45.13；H，5.20；N，10.02；Br，34.81。
实施例34
AMD9724(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-哌嗪-1-基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙烷酮(ethanone)的制备(Xu，D.；Repic，O.；Blacklock，J.Tetrahedron Lett.1995，41，7357-7360)将三氟乙酸乙酯(2.0mL，16.8mmol)加到哌嗪(1.444g，16.8mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，室温搅拌该混合物过夜。浓缩该反应物，采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(CH2Cl2/MeOH，9∶1)，得到所需的单保护的哌嗪合成物(1.77g，58％)，为淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ1.70(br s，1H)，2.90-2.94(m，4H)，3.56-3.59(m，2H)，3.64-3.67(m，2H)。
采用一般流程A将2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙烷酮(172mg，0.95mmol)和氰基硼氢化钠(54mg，0.86mmol)加到4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(262mg，0.66mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，过夜搅拌所得混合物。采用柱色谱法在硅胶上纯化该粗的产物(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，接着采用径向色谱法在硅胶上进行纯化(2mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)，得到所需的加合物(68mg，18％)，为白色泡沫。
将碳酸钾粉末(55mg，0.40mmol)加到上面获得的TFA保护的加合物(68mg，0.12mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中，搅拌下加热回流所得混合物1.5小时，然后室温下过夜。用CH2Cl2(30mL)和水(20mL)稀释反应物，分离出各相，用CH2Cl2抽提水相(2×15mL)。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤，真空浓缩。采用径向色谱法在硅胶上纯化粗产物(1mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1)，得到所需的加合物(54mg，97％)，为纯净的油状物。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(23mg，0.049mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀出中间物固体，得到白色固体AMD9724(35mg，85％)。1H NMR(D2O)δ 1.89-1.93(m，1H)，2.21-2.33(m，2H)，2.42-2.48(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.24-3.28(m，4H)，3.42-3.44(m，4H)，3.82(d，1H，J＝12.9Hz)，3.87(s，2H)，3.90(d，1H，J＝12.6 Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5 Hz)，4.77-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.07(d，2H，J＝7.8 Hz)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.51(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.78(d，1H，J＝6.2Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，20.97，27.87，41.14，48.19，50.17，56.75，59.92，63.27，113.97，126.15，126.68，128.00，130.53，130.94，131.34，138.82，139.74，141.09，148.33，150.78，151.81.ES-MSm/z467(M+H)。C29H34N6·4HBr·2.5H2O的分析值C，41.70；H，5.19；N，10.06；Br，38.26。计算值C，41.72；H，5.16；N，9.82；Br，38.41。
实施例35 AMD9733[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备1-烯丙基-哌嗪的制备将烯丙基溴(0.32mL，3.7mmol)和碳酸钾粉末(0.78g，5.65mmol)加到搅拌着的2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-乙烷酮(515mg，2.83mmol)在无水CH3CN(6mL)中的溶液中，过夜搅拌该混合物。减压下浓缩该反应物，用CH2Cl2(30mL)和水(30mL)稀释。用CH2Cl2抽提水层(2×20mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，过滤，真空浓缩，得到双保护的哌嗪(0.554g)，此产物勿需进一步纯化即可在下一步反应中使用。
将碳酸钾粉末(0.689g，5.0mmol)加到上面得到的TFA保护的哌嗪(0.554g)在MeOH(10mL)中的溶液中，搅拌回流所得混合物1.5小时，使其在室温过夜。用CH2Cl2(30mL)和水(20mL)稀释该反应物，分离出各相，用CH2Cl2抽提水层(2×15mL)。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.132g，42％)，为淡黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ 1.96(br s，1H)，2.39-2.44(brm，4H)，2.89-2.92(m，4H)，2.98(d，2H，J＝6Hz)，5.13-5.21(m，2H)，5.79-5.93(m，1H)。
采用一般流程B将NaBH(OAc)3(184mg，0.87mmol)加到4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(262mg，0.66mmol)和1-烯丙基-哌嗪(132mg，1.05mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中，室温搅拌所得化合物2小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗物质((CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)，得到所需的加合物(267mg)，为纯净的油状物。
采用一般流程D将上面获得的油状物(233mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到AMD9733(335mg，在两个步骤中共为56％)，为黄色固体。1H NMR(D2O)δ1.89-1.94(m，1H)，2.21-2.33(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.30-3.34(m，4H)，3.44-3.51(m，4H)，3.80-3.90(m，6H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.79(m，1H，与HOD重叠)，5.62(d，1H，J＝17.1Hz)，5.64(d，1H，J＝9.6Hz)，5.81-5.91(m，1H)，7.07(d，2H，J＝7.8Hz)，7.28(d，2H，J＝7.8Hz)，7.50(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.59(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.72，21.26，28.15，48.52，48.64，50.48，56.99，59.47，59.73，63.48，114.29，125.18，126.44，126.97，127.79，128.76，130.70，131.28，131.71，139.20，140.03，141.33，148.62，150.97，152.01.ES-MSm/z507(M+H)。C32H38N6·3.9HBr·2.7H2O·0.4C4H10O的分析值C，44.81；H，5.74；N，9.33；Br，34.60。实际值C，44.62；H，5.49；N，9.26；Br，34.84。
实施例36 AMD9734(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-二甲基氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B使4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(157mg，0.40mmol)和二甲胺(2.0M在THF中的溶液，0.4mL，0.80mmol)与CH2Cl2(4mL)中的NaBH(OAc)3(0.179g，0.84mmol)过夜反应，接着采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗产物(2mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到标题化合物的游离碱(72mg，43％)，为无色油状物。
采用一般流程D将上面获得的游离碱(72mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到AMD9734(77mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.86-1.98(m，1H)，2.20-2.48(m，9H)，3.05(br s，2H)，3.80(s，2H)，3.81(d，1H，J＝12.6 Hz)，3.90(d，1H，J＝12.6Hz)，4.50(d，1H，J＝16.5Hz)，4.68(d，1H，J＝16.5Hz)，4.78-4.83(m，1H，与HOD重叠)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，7.28(d，2H，J＝7.8Hz)，7.48-7.52(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝6.0，7.5Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.79(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.47，21.03，27.90，42.16，50.41，56.77，60.12，63.45，113.98，126.18，126.85，129.16，130.43，130.91，131.12，138.45，139.74，141.11，148.37，150.77，151.99；ES-MSm/z426(M+H)。C27H31N5·3.2 HBr·2.2 H2O的分析值C，44.78；H，5.37；N，9.67；Br，35.31。实际值C，44.76；H，5.27；N，9.52；Br，35.29。
实施例37 AMD9775(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-[4-(1，2，4三唑-4-基亚氨基甲基)-苄基]-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B使4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(AMD9882)(206mg，0.52mmol)和4-氨基-1，2，4-三唑(70mg，0.82mmol)与在CH2Cl2(4mL)和乙酸(0.12mL)中的NaBH(OAc)3(0.223g，1.05mmol)过夜反应，接着采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗产物(2mm平板，100∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到87mg(36％)的标题化合物的游离碱，为无色的油状物。
采用一般流程D将上面获得游离碱(87mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9775(83mg)。1H NMR(D2O)δ 1.85-1.99(m，1H)，2.20-2.34(m，2H)，2.45-2.49(m，1H)，3.06(s，2H)，3.82(d，1H，J＝12.6Hz)，3.91(d，1H，J＝12.6Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79-4.83(m，1H，与HOD重叠)，7.27-7.32(m，2H)，7.36-7.44(m，4H)，7.50-7.56(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝6.3，7.5Hz)，8.41-8.43(m，2H)，8.79(d，1H，J＝5.4Hz)，9.07(br s，2H)；13C NMR(D2O)δ 20.44，21.04，27.86，50.24，56.96，63.44，113.90，113.97，126.21，126.53，126.82，129.02，129.99，130.44，130.69，130.84，135.15，139.77，141.11，141.88，144.07，148.36，1 50.67，151.27，151.54，160.78，195.56；ES-MSm/z463(M+H)。C27H26N8·3.0 HBr·1.8 H2O的分析值C，43.96；H，4.45；N，15.19；Br，32.49。实际值C，43.99；H，4.40；N，14.83；Br，32.61。
实施例38 AMD9671N′-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙烷-1，2-二胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(173mg，0.816mmol)加到搅拌着的N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(250mg，0.629mmol)和(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.628mmol)在THF(6.3mL)中的溶液中，室温搅拌所得混合物22小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(200∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到无色的油状物(47mg)。
采用一般流程D将上面获得的油状物(47mg，0.11mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到无色固体AMD9671(72mg，14％)。1HNMR(D2O)δ 1.88(m，1H)，2.24(m，2H)，2.42(m，1H)，3.01(m，2H)，3.25(m，4H)，3.73(m，2H)，3.82(dd，2H，J＝19，12Hz)，4.40(d，1H，J＝16Hz)，4.59(d，1H，J＝16Hz)，4.75(m，1H)，7.03(d，2H，J＝7.8Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.48(m，2H)，7.55(m，2H)，7.88(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.46，20.91，27.85，35.73，43.93，50.12，50.82，56.63，63.00，114.01，126.02，126.50，130.05，130.86，138.33，139.77，140.88，148.06，150.92，151.74.ES-MSm/z441(M+H)。C27H32N6·3.9HBr·2.5H2O的分析值C，40.48；H，5.15；N，10.49；Br，38.90。实际值C，40.35；H，4.96；N，10.25；Br，39.04。
实施例39 AMD9701(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-丁基氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备将N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(165mg，0.415mmol)和丁醛(50mg，0.69mmol)在MeOH(4mL)中的溶液回流加热回流30分钟。将该溶液冷却至室温，加入10％Pd/C(20mg，0.019mmol)，在室温在氢气气氛(latm)中搅拌该混合物20小时。用硅藻土过滤该混合物，减压下从滤液中除去溶剂。采用柱色谱法在硅胶上纯化粗的产物((200∶5∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到无色泡沫AMD9701(16mg，8％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.24-1.49(m，4H)，1.68(m，1H)，2.02(m，2H)，2.26(m，1H)，2.56(m，2H)，2.79(m，2H)，3.68(s，2H)，3.73(s，2H)，3.97(d，1H，J＝17Hz)，4.08(m，1H)，4.17(d，1H，J＝17Hz)，7.18(m，5H)，7.35(m，2H)，7.42(m，1H)，7.58(m，2H)，8.69(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.39，20.84，21.79，23.77，29.63，32.57，48.88，49.53，54.11，60.58，111.30，119.11，121.68，122.04，122.60，128.47，128.99，135.09，137.55，138.30，139.82，147.33，156.73，157.89.ES-MS m/z454(M+H)。C29H35N5·1.3H2O的分析值C，73.02；H，7.94；N，14.68。实际值C，73.06；H，7.70；N，14.32。
实施例40 AMD9725(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-二烯丙基氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备将N，N-二异丙基乙胺(65μL，0.37mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(156mg，0.39mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中。滴加烯丙基溴(35μL，0.40mmol)，在室温搅拌所得混合物3天。用CH2Cl2(50mL)稀释该反应混合物，用水(2×5mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和的氯化钠水溶液(5mL)依次洗涤。用CH2Cl2(20mL)抽提水层，干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，减压下浓缩，得到浅黄色泡沫(100mg)。采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(200∶1∶1，接着100∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，接着在硅胶上进行径向色谱法纯化(1000∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到浅黄色泡沫AMD9725(24.5mg，14％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.75(m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.22-2.30(m，1H)，2.66-2.77(m，1H)，2.77-2.92(m，1H)，3.01(d，4H，J＝6.3Hz)，3.48(s，2H)，3.74(s，2H)，3.99(d，1H，J＝16.8Hz)，4.07-4.12(m，1H)，4.18(d，1H，J＝16.8Hz)，5.09-5.17(m，4H)，5.83(ddt，2H，J＝16.8，10.2，6.3Hz)，7.15-7.20(m，5H)，7.34(d，2H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48-7.56(m，1H)，7.60-7.69(m，1H)，8.69(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.69，21.65，27.53，46.90，52.08，54.63，55.44，58.47，109.24，115.61，117.04，119.79，120.49，126.67，127.13，132.99，134.17，135.45，136.13，136.56，145.22，154.64，155.80.ES-MSm/z478.4(M+H)。C31H35N5·0.5H2O的分析值C，76.51；H，7.46；N，14.39。实际值C，76.67；H，7.45；N，14.18。
实施例41 AMD9726(4-烯丙基氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备将N，N-二异丙基乙胺(90μL，0.52mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(200mg，0.39mmol)在CH2Cl2(～0.4mL)中的溶液中。将烯丙基溴(35μL，0.40mmol)溶解在CH2Cl2(～9.6mL)中，然后以5.5mL/小时的速率将其加到上述胺混合物中。在室温搅拌所得混合物24小时。用CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物，依次用水(5mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)和饱和的氯化钠水溶液(5mL)洗涤。用CH2Cl2(20mL)抽提水层，干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，减压下浓缩。采用柱色谱法在硅胶上进行纯化((200∶1∶1接着100∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，接着采用径向色谱法在硅胶上进行纯化(250∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到浅黄色泡沫AMD9725(36mg，21％)。1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.75(m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.24-2.31(m，1H)，2.65-2.77(m，1H)，2.77-2.91(m，1H)，3.21(d，2H，J＝5.7Hz)，3.69(s，2H)，3.73(s，2H)，3.97(d，1H，J＝16.8Hz)，4.04-4.16(m，1H)，4.17(d，1H，J＝16.8Hz)，5.07(d，1H，J＝9.9Hz)，5.15(dd，1H，J＝17.1，1.2Hz)，5.88(ddt，1H，J＝17.1，10.5，6.0Hz)，7.10-7.19(m，5H)，7.35(d，2H，J＝7.8Hz)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45-7.57(m，1H)，7.58-7.68(m，1H)，8.69(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 20.83，22.89，28.67，47.95，51.11，52.33，53.17，59.68，110.37，115.39，118.11，120.91，121.66，127.59，128.07，134.13，136.17，136.60，137.48，138.56，146.38，155.80，156.94.ES-MSm/z438.3(M+H)。C28H31N5·0.8H2O的分析值C，74.40；H，7.27；N，15.49。计算值C，74.36；H，7.25；N，15.31。
实施例42 AMD9754(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(235mg，1.11mmol)加到搅拌着的4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(150mg，0.37mmol)、吡咯烷(30μL，0.36mmol)和AcOH(20μL，0.37mmol)在THF(4mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物1.5小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗的白色泡沫(205mg)(100∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到所需的产物(160mg，96％)，为白色泡沫。
采用一般流程D将上面获得的泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9754。1H NMR(CD3OD)δ1.82-1.98(m，3H)，1.98-2.15(m，2H)，2.18-2.36(m，2H)，2.42-2.53(m，1H)，2.85-2.97(m，2H)，3.03-3.14(m，4H)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.07(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66(d，1H，J＝16.2Hz)，4.74-4.79(m，1H)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.55(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.63(d，2H，J＝7.8Hz)，7.77(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，9.01(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.47，21.05，22.81，27.90，50.46，53.75，56.76，57.26，63.49，113.98，126.18，126.74，130.31，130.42，130.62，130.94，138.04，139.76，141.10，148.36，150.77，152.06.ES-MSm/z452.3(M+H)。C29H33N5·3.0HBr·2.1H2O的分析值C，47.57；H，5.53；N，9.57；Br，32.74。实际值C，47.69；H，5.53；N，9.48；Br，32.48。
实施例43 AMD9723(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吗啉-4-基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程A将吗啉(O.068mL，0.78mmol)和氰基硼氢化钠(0.107g，1.7mmol)加到4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(0.285g，0.72mmol)在无水MeOH(5mL)的溶液中，在室温下搅拌该混合物24小时。采用径向色谱法在2mm TLC级硅胶平板上纯化所得的粗产物(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，得到所需的产物(23mg，7％)，为无色的油状物。
采用一般流程D将上面获得的油状物(23mg，0.049mmol)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9723(36mg)。1H NMR(D2O)δ1.79-2.03(br m，1H)，2.14-2.38(br m，2H)，2.38-2.54(br m，1H)，2.83-3.15(m，6H)，3.51-3.71(m，2H)，3.76-4.10(m，6H)，4.48(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66(d，1H，J＝16.8Hz)，7.07(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝7.5Hz)，7.12-7.68(m，4H)，7.94(t，1H，J＝6.3Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.45，20.99，27.87，50.33，51.31(2个碳)，56.75，59.89，63.39，63.98(2个碳)，113.92(2个碳)，126.13，126.66(2个碳)，127.83，130.56，130.84(2个碳)，131.47(2个碳)，138.67，139.75，141.07，148.27，150.81，151.94；ES-MSm/z468(M+H)；C29H33N5O·3.0HBr·2.0H2O的分析值C，46.67；H，5.40；N，9.38；Br，32.12。实际值C，46.71；H，5.34；N，9.22；Br，32.17。
实施例44
AMD9698(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(4-硫代吗啉-4-基甲基-苄基)-胺的制备采用一般流程A使用氰基硼氢化钠(63mg，1.0mmol)、MeOH(3mL)，将4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(200mg，0.50mmol)和硫代吗啉(51μL，0.50mmol)转化成相应的还原性胺化产物。在此例中的反应时间是5小时。采用径向色谱法纯化由此获得的粗产物(硅胶，1mm平板，50∶2∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)得到63mg(26％)的白色泡沫AMD9698。1H NMR(CDCl3)δ 1.67-1.72(m，1H)，2.02-2.09(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，2.62(s，8H)，2.68-2.73(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，3.40(s，2H)，3.74(s，2H)，3.98(d，1H，J＝16Hz)，4.10(dd，1H，J＝9，6Hz)，4.19(d，1H，J＝16Hz)，7.14-7.20(m，5H)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8，1Hz)，7.53-7.63(m，2H)，8.70(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 21.3，23.4，27.9，29.1，48.5，53.6，54.8，60.2，63.3，110.8，118.6，121.3，122.2，128.3，128.9，134.6，136.9，137.1，138.1，146.9，156.3，157.4.ES-MSm/z484(M+H)。C29H33N5S·0.1CH2Cl2.0.3H2O的分析值C，70.25；H，6.85；N，14.08；S，6.44。实际值C，70.42；H，6.90；N，13.70；S，6.29。
实施例45 AMD11173(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(2-环丙基氨基甲基-苄基)-胺(HBr盐)的制备采用一般流程B〔使用NaBH(OAc)3进行直接的还原性胺化作用〕使邻苯二甲酸二羧醛(0.960g，7.16mmol)和(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.991g，3.58mmol)与NaBH(OAc)3(3.24g，15.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中反应65小时，接着在THF(10mL)和4N HCl(20mL)中搅拌，得到粗产物。采用柱色谱法在硅胶上纯化粗的产物(37g硅胶，30∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到1.21g(45％)的苄基醛和苄基醇产物的混合物。
将此醛和醇的混合物(1.21g，3.04mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中，用MnO2(1.990g，19.5mmol)处理，然后搅拌48小时。用硅藻土过滤该悬浮液，浓缩得到粗的产物。采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(51g硅胶，60∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到942mg(在两步中共为66％)的邻苄基醛中间物，为黄色泡沫。
将上面获得的醛(0.119g，0.300mmol)与环丙胺(32μL，0.461mmol)在CH3OH(2.5mL)中搅拌1小时，然后用NaBH4(18mg，0.475mmol)处理。1小时后将该混合物浓缩。用CH2Cl2(20mL)稀释所得残留物，用盐水洗涤(3×10mL)。用CH2Cl2抽提合并的水相(1×15mL)。干燥合并的有机相(硫酸钠)，过滤，浓缩得到粗产物。采用径向色谱法在硅胶上进行纯化(1mm平板，100∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到0.066g(50％)的白色泡沫。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(66mg，0.151mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD11173(100mg，92％)。1H NMR(D2O)δ 0.63-0.79(m，4H)，1.83-1.98(m，1H)，2.18-2.30(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，2.43-2.58(m，2H)，2.98-3.13(m，2H)，3.92(d，1H，J＝13.7Hz)，4.14(d，1H，J＝13.2Hz)，4.24(d，1H，J＝13.6Hz)，4.41(d，1H，J＝16.6Hz)，4.48(d，1H，J＝13.1Hz)，4.59(d，1H，J＝16.4Hz)，6.92(t，1H，J＝7.5Hz)，7.00(d，1H，J＝7.4Hz)，7.19(t，1H，J＝7.0Hz)，7.41(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51-7.56(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝7.7，6.1Hz)，8.40(d，1H，J＝7.9Hz)，8.74(d，1H，J＝5.22)；13C NMR(D2O)δ 3.53，20.43，20.93，27.92，30.04，48.44，49.35，53.22，62.29，113.95，126.24，126.91，129.42，129.54，130.32，130.60，131.16，132.17，135.58，139.96，141.16，148.33，150.52，150.89.ES-MS m/z 438(M+H)。C28H31N5·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，46.71；H，5.38；N，9.73；Br，33.30。实际值C，46.72；H，5.36；N，9.59；Br，33.21。
实施例46 AMD11173(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(2-烯丙基氨基甲基-苄基)-胺(HBr盐)的制备采用一般流程B(使用NaBH(OAc)3进行直接的还原性胺化作用〕使邻苯二甲酸二羧醛(0.9608，7.16mmol)和(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.991g，3.58mmol)与NaBH(OAc)3(3.248，15.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中反应65小时，接着在THF(10mL)和4N HCl(20mL)中搅拌，得到粗产物。采用柱色谱法在硅胶上纯化粗的产物(37g硅胶，30∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到1.21g(45％)的苄基醛和苄基醇产物的混合物。将此醛和醇的混合物(1.21g，3.04mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中，用MnO2(1.9908，19.5mmol)处理，然后搅拌48小时。用硅藻土过滤该悬浮液，浓缩得到粗的产物。采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(51g硅胶，60∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到942mg(在两步中共为66％)的邻苄基醛中间物，为黄色泡沫。
将上面获得的醛(0.1508，0.378mmol)与烯丙基胺(42μL，0.968mmol)在CH3OH(2.5mL)中搅拌18小时，然后用NaBH4(24mg，0.634mmol)处理。1个半小时后将该混合物浓缩。用CH2Cl2(30mL)稀释所得残留物，用盐水洗涤(3×15mL)。用CH2Cl2抽提合并的水相(1×15mL)。干燥合并的有机相(硫酸钠)，过滤，浓缩得到粗产物。采用径向色谱法在硅胶上进行纯化(2mm平板，100∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到53mg(32％)的白色泡沫。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(53mg，0.121mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD11174(77mg，88％)。1H NMR(D2O)δ1.83-1.99(m，1H)，2.19-2.40(m，2H)，2.45-2.55(m，1H)，2.99-3.12(m，2H)，3.61(d，2H，J＝6.5Hz)，3.92(d，1H，J＝13.5Hz)，4.12-4.20(m，2H)，4.36-4.43(m，2H)，4.58(d，1H，J＝16.3Hz)，5.44(s，1H)，5.89(d，1H，J＝5.2Hz)，5.77-5.91(m，1H)，6.93(t，1H，J＝7.5 Hz)，7.02(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18(t，1H，J＝7.7Hz)，7.43(d，1H，J＝7.9Hz)，7.51-7.56(m，2H)，7.58-7.64(m，2H)，7.92(t，1H，J＝6.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.4Hz)，8.75(d，1H，J＝5.8Hz)；13CNMR(D2O)δ 20.43，20.96，27.90，47.07，49.16，49.69，53.30，62.33，113.95，124.80，126.25，126.93，127.51，129.38，129.67，130.31，130.53，130.96，132.10，135.49，139.88，141.18，148.44，150.41，150.73.ES-MSm/z438(M+H)。C28H31N5·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，46.71；H，5.38；N，9.73；Br，33.30。实际值C，46.79；H，5.27；N，9.62；Br，33.17。
实施例47 AMD11133(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(R)-(2-氨基丙酰胺基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备依次将二异丙基乙胺(0.08mL，0.468mmol)、1-羟基苯并三唑((HOBT，32mg，0.234mmol)、(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(62mg，0.156mmol)和盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDAC，45mg，0.234mmol)加到N-叔丁氧基羰基-l-丙氨酸(37mg，0.195mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。然后在室温在氮气中过夜搅拌所得的溶液。然后用氯化铵水溶液抽提该溶液，干燥，浓缩，采用快速色谱法，以20∶1的二氯甲烷∶甲醇溶液为洗脱液在硅胶上进行纯化，得到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{2-(R)-[2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基丙酰胺基甲基]-苄基}-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺，此产物为两种非对映异构体的混合物，共61mg，得率为69％。1H NMR(CDCl3)δ 1.14和1.56(d，总共3H，J＝6.9Hz)，1.370和1.483(s，总共9H)，1.88(m，1H)，1.93(m，1H)，2.03(m，1H)，2.36(m，1H)，2.75-2.86(m，2H)，3.74(m，3H)，3.91(m，2H)，4.05和4.41(m，总共1H)，4.66(m，1H)，5.34(m，1H)，7.13(m，5H)，7.29-7.44(m，4H)，7.68(br s，1H(NH))，8.38和8.56(m，总共1H)，8.59和8.76(d，总共1H，J＝4.9Hz)。
用乙酸(1mL)吸收此(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{2-(R)-[2-(N-叔丁氧基羰基)-氨基丙酰胺基甲基]-苄基}-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(61mg，0.107mmol)，然后将HBr在乙酸(1mL)中的饱和溶液加到所得混合物中。然后搅拌该混合物，如流程D所述，使其沉淀和分离，得到白色结晶固体AMD11133，得到64mg。1H NMR(D2O).δ1.43和1.46(d，共3H，J＝6.9Hz)，1.88(m，1H)，2.28(m，2H)，2.46(m，1H)，3.00(m，2H)，3.81(d，1H，J＝12.8Hz)，4.03(m，2H)，4.21(d，1H，J＝12.8Hz)，4.43-4.77(m，4H)，6.68(m，2H)，6.91(m，1H)，7.25(t，1H，J＝6.1Hz)，7.51(m，4H)，7.88(m，1H)，8.28(m，1H)，8.68(d，1H，J＝4.8Hz).13C NMR(D2O)17.01，20.43和20.67(共1C)，27.89，40.78，48.93和49.22(共1C)，49.43，53.87和54，46(共1C)，62.01和62.15(共1C)，113.92和113.97(共2C)，126.08，126.74(2C)，128.03，129.13，131.45，131.55，133.92，136.00，139.91，140.78，148.19和148.27(共1C)，150.25和150.43(共1C)，170.69和170.91(共1C).ES-MSm/z469(M+H)；(C28H32N6O×3.1HBr×1.1H2O×1.0HOAc)的分析值C，45.04；H，5.21；N，10.53；Br 31.04。实际值C，45.04；H，5.19；N，10.53；Br，31.04。
实施例48 AMD9872(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-氨基苄基)-胺的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(0.92g，4.4mmol)加到2-氨基苄基胺(0.36g，2.9mmol)和6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(0.43g，2.9mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物64小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗产物(2％MeOH/CH2Cl2)，得到黄色油状物(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-氨基苄基)-胺(0.39g，52％)。1H NMR(CDCl3)δ1.80(m，1H)，1.94(m，2H)，2.17(m，1H)，2.79(m，2H)，3.84(m，1H)，3.87(d，1H，J＝11.7Hz)，4.02(d，1H，J＝12.0Hz)，6.64(d，1H，J＝7.8Hz)，6.67(t，1H，J＝7.8Hz)，7.09(m，3H)，7.38(d，1H，J＝3.0Hz)，8.38(d，1H，J＝3.9Hz)。
采用N-烷基化的一般流程使CH3CN(6mL)中的(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-氨基苄基)-胺(0.16g，0.6mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.32mL，1.8mmol)和碘化钾(10mg，40μmol)与1-(N-叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.32g，1.2mmol)在70℃反应16小时，之后采用柱色谱法在硅胶上将其纯化(CH2Cl2/MeOH，250∶1)，得到N-烷基化的产物(0.16g，37％)，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ 1.56(s，9H)，1.70(s，10H)，1.95(m，2H)，2.48(m，1H)，2.65(m，2H)，4.23(d，1H，J＝3.0Hz)，4.27(d，1H，J＝8.1Hz)，4.29(m，1H)，4.48(d，1H，J＝3.0Hz)，4.53(d，1H，J＝8.4Hz)，4.93(m，2H)，6.55(m，2H)，6.98(m，2H)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz)，7.20-7.32(m，4H)，7.55(m，1H)，7.68(m，1H)，7.82(m，2H)，7.90(m，1H)，8.44(d，1H，J＝3.2Hz)。
将上面获得的产物(0.17g，0.24mmol)在CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)中的溶液搅拌0.5小时，然后减压下浓缩所得溶液。使该反应物在15％氢氧化钠水溶液(5mL)和CH2Cl2(5mL)之间分配，分离出各相，然后干燥有机抽提物(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用径向色谱法在硅胶上纯化((MeOH/NH4OH/CH2Cl2；1∶1∶98)，得到淡黄色固体AMD9872(48mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.71(br，1H)，2.09(m，2H)，2.29(br，1H)，2.73(m，1H)，2.85(m，1H)，3.81(d，1H，J＝12.9Hz)，3.90(d，1H，J＝12.6Hz)，4.06(d，2H，J＝6.9Hz)，4.09(m，1H)，4.77(s，2H)，6.50(d，1H，J＝8.1Hz)，6.62(t，1H，J＝7.4Hz)，6.94(br，1H)，7.04(t，1H，J＝7.8Hz)，7.05-7.25(br m，6H)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz)，7.66(br，3H)，8.41(d，1H，J＝3.9 Hz).13C NMR(CDCl3)δ 21.45，21.80，29.23，42.32，48.18，54.10，59.88，110.27(2C)，117.06(2C)，121.71，122.25(5C)，122.48(2C)，129.23(2C)，130.91(2C)，135.18，137.70(2C)，146.91(2C)，147.16，154.00，154.19，1 57.03.ES-MSm/z514(M+H)。C32H31N7·1.0CH2C12·0.3C6H14的分析值C，66.57；H，5.98；N，15.60。实际值C，66.61；H，5.78；N，15.51。
实施例49 AMD9883(2-氨基苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备采用N-烷基化的一般流程使CH3CN(8mL)中的(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(2-氨基苄基)-胺(0.20g，0.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.8mmol)和碘化钾(5mg，30μmol)与1-(N-叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并咪唑(0.145g，0.55mmol)在70℃反应16小时，之后采用径向色谱法在硅胶上将其纯化(MeOH/NH4OH/CH2Cl2，1∶1∶98)，得到单N-烷基化的产物(65mg，25％)，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，10H)，1.94(m，2H)，2.03(br，1H)，2.67(m，2H)，3.98(d，1H，J＝12.3Hz)，4.22(m，1H)，4.30(d，2H，J＝9.9Hz)，4.37(d，1H，J＝11.1Hz)，5.44(br，2H)，6.53(m，2H)，6.90(m，1H)，6.97(t，1H，J＝6.7Hz)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.17(d，1H，J＝7.5Hz)，7.25(d，2H，J＝7.2Hz)，7.61(m，1H)，7.81(m，1H，J＝3.6Hz)，8.40(d，1H，J＝4.5Hz)。
将上面获得的产物(65mg，0.13mmol)在CH2Cl2/TFA(1∶1，1mL)中的溶液搅拌0.5小时，然后减压下浓缩所得溶液。使该反应物在15％氢氧化钠水溶液(3mL)和CH2Cl2(5mL)之间分配，分离出各相，然后干燥有机抽提物(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用径向色谱法在硅胶上纯化((MeOH/NH4OH/CH2Cl2；1∶1∶150)，得到淡黄色固体AMD9883(33mg，64％)。1H NMR(CDCl3)δ1.71(br，1H)，2.05(m，2H)，2.32(br，1H)，2.70(m，1H)，2.85(m，1H)，3.65(d，1H，J＝12.6Hz)，3.80(d，1H，J＝12.6Hz)，4.05(m，1H)，4.08(d，2H，J＝4.8Hz)，6.63(t，1H，J＝8.7Hz)，6.64(t，1H，J＝6.6Hz)，7.03(t，2H，J＝7.2Hz)，7.1 7(m，3H)，7.42(d，1H，J＝7.2Hz)，7.54(br，2H)，8.53(d，1H，J＝4.2Hz).13C NMR(CDCl3)δ 21.64，21.91，29.55，48.22，53.20，60.93，111.08，116.59，118.09，119.14，122.05(4C)，122.52，122.83，129.19，131.83，135.22，137.98，147.09，147.17，156.04，157.47.ES-MSm/z384(M+H)。C24H25N5·0.6CH2Cl2的分析值C，67.49；H，6.04；N，15.97。实际值C，67.60；H，6.21；N，15.57。
实施例50 AMD9736(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-氰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备将中间物[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(2-氰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(参见AMD9720)(72mg，0.145mmol)在6N HCl(5mL)中回流16小时。减压下除去溶剂，将所得的盐溶解在蒸馏水(0.8mL)和乙醇(95％，0.8mL)中，然后用氢氧化钠(0.148g，3.69mmol)处理。将该混合物加热到90℃2小时，然后在室温搅拌64小时。用水(4mL)稀释此双相系统，然后用醚抽提(3×10mL)。干燥合并的有机相(硫酸钠)，过滤，减压下浓缩，得到白色粉末。采用径向色谱法纯化该固体(1mm TLC平板，60∶1∶1的CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到所需的游离碱(48mg，84％)。
采用一般流程D将上面获得的产物(48mg)转化成氢溴酸盐，得到AMD9736(45mg，64％)。1H NMR(D2O)δ1.85-2.01(m，1H)，2.17-2.52(m，3H)，2.98-3.14(m，2H)，3.95(d，1H，J＝13.2Hz)，4.1 5(d，1H，J＝13.2Hz)，4.46(d，1H，J＝16.3Hz)，4.63(d，1H，J＝16.6Hz)，6.96(t，1H，J＝7.7Hz)，7.27(t，1H，J＝7.7Hz)，7.35(t，1H，J＝8.1Hz)，7.49-7.60(m，4H)，7.92(dd，1H，J＝7.9，5.5Hz)，8.40(d，1H，J＝-7.8Hz)，8.71(d，1H，J＝5.8 Hz).13C NMR(D2O)δ18.14，18.68，25.56，47.43，53.07，60.81，109.76，111.60(2个碳)，116.68，123.81，124.55(2个碳)，126.70，128.29，129.19，131.29，131.46，137.66，137.84，138.58，145.88，147.73，148.64. IR(CsI) v 2224(C≡N).ES-MSm/z394(M+H)。C25H23N5·2.0HBr·1.3H2O的分析值C，51.88；H，4.81；N，12.10；Br，27.61。实际值C，51.86；H，4.86；N，11.78；Br，27.78。
实施例51 AMD110912-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基]-甲基}-6-甲氧基-苯甲酸乙酯(氢溴酸盐)的制备将氢氧化锂一水合物(0.594g，14.2mmol)加到6-甲基水杨酸乙酯(1.27g，6.97mmol)在THF(35mL)中的溶液中，接着加入硫酸二甲酯(1.00mL，10.6mmol)。加热回流所得混合物1小时，然后将其冷却至室温。用乙醚(70mL)稀释所得混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(4×10mL)，干燥(MgSO4)，浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(9∶1的己烷/EtOAc)，得到1.23g(91％)的白色固体2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，2.30(s，3H)，3.82(s，3H)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(dd，1H，J＝7.8，8.4Hz)。
将重结晶的N-溴琥珀酰亚胺(0.751g，4.22mmol)加到2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(0.813g，4.19mmol)在CCl4(8mL)中的溶液中，接着加入过氧化苯甲酰(52mg，0.22mmol)。将所得混合物加热回流90分钟，然后冷却至室温。用乙醚(50mL)稀释该混合物，用滤纸过滤，浓缩滤液。采用柱色谱法纯化所得的粗物质(8∶1的己烷-EtOAc)，得到0.68g(60％)的无色油状物6-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，4.45(q，2H，J＝7.2Hz)，4.50(s，2H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，1H，J＝7.2Hz)，7.34(dd，1H，J＝7.2，8.4Hz)。
将N，N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.18mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.409g，1.08mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，接着加入6-(溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.454g，1.66mmol)在CH3CN(6mL)中的溶液中。将所得混合物加热到60℃22小时，然后冷却至室温。浓缩所得混合物，使残留物在CH2Cl2(50mL)和盐水(10mL)之间分配。分离出各相，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(25∶1的CH2Cl2-CH3OH)，接着采用柱色谱法在硅胶上进行进一步的色谱法纯化(2∶1的己烷-EtOAc)，并在硅胶上进行径向色谱法纯化(2mm平板，100∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到0.38g(62％)的白色固体。
采用一般流程D在除去BOC-保护基团的同时，将上面获得的固体(55mg，0.10mmol)转化成氢溴酸盐，接着甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到金色固体AMD11091(35mg，51％)。1H NMR(D2O)δ1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，1.82-1.90(m，1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.34-2.40(m，1H)，3.00(br s，2H)，3.45(s，3H)，3.69(d，1H，J＝12.6Hz)，3.82(d，1H，J＝12.6Hz)，4.25-4.37(m，2H)，4.40(d，1H，J＝15.9Hz)，4.52(d，1H，J＝15.9Hz)，4.68(dd，1H，J＝6.0，9.3Hz)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz)，6.99(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.5，8.4Hz)，7.50-7.53(m，2H)，7.59-7.62(m，2H)，7.90(dd，1H，J＝6.3，7.5Hz)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ 13.77，20.42，20.79，27.77，49.29，53.67，56.45，62.55，63.59，112.11，113.95，123.03，123.84，126.07，126.74，130.62，131.76，134.36，139.77，140.89，148.12，150.49，150.81，156.10，169.70.ES-MSm/z471(M+H)。C28H30N4O3·2.2HBr·1.7H2O的分析值C，49.52；H，5.28；N，8.25；Br，25.88。实际值C，49.89；H，5.33；N，8.19；Br，25.53。
实施例52 AMD9837(6-氨基吡啶-3-基甲基)-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-羟甲基吡啶的制备将6-氨基烟酸(2.0g，14.4mmol)在无水EtOH(70mL)和浓硫酸(14mL)中的溶液加热回流16小时。减压下浓缩该溶液，用饱和的碳酸钠水溶液(50mL)中和，然后用CH2Cl2(3×50mL)抽提。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到6-氨基烟碱酸乙酯(2.18g，92％)，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)δ1.37(t，3H，J＝6.0Hz)，4.34(q，2H，J＝7.0Hz)，4.89(br s，2H(NH2))，6.46(d，1H，J＝7.5Hz)，8.02(d，1H，J＝7.5Hz)，8.73(s，1H)。
在0℃，用10分钟将氢化铝锂(0.41g，10.6mmol)在THF(12mL)中的溶液加到6-氨基烟酸乙酯(1.18g，7.1mmol)在无水THF(24mL)中的溶液中，然后搅拌所得混合物1.5小时。依次将0.5mL水、0.5mL 15％的氢氧化钠水溶液和1.5mL的水加到该反应物中，然后过滤所得浆液。干燥滤液(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用柱色谱法纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到无色晶体6-氨基-3-羟甲基吡啶(0.61g，69％)。1H NMR(MeOD)δ3.31(s，1H(OH))，4.43(s，2H)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝8.7Hz)，7.85(s，1H)。
将二叔丁基碳酸氢酯(0.58g，2.7mmol)加到6-氨基-3-羟甲基吡啶(0.30g，2.4mmol)在无色叔丁醇(12.4g，16mL)中的溶液中，接着在40℃搅拌所得混合物16小时。减压下浓缩该反应物，采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗残留物(7.5％的MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体标题醇(0.42g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，1.74(t，1H(OH)，J＝6.0Hz)，4.65(d，2H，J＝6.0Hz)，7.68(d，1H，J＝9.0Hz)，7.83(br s，1H(NH)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，8.24(s，1H)。
采用一般流程C将甲磺酰氯(0.20mL)，2.4mmol)加到6-(N-叔丁氧基羰基氨基)-3-羟甲基吡啶(0.42g，1.9mmol)和三乙胺(0.40mL，2.8mmol)在CH2Cl2(19mL)中的溶液中，然后室温搅拌所得混合物1小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(4％的MeOH/CH2Cl2)，得到所需的甲磺酸盐(0.23g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，3.37(s，3H)，4.40(s，2H)，7.68(d，1H，J＝9.0Hz)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，8.11(br s，1H)，8.25(s，1H)。
采用N-烷基化的一般流程使上面获得的甲磺酸盐(0.22g，0.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.2mmol)和氯化钾(10mg，0.04mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液与(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.30g，0.8mmol)在70℃反应16小时。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(MeOH/NH4OH/CH2Cl2；1∶1∶98)，得到片状的白色固体，即N烷基化的产物(180mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)，1.70(br s，10H)，1.96(m，2H)，2.13(m，1H)，2.70(m，2H)，3.76(d，1H，J＝15.0Hz)，4.03(d，1H，J＝15.0Hz)，4.25(m，1H)，4.58(s，2H)，7.00(m，1H)，7.20(m，2H)，7.30(s，1H)，7.66(m，4H)，8.04(s，2H)，8.43(dd，1H，J＝3.0Hz)。
采用一般流程D在除去Boc基团的同时，将上面获得的固体(30mg)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9837(0.034g)。1H NMR(D2O)δ1.90(br m，1H)，2.20(m，2H)，2.40(br m，1H)，3.02(br m，2H)，3.70(d，1H，J＝13.5Hz)，3.83(d，1H，J＝13.5Hz)，4.37(d，1H，J＝15.9Hz)，4.58(d，1H，J＝16.2Hz)，4.75(m，1H)，6.62(d，1H，J＝9.3Hz)，7.53(d，1H，J＝1.5Hz)，7.57(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.68(d，1H，J＝2.1Hz)，7.70(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.2Hz)，8.75(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.38，20.92，27.86，49.32，53.02，62.53，114.11(4C)，121.78，126.19，127.24(2C)，130.91，134.41，140.07(2C)，141.11，145.36，148.33，1 50.36，151.7 2.ES-MSm/z385(M+H)。C23H24N6·2.9HBr·2.1H2O的分析值C，42.21；H，4.78；N，12.84；Br，35.10。实际值C，42.29；H，4.71；N，12.58；Br，35.09。
实施例53 AMD9840(2-氨基吡啶-3-基甲基)-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-胺(氢溴酸盐)的制备2-氨基烟醛的制备
将2-氨基烟酸(2.0g，14.4mmol)在无水EtOH(70mL)和浓硫酸(14mL)中的溶液加热回流16小时。减压下浓缩该溶液，用饱和的碳酸钠(50mL)中和，用CH2Cl2抽提(3×50mL)。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到2-氨基烟酸乙酯，为黄色固体((1.74 g，74％).1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝6.0Hz)，4.34(q，2H，J＝7.0Hz)，6.41(br s，2H(NH2))，6.63(m，1H)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.22(s，1H)。
在0℃，用15分钟将氢化铝锂(0.60g，15.7mmol)在THF(17mL)中的溶液加到2-氨基烟酸乙酯(1.74g，10.5mmol)在无水THF(35mL)中的溶液中，然后搅拌所得混合物1.5小时。依次将0.6mL水、0.6mL 15％的氢氧化钠水溶液和1.8mL的水加到上述反应物中，然后过滤所得的浆液。干燥滤液(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用柱色谱法纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到2-氨基-3-羟甲基吡啶(1.03g，79％)，为黄色结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ 3.14(br s，1H(OH)，4.60(s，2H)，5.00(br s，1H(NH)，6.59(t，1H，J＝6.0Hz)，7.28(d，1H，J＝7.5Hz)，7.94(d，1H，J＝7.5Hz)。
将上面获得的醇(0.10g，0.8mmol)溶解在CH2Cl2(8mL)中，用活性MnO2(0.70g，8mmol)处理，然后在室温搅拌1.5小时。用celite过滤该混合物，用CH2Cl2洗涤该滤片。减压下除去滤液中的溶剂，得到2-氨基烟醛(0.10g，99％)，为浅黄色结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ 6.75(t，1H，J＝6.0Hz)，7.81(d，1H，J＝7.5Hz)，8.27(d，1H，J＝4.5Hz)，9.86(s，1H，(CHO))。
采用一般流程B将三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.59mmol)加到2-氨基烟醛(47mg，0.4mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(132mg，0.35mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物16小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(2％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的N-烷基化产物(68mg，40％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ1.58(s，9H)，1.62(m，1H)，1.91(m，2H)，2.17(m，1H)，2.64(m，2H)，3.93(d，1H，J＝12.0Hz)，4.15(m，1H)，4.26(d，2H，J＝3.0Hz)，4.38(d，1H，J＝12.0Hz)，6.40(t，1H，J＝4.5Hz)，6.47(br s，2H)，6.97(m，1H)，7.27(m，4H)，7.61(m，1H)，7.84(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.0Hz)。
采用一般流程D在除去Boc基团的同时，将上面获得的物质转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9840(0.025g)。1H NMR(D2O)δ 1.87(br m，1H)，2.18(m，2H)，2.46(br m，1H)，2.98(br m，2H)，3.95(d，1H，J＝14.1Hz)，4.07(d，1H，J＝14.1Hz)，4.33(d，1H，J＝16.2Hz)，4.49(d，1H，J＝15.9Hz)，4.74(m，1H)，6.64(t，1H，J＝6.9Hz)，7.25(dd，1H，J＝1.5，6.3Hz)，7.55(m，2H)，7.66(m，2H)，7.83(t，1H，J＝6.9Hz)，7.93(dd，1H，J＝1.5，7.4Hz)，8.28(d，1H，J＝7.2Hz)，8.70(d，1H，J＝5.1 Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，20.68，27.95，48.36，52.51，62.20，113.24，114.03(2C)，120.49，120.73，126.09，127.17(2C)，130.89，135.44，140.70，140.81，146.12(2C)，147.61，150.32，150.71.ES-MSm/z385(M+H)。C23H24N6·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，41.49；H，4.74；N，12.62；Br，35.95。实际值C，41.56；H，4.61；N，12.38；Br，35.94。
实施例54 AMD9681N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-胍(氢溴酸盐)的制备将N，N′-二-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羰基脒(Tetrahedron Lett.1993，34，3389)加到4-氨基苄醇(0.127g，1.03mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物26小时。用己烷(1mL)稀释该混合物，用短的硅胶柱过滤(100％的己烷，接着为1∶1的己烷/乙酸乙酯)。浓缩适当的馏分，得到白色固体N.N′-二-(叔丁氧基羰基)-N″-(4-羟甲基-苯基)-胍(0.309g，85％)。
将上面获得的醇(0.282g，0.771mmol)溶解在CH2Cl2(7mL)中，用活性MnO2(0.696g，8.01mmol)处理，在室温过夜搅拌。用celiite过滤该混合物，用CH2Cl2洗涤该滤片。减压下除去滤液中的溶剂，得到白色固体N，N′-二-(叔丁氧基羰基)-N″-(4-甲酰基-苯基)-胍(0.260g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53(s，9H)，1.55(s，9H)，7.85(s，4H)，9.93(s，1H)，10.34(br s，1H)。
采用一般流程B使N，N′-二-(叔丁氧基羰基)-N″-(4-甲酰基-苯基)-胍(0.167g，0.49mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.151g，0.42mmol)与NaBH(OAc)3(0.184g，0.87mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液反应4.5小时，接着采用径向色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(2m平板，20∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到所需叔胺(0.101g，33％)，为白色固体。
采用一般流程D在除去BOC-保护基团的同时，将上面获得的白色固体(101mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9681(66mg)。1H NMR(D2O)δ1.81-1.92(m，1H)，2.19-2.30(m，2H)，2.41-2.46(m，1H)，3.01(br s，2H)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.84(d，1H，J＝12.9Hz)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.84(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49-7.53(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ 20.43，20.86，27.83，50.03，56.40，62.98，113.84，124.65，126.08，126.76，130.47，131.50，134.21，135.70，139.65，141.00，148.26，148.28，150.83，151.77；ES-MSm/z426(M+H)。C25H27N7·3.0 HBr·3.4 H2O的分析值C，41.16；H，5.08；N，13.44；Br，32.86。实际值C，41.12；H，4.86；N，13.32；Br，32.81。
实施例55 AMD9730(4-氨基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备(4-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯的制备
在室温，将4-氨基苄醇(607mg，4.93mmol)和二叔丁基碳酸氢酯(1.3g，6.0mmol)在THF(16mL)中的溶液搅拌24小时，然后浓缩。在硅胶上纯化所得的粗物质(30％EtOAc/己烷)，得到无色油状物(906mg，82％。1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，4.63(d，2H，J＝5.7Hz)，6.48(br s，1H)，7.32(m，4H)。
将活性MnO2(916mg，8.96mmol)加到上面的醇(200mg，0.896mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中，然后在室温过夜搅拌所得混合物。用硅藻土过滤该反应混合物，用CH2Cl2洗涤该滤片。减压下除去滤液中的溶剂，得到无色晶体状标题化合物(170mg，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，6.73(br s，1H)，7.54(d，2H，J＝9Hz)，7.83(d，2H，J＝9Hz)，9.90(s，1H)。
采用一般流程B将乙酸(0.017mL，0.30mmol)和NaBH(OAc)3(190mg，0.896mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(83mg，0.22mmol)和(4-甲酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(66mg，0.30mmol)在THF(3mL)中的溶液中，然后室温搅拌所得混合物4小时。采用色谱法在硅胶上纯化所得的粗的黄色油状物(300∶5∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到无色的泡沫(128mg)。
在室温搅拌上面获得的泡沫在1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(4mL)中的溶液45分钟，然后浓缩。使残留物在CH2Cl2(10mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配，然后用CH2Cl2抽提水相。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤，减压下浓缩。采用色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(600∶5∶1的EtOAc/MeOH/NH4OH)，得到无色的泡沫(49mg，53％)。
采用一般流程D将上面获得的无色泡沫(49mg，0.13mmol)转化成氢溴酸盐，得到黄色固体AMD9730(56mg，67％)。1H NMR(D2O)δ1.88(m，1H)，2.26(m，2H)，2.44(m，1H)，3.02(m，2H)，3.83(d，1H，J＝13Hz)，3.89(d，1H，J＝13Hz)，4.46(d，1H，J＝16Hz)，4.64(d，1H，J＝16Hz)，4.79(m，1H)，6.95(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51-7.63(m，4H)，7.91(m，1H)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，20.86，27.85，50.06，56.31，62.82，113.94，122.85，126.12，126.85，130.03，130.50，131.58，137.51，139.70，140.98，148.28，150.75，151.51.ES-MSm/z384(M+H)。(C24H25N5)3.0(HBr)1.6(H2O)的分析值C，44.01；H，4.80；N，10.69；Br，36.59。实际值C，43.84；H，4.86；N，10.40；Br，36.85。
实施例56 AMD9774N′-({[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基甲脒的制备O-甲磺酰基-4-(叔丁氧基羰基)-氨基苄醇的制备采用一般流程C将甲磺酰氯(0.23mL，3mmol)和三乙胺(0.56mL，4mmol)加到4-(叔丁氧基羰基)-氨基苄醇(446mg，2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。在室温搅拌所得溶液60分钟。采用色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(2％MeOH/CH2Cl2)，得到油状标题化合物(320mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ3.14(s，3H)，4.39(s，2H)，6.53(br s，1H(NH))，7.31(m，4H)。
采用N-烷基化的一般流程将(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(210mg，0.55mmol)加到上面获得的甲磺酸盐(213mg，0.75mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.178mL，1.0mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中，然后在60℃搅拌所得混合物4小时。采用色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(20∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(126mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.68(s，9H)，2.03(m，3H)，2.20(m，1H)，2.75(m，2H)，3.83(m，1H)，3.99(m，1H)，4.30(dd，1H，J＝8.4，6.5Hz)，4.61(m，2H)，6.26(br s，1H(NH))，7.04(m，2H)，7.26(m，5H)，7.3 1(m，2H)，7.63(m，2H)，8.44(m，1H)。
将三氟乙酸(1mL)加到(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(62mg，0.106mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。室温搅拌所得混合物2小时，然后将其浓缩。将所得残留物加到CH2Cl2中，用15％NaOH(3mL)洗涤，用CH2Cl2重复抽提。用无水硫酸钠干燥合并的有机部分，过滤，然后浓缩。然后将粗的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-氨基苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺加到2-吡啶磺酰氯(27mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。室温搅拌所得溶液30分钟。然后浓缩该混合物，将其加到CH2Cl2中，用碳酸钾水溶液洗涤。然后用无水硫酸钠干燥有机部分，过滤，浓缩，采用色谱法在硅胶上对其纯化(10∶1∶0.1的CH2Cl2∶MeOH∶MH4OH)，得到N′-({[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基甲脒(21mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，2.01(m，3H)，2.25(m，1H)，2.73(m，2H)，2.93(s，3H)，3.60(s，3H)，3.62(d，1H，J＝13.2Hz)，3.68(d，1H，J＝13.2Hz)，3.98(d，1H，J＝16.2Hz)，4.01(m，1H)，4.12(d，1H，J＝16.2Hz)，6.80(d，2H，J＝8.1Hz)，7.16(m，4H)，7.26(d，1H，J＝8.1Hz)，7.38(m，2H)，7.40(br s，1H)，8.55(d，1H，J＝4.8Hz)。
采用一般流程D将N′-({[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基甲脒(21mg，0.047mmol)转化成氢溴酸盐，.得到白色固体AMD9774(14mg)。1H NMR(D2O).δ1.91(m，1H)，2.29(m，2H)，2.43(m，1H)，3.05(m，2H)，3.13(s，3H)，3.37(s，3H)，3.79(d，1H，J＝12.3Hz)，3.86(d，1H，J＝12.3Hz)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.82(m，1H)，6.82(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50-7.63(m，4H)，7.95(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(d，1H，J＝5.7Hz).13C NMR(D2O)δ20.45，21.01，27.86，37.17，44.08，50.20，54.46，63.43，114.05，119.10，126.14，126.49，130.54，131.70，134.46，136.98，139.73，142.33，148.32，152.16，152.94.ES-MSm/z439(M+H)；(C27H30N6×3.2HBr×0.6H2O×0.6HOAc)的分析值C，45.51；H，4.98；N，11.29；Br 34.35。实际值C，45.28；H，5.13；N，11.14；Br，34.32。
实施例57 AMD96854-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟的制备将固体钨酸盐二水合物(332mg，1.0mmol)加到N′-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲基胺(200mg，0.50mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，接着加入35wt％的过氧化氢水溶液(2.9mL，30mmol)。搅拌所得悬浮液3小时，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)。分离出各相，用CH2Cl2抽提水层(3×10mL)，然后用盐水(10mL)洗涤合并的有机抽提物1次，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。采用快速色谱法纯化粗的物质(硅胶，75∶1∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到白色固体标题化合物(130mg，63％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.66(m，1H)，1.97-2.07(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，2.66-2.72(m，1H)，2.80-2.85(m，1H)，3.65(d，1H，J＝14Hz)，3.71(d，1H，J＝14Hz)，5.03(d，1H，J＝16Hz)，4.14(dd，1H，J＝9，7Hz)，4.21(d，1H，J＝16Hz)，7.11-7.19(m，3H)，7.41-7.48(m，6H)，7.65(br d，1H，J＝5Hz)，8.18(s，1H)，8.67(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 22.2，23.9，30.2，49.5，55.0，61.2，112.1，119.4，122.7，123.3，127.8，130.1，133.0，136.2，138.7，141.4，147.8，150.0，1 56.2，157.7.ES-MSm/z412(M+H)。C25H25N5O·0.4H2O.0.3CH2Cl2的分析值C，68.41；H，5.99；N，15.77。实际值C，68.57；H，5.86；N，15.48。
实施例58
AMD9773[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基甲基]-苄脒(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(0.36g，1.7mmol)加到4-氰基苯甲醛(0.15g，1.1mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.38g，1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物6小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(2％MeOH/CH2Cl2)，得到N-烷基化的产物(0.26g，72％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.74(s，10H)，1.95(m，1H)，2.02(m，1H)，2.30(m，1H)，2.75(m，2H)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，3.97(d，1H，J＝15.0Hz)，4.31(m，1H)，4.65(d，1H，J＝12.0Hz)，4.75(d，1H，J＝12.0Hz)，7.04(m，1H)，7.16(d，1H，J＝7.2Hz)，7.22-7.30(m，5H)，7.51(m，1H)，7.61(m，1H)，8.45(d，1H，J＝3.5Hz)。
将HCl气体吹入上面获得的物质(0.26g，0.53mmol)在0℃的无水EtOH(3.5mL)中的溶液中30分钟，然后在室温下再搅拌所得混合物4小时。减压下浓缩该反应物，用乙醚洗涤所得残留物(3×20mL)，真空干燥，得到所需的乙氧基亚胺的盐酸盐，这种盐在下一步反应中可直接使用。1H NMR(D2O)δ1.54(t，3H，J＝6.9Hz)，1.91(m，1H)，2.23(m，2H)，2.47(m，1H)，3.04(m，2H)，3.88(d，1H，J＝12.9Hz)，3.96(d，1H，J＝13.2Hz)，4.44(d，1H，J＝15.6Hz)，4.46(q，2H，J＝6.9Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.78(m，1H)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.47-7.58(m，5H)，7.95(t，1H，J＝6.2Hz)，8.41(d，1H，J＝6.2Hz)，8.82(d，1H，J＝3.5Hz)。
将碳酸铵(0.24g，2.5mmol)加到盐酸(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-(4-乙氧基亚铵苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(上面获得)在无水EtOH(3mL)中的溶液中。减压下浓缩该反应物，采用色谱法，通过一硅胶塞进行纯化((MeOH/NH4OH/CH2Cl2，15∶10∶75)，得到所需的苄基脒，为白色粉末(0.10g，在两步中共得到48％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，2.03(m，2H)，2.27(m，1H)，2.78(m，2H)，3.78(s，2H)，3.92(d，1H，J＝15.0Hz)，4.09(m，1H)，4.20(d，1H，J＝15.0Hz)，5.68(br，1H)，6.12(br，1H)，7.18(m，3H)，7.46(m，3H)，7.57(m，2H)，7.65(d，2H，J＝7.2Hz)，8.71(d，1H，J＝3.5Hz)。
采用一般流程D将上面获得的物质(100mg)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9773(70mg)。1H NMR(D2O)δ1.88(br m，1H)，2.25(m，2H)，2.45(brm，1H)，3.03(br m，2H)，3.88(d，1H，J＝12.9Hz)，3.95(d，1H，J＝12.9Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.63(d，1H，J＝16.2Hz)，4.79(m，1H)，7.36(s，4H)，7.47(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.58(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.93(t，1H，J＝6.9Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.00，27.87，50.12，56.72，63.21，113.97(2C)，126.17，126.67，126.87(2C)，127.56(2C)，130.61，130.85(2C)，139.85，141.09，143.36(2C)，148.27，150.71，151.44，165.18.ES-MSm/z411(M+H)。C25H26N6·2.9HBr·2.0H2O的分析值C，43.89；H，4.85；N，12.28；Br，34.34。实际值C，43.97；H，4.90；N，12.02；Br，34.35。
实施例59 AMD97174-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄醇的制备在氩气气氛中，将4-羟甲基苯甲醛(7.22g，52.5mmol)加到搅拌着的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(5.56g，37.5mmol)在无水MeOH(150mL)中的溶液中，然后在室温下过夜搅拌该混合物。用45分钟分三批将硼氢化钠(2.85g，75mmol)加到所得溶液中，然后搅拌反应混合物24小时，得到一浅黄色油状物，此油状物勿需进一步纯化即可在下一步的反应中使用(参见一般流程B)。
将-N，N-二异丙基乙胺(10mL，57mmol)、碘化钾(0.24g，1.4mmol)和1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(7.98g，29.9mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液加到搅拌着的上述油状物(7.64g)在无水CH3CN(100mL)中的溶液中。在60℃、氩气气氛中过夜搅拌所得混合物。真空浓缩所得反应混合物，用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和的氯化铵水溶液(150mL)洗涤。用CH2Cl2抽提水层(2×50mL)，干燥合并的有机层(硫酸钠)，过滤，真空浓缩。
在室温将上面获得的粗物质在CH2Cl2/三氟乙酸(2∶1，30mL)中的溶液搅拌3小时。用CH2Cl2(30mL)稀释所得反应混合物，然后在真空中浓缩。用CH2Cl2(50mL)稀释所得残留物，用1N NaOH(50mL)洗涤。用CH2Cl2抽提所得水层(2×30mL)，干燥合并的有机层(硫酸钠)，过滤，真空浓缩，得到褐色泡沫。采用径向色谱法，在1mm TLC级硅胶板上纯化一小部分的粗物质(111mg)(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，得到游离碱AMD9717，(31.4mg，28％)，为白色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.77(br m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.24-2.28(m，1H)，2.70-2.91(m，2H)，3.75(s，2H)，3.95(d，1H，J＝16.8Hz)，4.09(m，1H)，4.17(d，1H，J＝16.8Hz)，4.59(s，2H)，7.14-7.24(m，6H)，7.38-7.45(m，3H)，7.49-7.51(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)，8.70(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.24，21.78，28.17，47.73，52.85，59.21，63.41，120.42，121.11，125.75，127.78，133.84，136.27，137.16，139.22，145.76，154.60，156.10；ES-MSm/z399(M+H)；C25H26N4O·0.3 CH2Cl2·0.25H2O的分析值C，70.92；H，6.37；N，13.08实际值C，71.25；H，6.53；N，12.68。
实施例60 AMD98824-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛的制备将MnO2(20.3g，233mmol)加到搅拌着的上述醇4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄醇(AMD9717)(9.29g)在无水CH2Cl2(200mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物4小时。然后加入另外的MnO2(8.5g，97.8mmol)，室温过夜搅拌所得混合物。用硅藻土垫过滤反应混合物，用CHCl3洗涤该垫片，真空浓缩所得滤液。采用柱色谱法在硅胶上纯化粗的产物(CH2Cl2/MeOH，97∶3然后96∶4)，得到所述醛(5.08g，5步中共为34％)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.74(br m，2H)，1.92-2.09(m，2H)，2.28-2.32(m，1H)，2.70-2.94(m，2H)，3.84(s，2H)，3.94(d，1H，J＝16.5Hz)，4.08-4.14(m，1H)，4.23(d，1H，J＝16.5Hz)，7.18-7.26(m，4H)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(m，4H)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，8.72(d，1H，J＝4.2Hz)，9.92(s，1H).13C NMR(CDCl3)δ21.29，23.73，29.11，48.90，53.90，60.56，121.85(2个碳)，122.53(2个碳)，129.04(2个碳)，129.86(2个碳)，134.89，135.58，137.57(2个碳)，146.69，146.85，155.58，156.99，191.85.ES-MSm/z397(M+H)。C25H34N4O·0.15CH2Cl2的分析值C，73.82；H，5.98；N，13.69。实际值C，73.69；H，6.16；N，13.78。
实施例61 AMD97114-{[-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(763mg，3.6mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(680mg，1.8mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(295mg，1.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后搅拌所得混合物18小时。将所得粗物质加到纯的TFA(2mL)中，然后搅拌3小时。小心地加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，用CH2Cl2(3×20mL)抽提所得的混合物，干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，真空浓缩。采用快速色谱法纯化所得的粗物质(硅胶，50∶2∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到标题化合物(565mg，74％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.75(m，1H)，2.01-2.08(m，2H)，2.26-2.28(m，1H)，2.74-2.76(m，1H)，2.81-2.86(m，1H)，3.81(s，2H)，3.86(s，3H)，3.94(d，1H，J＝17Hz)，4.09(dd，1H，J＝9，7Hz)，4.21(d，1H，J＝17Hz)，7.1 8-7.22(m，3H)，7.44(br d，1H，J＝8Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.91(d，2H，J＝8Hz)，8.70(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.2，23.6，29.0，48.7，51.9，53.7，111.0，118.6，121.5，122.3，129.3，128.9，129.5，134.7，137.2，144.8，146.8，155.7，157.1，166.8. ES-MSm/z427(M+H)。C26H26N4O2·0.6H2O.0.3CH2Cl2的分析值C，68.26；H，6.05；N，12.11。实际值C，68.57；H，6.12；N，11.75。
实施例62 AMD9738(R，S)-4-{[1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羟基苯甲酰胺的制备将盐酸羟胺(32mg，0.46mmol)加到搅拌着的4-{[-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(AMD9711)(120mg，0.23mmol)在无水MeOH(3mL)中的溶液中，接着加入氢氧化钾(39mg，0.69mmol)。搅拌所得溶液18小时，此时加入水(5mL)和CH2Cl2(5mL)。分离出各相，加入饱和的氢氧化铵水溶液将其pH调整为7，然后用CH2Cl2抽提(3×10mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，真空中浓缩。采用径向色谱法纯化所得的粗物质(1mm平板，10∶1∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到标题化合物(52mg，43％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.61(m，1H)，1.87-1.91(m，2H)，2.12-2.14(m，1H)，2.61-2.66(m，1H)，2.73-2.77(m，1H)，3.55(br s，2H)，3.79(br d，1H，J＝16Hz)，3.98-4.00(m，1H)，4.09(br d，1H，J＝16Hz)，7.08-7.11(m，3H)，7.23-7.26(m，2H)，7.38(br d，1H，J＝8Hz)，7.48-7.51(m，4H)，8.60(br d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.2，23.1，29.1，48.6，53.9，60.5，121.9，122.4，127.0，128.8，130.7，135.1，137.7，142.9，146.7，155.2，156.7，166.3.ES-MSm/z428(M+H)。C25H25N5O·0.8CH2Cl2的分析值C，64.63；H，5.59；N，14.61。实际值C，64.94；H，5.69；N，14.23。
实施例63 AMD97434-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]甲基}-苯甲酸酰肼的制备将一水合肼(0.5mL，10.3mmol)加到搅拌着的4-{[-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(AMD9711)(140mg，0.33mmol)在无水乙醇(3mL)中的溶液中，然后在80℃加热所得混合物24小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，分离出各相，用CH2Cl2抽提水层(3×10mL)，干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，真空浓缩。采用径向色谱法纯化粗的物质(1mm平板，75∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到标题化合物(89mg，61％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.68(m，1H)，1.94-2.04(m，2H)，2.20-2.24(m，1H)，2.66-2.72(m，1H)，2.78-2.83(m，1H)，3.73(s，2H)，3.93(d，1H，J＝16Hz)，4.00-4.12(m，3H)，4.15(d，1H，J＝16Hz)，7.14-7.18(m，3H)，7.40(d，2H，J＝8Hz)，7.50(br d，1H，J＝7Hz)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.62(br d，1H，J＝7Hz)，8.06(s，1H)，8.66(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.2，23.6，29.0，48.7，53.7，60.4，11 1.4，118.4，121.5，122.3，126.9，128.6，131.5，134.7，137.3，143.5，146.8，155.8，157.1，168.4.ES-MSm/z427(M+H)。C25H26N6O·0.5CH2Cl2的分析值C，65.31；H，5.80；N，17.92。实际值C，65.22；H，5.77；N，17.97。
实施例64
AMD97694-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸(氢溴酸盐)的制备将氢氧化钠水溶液(3.5m，0.30mL，1.05mmol)加到4-{[-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(AMD9711)(90mg，0.21mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中。在40℃加热该反应混合物16小时，之后浓缩所得溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用CH2Cl2抽提(2×50mL)。用10％HCl水溶液将该水层的pH酸化至4，用NaCl(s)使其饱和，用CH2Cl2抽提所得产物(3×75mL)。用硫酸镁干燥合并的有机抽提物，浓缩得到浅黄色泡沫。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.71(d，1H，J＝5.8Hz)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62(br s，2H)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23-7.17(m，3H)，4.29-4.21(m，2H)，3.95(d，1H，J＝16.2Hz)，3.74(s，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.37-2.25(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，1.83-1.74(m，1H)。
采用一般流程D将上面获得的泡沫转化成氢溴酸盐，得到AMD9769。1H NMR(300MHz，D2O)δ8.77(d，1H，J＝6.0Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.5，5.7Hz)，7.53-7.42(m，6H)，7.22-7.19(m，2H)，4.78-4.73(m，1H)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，4.43(d，1H，J＝16.2Hz)，3.87(d，1H，J＝12.9Hz)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.05-3.03(m，2H)，2.47-2.43(m，1H)，2.32-2.21(m，2H)，1.93-1.87(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ172.1，153.5，152.9，150.4，144.2，143.2，141.8，132.6，132.3，131.7，131.2，128.9，128.3，115.9，65.6，58.9，52.4，30.0，23.1，22.5.ES-MSm/z413.2(M+H).。C25H24N4O2)·2(HBr)·1.3(H2O)的分析值C，50.24；H，4.82；N，9.37；Br，26.74。实际值C，50.58；H，4.96；N，9.00；Br，26.35。
实施例65
AMD97704-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制备4-甲酰基苯甲酰胺的制备 将纯的亚硫酰氯(1.94mL，27mmol)滴加到搅拌着的4-甲酰基苯甲酸(2.0g，13mmol)在无水CH2Cl2(50mL)中的悬浮液中。搅拌所得的浆液18小时，此时真空除去溶剂和过量的亚硫酰氯。将残留的固体溶解在无水THF(50mL)中，然后将氨气通入该溶液中15分钟，由此形成了白色沉淀物。将该混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)中，然后加入氯仿(100mL)。分离出各相，用CHCl3抽提水层(3×30mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。采用快速色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质((20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到标题化合物(85mg，4％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ5.96(br s，1H)，6.19(br 2，1H)，7.97(s，4H)，10.09(s，1H)。
采用一般流程B将三乙氧基硼氢化钠(242mg，1.14mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(216mg，0.57mmol)和4-甲酰基苯甲酰胺(85mg，0.57mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后搅拌该反应物18小时。将所得的粗物质加到纯的TFA(2mL)中，然后搅拌3小时。小心地加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，用CH2Cl2抽提所得的混合物(3×20mL)，然后干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(1mm平板，50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到标题化合物(66mg，28％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.73(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，2.26-2.30(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，3.80(s，2H)，3.92(d，1H，J＝16Hz)，4.09(dd，1H，J＝9，7Hz)，4.20(d，1H，J＝16Hz)，5.56(br s，1H)，6.01(br s，1H)，7.17-7.22(m，3H)，7.43-7.53(m，4H)，7.65-7.67(m，3H)，8.70(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.3，23.7，29.1，48.7，53.7，60.5，121.7，122.4，127.4，128.7，132.3，134.8，137.4，143.8，146.9，155.8，157.1，169.1. ES-MSm/z412(M+H)。C25H25N5O·1.45H2O·0.6CH2C12的分析值C，63.84；H，6.34；N，13.76。实际值C，64.03；H，5.95；N，13.37。
实施例66 AMD11130(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用N-烷基化的一般流程将(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.176g，0.47mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.15mmol)和碘化钾(12mg，0.048mmol)加到搅拌着的N-[6-(溴甲基)-2-吡啶基]新戊酰胺(根据Harata，M.；Hasegawa，K.；Jitsukawa，K.；Masuda，H.；Einaga，H.Bull.Chem.Soc.Jpn 1998，71，1031-1038)所述制得〕(0.129g，0.45mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中。在氩气气氛、60℃的条件下搅拌所得混合物3.75小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(CH2C12/MeOH，98∶2，接着为96∶4)，得到烷基化的产物(0.148g，54％)，为褐色油状物。
采用一般流程D在去除Boc基团的同时，将上面获得的胺(43mg，0.074mmol)转化成氢溴酸盐，得到黄色固体AMD11130(41mg，84％)。1H NMR(D2O)δ1.86-1.92(m，1H)，2.15-2.26(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.00-3.01(m，2H)，3.99(d，1H，J＝14.4Hz)，4.15(d，1H，J＝14.7Hz)，4.36(d，1H，J＝15.9Hz)，4.52(d，-1H，J＝15.9Hz)，4.76-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.45(d，1H，J＝9Hz)，6.70(d，1H，J＝6.9Hz)，7.43(dd，1H，J＝9，7.5Hz)，7.57(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.67(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.37(d，1H，J＝7.5Hz)，8.74(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.30，20.86，27.81，48.12，54.65，62.49，113.24，113.78，114.19，126.26，127.22，127.36，130.88，140.30，141.10，143.85，144.14，148.38，149.38，149.63；ES-MSm/z385(M+H)；C23H24N6·3.0 HBr·1.8H2O的分析值C，41.88；H，4.68；N，12.74；Br，36.34。实际值C，41.85；H，4.61；N，12.45；Br，36.44。
实施例67 AMD11157(2-{[(1H苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(游离碱)的制备采用一般流程B〔使用NaBH(OAc)3进行直接的还原性胺化〕使邻苯二甲酸二羧醛(0.139g，1.04mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.183g，0.48mmol)与NaBH(OAc)3(0.504g，2.38mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应20小时，接着采用径向色谱法在硅胶上纯化粗的产物(2mm平板，100∶1的CH2Cl2∶CH3OH)，得到0.108g(45％)的白色泡沫。将该泡沫(0.108g，0.22mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中，然后用三氟乙酸(1mL)处理。在室温搅拌所得溶液90分钟，然后减压下浓缩。将所得残留物溶解在CH2Cl2(10mL)和NaOH(1.0M，～10mL)中，这样该水相变为碱性(pH14)。分离出各相，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，然后浓缩。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(1mm平板，100∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到0.079g(91％)的白色固体AMD 11157。
1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.76(m，2H)，1.89-2.02(m，1H)，2.07-2.13(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)，2.69-2.90(m，2H)，3.81(d，1H，J＝15.0Hz)，3.82(d，1H，J＝1 2.6 Hz)，3.95(d，1H，J＝15.0Hz)，3.98(t，1H，J＝8.1Hz)，4.06(d，1H，J＝12.6Hz)，4.50(d，1H，J＝11.7Hz)，4.63(d，1H，J＝11.7Hz)，7.06-7.21(m，6H)，7.38-7.46(m，3H)，7.62(br s，1H)，8.09(br s，1H)，8.44(br d，1H，J＝4.2 Hz)；13CNMR(CDCl3)δ20.90，21.40，29.04，49.28，55.26，60.09，62.90，111.04，118.81，121.48，122.23，127.93，128.50，130.95，131.83，134.83，137.27，137.63，140.38，146.78，153.60，156.28. ES-MSm/z399(M+H)。C25H26N4O·1.0H2O的分析值C，72.09；H，6.78；N，13.45。实际值C，72.15；H，6.43；N，13.29。
实施例68 AMD11156O-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-羟胺(氢溴酸盐)的制备2-(2-溴甲基-苄基氧基)-异吲哚-1，3-二酮的制备 将α，α′-二溴-o-二甲苯(3.30g，0.0125mol)加到搅拌着的N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.60g，3.68mmol)和Et3N(0.60mL，4.30mmol)在DMF(6mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物4小时。过滤所得的褐色沉淀物，用CH2Cl2洗涤。用EtOAc(40mL)和水(30mL)稀释滤液，用盐水洗涤有机相(1×30mL)，干燥(硫酸钠)，减压下浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的黄色油状物(4∶1的己烷/EtOAc)，得到标题化合物(581mg，46％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ4.99(s，2H)，5.37(s，2H)，7.27-7.40(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.73-7.76(m，2H)，7.81-7.84(m，2H)。
采用烷基化的一般流程将(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.274g，0.725mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.21mmol)和碘化钾(12mg，0.048mmol)加到搅拌着的2-(2-溴甲基-苄基氧基)-异吲哚-1，3-二酮(0.308g，0.89mmol)在无水CH3CN(10mL)中的溶液中。在氩气气氛、60℃的条件下搅拌所得混合物2.75小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(CH2Cl2/MeOH，98∶2，接着96∶4)，得到烷基化产物(0.32g，69％)，为白色泡沫。
将一水合肼(0.10mL，2mmol)加到上述泡沫(219mg，0.34mmol)在EtOH(96％，5mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得溶液3天。过滤该混合物(除去所得的白色固体)，然后用CH2Cl2洗涤。减压下浓缩滤液，采用径向色谱法在硅胶上纯化(1mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)，得到所需的去保护胺(44mg，31％)，为白色泡沫。
采用一般流程D将上面获得的胺(39mg，0.094mmol)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD11156(59mg，90％)。1H NMR(D2O)δ1.88-1.93(m，1H)，2.19-2.32(m，2H)，2.45-2.49(m，1H)，3.03-3.04(m，2H)，3.85(d，1H，J＝13.5Hz)，4.17(d，1H，J＝13.5Hz)，4.36(d，1H，J＝16.2Hz)，4.55(d，1 H，J＝16.2Hz)，4.76-4.79(m，1H，与HOD重叠)，5.10(d，1H，J＝10.8Hz)，5.24(d，1H，J＝10.8Hz)，6.91(t，1H，J＝7.5Hz)，7.07(d，1H，J＝6.9Hz)，7.14(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.5 1(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.58(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.38(d，1H，J＝7.5Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.42，20.80，27.88，48.98，52.84，62.08，74.83，113.93，126.16，126.81，128.85，130.56，131.21，131.52，131.87，136.51，139.88，141.13，148.36，150.49，150.80；ES-MSm/z414(M+H)；C25H27N5O·3.0HBr·2.2H2O的分析值C，43.15；H，4.98；N，10.06；Br，34.45。实际值C，43.37；H，5.05；N，9.87；Br，34.33。
实施例69 AMD11191(4-氨基-吡啶-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(243mg，1.15mmol)加到搅拌着的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(252mg，0.91mmol)和(3-甲酰基-吡啶-4-基)-氨基酸叔丁基酯(根据Venuti，M.C.；Stephenson，R.A.et al.J.Med.Chem.1988，31，2136-2145所述制得〕(206mg，0.93mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物16小时。将所得的粗的黄色泡沫(0.30g)在5NHCl/THF(1∶1，6mL)中的溶液搅拌3天。用水(10mL)和CH2Cl2(25mL)稀释所得混合物，用10N NaOH(10mL)将其变为碱性。分离出各层，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，减压下浓缩，采用径向色谱法在硅胶上纯化(2mm平板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，然后50∶1∶1，然后20∶1∶1)，得到游离的胺(100mg，在2步中共得到29％)，为纯净的油状物。
采用一般流程D将上面获得的胺(73mg，0.19mmol)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD11191(120mg，90％)。1H NMR(D2O)δ1.87-1.91(m，1H)，2.15-2.26(m，2H)，2.45-2.50(m，1H)，3.00-3.02(m，2H)，4.02(d，1H，J＝14.1Hz)，4.13(d，1H，J＝14.1Hz)，4.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.76-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.40(d，1H，J＝6.9Hz)，7.38(d，1H，J＝6.9Hz)，7.56(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.66(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.08(s，1H)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.41(2个碳)，27.92，48.03，51.51，61.78，109.58，114.04，11 5.89，126.30，127.34，130.58，138.61，140.26，140.69，141.07，148.25，149.82，150.33，158.82；ES-MSm/z385(M+H)；C23H24N6·3.1HBr·1.8H2O·0.5C4H10O的分析值C，42.60；H，5.11；N，11.92；Br，35.15。实际值C，42.91；H，5.01；N，11.88；Br，34.76。
实施例70 AMD110652-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-氰基-苯甲酸甲酯的制备
2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯的制备 将2-甲基-5-硝基苯甲酸(1.91g，10.6mmol)和硫酸(催化剂)在MeOH(25mL)中的溶液加热回流16小时，然后真空中浓缩。将所得残留物溶解在CH2Cl2(50mL)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(2×40mL)，然后干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到黄色晶体(1.50g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ2.72(s，3H)，3.96(s，3H)，7.44(d，1H，J＝9.0Hz)，8.24(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，8.78(d，1H，J＝3.0Hz)。
5-氨基--甲基-苯甲酸甲酯的制备 使2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.50g，7.8mmol)在4∶1的MeOH/EtOAc(20mL)中的溶液与10％Pd/C(175mg，0.17mmol)在氢气气氛(35psi)、室温的条件下摇动17小时。在硅藻土上过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到淡黄色油状物(1.29g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.63(br s，2H)，3.87(s，3H)，6.74(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，7.02(d，1H，J＝6.0Hz)，7.25(d，1H，J＝3.0Hz)。
5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯的制备 在室温，缓慢地将浓盐酸(2.0mL)加到搅拌着的5-氨基-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.29g，7.80mmol)在水(2.0mL)中的悬浮液中。加入更多的水(15mL)，在0℃搅拌所得混合物，同时滴加NaNO2(592mg，8.58mmol)在水(2.2mL)中的溶液。在该胺完全溶解后，在0℃缓慢加入固体碳酸钾，直到该溶液被中和。
将氰化铜(I)(838mg，9.36mmol)溶解在NaCN(918mg，18.7mmol)在水(2.9mL)中的溶液中，然后将该溶液加热到60℃。将冷的上述中和的重氮盐溶液滴加到剧烈搅拌着的60℃的氰化物溶液中。然后将此混合物加热到110℃1小时，然后使其冷却至室温。用饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释该混合物，用CH2Cl2抽提(3×20mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。用硅胶过滤该粗的物质(20％EtOAc/己烷)，得到黄色晶体(990mg，72％)。1H NMR(CDCl3)δ2.68(s，3H)，3.93(s，3H)，7.38(d，1H，J＝9.0Hz)，7.66(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，8.22(d，1H，J＝1.5Hz)。
2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯的制备 将5-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(913mg，5.21mmol)、NBS(1.02g，5.73mmol)和AIBN(128mg，0.780mmol)在CCl4(20mL)中的混合物加热回流24小时，然后使其冷却至室温。过滤该混合物，真空中浓缩所得滤液。采用柱色谱法在硅胶上纯化粗的物质(10％EtOAc/己烷)，得到黄色的晶体(720mg，55％)。1H NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H)，4.96(s，2H)，7.62(d，1H，J＝9.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，8.27(d，1H，J＝3.0Hz)。
将2-[(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯)762mg，2.01mmol)、2-溴甲基-5-氰基-苯甲酸甲酯(511mg，2.01mmol)、碘化钾(19mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.53mL，3.02mmol)在乙腈(16mL)中的混合物在60℃加热16小时。真空浓缩反应混合物，用CH2Cl2(25mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释所得残留物。分离出各层，用CH2C12抽提所得水层(2×20mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，真空浓缩。硅胶上纯化所得的粗物质((500∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到白色泡沫(935mg，84％)。
将上面获得的纯化的物质(50mg，0.11mmol)溶解在无水CH2Cl2(1.5mL)，然后滴加三氟乙酸(2.0mL)。在室温搅拌所得混合物2.5小时。用CH2Cl2稀释反应混合物(15mL)，然后真空浓缩，除去任何过量的三氟乙酸。用CH2Cl2(20mL)和1N NaOH(20mL)稀释所得的浓缩物。分离出各层，用CH2Cl2抽提所得水层(2×15mL)，然后干燥合并的有机层(硫酸钠)，过滤，真空浓缩，得到黄色泡沫AMD11165。1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.79(m，1H)，1.92-2.10(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.69-2.93(m，2H)，3.89(s，3H)，3.89(d，1H，J＝16.5Hz)，3.95(d，1H，J＝16.2Hz)，4.13(m，1H)，4.16(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(d，1H，J＝15.9Hz)，7.12-7.23(m，3H)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48(br m，1H)，7.58(dd，2H，J＝7.8，1.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.8Hz)，8.00(d，1H，J＝8.1Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(CDCl3)δ21.72，24.40，29.46，50.21，53.01，53.07，111.08，118.26，122.28，122.88，130.88，131.50，134.05，135.12，135.20，137.97，147.17，147.26，155.56，157.27，166.75.ES-MSm/z452(M+H)。C27H25N5O2·0.05CH2Cl2·0.8H2O的分析值C，69.10；H，5.72；N，14.89。实际值C，69.44；H，5.87；N，14.61。
实施例71 AMD111794-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-氰基-苯甲酰胺的制备将2-{[(2-氰基-4-甲氧基羰基-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(0.55g，1mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加到0.5mL在水中的阮内镍中。然后用氨气使该溶液饱和10分钟。在氢气气氛(40psi)中剧烈摇动反应容器16小时。用硅藻土垫过滤所得混合物，然后减压下浓缩所得滤液。采用柱色谱法纯化所得粗残留物(88∶12 CH2Cl2∶MeOH)，得到所述胺(0.20g，36％)。1HNMR(CDCl3)δ1.73(m，1H)，2.01(m，2H)，2.35(m，1H)，2.85(m，2H)，3.88(t，2H，J＝15.9Hz)，4.16(m，1H)，4.21(d，1H，J＝9.6Hz)，4.26(d，1H，J＝7.8Hz)，5.71(br，1H，NH)，6.12(br，1H，NH)，7.19(m，3H)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(br，2H)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.96(s，1H)，8.64(dd，1H，J＝4.5Hz).13C NMR(CDCl3)δ21.71，24.65，29.44，49.92，53.09，61.84，112.81，117.49，122.30(4C)，122.97，130.44(2C)，131.98，132.32，133.56，135.37，138.05(2C)，147.13，147.29，155.27，156.87，167.82.ES-MSm/z437(M+H)。C26H24N6O·0.6CH2Cl2的分析值C，65.54；H，5.21；N，17.24。实际值C，65.93；H，5.51；N，17.44。
实施例72 AMD9643[(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备3-(苯并咪唑-2-基)-苄醇的制备将异对苯二酸单甲酯(1.00g，5.6mmol)在亚硫酰氯(12mL)中的溶液在80℃搅拌3.5小时。减压下除去溶剂，得到氯化异对苯二酸单甲酯(1.06g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.63(t，1H，J＝7.8Hz)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(s，1H)。
将2-硝基苯胺(0.62g，4.5mmol)和氯化异对苯二酸单甲酯(1.06g，5.3mmol)在THF(5.6mL)和吡啶(1.1mL)中的溶液中在室温搅拌2小时。将饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)加到此混合物中，然后用乙酸乙酯抽提该混合物(3×20mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用柱色谱法在硅胶上纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到(2-硝基苯基)-异对苯二酸甲酯(0.70g，52％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ3.99(s，3H)，7.27(t，1H，J＝7.8Hz)，7.65(t，1H，J＝7.8Hz)，7.75(t，1H，J＝7.8Hz)，8.17(d，1H，J＝7.8Hz)，8.30(t，2H，J＝7.8Hz)，8.67(s，1H)，8.99(d，2H，J＝7.8Hz)。
将铁粉(＜5μm目，0.35g，6.3mmol)加到(2-硝基苯基)-异对苯二酸甲酯(0.70g，2.3mmol)在冰醋酸(8mL)中的溶液中，然后回流搅拌所得混合物1.5小时。冷却该混合物，在室温搅拌1小时，减压下浓缩。使所得残留物在饱和的碳酸氢钠(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中分配，分离出各相，用饱和的碳酸氢钠(20mL)洗涤有机层。干燥有机抽提物(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到环状的3-(苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.59g，100％).1H NMR(CDCl3)δ3.93(s，3H)，7.30(m，2H)，7.57(t，2H，J＝7.8Hz)，7.88(br，1H)，8.12(d，1H，J＝7.8Hz)，8.35(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(s，1H)，10.10(br，1H(NH))。
将DIBAL-H(4.0mL，1.0M在THF中的溶液，4.0mmol)的溶液加到3-(苯并咪唑-2-基)苯甲酸酯(0.20g，0.8mmol)在-78℃的THF(8mL)中的溶液中。使该反应物温热至室温，搅拌0.5小时，用饱和的酒石酸钠钾溶液(15mL)中止反应。剧烈搅拌该双相混合物1小时，分离出各相，干燥有机层(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到3-(苯并咪唑-2-基)-苄醇(0.12g，67％)。1H NMR(CD4OD3)δ4.73(s，2H)，7.26(m，2H)，7.52(m，2H)，7.57(m，2H)，7.99(m，1H)，8.10(s，1H)。
采用一般流程C将甲磺酰氯(55μL，0.7mmol)加到3-(苯并咪唑-2-基)-苄醇(0.12g，0.5mmol)和三乙胺(0.11mL，0.8mmol)在THF(5mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物1小时。在下一步反应中勿需进一步纯化所得的甲磺酸盐(0.15g，91％)即可使用。1H NMR(CDCl3)δ3.14(s，3H)，5.38(s，2H)，7.27(m，2H)，7.62(m，4H)，8.12(m，1H)，8.19(s，1H)。
采用烷基化的一般流程使上面获得的甲磺酸盐(0.15g，0.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.7mmol)和碘化钾(6mg，30μmol)在CH3CN(5mL)中的溶液与(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.18g，0.5mmol)在60℃反应3小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(2％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的N-烷基化产物(0.17g，60％)，为片状的白色固体。TH NMR(CDCl3)δ1.68(s，10H)，2.05(m，2H)，2.30(m，1H)，2.80(m，2H)，3.69(d，1H，J＝12.0Hz)，3.87(d，1H，J＝15.0Hz)，4.30(d，1H，J＝15.0Hz)，4.45(m，1H)，4.61(d，1H，J＝15.0Hz)，7.08(m，1H)，7.15-7.30(m，7H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝7.8Hz)，7.70(m，3H)，8.09(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝3.5Hz)，9.06(s，1H)。
采用一般流程D将上面获得的物质(50mg)转化成氢溴酸盐，得到米色固体AMD9575(0.062g)。1H NMR(D2O)δ1.91(br m，1H)，2.25(m，2H)，2.45(brm，1H)，3.04(br m，2H)，3.79(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝13.2Hz)，4.42(d，1H，J＝16.2Hz)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，4.78(m，1H)，7.14(d，2H，J＝5.4Hz)，7.14(m，2H)，7.41(m，2H)，7.48(d，2H，J＝6.9Hz)，7.59(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.73(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.95(t，1H，J＝6.9Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.15，27.88，50.15，56.67，63.59，113.41(2C)，114.16(2C)，122.13，126.26，126.54(2C)，126.69，127.03(2C)，127.46，130.33，130.83，131.71，135.08，138.72，139.91(2C)，141.14，147.47，148.41(2C)，150.54，151.56.ES-MSm/z485(M+H)。C31H28N6·3.0HBr·2.9H2O的分析值C，48.35；H，5.09；N，10.37；Br，29.60。实际值C，48.35；H，4.96；N，10.31；Br，29.59。
实施例73 AMD9902(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(咪唑-2-基)-甲胺(氢溴酸盐)的制备采用标准的还原性胺化条件A，使1H-(苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(207mg，0.75mmol)与咪唑-2-羧醛(96mg，1.0mmol)和氰基硼氢化钠(95mg，1.5mmol)在甲醇(5mL)中的溶液搅拌48小时。然后浓缩该溶液。将所得残留物加到二氯甲烷中，用1N氢氧化钠(3mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩，采用色谱法在硅胶上纯化(20∶1的二氯甲烷∶甲醇)，得到(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(咪唑-2-基)-甲胺(69mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64(m，1H)，1.86(m，1H)，2.00(m，1H)，2.68(m，1H)，2.86(m，1H)，3.64(d，1H，J＝14.6Hz)，3.79(d，1H，J＝15.4Hz)，3.90(m，1H)，3.91(d，1H，J＝15.4Hz)，3.94(d，1H，J＝14.6Hz)，6.97(s，1H)，7.18(m，3H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.60(m，2H)，8.47(d，1H，J＝4.9Hz)。
将(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(咪唑-2-基)-甲胺(56mg，0.156mmol)加到乙酸(1mL)中，然后将HBr在乙酸(1mL)中的饱和溶液加到所得的溶液中。然后搅拌所得混合物，按照流程D使其发生沉淀，分离，得到白色结晶固体AMD9902(39mg)。1H NMR(D2O).δ1.88(m，1H)，2.09(m，1H)，2.39(m，1H)，3.02(m，2H)，4.31(d，1H，J＝15.6Hz)，4.42(d，1H，J＝12.6Hz)，4.48(d，1H，J＝12.6Hz)，4.53(d，1H，J＝15.6Hz)，4.63(m，1H)，7.19(s，1H)，7.58(m，2H)，7.73(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝7.8，4.9Hz)，8.67(d，1H，J＝4.9Hz).13C NMR(D2O)δ19.83，20.26，20.94，27.30，27.71，47.37，48.09，61.93，114.33，120.20，126.27，126.64，127.36，131.08，140.35，140.98，142.76，148.42，149.03，151.26，154.87.ES-MSm/z359(M+H)；(C21H22N6×2.7HBr×1.9H2O×0.3HOAc)的分析值C，40.86；H，4.87；N，12.88；Br 36.73。实际值C，41.11；H，4.73；N，12.87；Br，36.39。
实施例74 AMD95924-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-2，6-二氯吡啶(氢溴酸盐)的制备甲磺酸2，6-二氯-吡啶-4-基甲酯的制备将BH3-THF(1M在THF中的溶液，5.8mL，5.8mmol)滴加到搅拌着的2，6-二氯异烟酸(280mg，1.5mmol)在THF(7.5mL)中的溶液中，然后回流搅拌该混合物65小时。冷却反应物，用MeOH(10mL)中止反应，减压下浓缩。将MeOH(10mL)加到所得的残留物中，将该溶液再浓缩。重复上述流程5次，在下一步反应中所得白色固体(230mg，89％)勿需进一步纯化即可使用。
采用一般流程C将甲磺酰氯(0.10mL，0.3mmol)加到搅拌着的上面获得的物质(230mg，1.3mmol)和三乙胺(0.50mL，3.9mmol)在CH2Cl2(13mL)中的冰冷溶液中，然后在0℃搅拌所得混合物30分钟。获得所需的粗的甲磺酸盐(340mg)，为浅黄色固体，并且在下一步反应中勿需进一步纯化即可使用。
采用N-烷基化的一般流程使上面获得的物质(330mg，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.6mmol)在CH3CN(13mL)中的溶液与(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(470mg，1.2mmol)过夜反应。采用快速色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(3∶1的EtOAc/己烷)，得到所需的胺(400mg，58％)，为淡黄色固体。
采用一般流程D在除去N-叔丁氧基羰基保护基团的同时，将上面获得的物质(264mg，0.49mmol)转化成氢溴酸盐，得到白色粉末AMD9592(280 mg，92％)。1H NMR(D2O)δ1.80-1.97(m，1H)，2.12-2.21(m，2H)，2.33-2.45(m，1H)，2.97-3.01(m，2H)，3.83(q，2H，J＝15Hz)，3.78(dd，2H，J＝66，15Hz)，4.73(m，1H)，7.18(s，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.5-7.62(m，2H)，7.86(t，1H，J＝6Hz)，8.32(d，1H，J＝7.5Hz)，8.72(d，1H，J＝6 Hz).13C NMR(CDCl3)δ25.12，25.90，32.66，54.46，60.32，67.92，118.95(2)，128.83(2)，131.11，132.05(2)，135.43，144.95，146.02，153.17，154.63，154.87，155.07，157.53.ES-MSm/z439(M+H)。C23H21N5Cl2·1.0H2O·2.0HBr的分析值C，44.69；H，4.08；N，11.33；Br，25.85；Cl，11.47。计算值C，44.56；H，4.22；N，11.41；Br，25.83；Cl，11.46。
实施例75 AMD9782(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯并唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备
5-溴甲基-苯并唑的制备 将5-甲基苯并唑(200mg，1.50mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(321mg，1.80mmol)和2，2′-偶氮二异丁基腈(37mg，0.23mmol)在CCl4(3mL)中的混合物加热回流22小时。过滤所得混合物，减压下浓缩所得滤液。在硅胶上纯化所得粗物质(5％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为无色晶体(126mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ4.64(s，2H)，7.46(dd，1H，J＝8.6，1.7Hz)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝1.2Hz)，8.12(s，1H)。
采用N-烷基化的一般流程使5-溴甲基-苯并唑(94mg，0.44mmol)、碘化钾(3mg，0.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)在CH3CN(4mL)中与(1-叔丁氧基羰基-1H-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(152mg，0.402mmol)在60℃反应22小时。采用快速色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(400∶5∶1的EtOAc/MeOH/NH4OH)，得到黄色泡沫(124mg，60％)。
在室温搅拌上述黄色泡沫(40mg，0.078mmol)在3∶1的三氟乙酸∶CH2Cl2(4mL)中的溶液1小时，然后将其浓缩。使所得的残留物在CH2Cl2和保护的碳酸氢钠水溶液中分配，然后用CH2Cl2抽提所得水相。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到标题化合物，为黄色泡沫(32mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，2.04(m，2H)，2.28(m，1H)，2.71(m，1H)，2.86(m，1H)，3.86(s，2H)，3.98(d，1H，J＝17Hz)，4.09(m，1H)，4.22(d，1H，J＝17Hz)，7.19(m，3H)，7.44(m，3H)，7.58(m，2H)，7.87(s，1H)，8.02(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.77，23.76，29.58，48.77，54.24，60.59，110.95，120.86，122.08，122.75，126.73，135.19，136.57，137.77，140.56，147.38，149.70，153.13，156.32，157.63.ES-MSm/z410(M+H)。(C25H23N5O)0.23(H2O)0.53(CH2Cl2)的分析值C，66.86；H，5.39；N，15.27。实际值C，66.99；H，5.55；N，14.90。
实施例76
AMD9786吡啶-2-基甲基(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备采用N-烷基化的一般流程将盐酸2-溴甲基吡啶(104mg，0.413mmol)与N，N-二异丙基乙胺(0.092mL，0.516mmol)在CH3CN(5mL)中搅拌10分钟。然后加入碳酸钾(71mg，0.516mmol)和(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(130mg，0.344mmol)，并将所得混合物加热至60℃2小时。冷却所得黑色溶液，浓缩，将所得残留物溶解在CH2Cl2中，然后用碳酸铵水溶液洗涤。采用色谱法在硅胶上纯化所得残留物(10％MeOH/CH2Cl2)，得到产生吡啶-2-基甲基-(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(32mg，20％)，为白色泡沫。1H NMR(CDCl3)δ1.62(s，9H)，1.88-2.20(m，4H)，2.69-2.78(m，2H)，3.95(d，1H，J＝16.1Hz)，4.13(d，1H，J＝16.1Hz)，4.36(t，1H，J＝6.8Hz)，4.63(d，1H，J＝12.8Hz)，4.77(d，1H，J＝12.8Hz)，6.86(m，1H)，6.96(m，1H)，7.22-7.29(m，3H)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz)，7.62(m，2H)，7.74(m，1H)，8.30(d，1H，J＝6.0Hz)，8.43(d，1H，J＝5.2Hz)。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(32mg，0.068mmol)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9786(28mg)。1H NMR(D2O).δ1.81(m，1H)，2.19(m，2H)，2.45(m，1H)，3.00(m，2H)，4.23(d，1H，J＝9.0Hz)，4.38(s，1H)，4.43(s，1H)，4.59(d，1H，J＝9.0Hz)，4.77(m，1H)，7.46(dd，1H，J＝5.3，6.8Hz)，7.53(m，2H)，7.63(m，2H)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.04(dt，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝5.1Hz)，8.70(d，1H，J＝6.0Hz).13C NMR(D2O)δ20.32，21.06，27.74，48.17，55.59，62.28，114.23(2C)，126.86，126.16，126.87，127.16(2C)，131.05，140.23，140.95，144.03，144.78，148.10，149.33，149.68，152.40.ES-MSm/z440(M+H)；(C23H23N5×2.9 HBr×1.7H2O)的分析值C，43.52；H，4.65；N，11.03；Br36.51。实际值C，43.50；H，4.68；N，10.96；Br，36.58。
实施例77 AMD9787(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯并唑-6-基甲基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备6-溴甲基-苯并唑的制备 将6-甲基苯并唑(422mg，3.17mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(677mg，3.80mmol)和2，2′-偶氮二异丁基腈(78mg，0.48mmol)在CCl4(6.3mL)中的混合物加热回流22小时。过滤所得混合物，减压下浓缩所得滤液。在硅胶上纯化所得粗物质(4％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为无色晶体(257mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ4.64(s，2H)，7.42(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.64(d，1H，J＝1.2Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，8.12(s，1H)。
采用N-烷基化的一般流程使6-溴甲基-苯并唑(113mg，0.533mmol)、碘化钾(4mg，0.02mmol)和N，N-二异丙基亚胺(0.12mL，0.69mmol)在CH3CN(4.4mL)中的溶液与(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(168mg，0.444mmol)在60℃反应16小时。采用快速色谱法在硅胶上进行纯化。在硅胶上纯化粗物质(600∶5∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到黄色油状物(179mg，79％)。
在室温搅拌上述黄色油状物(173mg，0.339mmol)在3∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(4mL)中的溶液1小时，然后浓缩。使所得残留物在CH2Cl2和饱和的碳酸氢钠水溶液中分配，然后用CH2Cl2抽提所得水相。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到标题化合物AMD9787，为黄色泡沫(118mg，79％)。1HNMR(CDCl3)δ1.70(m，1H)，2.04(m，2H)，2.29(m，1H)，2.73(m，1H)，2.87(m，1H)，3.88(s，2H)，3.98(d，1H，J＝17Hz)，4.11(m，1H)，4.22(d，1H，J＝17Hz)，7.19(m，3H)，7.42(m，2H)，7.62(m，3H)，7.71(s，1H)，8.01(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.2 Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.23，23.36，29.06，48.47，53.88，60.16，110.74，119.94，121.52，122.26，125.07，134.68，137.25，137.65，139.20，146.86，150.08，152.34，155.73，157.13.ES-MSm/z410(M+H)。(C25H23N5O)0.6(H2O)0.2(EtOAc)的分析物C，70.76；H，5.94；N，15.99。实际值C，70.88；H，5.83；N，16.07。
实施例78 AMD9829(1H-苯并咪唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备4-甲基-1H-苯并咪唑的制备 将三甲基原甲酸酯(4.5mL，41mmol)和三氟乙酸(0.32mL，4.1mmol)加到搅拌着的2，3-二氨基甲苯(1.00g，8.2mmol)在CH2Cl2(82mL)中的溶液中，在室温搅拌所得混合物24小时，之后用CH2Cl2(200mL)稀释所得反应混合物，然后依次用饱和的碳酸钠水溶液(40mL)和水(40mL)洗涤。用CH2Cl2再抽提所得水层(2×100mL)。用硫酸镁干燥合并的有机抽提物，浓缩得到锈棕色的固体(1.07g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23-7.18(m，1H)，7.10(d，1H，J＝7.5Hz)，2.64(s，3H)。
4-溴甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯的制备将二叔丁基碳酸氢酯(4.4g，20mmol)在THF(6mL)中的溶液加到搅拌着的4-甲基-1H-苯并咪唑(1.05g，7.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中。18小时后，浓缩该反应混合物，得到褐色浆液。采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(20∶3的己烷∶EtOAc)，得到所需的产物，为黄色浆液(1.66g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31-7.26(m，1H)，7.16(d，1H，J＝7.5Hz)，2.67(s，3H)，1.70(s，9H)。
将N-溴琥珀酰亚胺(730mg，4.1mmol)和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(84mg，0.51mmol)加到搅拌着的4-甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(800mg，3.4mmol)在CCl4(7mL)中的溶液中。将所得混合物加热回流18小时，之后过滤，浓缩，得到黄色/橙色浆液和晶体(1.4g)。采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(200∶15的己烷∶EtOAc)，得到所需的标题化合物，为黄色浆液(635mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.42-7.34(m，2H)，4.96(s，2H)，1.71(s，9H)。
采用烷基化的一般流程将KI(3mg，0.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.6mmol)加到搅拌着的(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(153mg，0.40mmol)和4-溴甲基-苯并咪唑-2-羧酸叔丁基酯(167mg，0.48mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，然后将所得反应混合物加热至60℃3天。将所得泡沫溶解在CH2Cl2(2mL)和TFA(2mL)的混合物中。3小时后浓缩所得溶液，将其再溶解在水(～1mL)中，用1N NaOH碱化。用CH2Cl2抽提所得水相(3×50mL)。用硫酸镁干燥合并的有机抽提物，然后浓缩，得到浅褐色泡沫。采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(200∶3∶2的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，然后用径向色谱法在硅胶上纯化(1毫米平板，100∶1∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到所需的化合物，为浅黄色泡沫(38mg，23％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(d，1H，J＝3.6Hz)，8.00(s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.0Hz)，7.58-7.35(m，3H)，7.20-7.13(m，5H)，4.19-4.08(m，3H)，3.97(d，1H，J＝15Hz)，3.84(d，1H，J＝13.5Hz)，2.90-2.75(m，2H)，2.54-2.50(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.04-1.92(m，1H)，1.79-65(m，1H)。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(38mg)转化成氢溴酸盐，得到AMD9829。1H NMR(300MHz，D2O)δ9.15(s，1H)，8.78(dd，1H，J＝5.7，1.2Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，7.49-7.42(m，3H)，7.41-7.36(m，2H)，7.28(t，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，1H，J＝8.1Hz)，4.89-4.83(m，1H)，4.54(d，1H，J＝16.5Hz)，4.40(d，1H，J＝13.5Hz)，4.34(d，1H，J＝16.2Hz)，4.16(d，1H，J＝13.5Hz)，3.06-3.03(m，2H)，2.56-2.52(m，1H)，2.31-2.22(m，2H)，1.97-1.94(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ150.4，148.2，141.0，140.1，140.0，130.5，130.0，128.4，126.9，126.1，123.7，114.1，113.6，66.5，63.1，52.8，49.1，27.9，21.0，20.5.ES-MSm/z409.3(M+H)。(C25H24N6)·2.9(HBr)·2.2(H2O)的分析值C，43.98；H，4.62；N，12.31；Br，33.94。实际值C，44.22；H，4.75；N，12.11；Br，33.75。
实施例79 AMD9780(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡啶-4-基甲基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备采用一般流程B将三乙氧基硼氢化钠(136mg，0.64mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(120mg，0.32mmol)和4-吡啶羧醛(30mg，0.32mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后搅拌该反应物18小时。所得粗产物加入纯TFA(1mL)中并搅拌3小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)，用CH2Cl2抽提所得的混合物(3×10mL)，然后干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，真空浓缩。采用径向色谱法进行纯化(1mm平板，50∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到标题化合物(83mg，70％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.72(m，1H)，1.97-2.06(m，2H)，2.26-2.30(m，1H)，2.74-2.77(m，1H)，2.80-2.86(m，1H)，3.77(s，2H)，3.92(d，1H，J＝16Hz)，4.09(dd，1H，J＝9，7Hz)，4.17(d，1H，J＝16Hz)，7.18-7.22(m，3H)，7.36(d，2H，J＝6Hz)，7.44(dd，1H，J＝7，1Hz)，7.52(br d，1H，J＝7Hz)，7.66(br d，1H，J＝7Hz)，8.46(dd，2H，J＝5，2Hz)，8.70(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.2，23.8，29.0，49.1，53.0，60.5，110.9，118.8，121.4，121.9，122.5，123.3，133.7，134.7，137.4，144.2，146.9，148.7，149.8，155.4，156.9.ES-MSm/z370(M+H)。C23H23N5·0.2H2O·0.2CH2Cl2的分析值C，71.44；H，6.1 5；N，17.95。实际值C，71.63；H，6.30；N，17.77。
实施例80 AMD9781(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(苯并[1，3]二氧基-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)胺的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(107mg，0.505mmol)加到2，3-(亚甲基二氧基)-苯甲醛(57mg，0.379mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(140mg，0.371mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后过夜搅拌所得反应物。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的油状物(2mm TLC，100∶1∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到N烷基化的胺(105mg)。将此胺的TFA(2mL)溶液搅拌1小时，然后减压下浓缩，使所得粗物质在CH2Cl2(15mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)中分配。分离出各相，干燥有机层(硫酸钠)，过滤，浓缩，采用径向色谱法进行纯化(1mm TLC平板，125∶1∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到AMD9781(在两个步骤中共为45％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.76(m，1H)，1.93-2.09(m，2H)，2.21-2.31(m，1H)，2.64-2.90(m，2H)，3.67(d，1H，J＝14.0Hz)，3.92(d，1H，J＝13.8Hz)，4.03(d，1H，J＝16.5Hz)，4.11(dd，1H，J＝9.2，6.8Hz)，4.21(d，1H，J＝16.7Hz)，5.89(s，2H)，6.64(d，1H，J＝7.0Hz)，6.71(t，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11-7.23(m，3H)，7.40(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55-7.63(m，2H)，8.64(d，1H，J＝3.6Hz).13C NMR(CDCl3)δ21.54，24.21，29.31，29.84，47.82，49.15，60.63，100.74，107.42(2个碳)，120.85，121.70，121.74(2个碳)，122.34(2个碳)，122.76(2个碳)，134.80，137.34(2个碳)，145.98，146.95(2个碳)，147.07，156.34，157.45.ES-MSm/z413(M+H)。C25H24N4O2·0.8H2O的分析值C，70.34；H，6.04；N，13.12。实际值C，70.44；H，5.98；N，12.88。
实施例81 AMD9789苯并[1，3]二氧基-5-基甲基-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(210mg，0.99mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(125mg，0.33mmol)、胡椒醛(50mg，0.33mmol)和AcOH(0.02mL，0.33mmol)在THF(3.3mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得悬浮液16小时。将所得粗产物溶解在CH2Cl2(～2mL)和三氟乙酸(～2mL)的混合液中。1.5小时后，浓缩该反应混合物，将其再溶解在水(～2mL)中，用1N NaOH碱化。用CH2Cl2抽提所得水溶液(3×50mL)，用硫酸镁干燥合并的有机抽提物，浓缩得到黄色浆液。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得产物(100∶1∶1-EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到标题化合物，为白色泡沫(45mg，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H，J＝3.3Hz)，7.58(brs，2H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.21-7.16(m，3H)，6.99(d，1H，J＝1.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，6.65(d，1H，J＝7.8Hz)，5.86-5.85(m，2H)，4.15(d，1H，J＝16.5Hz)，4.09-4.06(m，1H)，3.98(d，1H，J＝16.8Hz)，3.64(s，2H)，2.91-2.80(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.27-2.17(m，1H)，2.06-1.64(m，2H)，1.75-1.64(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ159.2，158.0，149.4，148.7，148.5，139.0，136.5，135.0，124.0，123.5，123.3，110.7，109.5，102.5，61.8，55.5，49.9，31.0，25.0，23.1.ES-MSm/z413.3(M+H)。(C25H24N4O2)·0.8(H2O)的分析值C，70.34；H，6.04；N，13.12。实际值C，70.29；H，5.99；N，12.75。
实施例82 AMD9817(1 H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(112mg，0.528mmol)加到2，3-二氢苯并呋喃-7-羧醛(53.6mg，0.362mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(136mg，0.361mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，过夜搅拌所得混合物。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(1mm TLC平板，125∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到所需的游离基(48mg，33％)。
采用一般流程D将上面获得的胺(28mg，38％)转化，获得AMD9817。1H NMR(D2O)δ1.84-2.01(m，1H)，2.08-2.29(m，2H)，2.34-2.54(m，2H)，2.70-2.83(m，1H)，2.95-3.12(m，2H)，3.39(d，1H，J＝12.7Hz)，3.57(d，1H，J＝12.6Hz)，4.37(d，1H，J＝16.2Hz)，4.48-4.73(m，3H)[4.60(d，1H，J＝15.5Hz)]，6.52-6.56(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝6.1，2.7Hz)，7.50(dd，2H，J＝6.3，2.8Hz)，7.58(dd，2H，J＝6.6，3.0Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.9，5.9Hz)，8.39(d，1H，J＝7.0Hz)，8.73(d，1H，J＝5.0Hz).13C NMR(D2O)δ20.48，20.86，27.43，28.73，50.35，51.50，63.64，72.17，113.74(2个碳)，117.76，121.22，125.49，126.17，126.64，127.73(2个碳)，129.77，130.53，138.83(2个碳)，140.34，147.8 5.150.58，151.78，157.51.ES-MSm/z411(M+H)。C26H26N4O·2.2HBr·2.1H2O的分析值C，49.86；H，5.21；N，8.94；Br，28.07。实际值C，50.16；H，5.02；N，9.03；Br，27.68。
实施例83
AMD9818(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-吡啶-3-基甲基-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(98mg，0.462mmol)加到3-吡啶-羧醛(29mg，0.271mmol)和[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(103mg，0.273mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后过夜搅拌所得反应物。采用径向色谱法纯化所得粗物质(1mm TLC平板，80∶1∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到所需的游离基(64mg，50％)。
采用一般流程B将上面获得的胺(64mg)转化成氢溴酸盐，得到AMD9818((69mg，78％)。1H NMR(D2O)δ1.80-1.96(m，1H)，2.16-2.31(m，2H)，2.43-2.54(m，1H)，3.01-3.08(m，2H)，4.10(d，1H，J＝14.1Hz)，4.24(d，1H，J＝13.9Hz)，4.43(d，1H，J＝16.4Hz)，4.61(d，1H，J＝15.6Hz)，4.72-4.75(m，1H)，7.58(dd，2H，J＝6.5，3.3Hz)，7.69(dd，2H，J＝6.4，3.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.2，6.0Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.36-8.41(m，2H)，8.54(d，1H，J＝8.0Hz)，8.74-8.79(m，2H).13C NMR(D2O)δ14.54，20.29，20.76，27.83，48.39，53.46，61.54，66.47，114.23(2个碳)，126.30，127.29(2个碳)，127.42，130.76，137.43，140.23，141.21，141.25，141.63，147.43，148.44，149.92，1 50.13. ES-MS m/z370(M+H)。C23H23N5·3.0HBr·1.8H2O的分析值C，42.85；H，4.63；N，10.86；Br，37.19。实际值C，43.22；H，4.66；N，10.69；Br，36.85。
实施例84
AMD9828(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备1H-苯并咪唑-5-羰醛(carbaldehyde)的制备 将LiAlH4(1.0m在THF中的溶液，10mL，10mmol)滴加到5-苯并咪唑羧酸(500mg，3.08mmol)在0℃的THF(20mL)中的悬浮液中。将该反应混合物温热到室温，搅拌24小时，接着在50℃加热额外24小时。加入MeOH(4×5mL)，在每次加入之间浓缩所得溶液。真空干燥所得褐色浆液3小时。将该浆液溶解在100∶1的CH2Cl2∶MeOH中，用硅藻土过滤，浓缩，得到浅褐色泡沫(300mg，66％)。将氧化锰(IV)(85％，2.05g，20mmol)加到搅拌着的上述粗的醇(300mg，2.0mmol)在CH2Cl2(10mL)和MeOH(0.8mL)中的溶液中。将所得悬浮液加热至40℃18小时，冷却至室温，用硅藻土过滤。浓缩所得滤液，得到浅黄色泡沫(260mg)。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(200∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到标题化合物，为白色粉末(139mg，60％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ10.0(s，1H)，8.38(s，1H)，8.20(s，1H)，7.87(d，1H，J＝9.0Hz)，7.75(d，1H，J＝9.0Hz)。
采用一般流程BA将NaBH(OAc)3(353mg，1.65mmol)加到[1-(叔丁氧基羰基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(215mg，0.57mmol)、1H-苯并咪唑-5-羰醛(81mg，0.57mmol)和AcOH(0.03mL，0.55mmol)在THF(5.5mL)中的溶液中，室温搅拌所得悬浮液24小时。将所得粗产物溶解在CH2Cl2(～2mL)和三氟乙酸(～2mL)的混和液中。3小时后，浓缩反应混合物，将所得浓缩物再溶解在水(～2mL)中，然后用1N NaOH碱化。用CH2Cl2(3×50mL)抽提所得水溶液，用硫酸镁干燥合并的有机抽提物，浓缩得到黄色泡沫。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得产物(100∶2∶1的EtOAc∶MeOH∶NH4OH)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(52mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，1H，J＝3.3Hz)，7.95(s，1H)，7.56(br s，4H)，7.41(d，1H，J＝6.6Hz)，7.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.18-7.14(m，3H)，4.15(d，1H，J＝16.8Hz)，4.10-4.06(m，1H)，4.00(d，1H，J＝16.8Hz)，3.85(d，1H，J＝13.2Hz)，3.77(d，1H，J＝13.5Hz)，2.90-2.73(m，1H)，2.73-2.68(m，1H)，2.26-2.21(m，1H)，2.08-2.00(m，2H)，1.79-1.64(m，1H)。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(52mg)转化成氢溴酸盐，得到AMD9828。1H NMR(300MHz，D2O)δ8.81-8.78(m，2H)，8.43(d，1H，J＝6.9Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.1，6Hz)，7.54-7.51(m，2H)，7.44-7.35(m，5H)，4.85-4.79(m，1H)，4.64(d，1H，J＝16.2Hz)，4.46(d，1H，J＝16.2Hz)，4.07(d，1H，J＝12.9Hz)，4.00(d，1H，J＝12.9Hz)，3.08-3.05(m，2H)，2.51-2.48(m，1H)，2.35-2.22(m，2H)，1.98-1.93(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ151.7，150.6，148.4，141.1，139.9，136.8，135.8，130.1，129.8，129.5，128.9，126.8，126.2，115.2，114.7，113.4，63.5，57.3，50.0，27.9，21.1，20.5.ES-MSm/z409.3(M+H)。(C25H24N6)·2.9(HBr)·3.0(H2O)的分析值C，43.07；H，4.76；N，12.05；Br，33.24。实际值C，43.12；H，4.65；N，11.71；Br，33.39。
实施例85 AMD9844二-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用N-烷基化的一般流程将1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(115mg，0.41mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.13mL)，0.74mmol)以及碘化钾(3mg，0.02mmol)加到搅拌着的(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(7.64g，28.5mmol)在无水CH3CN(3mL)中的溶液中，然后在氩气气氛中在60℃搅拌所得混合物4小时。将所得粗的黄色油状物溶解在无水CH2Cl2(2mL)中，然后滴加三氟乙酸(1mL)。室温过夜搅拌所得混合物。用CH2Cl2(10mL)稀释所得反应混合物，然后真空浓缩，除去任何过量的三氟乙酸。用CH2Cl2(20mL)稀释所得浓缩物，用1N NaOH(30mL)抽提。用CH2Cl2洗涤水层(2×15mL)，然后干燥合并的有机层(硫酸钠)，过滤，真空浓缩。采用径向色谱法在2mm TLC级硅胶平板上进行纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1，接着50∶1∶1)，得到二苯并咪唑加合物(134mg，在两步中共得到49％)，为无色油状物。
采用一般流程D将上面获得的游离碱(134mg，0.33mmol)转化成氢溴酸盐，得到米色固体AMD9844(192mg)。1H NMR(D2O)δ1.87-2.04(br m，1H)，2.15-2.37(m，2H)，2.41-2.55(br m，1H)，2.99-3.12(m，2H)，4.46(d，2H，J＝15.6Hz)，4.65(d，2H，J＝15.6Hz)，4.92(dd，1H，J＝10.2，6.3Hz)，7.34-7.44(m，8H)，7.90(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.29，21.27，27.77，48.75，63.05，113.81，126.33，127.28，130.82，140.52，141.10，148.45，148.80，148.92；ES-MSm/z409(M+H)。C25H24N6·3.0HBr·1.8H2O·0.3C4H10O的分析值C，44.58；H，4.80；N，11.91；Br，33.96。实际值C，44.52；H，4.68；N，11.91；Br，33.94。
实施例86 AMD9875(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B使4(5)-咪唑羧醛(0.055g，0.57mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.164g，0.43mmol)与NaBH(OAc)3(0.154g，0.73mmol)在CH2Cl2(4mL)中反应24小时，接着采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(2mm平板，20∶1∶1的CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到0.099g(50％)所需的叔胺，为白色固体。
采用一般流程D在除去BOC-保护基团的同时，将上面获得的白色固体转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到AMD9875(97mg)，为白色固体。1H NMR(D2O)δ1.83-1.97(m，1H)，2.15-2.26(m，2H)，2.39-2.46(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，4.05(d，1H，J＝15.0Hz)，4.21(d，1H，J＝15.0Hz)，4.44(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59(d，1H，J＝16.2Hz)，4.75(dd，1H，J＝6.0，10.2Hz)，7.35(s，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，7.90(dd，1H，J＝6.6，7.2Hz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.48(s，1H)，8.72(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.32，20.66，27.72，46.28，48.05，61.54，1 14.16，118.98，126.13，127.27，129.11，130.73，134.90，140.07，140.87，148.31，149.87，150.31；ES-MSm/z359(M+H)。C21H22N6·3.0 HBr·2.6 H2O的分析值C，38.92；H，4.70；N，12.97；Br，36.99。实际值C，39.02；H，4.59；N，12.72；Br，37.02。
实施例87 AMD9575[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲醛的制备将2-硝基丙氨酸(0.41g，3.0mmol)和4-氯羰基苯甲酸甲酯(0.65g，3.3mmol)在THF(3.7mL)和吡啶(0.8mL)中的溶液在室温搅拌2小时。用饱和的碳酸氢钠(10mL)和EtOAc(15mL)稀释该反应物，分离出各相，用EtOAc抽提(2×10mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，过滤，减压下浓缩，得到(2-硝基苯基)-对苯二甲酸甲酯，为黄色固体(0.70g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.25(t，1H，J＝7.8Hz)，7.74(t，1H，J＝7.8Hz)，8.04(d，2H，J＝7.8Hz)，8.20(s，1H(NH))，8.20(d，2H，J＝7.8Hz)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.99(d，1H，J＝7.8Hz)。
将铁粉(＜5μm目，0.12g，2.1mmol)加到(2-硝基苯基)-对苯二甲酸甲酯(0.23g，0.76mmol)在冰乙酸(2.5mL)中的溶液中，然后回流搅拌该混合物1小时。冷却该混合物，在室温搅拌2小时，减压下浓缩。使所得残留物在饱和的碳酸氢钠(10mL)和乙酸乙酯(10mL)中分配，分离出各相，用饱和的碳酸氢钠(10mL)洗涤有机层。干燥有机抽提物(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到环化的4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.163g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.32(m，2H)，7.53(br，1H)，7.84(br，1H)，8.17(m，4H)，9.65(br，1H(NH))。
将DIBAL-H溶液(5.0mL，1.0M在THF中，5.0mmol)加到4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.23g，0.9mmol)在0℃的THF(10mL)中的溶液中。使该反应物温热至室温，搅拌1小时，然后用饱和的酒石酸钠钾溶液(20mL)中止反应。剧烈搅拌该双相混合物1小时，分离出各相，干燥有机层(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用柱色谱法在硅胶上进行纯化((7％MeOH/CH2Cl2)，得到4-(苯并咪唑-2-基)-苄醇(0.175g，87％)。1H NMR(CD4OD)δ3.30(s，1H(OH))，4.69(s，2H)，7.26(m，2H)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(m，2H)，8.07(d，2H，J＝8.1Hz)。
将上面获得的4-(苯并咪唑-2-基)-苄醇(0.175g，0.78mmol)溶解在CH2Cl2(5mL)和CH2Cl2(5mL)和THF(8mL)中，用活性MnO2(0.68g，7.8mmol)处理，然后在室温搅拌1.5小时。用硅藻土过滤所得混合物，用CH2Cl2洗涤所得滤片，减压下除去洗脱液中的溶剂，得到4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲醛(92mg，42％)。1H NMR(CD4OD)δ7.28(m，2H)，7.60(br，1H(NH))，7.65(d，2H，J＝7.8Hz)，8.09(d，2H，J＝7.8Hz)，8.30(d，2H，J＝9.0Hz)，10.08(s，1H(CHO))。
采用一般流程B将乙酸(90μL)和三乙氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)加到4-(苯并咪唑-2-基)-苯甲醛(39mg，0.175mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(60mg，0.16mmol)在THF(2mL)中的溶液中，然后在60℃搅拌所得混合物3小时。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(0.7％MeOH/0.5％NH4OH/CH2Cl2)，得到所需的[4-(1H-苯并咪唑-2-基)-苄基]-(N-叔丁氧基苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(30mg，39％)，为片状白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.72(s，10H)，1.97(m，2H)，2.26(m，1H)，2.73(m，2H)，3.80(d，1H，J＝15.0Hz)，4.00(d，1H，J＝15.0Hz)，4.35(m，1H)，4.71(s，2H)，7.00(m，1H)，7.14(m，2H)，7.24(m，3H)，7.33(d，2H，J＝7.2Hz)，7.47(br，1H)，7.53(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝7.8Hz)，7.79(br，1H)，8.39(d，1H，J＝3.5Hz)，9.92(br，1H(NH))。
采用一般流程D将上面获得的物质(30mg)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9575(0.026g)。1H NMR(D2O)δ1.92(br m，1H)，2.25(m，2H)，2.47(brm，1H)，3.06(br m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.92(d，1H，J＝12.6Hz)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝15.9Hz)，4.80(m，1H)，7.01(dd，2H，J＝6.0，3.2Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(dd，2H，J＝3.2，6.0Hz)，7.54(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.74(dd，2H，J＝3.0，6.3Hz)，7.97(t，1H，J＝6.9Hz)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，8.81(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ19.74，20.48，27.23，49.56，55.99，62.95，113.15(2C)，113.40(2C)，120.78(2C)，125.49(2C)，125.62，126.33(2C)，126.41(2C)，129.83，130.79(2C)，139.23(2C)，140.50，141.69，146.89，147.76(2C)，149.95，150.89.ES-MSm/z485(M+H)。C31H28N6·3.0HBr·3.6H2O的分析值C，46.90；H，4.86；N，10.59；Br，30.35。实际值C，46.93；H，4.74；N，10.41；Br，30.34。
实施例88 AMD9719(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-吡啶-2-基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B将NaBH(OAc)3(192mg，0.906mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(174mg，0.462mmol)和4-吡啶-2-基-苯羧醛(161mg，0.879mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后过夜搅拌所得混合物。采用径向色谱法纯化所得粗物质(2mm TLC平板，100∶1∶1CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)，得到游离碱(0.135g，66％)。
采用一般流程D将上面获得的物质(135mg)转化成氢溴酸盐，得到AMD9719(0.154g，69％)。1H NMR(D2O)δ1.86-2.00(m，1H)，2.19-2.37(m，2H)，2.44-2.54(m，1H)，3.03-3.11(m，2H)，3.90(d，1H，J＝12.7Hz)，3.98(d，1H，J＝13.2Hz)，4.50(d，1H，J＝16.4Hz)，4.68(d，1H，J＝16.6Hz)，7.29(dd，2H，J＝6.4，3.3Hz)，7.40-7.48(m，4H)，7.53(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz)，7.90-7.99(m，2H)，8.44(d，1H，J＝7.9Hz)，8.51(t，1H，J＝8.0Hz)，8.62(d，1H，J＝5.6Hz)，8.81(d，1H，J＝5.3Hz).13C NMR(D2O)δ19.95，20.58，27.38，49.79，56.32，63.04，113.36(2个碳)，125.41，125.71，125.78，126.21(2个碳)，127.29(2个碳)，129.66，129.93，130.91(2个碳)，139.31，140.63，140.95，146.80(2个碳)，147.89(2个碳)，150.18，150.59，151.15.ES-MSm/z446(M+H)。C29H27N5·3.1HBr·2.0H2O的分析值C，47.56；H，4.69；N，9.56；Br，33.82。实际值C，47.60；H，4.76；N，9.44；Br，33.93。
实施例89 AMD9750(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(唑-2-基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备4-(唑-2-基)-苄醇((B.A.Anderson et al. J.Org.Chem.1997，62，8634)的制备 将正丁基锂(1.83mL在己烷中的2.4M溶液，4.4mmol)加到唑(0.285mL，4mmol)在-78℃的THF(40mL)中的溶液中，然后在-78℃搅拌所得反应物30分钟，然后加入氯化锌(12mL在THF中的1M溶液，12mmol)。然后使所得混合物缓慢温热到0℃，搅拌45分钟。加入甲基-4-溴苯甲酸酯(0.860g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液，接着加入二-(三苯基膦)-氯化钯(II)(140mg，0.2mmol)和正丁基锂(0.17mL在己烷中的2.4M溶液，0.4mmol)在THF(4mL)中的溶液。将所得的暗褐色混合物温热回流，并搅拌1小时。冷却后，用乙酸乙酯(30mL)稀释所得反应混合物，然后用水(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤，浓缩，采用色谱法在硅胶上进行纯化(98∶2的CH2Cl2/MeOH)，得到所需的甲基-4-(唑-2-基)-苯甲酸酯(340mg，42％)，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.28(s，1H)，7.76(m，1H)，8.09(m，4H)。
用10分钟将DIBAL-H(4mL在二氯甲烷中的1.0M溶液，4mmol)加到甲基-4-(唑-2-基)-苯甲酸酯(0.203g，1mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。在0℃搅拌所得反应溶液，然后用饱和的酒石酸钠钾溶液(20mL)中止反应，快速搅拌所得的两相混合物60分钟。分离出各相，用CH2Cl2抽提所得水层(3×10mL)。干燥合并的有机部分(硫酸钠)，过滤，浓缩，采用色谱法在硅胶上纯化(10∶1的CH2Cl2∶MeOH)，得到标题的醇(0.156g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ3.42(t，1H，J＝6.0Hz(OH))，4.77(s，2H，J＝6.0Hz)，7.24(s，1H)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.71(s，1H)，8.05(d，2H，J＝7.8Hz)。
采用一般流程C将甲磺酰氯(0.102mL，1.34mmol)和三乙胺(0.250mL，1.79mmol)加到4-(唑-2-基)-苄醇(156mg，0.89mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物30分钟。所获得的甲磺酸盐为白色细微粉末，勿需进一步纯化即可在下一步反应中直接使用。1H NMR(CDCl3)δ3.00(s，3H)，3.67(s，2H)，7.26(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(s，1H)，8.07(d，2H，J＝8.1Hz)。
采用烷基化的一般流程将(1-叔丁氧基羰基-1 H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(113mg，0.3mmol)加到上面获得的甲磺酸盐(56mg，0.22mmol)、碳酸钾(60mg，0.44mmol)和KI(2mg，0.01mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中，然后在60℃搅拌所得混合物16小时。采用色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(10∶1 CH2Cl2/MeOH)，得到N-烷基化产物(89mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(s，9H)，2.03(m，3H)，2.20(m，1H)，2.75(m，2H)，3.81(d，1H，J＝16.1Hz)，4.04(d，1H，J＝16.1Hz)，4.34(dd，1H，J＝9.1，6.2Hz)，4.67(s，2H)，7.03(m，1H)，7.11-7.17(m，2H)，7.26(m，4H)，7.57-7.68(m，5H)，8.44(d，1H，J＝5.1Hz)。
采用一般流程D将上面获得的胺(89mg，0.020mmol)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9750(14mg)。1H NMR(D2O).δ2.07(m，1H)，2.26(m，2H)，2.44(m，1H)，3.05(m，2H)，3.81(m，3H)，4.42(d，1H，J＝16.2Hz)，4.63(d，1H，J＝16.2Hz)，7.18(s，1H)，7.24(m，2H)，7.43(m，2H)，7.83(s，1H)，7.83(t，1H，J＝7.8Hz)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，8.82(d，1H，J＝5.2Hz).13C NMR(D2O)δ20.42，21.07，27.83，50.22，56.69，63.49，113.67(2C)，125.02，126.14(2C)，126.23(2C)，126.69，140.41，130.81(2C)，139.74，140.35，141.01，148.33，150.69，151.41，156.23，161.09.ES-MSm/z436(M+H)；(C27H25N5O×2.9 HBr×2.0 H2O)的分析值C，45.92；H，4.55；N，9.92；Br 32.81。实际值C，46.01；H，4.65；N，9.55；Br，32.75。
实施例90 AMD9755(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-咪唑-1-基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用一般流程B使4-(咪唑-1-基)苯甲醛(0.075g，0.44mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.107g，0.29mmol)与NaBH(OAc)3(0.171g，0.81mmol)在CH2Cl2(3mL)中反应24小时，接着采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(25∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到0.091g(58％)所需的叔胺，为白色固体。
采用一般流程D在除去BOC-保护基团的同时，将上述白色固体(91mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9755(89 mg)。1H NMR(D2O)δ1.86-2.02(m，1H)，2.22-2.36(m，2H)，2.48-2.52(m，1H)，3.06-3.08(m，2H)，3.90(d，1H，J＝12.6Hz)，3.98(d，1H，J＝12.6Hz)，4.90(d，1H，J＝16.5Hz)，4.69(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79-4.87(m，1H，与HOD重叠)，7.22(d，2H，J＝8.7Hz)，7.31(dd，1H，J＝1.2，1.5Hz)，7.39-7.46(m，4H)，7.54-7.61(m，3H)，7.98(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.45(d，1H，J＝7.5Hz)，8.67(s，1H)，8.82(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ21.03，21.67，28.46，50.80，57.18，64.09，114.49，121.28，121.87，122.61，126.80，127.32，131.06，132.52，134.10，134.84，139.32，140.40，141.74，148.99，151.26，152.38；ES-MSm/z435(M+H)。C27H26N6·3.2HBr·3.4 H2O的分析值C，42.97；H，4.81；N，11.14；Br，33.88。实际值C，43.00；H，4.61；N，10.89；Br，33.93。
实施例91 AMD9757[4-(噻唑-2-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备4-(2-噻唑基)-苯甲醛的制备将四(三苯基膦)钯(0)(0.09g，0.08mmol)和碳酸钾(0.33g，2.4mmol)加到2-溴噻唑(0.26g，1.6mmol)和4-甲酰基苯基硼酸(0.48g，3.2mmol)在甲苯(16mL)中的溶液中，回流搅拌所得溶液16小时。将该反应物冷却至室温，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离出有机层，用盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用柱色谱法在硅胶上纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到4-(2-噻唑基)-苯甲醛(45mg，15％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，1H，J＝3.0Hz)，7.90(d，1H，J＝3.0Hz)，7.97(d，2H，J＝7.8Hz)，8.1 5(d，2H，J＝7.2Hz)，1 0.07(s，1H(CHO))。
采用一般流程B将NaBH(OAc)3(77mg，0.36mmol)加到4-(2-噻唑基)-苯甲醛(45mg，0.24mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(81mg，0.21mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物16小时。采用径向色谱法在硅’胶上纯化所得粗物质(MeOH/NH4OH/CH2Cl2，1∶1∶98)，得到所需的胺(34mg，28％)，为片状白色固体本。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，10H)，1.97(m，2H)，2.25(m，1H)，2.75(m，2H)，3.84(d，1H，J＝15.0Hz)，4.03(d，1H，J＝15.0Hz)，4.32(m，1H)，4.68(s，2H)，7.02(m，1H)，7.10(t，1H，J＝7.2Hz)，7.18(t，1H，J＝7.2Hz)，7.27(m，4H)，7.58(d，2H，J＝7.8Hz)，7.60(m，2H)，7.78(d，1 H，J＝3.0Hz)，8.45(d，1H，J＝3.5Hz)。
采用一般流程D将上面获得的固体(34mg)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9757(34mg)。1H NMR(D2O)δ1.86(br m，1H)，2.23(m，2H)，2.43(brm，1H)，3.03(br m，2H)，3.70(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，4.42(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77(m，1H)，7.21(d，2H，J＝12.6Hz)，7.22(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)，7.45(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.66(d，1H，J＝3.3Hz)，7.83(d，1H，J＝3.6Hz)，7.94(t，1H，J＝6.9Hz)，8.40(d，1H，J＝7.5Hz)，8.78(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.07，27.85，50.29，56.73，63.57，113.70(2C)，121.82，126.19，126.58(4C)，130.42，131.10(2C)，139.75(2C)，140.01，140.13(2C)，141.08，148.36(2C)，150.78，151.54.ES-MSm/z452(M+H)。C27H25N5S·3.0HBr·2.0H2O的分析值C，44.21；H，4.41；N，9.55；Br，33.04。实际值C，44.26；H，4.37；N，9.29；Br，33.04。
实施例92 AMD9595(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(苯并噻唑-2-基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备4-(苯并噻唑-2-基)-苄醇的制备
用10分钟将DIBAL-H(20mL在THF中的1.0M溶液，20mmol)加到0℃的甲基-4-(苯并噻唑-2-基)-苯甲酸酯(根据A.Brembilla，D.Roizard和P.Lochonsynth.Commun.1990，20，3379制得)(1.08g，4mmol)的在THF(20mL)中的溶液中。在0℃搅拌所得溶液2小时，然后加入酒石酸钠钾的饱和水溶液，快速搅拌该双相混合物60分钟。分离出各相，用醚抽提该水层(3×20mL)。干燥合并的有机部分(硫酸钠)，浓缩，采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(10∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到标题化合物(0.69g，75％)。1H NMR(CD3OD)δ4.69(s，2H)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.53(m，3H)，7.99(m，1H)，8.06(m，3H)。
采用一般流程C将甲磺酰氯(0.092mL，1.2mmol)和三乙胺(0.210mL，1.5mmol)加到4-(苯并噻唑-2-基)-苄醇(227mg，1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，接着在室温搅拌所得混合物30分钟。收集获得的甲磺酸盐，为细微的白色粉末，在下一步反应中可使用而勿需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)δ3.06(s，3H)，5.28(s，2H)，7.38(t，1H，J＝6.2Hz)，7.49(t，1H，J＝6.2Hz)，7.52(d，2H，J＝7.1Hz)，7.90(d，1H，J＝6.2Hz)，8.05(d，1H，J＝6.2Hz)，8.1 1(d，2H，J＝7.1Hz)。
采用烷基化的一般流程将上面获得的甲磺酸盐(1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.093mL，1.2mmol)。碘化钾(13mg，0.10mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(400mg，1.1mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液在70℃搅拌3小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(10∶1的CH2Cl2/MeOH)，得到烷基化的产物(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(苯并噻唑-2-基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(354mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63(s，9H)，2.06(m，3H)，2.25(m，1H)，2.75(m，2H)，3.81(d，1H，J＝16.1Hz)，4.02(d，1H，J＝16.1Hz)，4.34(dd，1H，J＝8.3，6.8Hz)，4.65(d，1H，J＝13.2Hz)，4.69(d，1H，J＝13.2Hz)，7.03(m，1H)，7.09-7.11(m，2H)，7.30(m，4H)，7.46(t，1H，J＝8.1Hz)，7.62(t，2H，J＝6.1Hz)，7.69(d，1H，J＝6.1Hz)，7.85(d，1H，J＝6.1Hz)，8.00(d，1H，J＝6.1Hz)，8.44(d，1H，J＝4.8Hz)。
采用一般流程D在除去N-叔丁氧基羰基保护基团的同时，将上面获得的物质(80mg)转化成氢溴酸盐，得到白色结晶固体AMD9595(14mg)。1H NMR(D2O).δ1.85(m，1H)，2.18(m，2H)，2.41(m，1H)，3.08(m，2H)，3.48(m，1H)，3.54(dd，1H，J＝14.1，7.2Hz)，3.71(d，1H，J＝11.7Hz)，4.40(d，1H，J＝15.9Hz)，4.60(d，1H，J＝15.9Hz)，7.00(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，7.11(d，2H，J＝7.8Hz)，7.41(m，4H)，7.50(d，J＝7.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.2Hz)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97(m，2H)，8.43(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(D2O)δ20.46，21.08，26.83，51.44，56.69，62.35，113.56(2C)，121.81，122.57，126.26，126.44，126.94，130.27，130.61，139.73，140.02，148.43，151.69，151.44，158.83.ES-MSm/z501(M+H)；(C31H27N5S×3 HBr×3H2O)的分析值C，46.63；H，4.54；N，8.77；Br 30.02。实际值C，46.88；H，4.46；N，8.66；Br，29.84。
实施例93 AMD9615[4-(苯并唑-2-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备4-(苯并唑-2-基)-苄醇的制备将2-硝基苯酚(0.50g，3.6mmol)和4-氯羰基苯甲酸甲酯(0.79g，4.0mmol)在THF(4.5mL)和吡啶(0.9mL)中的溶液在室温搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠(10mL)和EtOAc(15mL)稀释所得的反应物，分离出各相，用EtOAc抽提所得水相(2×10mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，过滤，减压下浓缩，得到(2-硝基苯基)-对苯二甲酸二酯，为黄色固体(1.03g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.40(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(t，1H，J＝7.8Hz)，7.74(t，1H，J＝7.2Hz)，8.18(d，1H，J＝7.2Hz)，8.19(d，2H，J＝7.8Hz)，8.27(d，2H，J＝7.8Hz)。
将铁粉(＜5μm目，0.51g，9.0mmol)加到(2-硝基苯基)-对苯二甲酸二酯(1.02g，3.3mmol)在冰醋酸(11mL)中的溶液中，然后回流搅拌所得混合物1.5小时。冷却该混合物，室温搅拌2小时，然后减压下浓缩。使所得残留物在饱和的碳酸氢钠(25mL)和乙酸乙酯(25mL)中分配，分离出各相，用饱和的碳酸氢钠(25mL)洗涤有机层。干燥有机抽提物(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到(2-羟基苯基)-对苯二甲酸甲酯(0.37g，44％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，6.95(t，1H，J＝7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，8.18(d，2H，J＝7.8Hz)。
将(2-羟基苯基)-对苯二甲酸甲酯(0.35g，1.3mmol)在多磷酸(～5mL)在的溶液加热回流3小时。将所得溶液冷却至0℃，加入水(100mL)和固体碳酸钾，直到其pH为7-9。用乙酸乙酯抽提所得残留物，干燥有机抽提物(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到环化的4-(苯并唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.15g，45％)，为米色粉末。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.40(m，2H)，7.61(m，1H)，7.81(m，1H)，8.20(d，2H，J＝7.8Hz)，8.34(d，2H，J＝7.8Hz)。
将DIBAL-H(4.0mL，在THF中的1.0M溶液，4.0mmol)加到4-(苯并唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.20g，0.8mmol)在THF(8mL)中的溶液中。使该反应物温热至室温，搅拌1小时，然后用饱和的酒石酸钠钾溶液(15mL)中止反应。剧烈搅拌所得的双相混合物1小时。分离出各相，干燥有机层(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到标题的醇(0.16g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.80(t，1H(OH))，4.82(d，2H，J＝6.0Hz)，7.36(m，2H)，7.55(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(m，1H)，7.78(m，1H)，8.26(d，2H，J＝8.4Hz)。
采用一般流程C将甲磺酰氯(75μL，1.0mmol)加到4-(苯并唑-2-基)-苄醇(0.16g，0.7mmol)和三乙胺(0.15mL，1.1mmol)在THF(7mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物0.5小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)中止该反应，用CH2Cl2抽提水相(3×10mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到甲磺酸盐(0.20g，93％)，为淡黄色结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ3.00(s，3H)，5.33(s，2H)，7.38(m，2H)，7.60(m，3H)，7.78(m，1H)，8.32(d，2H，J＝7.8Hz)。
采用烷基化的一般流程使上面获得的甲磺酸盐(0.20g，0.66mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，1.0mmol)和碘化钾(6mg，30μmol)在CH3CN(7mL)中与(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.27g，0.72mmol)在60℃反应4小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗产物(4％MeOH/CH2Cl2)，得到N烷基化的产物(0.23g，59％)，为片状白色固体。1HNMR(CDCl3)δ1.74(s，10H)，2.01(m，2H)，2.26(m，1H)，2.74(m，2H)，3.87(d，1H，J＝15Hz)，4.08(d，1H，J＝15Hz)，4.35(m，1H)，4.70(s，2H)，7.00-7.20(m，3H)，7.30-7.40(m，5H)，7.55-7.65(m，3H)，7.68(m，1H)，7.87(d，2H，J＝7.8Hz)，8.42(d，1H，J＝3.5Hz)。
采用一般流程D将上面获得的物质(90mg)转化成氢溴酸盐，得到浅褐色固体AMD9615(0.10g)。1H NMR(D2O)δ1.86(br m，1H)，2.08(m，2H)，2.34(br m，1H)，3.00(br m，2H)，3.04(d，1H)，3.50(d，1H，J＝12.3Hz)，4.30(d，1H，J＝16.2Hz)，4.52(d，1H，J＝16.2Hz)，4.66(m，1H)，6.91(br d，2H，J＝7.2Hz)，6.95(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(br s，2H)，7.32(s，2H)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，7.49(brm，2H)，7.98(t，1H，J＝6.8Hz)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.32，21.00，27.87，50.20，55.90，63.25，111.25，113.57(2C)，119.04，124.64，125.47，126.12(2C)，126.26(2C)，126.99(2C)，130.29(2C)，139.68(2C)，139.87，140.26，141.00，148.49(2C)，149.88，150.63，151.29，162.00.ES-MSm/z486(M+H)。C31H27N5O·2.1HBr·0.9H2O的分析值C，55.18；H，4.62；N，10.38；Br，25.28。实际值C，55.18；H，4.65；N，10.39；Br，25.28。
实施例94 AMD9716[4-(1H-咪唑-2-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备[(N-磺酸二甲基酰胺基)-咪唑-2-基]-苄醇的制备将正丁基锂(3.2mL，在THF中的2.42M溶液)加到咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(1.03g，5.9mmol)在-78℃的THF(5.9mL)中的溶液中，然后在-78℃搅拌所得溶液15分钟。将氯化锌(0.80g，5.9mmol)在THF(4.4mL)中的-78℃溶液加到此混合物中，将所得反应物温热至室温，并搅拌0.5小时。将四(三苯基膦)钯(0)(0.27g，0.2mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(0.85g，3.9mmol)在THF(2.6mL)中的溶液以及氯化锌(1.6g，11.8mmol)加到所得混合物中，然后加热回流所得反应物6小时。用饱和的NH4Cl(50mL)中止反应，分离出各层，用盐水洗涤有机层(1×30mL)，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，得到[(N-磺酸二甲基酰胺基)-咪唑-2-基]-苯甲酸甲酯(0.56g，47％)，为褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，6H)，3.95(s，3H)，7.14(s，1H)，7.48(s，1H)，7.79(d，1H，J＝7.8Hz)，8.12(d，1H，J＝7.8Hz)。
将DIBAL-H(9.1mL，在THF中的1.0M溶液)加到[(N-磺酸二甲基酰胺基)-咪唑-2-基]-苯甲酸甲酯(0.56g，1.8mmol)在-78℃的THF(18mL)中的溶液中。使该反应物温热到室温，搅拌1小时，然后加入饱和的酒石酸钠钾(25mL)中止反应。剧烈搅拌所得的双相混合物1小时，分离出各相，干燥有机层(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到甲基[(N-磺酸二甲基酰胺基)-咪唑-2-基]-苄醇(0.39g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ2.49(s，6H)，4.72(s，2H)，7.10(s，1H)，7.36(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45(s，1H)，7.61(d，2H，J＝7.2Hz)。
采用一般流程C将甲磺酰氯(0.15mL，1.9mmol)加到上面获得的醇(0.39g，1.4mmol)和三乙胺(0.30mL，2.1mmol)在THF(14mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得混合物1小时。所得甲磺酸盐(0.50g)勿需进一步纯化即可在下一步反应中使用。1H NMR(CDCl3)δ2.54(s，6H)，3.00(s，3H)，3.68(s，2H)，7.13(s，1H)，7.46(s，1H)，7.48(d，2H，J＝7.8Hz)，7.75(d，2H，J＝7.8Hz)。
采用烷基化的一般流程使上面获得的甲磺酸盐(0.29g，0.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)和碘化钾(10mg，10μmol)在CH3CN(9mL)中与(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.31g，0.8mmol)在60℃反应16小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(6％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的胺(0.25g，48％)，为片状白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.72(s，10H)，1.93(m，2H)，2.13(m，1H)，2.27(s，6H)，2.74(m，2H)，3.90(d，1H，J＝15Hz)，4.25(d，1H，J＝15Hz)，4.26(m，1H)，4.55(d，1H，J＝15Hz)，4.65(d，1H，J＝15Hz)，7.00(m，2H)，7.26(m，4H)，7.44(m，4H)，7.66(m，1H)，7.75(m，1H)，8.44(d，1H，J＝3.5Hz)。
将上面获得的被保护的咪唑基-胺(0.25g，0.5mmol)在2M HCl(4mL)中的溶液加热回流16小时。用15％NaOH水溶液(20mL)稀释所得混合物，然后用CH2Cl2(2×20mL)抽提。分离出有机层，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩，采用柱色谱法在硅胶上进行纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需的胺(0.10g，60％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.60(m，1H)，1.85(m，2H)，2.1 3(m，1H)，2.74(m，2H)，3.52(d，1H，J＝13.5Hz)，3.62(d，1H，J＝13.5Hz)，3.88(d，1H，J＝16.5Hz)，4.00(m，1H)，4.06(d，1H，J＝16.5Hz)，7.02(s，2H)，7.15-7.25(m，5H)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.57(m，2H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，8.63(d，1H，J＝4.2Hz)。
采用一般流程D将上述获得的固体(100mg)转化成氢溴酸盐，得到白色固体AMD9716(0.125 g)。1H NMR(D2O)δ1.87(br m，1H)，2.26(m，2H)，2.47(brm，1H)，3.05(br m，2H)，3.87(d，1H，J＝12.6Hz)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.64(d，1H，J＝16.2Hz)，4.75(m，1H)，7.25(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.37(s，4H)，7.42(s，2H)，7.47(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.95(t，1H，J＝8.4Hz)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，8.80(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ28.72，29.38，36.15，58.51，65.13，71.86，122.09(2C)，128.20(2C)，130.21，134.22(2C)，134.43(3C)，138.98，139.62(2C)，148.16(2C)，149.34(2C)，156.51(2C)，159.04，159.98.ES-MSm/z435(M+H)。C27H26N6·3.2HBr·1.4H2O的分析值C，45.61；H，4.74；N，11.34；Br，34.64。实际值C，45.61；H，4.81；N，11.37；Br，34.65。
实施例95 AMD9841将(2′-氨基甲基-联苯基-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备采用烷基化的一般流程将N，N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.72mmol)加到(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(0.194g，0.51mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中，接着加入4′-溴甲基-2-氰基联苯(0.303g，1.11mmol)，将所得混合物加热到60℃25小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(10∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，接着采用径向色谱法在硅胶上进行纯化(2mm平板，100∶1∶1的CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到棕褐色泡沫(79mg)。
将上面获得的中间物(79mg，0.14mmol)溶解在装在Parr氢化瓶中的NH3饱和的甲醇(3mL)中。用MeOH清洗阮内镍(50mg)(3次)，然后将其加到到含有腈的氢化瓶中，在50psi的压力下使该混合物氢化24小时。用Celite过滤所得混合物，用甲醇洗涤滤片。减压下浓缩洗脱液。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(1mm平板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)，得到36mg(54％)的标题化合物的游离碱，为白色泡沫。
采用一般流程D将上述白色泡沫(36mg)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9841(35mg)。1H NMR(D2O)δ1.87-2.00(m，1H)，2.22-2.39(m，2H)，2.45-2.51(m，1H)，3.06-3.09(m，2H)，3.84-3.96(m，4H)，4.53(d，1H，J＝16.5Hz)，4.70(d，1H，J＝16.5Hz)，4.78-4.85(m，1H，与HOD重叠)，6.26(d，1H，J＝7.2Hz)，6.96(d，2H，J＝7.8Hz)，7.3 1(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34-7.43(m，3H)，7.51-7.55(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.96(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，8.79(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.50，21.00，27.90，40.58，50.45，56.75，63.43，113.93，126.12，126.78，128.91，128.99，129.14，129.36，130.05，130.55，130.57，131.06，135.97，139.48，139.71，141.05，141.20，148.30，150.94，152.15；ES-MSm/z474(M+H).。C31H31N5·3.0HBr·2.2 H2O的分析值C，49.25；H，5.12；N，9.26；Br，31.71。实际值C，49.31；H，5.21；N，9.13；Br，31.62。
实施例96
AMD9785(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2′-甲氧基-联苯基-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备2′-甲氧基-联苯基-4-羧醛的制备 将2M的碳酸钠溶液(1.6mL)和Pd(PPh3)4(63mg，0.055mmol)加到搅拌着的4-溴苯甲醛(218mg，1.18mmol)和2-甲氧基苯硼酸(188mg，1.24mmol)在DME/THF(5mL，4∶1)中的去气体溶液中(degassed solution)。用氩气吹拂该反应混合物，并使该混合物维持在氩气下，同时在85℃过夜加热。然后冷却该混合物，用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释。用EtOAc洗涤所得水层(2×10mL)，干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，过滤，浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的油状物(己烷/Et2O，80∶20)，得到标题化合物(230mg，92％)，为纯净的油状物。1H NMR(CDCl3)δ3.84(s，3H)，7.01-7.09(m，2H)，7.33-7.39(m，2H)，7.71(d，2H，J＝6Hz)，7.93(d，2H，J＝6Hz)，10.05(s，1H)。
采用一般流程B将NaBH(OAc)3(83mg，0.39mmol)加到搅拌着的(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(95mg，0.25mmol)和2′-甲氧基-联苯基-4-羧醛(55mg，0.26mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后在室温过夜搅拌所得混合物。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得粗物质(1mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到所需的胺(75mg，52％)，为纯净的油状物。
采用一般流程D在除去N-叔丁氧基羰基保护基团的同时，将上面获得的油状物(34mg，0.059mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9785(25mg，63％)。1H NMR(D2O)δ1.89-1.94(m，1H)，2.20-2.27(m，2H)，2.31-2.44(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.68(s，3H)，3.76(d，1H，J＝12.3Hz)，3.84(d，1H，J＝12.3Hz)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.89(m，1H，与HOD重叠)，6.36(d，1H，J＝7.5Hz)，6.96(t，1H，J＝7.5Hz)，7.02-7.05(m，3H)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.1，7.8Hz)，7.44(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.56(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ19.71，20.15，27.08，49.63，55.13，55.91，62.54，11 1.67，113.02，120.58，125.29，125.91，128.68，129.09，129.32，129.76，130.34，134.47，137.26，138.86，140.17，147.45，150.22，151.23，155.17.ES-MSm/z475(M+H)。C31H30N4O·2.1HBr·1.3H2O的分析值C，55.74；H，5.24；N，8.39；Br，25.12。实际值C，55.67；H，5.26；N，8.27；Br.25.30。
实施例97 AMD9791(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-唑-5-基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备4-(唑-5-基)-苯甲醛的制备将活性MnO2(1.01g，11.6mmol)加到搅拌着的4-(唑-5-基)苄醇(根据Tanaka，A.；Terasawa，T.；Hagihara，H.；Sakuma，Y.；Ishibe，N.；Sawada，M.；Takasugi，H.；Tanaka，H.J.Med.Chem.1998，41，2390-2410制得)(0.23g，1.31mmol)在CH2CL2/MeOH(20∶1，10.5mL)中的溶液中，在室温搅拌所得混合物过夜。然后用CH2Cl2(10mL)稀释该反应物，然后用Celite过滤，用CHCl3洗涤。浓缩所得滤液，得到粗的醛，为米色固体(0.164g)，在下一步反应中勿需进一步纯化即可使用该醛。1H NMR(CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.82(d，2H，J＝9Hz)，7.95(d，2H，J＝9Hz)，7.99(s，1H)，10.02(s，1H)。
采用一般流程B将NaBH(OAc)3(107mg，0.50mmol)加到搅拌着的(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(1 33mg，0.35mmol)和4-(唑-5-基)苯甲醛(80mg，0.45mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后室温过夜搅拌所得混合物。将所得的粗的油状物溶解在CH2Cl2/TFA(1∶1，2mL)中，搅拌所得混合物2小时。然后浓缩该反应物，用CH2Cl2(30mL)和1N NaOH(30mL)稀释。用CH2Cl2洗涤水层(2×10mL)，干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，过滤，浓缩。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗泡沫(2mm平板，50∶1∶1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到游离胺(50mg，在2步中共为33％)，为黄色泡沫。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(50mg，0.11mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到黄色固体AMD9791(70mg，87％)。1H NMR(D2O)δ1.86-1.90(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，2.38-2.43(m，1H)，2.99-3.02(m，2H)，3.60(d，1H，J＝12.3Hz)，3.76(d，1H，J＝12.3Hz)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.12-7.19(m，5H)，7.23(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.43(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.16(s，1H)，8.37(d，1H，J＝7.2Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.01，27.83，50.22，56.66，63.41，113.62，120.71，124.26，126.12，126.36，126.78，130.44，130.76，137.01，139.68，140.96，148.27，150.79，151.60，152.13.ES-MSm/z436(M+H)。C27H25N5O·2.8HBr·1.9H2O的分析值C，46.57；H，4.57；N，10.6；Br，32.13。实际值C，46.56；H，4.61；N，9.73；Br，32.14。
实施例98 AMD9792(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-(4-噻吩-2-基-苄基)-胺(氢溴酸盐)的制备4-噻吩-2-基苯甲醛的制备
将2M Na2CO3溶液(3.0mL)和Pd(PPh3)4(110mg，0.095mmol)加到搅拌着的4-溴苯甲醛(371mg，2.00mmol)和噻吩-2-硼酸(287mg，2.24mmol)在DME/THF(5mL，4∶1)的无气体溶液中。用氩气吹拂该反应混合物，并将其维持在氩气下，同时在85℃加热2天。然后将该混合物冷却，用EtOAc(35mL)和水(30mL)稀释。用EtOAc洗涤水层(2×10mL)，干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，过滤，浓缩。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的油状物(己烷/EtOAc，4∶1)，得到标题化合物(293mg，78％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.14(dd，1H，J＝5.1，3.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝5.1，0.9Hz)，7.46(dd，1H，J＝3.6，0.9Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，10.00(s，1H)。
采用一般流程B将NaBH(OAc)3(160mg，0.75mmol)加到搅拌着的(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(144mg，0.52mmol)和4-噻吩-2-基-苯甲醛(100mg，0.53mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，然后在室温过夜搅拌所得混合物。采用径向色谱法在硅胶上纯化所得的粗物质(2mm平板，50∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到所需的胺(133mg，57％)，为黄色泡沫。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(115mg，0.26mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到黄色固体AMD9792(134mg，82％)。1H NMR(D2O)δ1.73-1.77(m，1H)，2.00-2.11(m，2H)，2.24-2.28(m，1H)，2.84-2.88(m，2H)，3.12(d，1H，J＝12.3Hz)，3.45(d，1H，J＝12.3Hz)，4.20(d，1H，J＝16.5Hz)，4.37(d，1H，J＝16.5Hz)，4.46(dd，1H，J＝10.2，6Hz)，6.85(d，2H，J＝8.1Hz)，6.90-6.97(m，4H)，7.17(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.37(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.84(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz)，8.66(d，1H，J＝4.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.39，20.85，27.77，50.08，56.18，63.03，113.58，124.19，125.34，126.05，126.12，126.63，128.72，130.36，130.67，133.71，135.22，139.52，140.76，142.84，148.28，150.66，151.42. ES-MSm/z451(M+H)。C28H26N4S·2.0HBr·0.9H2O的分析值C，53.50；H，4.78；N，8.91；Br，25.42。实际值C，53.65；H，4.98；N，8.66；Br，25.32。
实施例99 AMD9778(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备将4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲醛〔根据Bold，G.；Fassler，A.；Capraro，H.-G.；Cozens，R.；Klimkait，T.；Lazdins，J.；Mestan，J.；Poncioni，B.；Rosel，J.；Stover，D.；Tintelnot-Blomley，M.；Acemoglu，F.；Beck，W.；Boss，E.；Eschbach，M.；Hurlimann，T.；Masso，E.；Roussel，S.；Ucci-Stoll，K.；Wyss，D.；Lang，M.J.Med.Chem.1998，41，3387-3401所述制得〕(220mg，1.17mmol)加到搅拌着的8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(170mg，1.15mmol)在无水MeOH(10mL)中的溶液中，室温搅拌该溶液1.5小时。经过这段时间之后，初始为黄色-橙色的悬浮液变为暗橙色的均匀的溶液。真空浓缩此混合物，采用1H NMR进行分析，将其再溶解在MeOH(10mL)中。将NaBH4(85mg，2.25mmol)加到此溶液中，搅拌所得混合物1小时。真空浓缩该反应物，用CH2Cl2(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释，用CH2Cl2(2×10mL)洗涤水相，用Na2SO4干燥合并的有机抽提物，过滤，浓缩，得到橙色-褐色油状物(422mg)，此产物勿需纯化即可在下一步反应中使用。
采用烷基化的一般流程将N，N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.32mmol)、KI(24mg，0.14mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并咪唑(165mg，0.62mmol)加到搅拌着的上面获得的仲胺(205mg，0.64mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中。在60℃搅拌所得混合物3小时。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得褐色油状物(CH2Cl2/MeOH，98∶2，然后96∶4)，接着采用径向色谱法在硅胶上进行纯化(1mm平板，CH2Cl2/MeOH，98∶2)得到所需的烷基化的胺(44mg，在2个步骤中共为43％)，为褐色泡沫。
采用一般流程D在除去N-叔丁氧基羰基保护基团的同时，将上面获得的泡沫(44mg，0.08mmol)转化成氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到浅褐色固体AMD9778(45mg，87％)。1H NMR(D2O)δ1.89-1.94(m，1H)，2.19-2.27(m，2H)，2.43-2.47(m，1H)，3.03-3.05(m，2H)，3.72(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，4.35(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.61(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79-4.89(m，1H，与HOD重叠)，7.15(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，21.07，27.86，40.01，50.30，56.78，63.54，113.67，125.64，126.18，126.32，126.42，130.42，130.91，139.31，139.75，141.04，148.33，150.77，151.62，163.70.ES-MSm/z451(M+H)。C26H26N8·2.1HBr·1.5H2O的分析值C，48.23；H，4.84；N，17.31；Br，25.92。实际值C，48.49；H，4.72；N，17.05；Br，25.63。
实施例100 AMD9715(1H-苯并咪唑-2-基甲基-[4-(5-苯基唑-2-基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备甲基-N-(2-氧基-2-苯乙基)-对苯二甲酸酯的制备用10分钟将甲基-4-氯羰基-苯甲酸酯(594mg，3.0mmol)滴加到到2-氨基乙氧基苯某酮(516mg，3.0mmol)和三乙胺(0.84mL，6mmol)在0℃的CH2Cl2(20mL)中的溶液中。然后使该溶液温热至室温，并搅拌90分钟。用饱和的NH4Cl水溶液(20mL)洗涤该溶液，用CH2Cl2抽提所得水层(2×20mL)。干燥合并的有机抽提物(硫酸钠)，过滤，真空浓缩，得到所需的甲基-N-(2-氧基-2-苯乙基)-对苯二甲酸酯，为淡黄色晶体(835mg，94％)。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，4.97(d，2H，J＝5.4Hz)，7.35(br s，1H)，7.50(m，2H)，7.53(m，1H)，7.92(d，2H，J＝6.6Hz)，8.04(d，2H，J＝6.6Hz)，8.11(d，2H，J＝6.9Hz)。
甲基-4-(5-苯基唑-2-基)-苯甲酸酯的制备(如.Wipf，P.，Miller，C.P.J.Org.Chem.1993，58，3604所述)将碘(480mg，1.9mmol)加到三苯基膦(524mg，2.0mmol)和三乙胺(0.56mL，4.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中，然后搅拌所得混合物15分钟。将甲基-N-(2-氧基-2-苯乙基)-对苯二甲酸酯(297mg，1.0mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加入，然后在室温过夜搅拌所得混合物。用5％硫代硫酸钠水溶液(1×15mL)和饱和的碳酸氢钠(1×15mL)洗涤所得有机相，然后将其干燥(硫酸钠)，过滤，真空浓缩。采用柱色谱法在硅胶上浓缩所得的油状残留物(1∶1的己烷/EtOAc)，得到所需的产物，即甲基-4-(5-苯基唑-2-基)-苯甲酸酯，为黄色油状物(69mg，24％)。1H NMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，7.20(m，1H)，7.23(t，1H，J＝6.3Hz)，7.41(s，1H)，7.64(m，2H)，8.04(m，4H).ES-MSm/z280(M+H)。
将DIBAL-H(1mL在CH2Cl2中的1.0M溶液，1.0mmol)加到甲基-4-(5-苯基唑-2-基)-苯甲酸酯(56mg，0.19mmol)在-78℃的CH2Cl2(8mL)中的溶液中，然后在-78℃搅拌所得溶液90分钟。将饱和的酒石酸钠钾水溶液(5mL)加到该反应物中，使所得混合物温热至室温。快速搅拌所得的双相混合物60分钟，分离出各层，用CH2Cl2抽提水层(2×10mL)。干燥合并的有机部分(硫酸钠)，过滤，真空中浓缩，得到所需的醇，即2-(4-羟甲基苯基)-5-苯基唑，为淡黄色油状物(46mg，96％)。1H NMR(CDCl3)δ3.41(t，1H(OH)，J＝7.0Hz)，4.77(d，2H，J＝7.0Hz)，7.33(m，1H)，7.45(m，5H)，7.72(d，2H，J＝6.4Hz)，8.08(d，2H，J＝8.1Hz)。
采用一般流程C将甲磺酰氯(0.05mL，0.65mmol)加到上面获得的醇(123mg，0.5mmol)和三乙胺(0.105mL，0.75mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中，然后在室温搅拌所得的混合物10分钟。获得所需的粗的2-(4-(甲磺酸基甲基苯基))-5-苯基唑，为淡黄色油状物，此油状物勿需进一步纯化而直接在下一步反应中使用。
采用烷基化的一般流程将N，N-二异丙基乙胺(0.145mL，0.8mmol)和碘化钾(8mg，0.05mmol)加到上面获得的甲磺酸盐(0.5mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(264mg，0.7mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液中，然后将所得混合物加热至60℃过夜。采用柱色谱法在硅胶上纯化所得的粗残留物(CH2Cl2/MeOH，95∶5)，得到所需的叔胺(1H-1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(5-苯基唑-2-基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺，为淡黄色泡沫(209mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63(s，9H)，2.01(m，2H)，2.26(m，1H)，2.69-2.82(m，3H)，3.83(d，1H，J＝16.1Hz)，4.05(d，1H，J＝16.1Hz)，4.32(m，1H)，4.69(s，2H)，7.12(m，1H)，7.15-7.20(m，3H)，7.33-7.46(m，6H)，7.58-7.73(m，6H)，8.44(d，1H，J＝4.9Hz).ES-MS m/z 612(M+H)。
采用一般流程D将上面获得的泡沫(31mg，0.05mmol)转化氢溴酸盐，接着在甲醇/醚中重沉淀中间物固体，得到白色固体AMD9715(28mg)。1H NMR(D2O)δ1.93(m，1H)，2.07(m，2H)，2.40(m，1H)，3.05(m，2H)，3.37(m，1H)，3.56(m，1H)，4.35(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77(m，1H)，7.04(m，4H)，7.30-7.37(m，6H)，7.49(t，2H，J＝7.2Hz)，7.64(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝7.8，5.4Hz)，8.44(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ21.93，22.13，29.24，50.89，57.87，63.37，115.13(2C)，124.32，125.65(2C)，127.33，127.43(2C)，127.83(2C)，128.11，130.40，130.60(2C)，132.33(2C)，133.04，140.22，141.84，144.99，147.24，149.33，153.14，154.87.ES-MSm/z512(M+H)。C33H29N5O·2.8HBr·2H2O的分析值C，51.20；H，4.66；N，9.05；Br，28.90。实际值C，51.16；H，4.59；N，8.87；Br，28.76。
实施例101在FLIPR(分子装置)上测得的趋化因子诱导的Ca流的抑制试剂加样染料将Fluo-3，AM(分子探针F-1241)溶于无水DMSO中，分成等份冰冻储藏。为了提高染料在加样介质中的溶解度，临使用前在Fluo-3储藏溶液中即刻加入10％(w/v)复合酸(pluronic acid)(Molecular Probes F-127)。
流动缓冲液HBSS+20mM Hepes缓冲液+0.2％BSA，pH7.4。HBSS 10x[(w/o酚红和碳酸氢钠(Gibco 14 065-049)]；Hepes缓冲液1M(Gibco15 630-056)，BSA(SigmaA3675)。真空过滤该流动缓冲液，冷藏最多5日。在实验中使用前，在水浴中将缓冲液在37℃温热。
拮抗剂用流动缓冲液稀释测试化合物，并加到黑色微量滴定板的4个孔中(每种化合物平行测量4次)。使用了下列对照孔100％响应对照(无抑制)，加入流动缓冲液；100％抑制对照以诱导Ca流所需的浓度的5倍加入趋化因子。
激动剂(趋化因子)板的制备用流动缓冲液将趋化因子稀释到比刺激细胞所需的浓度高4倍的浓度(即对于SDF-1α，2.5nM)。在未处理的96-孔Sero孔化合物平板(International Medical，Sterilincode 611F96)中加入趋化因子。在阴性对照孔(基线监测)中，加入流动缓冲液而不是趋化因子。作为检查染料负荷效率的阳性对照，还加入了20μM毛地黄皂苷(最终浓度)。在FLIPR(37℃)中培育激动剂平板15-30分钟。
用于测量SUP-T1细胞中SDF-1α诱导的Ca流抑制的细胞负荷方案在室温(RT)下离心SUP-T1细胞，重新悬浮在负荷培养液(RPMI-1640，含有2％FBS和4μM Fluo-3，AM)中。室温培育细胞45分钟，然后用流动缓冲液洗涤2次，然后在流动缓冲液中室温下培育10分钟。离心细胞，以3×106细胞/毫升的密度重新悬浮在流动缓冲液中。在各黑色微量滴定板(Costar 3603)孔中加入100微升等份的细胞悬液(3×105细胞)，各孔已含有50微升测试化合物的溶液(浓度是所需最终化合物浓度的3倍)。然后室温下缓慢离心微量滴定板。用显微镜确认细胞均匀铺展在微量滴定板孔的底部，测试前在FLIPR(37℃)中培育微量滴定板10分钟。
在FLIPR上作为时间的函数的荧光测量值调节FLIPR设定值(照相机曝光时间和激光功率)，获得在8,000-10,000单位之间的最初荧光值。监测20秒基线后，通过具有黑色滴管头的自动化移液管，加入激动剂(趋化因子)(50微升)。在微量滴定板的所有孔中每隔2秒(开始的2分钟)，然后每隔6秒(另2分钟)同时测量荧光。用FLIPR软件计算每组4个相同孔(1个测试样品)中的平均Ca流。
采用上述方法，测得本发明的化合物对SUP-T1细胞中SDF-1α诱导的Ca-流的抑制在5μg/mL的固定浓度下在0-100％之间。
实施例102
在MT-4细胞中抑制HIV-1(NL4.3)复制的试验如前所述(Bridger等人，J.Med.Chem.1999，42，3971-3981；De Clercq等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，5286-5290；De Clercq等人，Antimicrob.AgentsChemother.1994，38，668-674；Bridger等人，J.Med.Chem.1995，38，366-378)进行HIV-1 NL4.3(或IIIB)复制的抑制试验。平行进行抗HIV活性和细胞毒性测量。它们基于在不同浓度的测试化合物存在下，已感染HIV的MT-4细胞的存活率。MT-4细胞增殖5日后，用基于四唑()的显色溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化(MTT)法在96-孔微量滴定板中定量测定存活细胞的数量。在所有这些试验中，病毒输入(病毒感染复数，MO1)是0.01，或者是50％细胞培养感染剂量(CCID50)的100倍。EC50定义为保护50％病毒感染的细胞不受病毒使细胞致病所需的浓度。
在测试本发明的化合物对MT-4细胞中HIV-1 NL4.3或IIIB复制的抑制情况时，结果发现它们的抑制EC50为0.002-20.0μg/ml。
以与前述类似的方式还制备了式1的下述化合物(4-氨基甲基-吡啶-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(3-氨基甲基-吡啶-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺1-(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烷酮(ethanone)1-(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烷酮3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯磺胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯磺胺N-(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-羟基1胺N-(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-羟基1胺N-(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-O-甲基-羟基1胺N-(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-O-甲基-羟基1胺(4-氨基甲基-2-甲氧基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-甲氧基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲酰胺N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲酰胺N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-羟基1胺(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，6-bis-氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(3-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(2-氨基甲基-6-甲氧基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺N-(3-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-羟基1胺N-(3-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-O-甲基-羟基1胺[2-氨基甲基-4-(1H-咪唑-2-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-唑-2-基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-呋喃-2-基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(四氢-呋喃-2-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-噻唑-2-基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(1H-四唑-5-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺[2-氨基甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苄基]-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-吡啶-2-基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-哌啶-2-基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(2-氨基甲基-5-甲氧基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-5-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲醇(4-氨基甲基-6-甲氧基甲基-吡啶-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4，6-bis-氨基甲基-吡啶-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-烯丙基氨基甲基-2-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-烯丙基氨基甲基-4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-环丙基氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-环丙基氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-5-氯-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-5-溴-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-5-硝基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺4-氨基甲基-3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄腈(5-氨基-2-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-5-三氟甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-氟-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-氯-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-溴-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-硝基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄腈(4-氨基-2-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-三氟甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-氟-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-氯-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-溴-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-硝基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄腈(2-氨基-4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-2-三氟甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-噻吩-2-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-噻吩-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-呋喃-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1-甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(3-氨基甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(3-氨基甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-噻唑-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-嘧啶-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(5-氨基甲基-哒嗪-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(5-烯丙基氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(3-烯丙基氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇(4-烯丙基氨基甲基-2-甲氧基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(3-烯丙基氨基甲基-4-甲氧基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-环丙基氨基甲基-苯基)-甲醇(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-环丙基氨基甲基-苯基)-甲醇(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-环丙基氨基甲基-2-甲氧基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2-环丙基氨基甲基-4-甲氧基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-羟基-苯甲酰胺5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸酰肼5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-bis-烯丙基氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-烯丙基氨基甲基-2-环丙基氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-烯丙基氨基甲基-4-环丙基氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(2，4-bis-环丙基氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(2-氨基甲基-4-丙基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-烯丙基-2-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺乙酸3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基酯乙酸5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基酯乙酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-3-环内基氨基甲基-苄基酯乙酸2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-5-环丙基氨基甲基-苄基酯乙酸3-烯丙基氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基酯乙酸5-烯丙基氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基酯5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛肟N-(5-氨基甲基-2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙酰胺N-(3-氨基甲基-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙酰胺N-(3-(乙酰基氨基-甲基)-4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙酰胺N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙酰胺(6-氨基甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(4-氨基甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺(7-氨基甲基-1，3-二氢-异苯并呋喃-4-基甲基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-胺。
权利要求
1.下式的化合物及其盐和前体药物形式 环A任选地含有选自N、O和S的杂原子；虚线表示任选的不饱和；R1、R2和R3是互不相干的取代基；k是0-4；l是0、1或2；X是未取代的或取代的C或N；或者是O或S；Ar是芳族或杂芳族部分的残基；各个n分别为0-2；各个R分别为H或烷基(1-6C)；j是0-3；且各个Y分别是CR2NR(CR2)nB以外的任选的且互不相干的取代基，其中B为芳环或杂芳环或其它杂环。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述各Y分别为卤素、OH、SH、SO、SO2；或者是1-20个碳原子的不含N的有机部分，其中两个这样的Y可与Ar连接形成稠环；或者选自以下的基团-(CR2)mCN，-(CR2)mNR52，-(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mCO(CR2)mNR52，-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNRR4，-(CR2)mCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mNRCO(CR2)mNRR4，-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR52，-(CR2)mNRCO(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR(CR2)mNR52，-CH＝N-Z，-(CR2)mZ，-NR(CR2)mZ，-(CR2)mNROH，(CR2)mCONROH，和(CR2)mCR＝NOH，以及Y含有胍基或NHNHR、或者脒基的基团；其中Z是任选取代的芳环或杂芳环部分，含有5-12个环原子；其中R如权利要求1所定义；各个m分别为0-4；R4和各个R5分别为H、烷基(1-6C)、链烯基(1-6C)、炔基(1-6C)或者酰基(1-6C)，各自任选地被一个或多个非芳族、非杂环取代基取代，并且其中两个R5可以连接成环胺，任选地含有一个或多个选自N、O和S的额外的杂原子。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述环E在位置2与所述分子的余下部分偶联。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述R2和R3一起形成苯并取代基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述X是N，所述环E含有偶联于一个N的π键。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述环A是饱和环，1是1。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述k是0-1。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，包括A的所述环系是四氢喹啉或其取代形式。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，(CR2)an和(CR2)bn中的一个是CH2，另一个是键。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，(CR2)an是键，(CR2)bn是CH2。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，至少一个Y是-CH2NH2。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述Ar是苯、苯并咪唑、苯并噻唑、咪唑、唑、苯并三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的残基。
13.一种调节趋化因子受体活性的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-12中任一项所述的化合物。
14.权利要求1-12中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于治疗趋化因子受体介导的疾病。
15.权利要求1-12中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于治疗HIV或FIV。
全文摘要
公开了调节趋化因子受体活性的化合物。这些化合物优选是含有四氢喹啉和苯并咪唑的叔胺。
文档编号C07D405/00GK1980916SQ01815802
公开日2007年6月13日 申请日期2001年9月19日 优先权日2000年9月15日
发明者G·布里杰, R·斯基勒, A·卡勒, C·哈维希, D·博古茨基, T·R·威尔逊, J·克劳福德, E·J·麦克阿切, B·阿特斯曼, 南思乔, 周苑西, D·斯科斯, C·D·史密斯, R·M·迪弗吕 申请人:阿诺麦德股份有限公司