专利名称：2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制备方法
本项发明涉及一种2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制备方法。更具体而言，本发明涉及这些化合物的制备，其中通过使2-氟代材料与合适的醇盐相接触，在最后一步中引入苯磺酰胺环的2-烷氧基取代基。
美国专利5,858,924描述了某种被取代的苯磺酰胺化合物以及其作为除草剂的应用。在被公开的除草剂中，2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺是尤其有用的。通常通过将被适当取代的2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶和被适当取代的苯磺酰氯缩合来制备这些材料。
具有生产这些材料的替代方法是有利的。可把2-烷氧基取代的苯磺酰胺环在方法的后期加入尤其有利；特别当该烷氧基被氟原子取代并且它的引进需要在整个生产过程中使用更加昂贵的原材料的一种。
本项发明涉及通式I的2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制备方法。 其中，W表示H或O(C1-C3烷基)；Z表示H或O(C1-C3烷基)，条件是W或Z至少一个表示O(C1-C3烷基)；并且R表示可选地被至少2个并且一直到最大可能数目的氟原子取代的C1-C4烷基。
该方法包括在无质子极性有机溶剂中将通式II的2-氟-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺和一种醇ROH，以及至少2摩尔当量的碱接触。 其中，W和Z如前所述，R如前所述。
此处所用的术语烷基和衍生物，例如烷氧基和醇，包括直链，支链和环状基团。因此，典型的烷基是甲基，乙基，1-甲基乙基，丙基，环丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，环丁基和1-甲基丙基。常常优选甲基和乙基。烷基有时指正(n)，异(i)，仲(s)或叔(t)。典型的烷基可选地被至少2个并且一直到最大可能数目的氟原子取代，包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基以及2，2，3，3，3-五氟丙基。
2-氟-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺原材料在美国专利5,858,924中被描述并且能够通过将被适当取代的2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶和2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯缩合被制备。该2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯可以被制备，例如，通过将2-氟-6-三氟甲基苯胺重氮化，之后用二氧化硫和氯化铜处理得到。
通过在无质子极性溶剂中将2-氟苯磺酰胺和合适的醇以及至少2摩尔当量的碱接触，完成2-氟苯磺酰胺到相应的2-烷氧基苯磺酰胺的转化。
虽然更高级的醇在目前的方法中可以被使用，但是除草效果更好的2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺含有C1-C4烷氧基，因此优选的醇为相应的C1-C4醇。最优选的醇是被至少2个并且一直到最大可能数目的氟原子取代的醇。虽然只需要化学计算量的醇以实现完全转化，但是使用过量的醇通常是有益的。由于有可回收和循环醇的相关便利方法，例如通过蒸馏，因此可以使用过量两至三倍或更多摩尔量的醇。使用过量的醇的更进一步的益处在于提高了产率、纯度，并且减少了循环时间。
由于需要把至少一个当量的醇转化为相应的醇盐，并且由于另外一个当量的碱在中和相关酸性氨磺酰质子中被消耗，所以氨磺酰的量计，至少需要两个当量的碱。过量的碱常常是优选的。任何强度足以使醇转化为醇盐的碱或碱的混合物是合适的，只要它不使原材料或产品降解。氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氢化钾和叔丁醇钾是可以接受的碱的例子，并且(叔)丁醇钾和氢化钠是优选的。
无质子极性有机溶剂在本方法中用作反应介质。合适的无质子极性有机溶剂包括烷基腈，例如乙腈、醚，例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环乙烷和1，2-二甲氧基乙烷，羧酸酯，例如乙酸乙酯，羧酸酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲替吡咯烷二酮，脲类，例如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或其混合物。
该反应在-10℃至40℃的温度下进行。该最佳温度根据路线的最优化条件能够容易地被确定。优选温度为从10℃至30℃。
本方法在怎样的压力下操作不是至关重要的并且该方法通常在大气压下或稍微高于大气压的条件下操作。该方法优选在干燥的惰性气氛下进行，例如由氮气层提供的惰性气氛。
最终的产品可以用本领域技术人员已知的传统程序来离析和回收。典型地，该反应混合物用水稀释并且该沉淀的产品通过过滤被收集并且被干燥。
在一个典型的反应中，2-氟-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺原材料被至少部分地溶于无质子极性有机溶剂中并且用大约2-3个当量的碱和2-3个当量的醇在10-30℃处理15-30个小时。在反应完成后，反应混合物用水稀释并且该沉淀的产品通过过滤被收集并且被干燥。
给出以下实施例以阐明本项发明。
1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.75(d，1H，J＝8.0Hz.)，7.84(m，1H)2. 2-氟-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制备在装有磁性搅拌的圆底烧瓶中，2-氨基-5，8-二甲氧基(1，2，4)三唑并[1，5-c]嘧啶(1.0g，5.1mmol)被悬浮在15ml无水乙腈中。向该悬浮液中加入粗制的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯(3.16g，10.2mmol)，干燥的吡啶(0.8g，10.2mmol)，干燥的二甲亚砜(DMSO，0.1g，1.3mmol)，并且该烧瓶被装上一个CaSO4干燥管。该反应通过HPLC分析被监控9天以上，在此期间，另外加入4当量的吡啶和0.1当量的DMSO。该暗色溶液用二氯甲烷(300mL)稀释，用2N的盐酸(2×200mL)洗涤，用水洗涤(2×200mL)，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空下蒸除溶剂得到棕色残余物。用乙醚研制该棕色残余物得到色的产品(1.0g，46％的产率)；熔点(mp)201-203℃；C14H11F4N5O4S的元素分析计算值C 39.91，H 2.63，N 16.62，S 7.61；测量值C39.77，H 2.46，N 16.34，S 7.64。1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，4.05(s，3H)，7.58(s，1H)，7.73(m，1H)，7.88(s，2H)，12.85(bs，1H)。3. 2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制备将氢化钠(1.21g，30mmol，在矿物油中的60％悬浮液)加入一个装有磁性搅拌和氮气层的圆底烧瓶，用10mL的己烷洗涤两次，在氮气流下干燥残余的己烷，并悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中。其在冰浴中被冷至10℃后，将2-氟-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺(4.21g，98.5％纯度，10mmol)加入，加入时间超过5分钟，用1mL 1，2-二甲氧基乙烷冲洗。发生轻微的放热，使温度升至13℃。继续用冰浴冷却使温度降至6℃，时间过10分钟。将2，2-二氟乙醇(0.815mL，13mmol)加入该灰白色悬浮液，加入时间超过5分钟。发生轻微的放热，使温度升至13℃。该浅褐色悬浮液在5-10℃被搅拌1小时，然后移去冰浴。0.5小时后该温度升至最高点28℃(高于室温2℃)。该褐色悬浮液被搅拌过夜(总反应时间20小时)，然后在用冰浴冷却在5-10℃的条件下将该反应混合物逐渐加入5％盐酸(80mL，112mmol)中，加入时间超过7分钟。该悬浮液在9℃被搅拌18分钟，然后过滤，用水洗涤两次并且每次用15mL，用甲醇洗涤两次并且每次用15mL，风干大约2小时，并且最后在0.02mmHg(3帕斯卡)下在五氧化磷上被真空干燥2小时直至得到白色粉状产品(4.34g，92.8％的纯度，8.3mmol，83％的产率)。4. 2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制备将2-氟-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺(33.71g，大约94.1％纯度，75mmol)和1，4-二氧杂环己烷(345.21g)加入一个装有机械搅拌、氮气覆盖层、维格罗分馏柱、塔顶冷凝器和带有刻度塔顶接收器的圆底烧瓶。该反应混合物通过蒸馏被干燥，在一直到101℃的塔顶温度下移去94.02g的塔顶流出物。该反应混合物在超过2小时被允许冷至室温(24℃)，然后通过注射加入2，2-二氟乙醇(21.38g，260mmol，在3埃的分子筛上干燥)。用冰水浴将该反应混合物冷至16℃。
在一个分离瓶中，氢化钠(8.02g，200mmol，在矿物油中的60％悬浮液)用30mL己烷洗涤两次，在氮气流下干燥剩余的己烷，并且悬浮在1，4-二氧杂环己烷中(58mL)。悬浮在1，4-二氧杂环己烷中的氢化钠通过套管被加入到干燥的2-氟-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺，2，2-二氟乙醇和1，4-二氧杂环己烷反应混合物，加入时间超过9分钟，并用冷水/冰浴使温度保持在16-26℃。移去冷却冰浴，该反应混合物被在室温下搅拌24小时，然后在冰浴冷却下在4-7℃的条件下将该反应混合物逐渐加入5％盐酸(1403mL，1970mmol)中，加入时间超过0.5小时。该悬浮液在5℃被搅拌14分钟，然后被过滤，用水洗涤两次并且每次用134mL，用134mL甲醇洗涤一次，风干过夜(大约15小时)直到得到灰白色粉状产品(38.31g，87.7％的纯度，包括4.1％在干燥时损失，69mmol，92％的产率)。
权利要求
1.一种通式I的2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制备方法。 其中，W表示H或O(C1-C3烷基)；Z表示H或O(C1-C3烷基)，条件是W或Z至少一个表示O(C1-C3烷基)；并且R表示可选地被至少2个并且一直到最大可能数目的氟原子取代的C1-C4烷基；该方法包括在无质子极性有机溶剂中将通式II的2-氟-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺和一种醇ROH、以及至少2摩尔当量的碱接触， 其中W和Z如前所述，R如前所述。
2.根据权利要求1所述的方法，其中无质子极性有机溶剂为烷基腈，醚，羧酸酯，羧酸胺，脲类及其混合物。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该方法在-10至40℃的温度下进行。
4.根据前述任何一项权利要求所述的方法，其中W和Z都为OCH3。
5.根据前述任何一项权利要求所述的方法，其中R为-CF2CH3。
6.根据前述任何一项权利要求所述的方法，其中碱为氢化钠或叔丁醇钾。
全文摘要
通过使相应的2－氟代材料与合适的醇盐相接触，在最后一步中引入苯磺酰胺环的烷氧基取代基，以此制备2－烷氧基－6－三氟甲基－N－([1，2，4]三唑并[1，5－c]嘧啶－2－基)苯磺酰胺。
文档编号C07D487/04GK1471532SQ01816360
公开日2004年1月28日 申请日期2001年9月24日 优先权日2000年9月26日
发明者M·A·冈萨雷斯, E·W·奥特巴彻, M A 冈萨雷斯, 奥特巴彻 申请人:美国陶氏益农公司