专利名称：三唑衍生物和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的三唑衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
这些新的化合物是缩胆囊素(CCK)的CCK1(也称作CCK-A)受体的有力和选择性激动剂。
CCK是一种肽，在对食物摄取的应答中，它由外周分泌并参与调节多种消化过程(Crawley J.N.等，Peptides，1994，15(4)，731-735)。
已经在脑中鉴定出CCK，并且它可能是最丰富的神经肽，通过刺激CCK2型(也称作CCK-B)受体来充当中枢机能的神经调制物(CrawleyJ.N.等，Peptides，1994，15(4)，731-735)。在中枢神经系统中，CCK与多巴胺介导的神经元传递相互作用(Crawley J.N.等，ISISAtlas of Sci.，Pharmac，1988，84-90)。它在与乙酰胆碱、gaba(4-氨基丁酸)、5-羟色胺、阿片样物质、促生长素抑制素、P物质的机制中并在离子通道中也起一定作用。其给药可以引起生理变化上睑下垂、低体温、高血糖、强直性昏厥；和行为改变运动低下(hypolocomotion)、探察行为减弱、痛觉缺失、学习能力的改变，和性行为和饱满感的改变。
CCK通过至少两种受体发挥其生物学活性CCK1受体，主要位于外周，而CCK2受体，主要存在于大脑皮质中。外周型CCK1受体也存在于中枢神经系统的某些区域中，包括脑后区(postrema area)、孤束核和脚间核(Moran T.H.et al.，Brain Research，1986，362，175-179；Hill D.R.等，J.Neurosci.，1990，10，1070-1081)。
在外周，经过CCK1受体(Moran T.H.等.，Brain Research，1986，362，175-179)，CCK延迟胃引流，改变肠能动性，促进囊收缩，增强胆汁分泌并且控制胰腺分泌(McHugh P.R.等.，Fed.Proc.，1986，45，1384-1390；Pendleton R.G.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，241，110-116)。
专利申请WO 98/51686描述了一系列的具有CCK1受体激动剂活性的三唑衍生物。
本发明提供下式的3-氨基三唑衍生物 和其溶剂化物、水合物、多晶形物和药学可接受盐。
本发明的另一个具体方面是式(I)的化合物和其与有机或无机碱形成的药学可接受盐，例如碱金属或碱土金属，如钠、钾或钙盐，或与胺形成的盐，例如氨丁三醇、精氨酸或赖氨酸。本发明的另一具体方面是式(I)的3-氨基三唑衍生物的多晶型和溶剂化物(假多晶型)形式，式(I)的3-氨基三唑衍生物的盐及其多晶形物和溶剂化物，用乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺或金刚烷胺得到。
式(I)的3-氨基三唑衍生物属于专利申请WO 98/51686中所述的3-氨基三唑衍生物的通式下，然而它不曾进行各别描述。
所述的式(I)的化合物、其溶剂化物、多晶形物和盐是比现有技术所述的那些强很多的CCK1激动剂。
本发明的化合物确实已经成为具有下述特征的目的的研究的对象-由其存在于表达重组人CCK1受体的大鼠胰腺膜(CCK1受体)或3T3细胞中的结合位点置换[125I]-CCK的可能性；-其对CCK2受体的选择性；-其CCK1受体激动剂性质，因为其在表达人CCK1受体的体外3T3细胞中诱导细胞内钙的流动的能力；-其通过口服途径对小鼠胃引流的激动作用。
这些研究业已显示出，与现有技术的化合物形成对照，本发明的化合物令人惊奇地同时符合下列各种标准通过细胞内钙流动作用和胃引流试验证实，它们不但对CCK1受体具有高亲和力，而且对CCK1受体(相对于CCK2受体)也具有更良好的选择性并具备有力的CCK1受体激动剂活性。这些多重特性使具有多数治疗意义的本发明的化合物可以作为用于需要刺激CCK1受体的疾病的药物。
本发明的化合物可以通过专利申请WO 98/51686所述的方法制备。下列方案1举例说明其制备方法。
方案1 本发明的另一个目的是式(I)的化合物、其溶剂化物、水合物、多晶形物和药学可接受盐的制备方法。这种方法特征在于水解下式的化合物 如果需要，将由此获得的(I)的酸转化为其溶剂化物、水合物、多晶形物或药学可接受盐。
按照所述的制备方法，用强碱水解适当的酯(II)，并通过使用强无机酸从所得盐中释放出式(I)的酸。
令人惊奇地，依赖于式(I)的酸的沉淀条件、沉淀的温度、酸的加入速率、冷却的梯度、搅拌的旋转速率，可以得到不同的多晶形物和溶剂化物。不同的多晶形物和溶剂化物可以通过结晶转化为另一种。利用适当的溶剂并且采取适宜的物理参数(反应条件)可以获得室温下非常稳定的形式。
中间体(IV)的合成通过下面的方案2举例说明方案2 方案3举例说明中间体(III)的制备方案3
在上述方案中，采用缩写Ph是指苯基，DMF是指二甲基甲酰胺和DBU是指4，5-二甲基-6-甲氧基-2-吲哚甲酸。
式(I)的化合物的多晶形物和溶剂化物、其物理特性及其制备的条件如表1所示。
表1式(I)的酸的多晶形物
熔点在Boetius PHMK 05型仪器上测定。加热速率10℃/分钟。
本发明还涉及新的式(I)的酸的盐及其多晶形物和溶剂化物，用下列物质得到式(A)的乙醇胺HO-(CH2)2-NH2，或式(B)的二乙醇胺HO-(CH2)2-NH-(CH2)2-OH，或式(C)的二乙胺(CH3CH2)2NH，或式(D)的金刚烷胺 本发明的新盐具有恒定的化学计量学，它们不吸湿，稳定且具有适宜的药品制造的工艺特征。与式(I)的酸形成对照，本发明的新盐不具有多晶现象，并且其在含水介质中的溶解度比游离酸的高一个数量级。
本发明的新盐的大多数良好性质是通过3-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸乙醇胺盐证明的。
本发明进一步涉及制备在式(I)的酸或其多晶形物或溶剂化物与乙醇胺、二乙醇胺、乙胺或与金刚烷胺之间形成的新盐的方法，其包括使式(I)的酸或其多晶型物或溶剂化物与式(A)的乙醇胺，或式(B)的二乙醇胺，或式(C)的二乙胺，或式(D)的金刚烷胺反应。
式(A)、(B)、(C)和(D)的混合物优选以摩尔过量1，0-1，2使用。反应适宜在质子溶剂中，优选在室温下进行。作为质子溶剂优选使用乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
利用Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19中所述的方法，式(I)的化合物接受结合CCK1和CCK2受体的体外研究。实施例1的化合物以非常高的亲和力(IC50＝0,4nM)(IC50半数抑制浓度)结合人CCK1受体并且以低亲和力结合人CCK2受体(IC50＝234nM)，得到高水平的选择性(对CCK1受体的亲和力/CCK2受体的亲和力＞500倍)。所述化合物对CCK1受体的激动活性是在表达人CCK1受体的体外3T3细胞中通过测定细胞内钙([Ca++]i)的流动评估，按照由Lignon MF等在Eur.J.Pharmacol.，1993，245，241-245中衍化的方法。钙浓度[Ca++]i是用Fura-2通过双激发波长法测定。在校准后，在两个波长下发射的荧光的比例得到[Ca++]i的浓度(Grynkiewiez G.等，J.Biol.Chem.，1985，260，3440-3450)。
本发明的化合物，如同CCK，刺激[Ca++]i释放，其效率相当于CCK-8S的对于实施例1的化合物EC50(半数有效浓度)，约1nM且因此起CCK1受体激动剂的作用。
所述化合物对胃排空的激动剂作用的体内研究进行如下。将雌性瑞士白化病CD1小鼠(20-25g)处于禁食固体共18小时。在试验当天，经口服给予产物，60分钟后给予炭食(0.3ml的10％炭粉水混悬液/只小鼠、5％阿拉伯胶和1％羧甲基纤维素)。颈脱位后5分钟处死小鼠，并且胃排空被规定为幽门括约肌下肠道内存在的木炭(Europ.J.Pharmacol.，1993，232，13-19)。
式(I)的化合物阻滞胃排空，如同CCK本身，并且因此起CCK受体激动剂的作用实施例3的化合物在非常低的剂量下抑制胃排空同时ED50(半数有效剂量)为27μg/kg p.o。
本发明的化合物是比专利申请WO 98/51686所述分子更强有力的CCK1激动剂。事实上，令人惊奇地，它们同时符合下列不同的标准它们不但具有对CCK1受体的高亲和力，而且还具有对CCK1受体(相对于CCK2受体)良好的选择性和对CCK1受体的强激动活性，这是通过胞内钙流动和胃引流试验证实的。
所以，所述的式(I)的化合物作为CCK1受体激动剂用于制备对抗其治疗需要刺激缩胆囊素CCK1受体的疾病的药物。更加具体地，所述的式(I)的化合物用于制备治疗某种胃肠道领域的疾病(预防胆结石、肠易激综合征等)、饮食障碍、肥胖和相关病变如糖尿病和高血压的药物。所述的化合物(I)诱发一种饱满感的状态并因此用来调控食欲并减少食物的摄取，治疗肥胖并且引起体重减轻。所述的化合物(I)在中枢神经系统障碍中也有效，尤其是记忆丧失的障碍、性功能障碍和情绪行为紊乱、精神病中，并且特别是精神分裂症、帕金森氏病、运动障碍，例如精神安定剂或其它药物(如多巴胺激动剂)治疗后引起的迟发性运动障碍或面部运动障碍，这些药物在帕金森氏病的治疗中和胃肠道领域的多种疾病中使用。它们也可以用来治疗成瘾性疾病，例如调控对消耗的欲望-特别是对消耗糖、脂肪、酒精或药物的欲望，并且更一般地，食欲引起的因素。所述的化合物(I)也适用于治疗和/或预防涉及NGF敏感性神经元的变性的所有疾病，例如胆碱能神经元和交感神经或感觉神经元，特别是用于治疗下列病状记忆障碍、血管性痴呆、脑炎后障碍、中风后障碍、因颅创伤引起的创伤后综合征、由脑缺氧导致的疾病、阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、AIDS引起的痴呆、交感神经或感觉神经发病或损伤导致的神经病、中枢性疾病例如脑水肿和脊髓小脑变性，和糖尿病性神经病。
所以本发明还提供含有本发明的化合物以及适当赋形剂的药物组合物。
所述的赋形剂的选择取决于药物形式和预期的给药方法口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、局部、气管内、鼻内、透皮、直肠或眼内。这些组合物是按照所属领域普通技术人员熟知的技术来制备。
各单位剂量可以含有与药物赋形剂组合的0.1-1000mg，优选0.1-500mg的活性成分。
这种单位剂量可以每天给药1-5次，例如施用0.05-5000mg，优选0.1-2500mg的日剂量。
本发明的药物组合物可以用在各种CCK是治疗目标的病症的治疗或预防中。
本发明还涉及一种治疗的方法，其包括施用有效剂量的本发明的化合物来对抗其治疗需要刺激cholerystokinin CCK1受体的疾病。
下列实施例举例说明本发明。
制备例12，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸(化合物XII)a)2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛将280ml的三氯氧化磷与212ml的N-甲基甲酰苯胺混合。室温下4小时后，加入110g的2，5-二甲氧基甲苯并使该反应混合物升至70℃保持2小时。将该反应混合物滴倾到冰上。过滤所得的沉淀，溶于二氯甲烷并倾析。有机相用无水硫酸钠干燥且溶剂在减压下蒸发。由此得到116g的黄色结晶；m.p.＝83℃.
b)2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸将23.86g的2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛在500ml水中的溶液加热至75℃并引入29.3g的高锰酸钾在500ml水中的溶液。令该反应混合物在75℃下放置2小时，当pH用10％氢氧化钠溶液调至10之后，热过滤出不溶物且用80ml的热水洗涤3次。冷却滤液并过滤生成的沉淀且在真空40℃下干燥得到白色结晶；m.p.＝120℃；收率＝71％1H NMR2.15(s，3H)；3.73(s，6H)；6.94(s，1H)；7.17(s，1H)；12.40(s，1H).
制备例22，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基胍(化合物XI)将43.46g的2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酸在300ml甲苯中的混悬液与二甲基甲酰胺混合且随后滴加23.3ml的草酰氯。该反应混合物在80℃下加热2小时且此后溶剂在减压下蒸发。0℃下分次将结晶残余物加入到36.2g的碳酸氢氨基胍在350ml吡啶中的混悬液内并将该反应混合物在室温下放置18小时。溶剂在减压下蒸发且随后将残余物溶于180ml的水和141ml的2M氢氧化钠溶液中。室温下搅拌18小时后，过滤沉淀并在减压下干燥得到米色固体；m.p.＝193℃；收率＝93％。
制备例33-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺(化合物X)将29.98g的2，5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰氨基胍与400ml的苯醚混合且此后将该反应混合物在170℃下加热5分钟。使温度降低至80℃且此后过滤沉淀，用异丙醚洗涤并减压下干燥得到结晶；m.p.＝248℃；收率＝80％。
制备例43-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(二苯基亚甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺(化合物IX)氩气流下将22.4g的3-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺在50ml的二甲苯和42ml的二苯酮亚胺中的混悬液在140℃加热48小时。使温度降低至80℃且随后将该反应混合物倾入100ml的异丙醚中，并且过滤生成的沉淀，用异丙醚洗涤且在减压下干燥得到黄色固体；m.p.＝228℃；收率＝79％。
制备51-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(化合物III)
a)三唑的N-烷基化将8.8g的3-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(二苯基亚甲基)-1H-1，2，4-三唑-5-胺在100ml二甲基甲酰胺中的溶液依次与4.5g的碳酸钾和8ml的1-溴-2-环己基乙烷混合并将该反应混合物在70℃搅拌18小时。加入300ml的乙酸乙酯，该混合物用水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥且溶剂在减压下蒸发。残余物在硅胶柱上层析，用95/5(v/v)甲苯/乙酸乙酯混合物洗脱，得到无色油。
1H NMR0.66-1.52(m，13H)；2.12(s，3H)；3.67(s，6H)；3.74(t，2H)；6.46(s，1H)；6.98(s，1H)；7.13-7.71(m，10H).
b)二苯基亚胺官能的水解将上面获得的4.7g的油在100ml的甲醇中的溶液与35ml的2M盐酸混合。将该反应混合物在室温下放置18小时和此后溶剂在减压下蒸发。油性残余物在乙醚中凝结并过滤所得的沉淀且减压下干燥得到白色结晶；m.p.＝166℃(HCl)；收率＝90％。
1H NMR0.82(m，2H)；1.05(m，4H)；1.3-1.7(m，7H)；2.23(s，3H)；3.75(s，3H)；3.78(s，3H)；3.86(t，2H)；7.14(s，2H)；7.2-7.5(m，2H).
制备例64，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(化合物VII)-步骤1叠氮化物的制备分次将2.8g的钠加入到75ml的乙醇中。将这种溶液在-20℃下滴加混合10g的2，3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛和15.5g的叠氮乙酸乙酯在30ml乙醇中的混合物。-15℃下4小时后，将该反应混合物倾入400ml的1M盐酸中并过滤生成的沉淀。减压下干燥18小时得到黄色结晶；m.p.＝80℃；收率＝65％。
1H NMR1.31(t，3H)；2.05(s，3H)；2.16(s，3H)；3.77(s，3H)；4.3(q，2H)；6.83(d，1H)；7.08(s，1H)；7.72(d，1H).
-步骤2叠氮化物的环化作用将步骤1中获得的7.9g的所述化合物在60ml二甲苯中的溶液，滴加至加热至140℃的100ml二甲苯中。当加料完毕后，将该反应混合物在140℃保持5分钟并恢复至室温。过滤所得的沉淀且干燥得到白色结晶；m.p.＝185℃；收率＝85％。
1H NMR1.3(t，3H)；2.1(s，3H)；2.35(s，3H)；3.76(s，3H)；4.27(q，2H)；6.69(s，1H)；7.08(s，1H)；11.5(s，1H).
制备例74，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(化合物VI)将100ml的甲醇和150ml的1，4-二噁烷的混合物与7g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯混合且此后与28ml的2M氢氧化钠溶液混合。将该反应混合物在室温下放置48小时。减压下蒸发溶剂后，残余物溶于6N盐酸并过滤生成的沉淀，减压下干燥得到4，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，其为白色结晶的形式；m.p.＝208℃；收率＝92％。
1H NMR2.1(s，3H)；2.35(s，3H)；3.76(s，1H)；6.69(s，1H)；7.03(s，1H)；11.38(s，1H)；12.5(m，1H).
制备例84，5-二甲基-6-甲氧基-1-(2-氰乙基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯(化合物V)步骤14，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸苄酯将20ml的二甲基甲酰胺依次与5.17g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸和3.5ml的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯混合。将该反应混合物在0℃下放置40分钟且此后滴加引入3.9ml的苄基溴。反应在室温下18小时后，将该反应混合物倾入300ml的水并过滤生成的沉淀，用水洗涤且此后在50℃减压下干燥18小时得到黄色结晶；m.p.＝161℃；收率＝90％.
1H NMR2.1(s，3H)；2.35(s，3H)；3.76(s，3H)；5.32(s，2H)；6.70(s，1H)；7.14(s，1H)；7.3-7.55(m，5H)；11.57(s，1H).
步骤2将4.24g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸苄酯在36ml的1，4-二噁烷中的溶液依次与0.22ml的40％苄基三甲基氢氧化铵水溶液和2.18ml的丙烯腈混合，将该反应混合物加热回流4小时。减压下蒸发溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷和用水洗涤。倾析后，有机相用无水硫酸钠干燥。蒸发有机相后得到的残余物用乙醚凝结并干燥得到米色固体；m.p.＝140℃；收率＝95％。
1H NMR2.1(s，3H)；2.35(s，3H)；2.93(t，2H)；3.87(s，3H)；4.80(t，2H)；5.31(s，2H)；7.05(s，1H)；7.29-7.50(m，6H).
制备例94，5-二甲基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基(oxopropyl))-1H-吲哚-2-甲酸(化合物IV.1)a)4，5-二甲基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯100ml的甲醇在0℃下用氯化氢气体饱和。这种溶液在-20℃下与4g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1-(2氰乙基)-1H-吲哚-2-甲酸苄酯在100ml的二氯甲烷中的溶液混合且在0℃放置18小时。减压下蒸发溶剂后，将残余物溶于60ml的甲醇、60ml的二氯甲烷和10g的冰中并在20℃下放置3小时。蒸发溶剂且将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤和用无水硫酸钠干燥得到米色固体；m.p.＝198℃；收率＝92％.
b)将上面获得的5.69g的化合物加入到3g的10％碳载钯在500ml乙醇中的混悬液内。引入40ml的环己烯并将该反应混合物加热回流4小时。在20℃下过滤且浓缩滤液得到米色固体；m.p.＝198℃；收率＝90％。
实施例13-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸，钾盐a)3-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸甲酯，化合物II.
将0.706g的4，5-二甲基-6-甲氧基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸(化合物IV)在5ml的二氯甲烷中的溶液在0℃下依次与1.08ml的吡啶和0.195ml的亚硫酰氯混合。在此温度下1小时后，引入0.929g的1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-胺(化合物III)并将该反应混合物在20℃放置18小时。用二氯甲烷稀释和用水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥且溶剂在减压下蒸发。该残余物通过在硅胶柱上层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.1g的白色结晶；m.p.＝175℃；收率＝83％.
1H NMR0.8(m，2H)；1.1(m，4H)；1.4-1.7(m，7H)；2.12(s，3H)；2.23(s，3H)；2.37(s，3H)；3.55(s，3H)；3.74(s，6H)；3.84(s，3H)；3.9(t，2H)；4.73(t，2H)；6.89(s，1H)；6.91(s，1H)；7.06(s，1H)；7.52(s，1H)；11.54(s，1H).
b)将上面获得的1.59g的化合物在5ml甲醇和10ml 1，4-二噁烷的混合物中的溶液与3ml的1M氢氧化钾溶液混合且将该反应混合物在20℃下放置72小时。溶剂在减压下蒸发和将残余物溶于乙醚，过滤和干燥得到1.56g的米色结晶；m.p.＝236℃；收率＝97％。
1H NMR0.8(m，2H)；1.1(m，4H)；1.35-1.65(m，7H)；2.11(s，3H)；2.23(s，3H)；2.37(s，3H)；2.39(t，2H)；3.74(s，6H)；3.84(s，3H)；3.89(t，2H)；4.55(t，2H)；6.83(s，1H)；6.91(s，1H)；7.05(s，1H)；7.27(s，1H)；10.50(s，1H).
实施例23-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸50℃下向29,08g氢氧化钾在22,3ml水和710ml乙醇中的溶液内加入95,0g的实施例1，步骤A的酯。
搅拌30分钟后，过滤该混合物且用38ml浓HCl在340ml水中酸化。过滤沉淀，用水洗涤(成为游离氯离子)并干燥得到90,1g的所述酸；m.p.＝222-228℃；收率96,6％。
实施例3将6.17g的式(I)的酸悬浮在10倍量的乙醇中并加入0.66g的乙醇胺。得到澄清溶液，令其结晶。过滤沉淀的盐，用乙醇洗涤并干燥。6.2g的3-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸乙醇胺盐；m.p.＝199-200℃。
NMR0.79(m，2H)，1.06(m，4H)；1.4-1.7(m，7H)；2.14(s，3H)；2.25(s，3H)；2.39(s，3H)；2.46(t，2H，3JCH2.CH2＝7.5Hz)；2.79(t，2H，3JCH2.CH2＝5.2Hz)；3.55(t，2H，3JCH2，CH2＝5.2Hz)；3.77(s，3H)；3.78(s，3H)；3.83(s，3H)；3.92(t，2H，3JCH2.CH2＝7.5Hz)；4.67(t，2H，3JCH2，CH2＝6.9Hz)；6.90(s，1H)；6.94(s，1H)；7.08(s，1H)，7.48(s，1H).
IRKBr，(cm-1)3215，2928，2846，2651-2412，1680，1622，1561，1524，1485，1442，1406，1262，1216，1186，1144，1108，1039，863，795，746.
实施例4相由0.7g的二乙醇胺在15ml乙醇中组成的溶液内加入3.7g的酸(I)。将该混合物在室温下放置，过滤所得的结晶，用乙醇洗涤。得到3.75g的3-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸二乙醇胺盐；m.p.＝171-172℃.
NMR0.78(m，2H)；1.03-1.07(m，4H)；1.4-1.7(m，7H)；2.13(s，3H)；2.23(s，3H)；2.38(s，3H)；2.46(t，2H，3JCH2，CH2＝7.5Hz)；2.83(t，4H，3JCH2，CH2＝5.5Hz)；3.56(t，4H，3JCH2，CH2＝5.5Hz)；3.74(s，3H)；3.76(s，3H)；3.84(s，3H)；3.91(t，2H，3JCH2，CH2＝7.5Hz)；4.63(t，2H，3JCH2，CH2＝7.5Hz)；6.90(s，1H)；6.93(s，1H)；7.07(s，1H)；7.41(s，1H).
IRKBr，(cm-1)3439，2920，1667，1620，1559，1527，1478，1278，1230，1146，1112，1042，862，802，756，720.
实施例5将6.2g的式(I)的酸悬浮在15ml的乙酸乙酯中，并且加入1.5g的1-氨基金刚烷。蒸发得到的澄清溶液。残余物在己烷下固化得到该3-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸金刚烷胺盐；m.p.＝119℃.
NMR0.80(m，2H)；1.04-1.08(m，4H)；1.4-1.8(m，25H)；2.00(s，3H)；2.14(s，3H)；2.25(s，3H)；2.38(s，3H)；2.46(t，2H，3JCH2，CH2＝7.2Hz)；3.76(s，3H)；3.77(s，3H)；3.85(s，3H)；3.91(t，2H，3JCH2，CH2＝7.2Hz)；4.65(t，2H，3JCH2，CH2＝7.2Hz)；6.89(s，1H)；6.92(s，1H)；7.08(s，1H)；7.44(s，1H)；～10.8(b，1H).
IRKBr，(cm-1)3425，2921，2851，1677，1619，1560，1489，1391，1217，1144，1123，1042，863，801，757.
实施例6向3.07g的式(I)的酸在丙酮中的混悬液内加入0.45g的二乙胺在11ml丙酮中的溶液。浓缩该澄清溶液，加入乙醚，过滤所得的结晶，得到3.2g的3-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸二乙胺盐；m.p.＝143℃(分解)。
NMR0.79(m，2H)；1.03-1.2(m，10H)；1.4-1.7(m，7H)；2.15(s，3H)；2.52(s，3H)；2.39(s，3H)；2.49(m，2H)；2.75(q，4H)；3.76(s，3H)；3.78(s，3H)；3.85(s，3H)；3.92(t，2H，3JCH2，CH2＝7.1Hz)；4.67(t，2H，3JCH2，CH2＝7.1Hz)；6.91(s，1H)；6.93(s，1H)；7.09(s，1H)；7.48(s，1H)；～10.8(bs，1H).
IRKBr，(cm-1)3419，2924，2850，1675，1620，1555，1519，1487，1390，1217，1144，1112，1043，867，803，757.
实施例7将6.3g的式(I)的酸的甲酯溶解在50ml的96％乙醇中，该乙醇中含有2g的氢氧化钾。将该溶液在45-50℃保持40分钟。用木炭澄清化和过滤后，pH用含水盐酸酸化至3。过滤所得的结晶，用水充分洗涤，得到5.9g的式(I)的酸。
通过HPLC纯化98.9％；m.p.＝234℃。
实施例8将6.03g的式(I)的酸的甲酯溶解在60ml的96％乙醇中，该乙醇中含有1.2g的氢氧化钠。将该溶液在50℃小搅拌1小时，用木炭澄清化，过滤，该热的溶液调至酸性，令其令其，得到6.03g的式(I)的酸，通过HPLC纯化99％.m.p.＝213℃(收缩)-231℃(熔化)。
实施例9利用下面所述的研究方法，鉴定出式(I)的化合物的下列固体形式多晶形物多晶型物(IA)多晶型物(IB)多晶型物(IC)多晶型物(IDb)多晶型物(IE)多晶型物(IF)溶剂化物溶剂化物(假多晶形物)(IG)，其是多晶型物(IE)与CHCl3的溶剂化物。
混合物形式多晶型物(ID)，其非常可能是多晶型物(IDb)与另一种还没有得到纯净状态的多晶型物的混合物。
研究的方法
研究的方法(续)
表2IR光谱特征多晶型物(1A) 多晶型物(1B) 多晶型物(1C) 多晶型物(1D)波数 相对强度波数 相对强度波数 相对强度波数 相对强度(cm-1) (I/Io) (cm-1) (I/Io) (cm-1) (I/Io) (cm-1) (I/Io)3281.30.221 3309.7 0.279 3337.8 0.186 3299.1 0.2323118.80.032 3121.6 0.030 2926.0 0.540 3116.5 0.0242925.10.605 2921.0 0.760 2851.8 0.108 2920.9 0.6472847.70.121 2848.7 0.223 2516.5 0.082 2849.0 0.1642523.80.084 2524.1 0.126 1935.6 0.132 2525.3 0.0821905.60.056 1897.4 0.054 1681.9 0.612 1921.6 0.0611684.90.577 1683.7 0.611 1620.8 0.297 1683.4 0.6711619.40.288 1620.1 0.378 1560.0 0.126 1618.5 0.3431559.00.127 1564.6 0.170 1522.2 0.472 1559.6 0.2001520.30.123 1545.5 0.037 1493.6 0.052 1522.9 0.6091490.10.425 1525.9 0.513 1406.6 0.036 1493.5 0.1601386.50.060 1490.3 0.217 1391.4 0.067 1476.1 0.0581336.00.133 1453.2 0.042 1375.8 0.102 1390.8 0.0591308.10.070 1375.1 0.216 1363.1 0.079 1371.5 0.1781282.70.072 1329.4 0.044 1335.7 0.152 1305.0 0.0701215.90.838 1287.8 0.258 1303.5 0.154 1286.9 0.2201143.40.266 1217.3 0.960 1286.2 0.112 1218.2 0.8921111.20.260 1145.2 0.449 1218.5 0.855 1142.4 0.3691033.60.480 1113.8 0.420 1143.8 0.220 1109.6 0.340934.3 0.117 1038.3 0.658 1113.8 0.221 1036.9 0.539908.0 0.046 963.90.043 1036.4 0.448 1004.8 0.037869.4 0.299 942.30.093 963.70.043 964.60.053801.4 0.347 930.00.055 929.70.226 938.20.059
表2(续)754.60.369904.80.079899.60.045904.90.076720.60.156863.70.456862.80.380866.70.374676.50.071838.20.059832.00.026813.50.107637.10.152813.90.089807.40.201797.30.380588.40.071805.30.133794.80.429755.80.363521.70.078793.50.416753.80.460729.60.165499.20.047756.30.475726.70.281687.70.057456.50.236725.90.281688.80.078632.20.143708.60.045672.30.166588.20.115675.00.079641.30.216520.00.156632.80.217602.30.036494.40.046590.50.106589.00.123453.80.294520.90.146523.90.196497.50.039500.80.145480.40.033454.10.431453.10.355
表2IR光谱特征溶剂化物多晶型物(1Db) 多晶型物(IE)多晶型物(1F) (假多晶型物) (1G)波数 相对强度 波数 相对强度 波数 相对强度 波数 相对强度(cm-1) (I/Io)(cm-1) (I/Io)(cm-1) (I/Io) (cm-1) (I/Io)3296.9 0.270 3276.5 0.150 3316.4 0.218 3282.7 0.2163116.5 0.034 3133.5 0.038 3116.5 0.036 3125.9 0.0482995.0 0.056 2923.0 0.592 2921.6 0.588 2923.2 0.7742920.6 0.695 2849.0 0.115 2850.7 0.135 2849.0 0.1712851.4 0.178 2593.6 0.051 2484.4 0.126 2596.5 0.0772524.2 0.129 1889.8 0.048 1924.6 0.113 1891.4 0.0311922.0 0.096 1678.8 0.394 1683.8 0.512 1678.1 0.4311683.7 0.593 1619.1 0.255 1619.9 0.267 1619.4 0.3071618.0 0.369 1568.5 0.072 1560.1 0.155 1569.6 0.2001561.8 0.223 1523.7 0.149 1522.6 0.417 1523.8 0.2051524.4 0.523 1479.6 0.402 1493.8 0.090 1480.7 0.4191494.1 0.124 1387.8 0.121 1392.2 0.118 1390.7 0.1321476.3 0.053 1336.2 0.057 1371.7 0.089 1374.5 0.0441451.7 0.064 1283.4 0.127 1331.9 0.055 1283.1 0.1361391.6 0.084 1216.5 0.855 1304.5 0.149 1216.4 0.8861369.4 0.191 1145.4 0.245 1286.5 0.060 1146.8 0.2811305.0 0.250 1110.7 0.245 1217.2 0.860 1110.9 0.3081287.6 0.087 1040.7 0.445 1142.3 0.275 1040.9 0.4851260.4 0.039 964.20.043 1111.5 0.250 1005.6 0.0291227.9 0.912 935.50.110 1034.5 0.479 964.70.0441141.9 0.409 898.80.021 1006.5 0.035 936.70.1031109.6 0.364 870.00.242 964.50.044 870.30.233
表2(续)1037.20.521 833.4 0.066939.0 0.082801.1 0.309964.4 0.057 799.8 0.384905.0 0.114756.7 0.428939.7 0.093 757.0 0.431870.0 0.345731.0 0.091904.6 0.116 731.5 0.065815.1 0.145665.4 0.082866.9 0.433 720.8 0.185794.6 0.393640.0 0.139813.5 0.113 667.8 0.101755.9 0.316588.9 0.069797.8 0.498 640.8 0.201721.2 0.219520.5 0.135756.5 0.394 590.3 0.061692.2 0.061496.3 0.077728.9 0.214 521.6 0.104636.1 0.162473.1 0.048689.8 0.071 496.8 0.207589.5 0.196633.6 0.269 471.8 0.046543.7 0.051588.3 0.133517.8 0.226538.0 0.022493.8 0.073520.2 0.201452.2 0.396494.9 0.052478.7 0.046452.2 0.392
表3X射线粉末衍射数据多晶型物(IA) 多晶型物(IB)多晶型物(IC) 多晶型物(ID) 多晶型物(IDb)多晶型物(IE)2Θ(°) I/Io*2Θ(°) I/Io2Θ(°) I/Io2Θ(°) I/Io2Θ(°) I/Io2Θ(°) I/Io4.0 58 4.725 63 8.2 92 4.4 2 5.2 8 3.7 14.2 60 6.8715 9.1 29 5.1 7 7.2 32 5.2 354.4 21 9.035 28 9.6 100 7.0 21 8.2 7 5.5 1008.4 12 9.435 22 10.3 56 8.8 45 8.8 48 7.8 19.7 810.13 32 10.4 59 9.4 16 9.6 14 8.6 210.317 10.66 100 10.9 47 9.7 23 10.7 95 9.2 210.725 11.31 9 11.1 20 10.0 26 10.9 41 10.0411.416 11.71 17 12.0 9 10.6 45 11.4 12 10.4811.824 11.835 12 12.5 9 11.9 21 12.5 14 11.0212.210 12.525 21 14.3 20 12.0 23 13.2 18 12.1313.1913.02 28 14.4 17 12.4 13 13.6 21 14.1414.0813.55 15 16.1 21 13.2 14 14.1 40 14.9414.969 14.61 28 16.2 18 13.7 44 14.4 31 15.6616.121 14.92 15 17.1 31 13.9 42 14.8 20 16.6517.123 15.445 30 18.7 15 14.1 28 15.6 31 17.5517.645 16.63 14 19.1 14 15.4 36 15.7 31 17.9418.228 16.97 23 20.5 13 15.8 28 16.0 21 18.5421.3100 17.335 29 21.0 45 16.2 33 16.7 31 19.5422.259 17.895 8 21.9 43 16.5 45 17.2 27 20.8522.916 18.56 14 23.1 5 17.0 41 17.8 35 22.2724.321 19.234 23.4 5 17.1 36 18.5 29 22.7725.617 20.07 38 24.3 43 17.9 30 18.8 35 23.8326.911 20.57 18 24.8 42 18.3 39 19.3 14 24.3329.2221.45 37 25.8 5 19.9 52 19.7 20 26.2322.13 14 26.2 3 20.4 27 20.0 28 26.63
表3(续)22.505 11 27.2 4 21.3 10020.339 27.1224.04 69 27.6 4 22.6 14 20.826 27.9224.835 24 28.7 7 23.0 9 21.610025.22 13 29.7 5 24.5 38 22.01526.39 1325.5 28 22.51227.385 1325.6 25 22.91228.165 1 26.7 12 23.61428.4 9 24.62425.06425.61726.12826.52427.1729.012*I/Io相对强度，Io最强信号表4固相NMR数据化学位移(ppm)多晶型物(IA) 多晶型物(IB) 多晶型物(IC) 多晶型物(ID) 多晶型物(IDb)175.0 175.4 176.6 176.1 174.8156.3 155.6 157.0 157.5 156.8151.4 151.7 153.8 150.0 153.4148.6 149.4 150.9 138.7 151.9135.9 135.9 149.3 137.4 150.2129.6 129.4 136.9 131.7 148.4124.4 125.0 135.5 130.0 137.8119.4 119.3 127.7 123.3 131.4111.7 112.1 126.5 121.2 129.3103.3 103.3 1215 120.1 125.286.1 85.9 119.1 118.3 120.455.6 56.6 112.8 112.9 119.051.5 52.5 111.0 111.4 117.136.2 36.5 104.1 106.3 112.232.5 32.5 87.9 104.0 110.225.3 26.0 56.1 87.1 105.814.3 16.8 53.4 57.0 102.69.1 13.9 44.0 53.2 85.611.5 40.4 52.0 55.37.9 40.4 46.7 52.936.0 40.8 50.332.4 36.1 45.325.6 31.9 40.114.8 25.7 36.011.4 17.4 31.5表4(续)16.0 24.713.6 15.111.1 13.811.710.69.3
表5热分析特征
权利要求
1.下式的化合物 其溶剂化物，水合物，多晶形物和药学可接受盐。
2.按照权利要求1所述的化合物，是钾盐形式。
3.式(I)的3-氨基三唑衍生物的盐及其多晶型和溶剂化物(假多晶型)形式的盐，所述的盐用式(A)的乙醇胺HO-(CH2)2-NH2，或式(B)的二乙醇胺HO-(CH2)2-NH-(CH2)2-OH，或式(C)的二乙胺(CH3CH2)2NH，或式(D)的金刚烷胺 生成。
4. 3-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸乙醇胺盐。
5.制备权利要求1-4任一项的化合物的方法，其特征在于水解下式的化合物 如果需要，将由此获得的式(I)的酸转化为其溶剂化物、水合物、多晶形物或药学可接受盐。
6.权利要求5所述的制备式(I)的酸和其多晶型和溶剂化物(假多晶型)形式与乙醇胺、二乙醇胺、乙胺，或与金刚烷胺得到的盐的方法，其包括使式(I)的酸或其多晶型或溶剂化物(假多晶型)形式与式(A)的乙醇胺，或式(B)的二乙醇胺，或式(C)的二乙胺，或式(D)的金刚烷胺反应。
7.权利要求6所述的方法，其包括过量使用式(A)、(B)、(C)或(D)的化合物，优选以1.0-1.2的摩尔过量。
8.权利要求6和7所述的方法，其包括该反应在极性溶剂中进行，优选在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中。
9.药物，其特征在于它含有权利要求1-4任一项所述的化合物。
10.药物组合物，其含有权利要求1-4任一项所述的化合物作为活性成分。
11.权利要求10所述的药物组合物，其特征在于它含有3-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸钾盐作为活性成分。
12.按照权利要求10所述的药物组合物，其特征在于它含有3-[2-[[[1-(2-环己基乙基)-5-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]羰基]-6-甲氧基-4，5-二甲基-1H-吲哚-1-基]丙酸乙醇胺盐作为活性成分。
13.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于对抗其治疗需要刺激缩胆囊素CCK1受体的疾病的药物中的用途。
14.权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗肥胖的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物及其药学可接受盐、溶剂化物、水合物和多晶型物。这些化合物是有力和选择性CCK
文档编号C07D249/14GK1471525SQ01818123
公开日2004年1月28日 申请日期2001年10月25日 优先权日2000年10月26日
发明者E·比尼翁, E·奇科什, D·弗雷赫尔, C·贡茨, G·埃哈, M·莫尔维, B·波丹伊, E·瓦尔科尼施洛维奇斯科, E 比尼翁, ひ, 剖, 缀斩, 颇崾┞逦 嫠箍 申请人:圣诺菲-合成实验室公司