取代苯衍生物或其盐的制作方法

专利名称：取代苯衍生物或其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药、特别是活性化血液凝固第X因子抑制剂有用的新型取代苯衍生物或其盐以及它们的医药。
背景技术：
近年，随着生活习惯的欧美化、人口的高龄化等，心肌梗塞、脑血栓症、末梢动脉血栓症等血栓栓塞性疾病在年年增加，其治疗在社会上的重要性也越来越受到人们的重视。在纤维蛋白溶解疗法及抗血小板疗法的同时，抗凝固疗法在血栓症的治疗及预防上成为内科的治疗法的一个部分(综合临床412141-2145，1989)。特别是，在血栓症的预防方面，必须发现一种长期服用的情况下也具备的安全性、确实且合适的抗凝固活性。新双香豆素钠(Warfarin potassium)作为唯一的口服抗凝固剂在全世界被广泛使用，但从其作用机理的特性而言，控制抗凝固能力比较困难(J.Clinical Pharmacology 32，196-209，1992及N.Eng.J.Med.324(26)1865-1875，1991)，为在临床上非常难以使用的药剂，故希望开发出更有用的容易使用的抗凝固剂。
凝血酶不仅与凝固的最终阶段，即，血纤维蛋白原的血纤维蛋白转化有关，也与血小板的活性及凝聚相关很大(松尾理编，T-PA和Pro-UK，学际计划，pp5-40血液凝固，1986)，其抑制剂作为药物发展的目标长时间地成为了抗凝固剂研究的中心。但是，经口服的生物利用性低，安全方面也有问题(Biomed.Biochim.Acta 44，1201-1210，1985)，现在可口服的凝血酶抑制剂还没有上市。
活性化血液凝固第X因子为位于外因系及内因系凝固级反应的合流点的关键酶，由于本因子位于凝血酶的上流，因此本因子的抑制比凝血酶的抑制更有效，且有可以明确地抑制凝固系的可能性(THROMBOSIS RESEARCH(19)，339-349，1980)。
有活性化血液凝固第X因子抑制作用的化合物已知有脒基萘烷基苯衍生物或其盐(特开平5-208946号、Thrombosis Haemostasis 71(3)，314-319，1994及Thrombosis Haemostasis 72(3)，393-396，1994)。
在WO96/16940中，作为有活性化血液凝固第X因子抑制作用的化合物公开了以下述通式表示的脒基萘衍生物或其盐。 (式中的记号参考公报)在WO99/00121、WO99/00126、WO99/00127、WO99/00128、WO00/39111、WO00/39117及WO00/39118中，作为Xa因子抑制剂公开了以下述通式表示的苯二酰胺。 (式中的记号参考各公报)在WO99/32477中，作为抗凝固剂公开了以下述通式表示的化合物。 (式中的记号参考公报)活性化血液凝固第X因子抑制剂在抗凝固疗法中，可比凝血酶还要有效且可抑制特异的凝固系。因此，特别希望研制出与上述化合物的化学结构不同、可口服投药、具有更优良的效果、有选择的活性化血液凝固第X因子抑制剂。

发明内容
本发明者进行了种种研究，结果发现，具有下述化学结构上的特点，即，苯环通过酰胺键等(X1)与苯环或杂环(A环)结合，该苯环还通过酰胺键等(X2)与哌啶环或苯环(B环)结合，且中央的苯环一定有-OR4(-OH、-O-SO3H或-O-糖残基)，R1一定有氢原子以外的取代基(卤素原子、可被卤素原子取代的低级烷基或可被卤素原子取代的低级烷氧基)，由下述通式(I)表示的取代苯衍生物或其盐，具有优良的活性化血液凝固第X因子抑制作用、特别优良的口服活性，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下述通式(I)表示的取代苯衍生物或其盐，以及以上述物质为有效成分的医药组成物，特别是活性化血液凝固第X因子抑制剂。 式中，X1表示-C(＝O)-NR5-、-NR5-C(＝O)-、-CH2-NR5-或-NR5-CH2-，X2表示-C(＝O)-NR6-、-NR6-C(＝O)-、-CH2-NR6-或-NR6-CH2-，R1表示卤素原子、可被卤素原子取代的低级烷基或可被卤素原子取代的低级烷氧基。
R2和R3可相同或不同，表示氢原子、卤素原子、CN、-NH-SO2-低级烷基、-NH-CO-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO-低级烷氧基、-CO-NH2、可被卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基或-S-低级烷基，R4表示氢原子、-SO3H或糖残基，A环表示苯环或含有1-4个选自N、S及O的1种或多种杂原子的5或6员杂环，R4为氢原子或-SO3H时，B环表示氮原子被R7取代的哌啶环；R4为糖残基时，B环表示氮原子被R7取代的哌啶环或被 取代的苯环，R5和R6可相同或不同，表示氢原子或低级烷基，R7和R8表示氢原子、低级烷基、-SO2-低级烷基或含有1-4个选自N、S及O的1种或多种杂原子的5或6员杂环，
X2为-NR6-C(＝O)-且R4为氢原子时，A环表示含有1-4个选自N、S及O的1种或多种杂原子的5或6员杂环。
本发明通式(I)中，A环为苯环或杂环、不含脒基萘基等，X2部分为-C(＝O)-NR6-、-NR6-C(＝O)-、-CH2-NR6-或-NR6-CH2-、不含醚键等，这几方面均与特开平5-208946号及WO96/16940公开的结构不同。
本发明通式(I)中，在R4一定含有为氢原子、-SO3H或糖残基方面，在B环含有氮原子被R7取代的哌啶环或被 取代的苯环方面，与WO99/00121、WO99/00126、WO99/00127、WO99/00128WO00/39111、WO00/39117及WO00/39118公开的结构不同。
此外，在本发明通式(I)中，在B环不含噻唑环方面，在R4一定含有为氢原子、-SO3H或糖残基方面，与WO99/32477中具体公开的化合物的结构不同。
以下对本发明的通式(I)进行详细说明。
本说明书中通式的定义中的『低级』用语，没有特别指定的情况下，是指碳数为1-6的直链或支链的碳链。『低级烷基』可列举，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中较好为碳数为1-3的烷基，甲基、乙基特别好。『低级烷氧基』是指『-o-低级烷基』，具体可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，但不仅限于此，较好为甲氧基、乙氧基。
『卤素原子』可列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。特别以氯原子、溴原子为好。
『可以为被卤素原子所取代的低级烷基』或『可以为被卤素原子所取代的低级烷氧基』表示上述『低级烷基』或『低级烷氧基』及其1-6个的氢原子被『卤素原子』所取代得到的物质，可列举三氟甲基、二氟甲基、氟代甲基、氯代甲基、2-氯乙基、2-溴乙基及三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、氯代甲氧基等，但不仅限于此，特别以氟代甲基、氟代甲氧基为好。
『糖残基』是指单糖的糖残基。可列举从葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、N-乙酰基氨基葡萄糖、葡萄糖酸、甘露糖酸等糖去掉1个、特别是1位上的羟基后所剩的糖残基，但不仅限于此，也包含其羟基被低级烷氧基取代的糖残基。较好可列举葡糖醛酸的糖残基。
『含有1-4个选自N、S及O的1种或多种杂原子的5或6员杂环』可列举，例如吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、唑、异噻唑、吡唑、异唑、三唑、四唑等，但不仅限于此。该杂环不限于不饱和环，还包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉等饱和环。还包括和苯环缩合的杂环，例如，喹啉、异喹啉、喹啉、苯并咪唑等。特别以吡啶环为好。此外，当该环为呋喃或噻吩、且R1表示2-氯或2-甲基时，X1在呋喃、噻吩的5位以外的位置。
X1表示-C(＝O)-NR5-、-NR5-C(＝O)-、-CH2-NR5-或-NR5-CH2-，但较好为-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-。X2表示-C(＝O)-NR6-、-NR6-C(＝O)-、-CH2-NR6-或-NR6-CH2-，但较好为-NR6-C(＝O)-或-NR6-CH2-。
R5和R6相同或不同，表示氢原子或低级烷基，但较好为氢原子。R7和R8表示低级烷基时，特别以异丙基为好，表示杂环时，以吡啶环为好。
A环希望为苯环或吡啶环。
R4为氢原子或-SO3H时，B环表示氮原子被R7取代的哌啶环，即表示 R4为糖残基时，B环表示氮原子被R7取代的哌啶环或被 取代的苯环(被氮原子被R8取代的1，4-二氮杂-1-基取代的苯环)，即表示 本发明的化合物中，可列举的特别好的化合物有4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-β-D-吡喃半乳糖氧基(galactopyranosyloxy)-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺(carboxanilide)、2′-(2-乙酰氨基-2-脱-β-D-吡喃葡糖氧基(glucopyranosyloxy))-4′-溴-6′-[(5-氯-2-哌啶)氨基甲酰]-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-β-D-吡喃葡糖氧基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、5-氯-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-异丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸(glueopyranoside uronic acid)、5-溴-3-[(5-氯-2-吡啶)氨基甲酰]-2-[(1-异丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸、4′-氯-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、2′-[(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酰]-4′-氯-6′-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基-2-{[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羟基-2-{[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰胺、3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂(diazepan)-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖苷、3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-｛[4-(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖醛酸。
本发明的化合物包含几何异构体、互变异构体、旋光异构体等各种立体异构体的混合物及分离出的物质。
本发明的化合物可形成酸加成盐。根据取代基种类的不同也可能形成与碱加成的盐。该盐可列举，与制药学上可允许的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱，赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸加成的盐以及铵盐等。
本发明包含本发明化合物的水合物、制药学上可允许的溶剂化物及同质多晶等。当然，本发明不仅限于下述实施例中所述的化合物，它还包含全部通式(I)所示的取代苯衍生物或其制药学上所允许的盐。
本发明的化合物包括能在体内代谢转化成上述通式(I)表示的化合物或其盐的化合物，即所谓的药物前体也全部包括在内。形成本发明的药物前体基可列举，Prog.Med.52157-2161(1985)中公开的基及广川书店1990年刊『医药品的开发』第7卷分子设计163-198页公开的基。特别是本发明的化合物的药物前体，可认为是含有羟基的药物前体在体内通过代谢，成为通式(I)所示的配糖体的药物前体，本发明也包括该种药物前体。
此外，本发明当然还包括在体内通过代谢生成的通式(I)所示的配糖体。
(制造法)以下对本发明化合物的有代表性的制造方法进行说明。
本发明的通式(I)中，R4为氢原子时，可用下述方法得到。 (式中，A环、X1、X2、R1、R2及R3表示上述意思，Q及W中，当Q表示-NH2、或-NH-低级烷基时，W表示-COOH、-CHO或-CH2-脱离基，Q表示-COOH、-CHO、-CH2-脱离基时，W表示NH2或-NH-低级烷基。P1表示氢原子、低级烷基或胺的保护基，P2表示氢原子或酚的保护基。脱离基可列举卤素原子、-O-SO2-烷基、-O-SO2-芳基等。)工序A是使由化合物(II)和化合物(IV)组合得到的羧酸和胺、醛和胺、或含有-CH2-脱离基的化合物和胺缩合，进行合成化合物(Ia)的反应。
羧酸和胺组合时，本发明较好为在缩合剂的存在下，按照一般的方法进行酰化反应，形成酰胺键。
缩合剂可较好地使用例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺、羰二咪唑、二苯基磷酰叠氮化合物(DPPA)及二乙基磷酰氰化物等。
也可在加入相应的羧酸活性衍生物之后，使羧酸和胺缩合。
羧酸的活性衍生物可列举，和p-硝基酚等酚系、1-羟基琥珀酰胺、1-羟基苯并三唑等N-羟基胺系的化合物反应得到的活性酯、碳酸单烷基酯、或和有机酸反应得到的混合酸酐及和二苯基磷酰氯、N-甲基吗啉反应生成的磷酸系混合酸酐；将酯和肼、烷基亚硝酸反应得到的酰基叠氮；酰基氯、酰基溴等酰基卤、对称型酸酐等。一般上述反应在溶液中、于冷却-室温的条件下进行，根据酰化反应的种类，也有必须在无水条件下实施的情况。
溶剂可使用不参与反应的溶剂，例如二甲基甲酰胺、二烷、四氢呋喃、醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲基氰、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、水等及上述物质的混合溶剂等，但以根据使用的方法进行适当选择为好。
根据适用的方法，可通过在有N-甲基吗啉、三乙基胺、三甲基胺、吡啶、氢化钠、t-丁氧基钾、丁基锂、氨基钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯等碱存在的条件下，或将上述碱作为溶剂进行反应，使反应顺利进行。
此外，除上述反应之外，只要可形成酰胺键，则可使用任何反应。
醛和胺组合时，本反应可在有还原剂存在的条件下，按照一般的还原方法进行氨基化反应。
还原剂可较好地使用例如氢化硼钠、氢化氰基硼钠、三乙酸基氢化硼钠、甲硼烷-三甲基胺配位化合物等。也可在有钯-碳、氧化铂等催化剂存在的条件下，于常温-加压下，进行催化加氢。本反应在醇或不参与上述反应的溶剂中，在冷却下-加热下进行。根据适用的方法，可通过在有醋酸、甲苯磺酸、硫酸等酸存在的条件下，或将上述酸作为溶剂的情况下，使反应顺利进行。
含有-CH2-脱离基的化合物和胺组合时，本反应可按照一般方法的N-烷基化反应进行。
本反应在不参与上述反应的溶剂中，在冷却下-加热下进行。根据适用的方法，可通过在有上述碱存在的条件下，或将上述碱作为溶剂的情况下进行，使反应顺利进行。
工序B
为使化合物(III)和化合物(V)组合所得到的羧酸和胺、醛和胺、或含有-CH2-脱离基的化合物和胺缩合、合成化合物(Ia)的反应。本发明以与工序A相同的方法实施。
本反应的化合物(Ia)中的P1为胺的保护基时，在工序A、B中，当该保护基未被切断的情况下，可例如用三氟乙酸等酸切断、用催化加氢等还原方法切断等，通过使用切断该保护基P1所适用的方法进行切断，以得到本发明化合物(I)中的R4为氢原子的化合物。此外，本反应的化合物(Ia)中的P2为酚的保护基时，在工序A、B中，当该保护基未被切断的情况下，可例如用催化加氢等还原方法切断、用五甲基苯和三氟乙酸等酸切断、用氢氧化钠等碱水解切断等，通过使用切断该保护基P2所适用的方法进行切断，以得到本发明化合物(I)中的R4为氢原子的化合物。
这里P1所示的胺的保护基，只要是一般用于保护胺的基即可，没有特别限定，例如，可列举低级烷氧羰基、芳烷氧羰基、酰基、低级烷基、芳烷基、磺酰基等。
P2所示的酚的保护基，只要是一般用于保护酚的基即可，没有特别限定，例如，可列举可取代的低级烷基、芳烷基、三低级烷基硅烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、磺酰基等。『芳烷基』表示所示烷基的氢原子被芳基取代的基，具体可列举苄基、苯乙基等。『酰基』具体可列举甲酰、乙酰、丙酰、丁酰等。
下述反应式中所示的方法也作为特别有效的方法进行列举。 (式中，A环、P1、P2、R1、R2、R3、R5及R6表示上述意思)为使化合物(VI)和胺(IVa)或化合物(VII)和胺(Va)反应、形成酰胺键、得到化合物(Ib)或(Ic)的反应，在不参与上述反应的溶剂中，于室温-加温下进行反应。根据适用的方法，可通过在有N-甲基吗啉、三乙基胺、三甲基胺、吡啶、氢化钠、t-丁氧基钾、丁基锂、氨基钠等碱的存在下，或将上述碱作为溶剂的情况下进行反应，使反应顺利进行。
使用本发明化合物(I)中R4为氢原子的化合物，用三甲基胺-三氧化硫配合物等进行磺酸化，从而可得到本发明化合物(I)中R4为-SO3H的化合物。
要使本发明化合物(I)中R4为糖残基的时，可使用R4为氢原子的化合物或以在背景技术中引用的专利公报中公开的方法可合成的化合物，用下述方法得到。 (式中，A环、B环、R1、R2、R3、X1及X2表示上述意思、Y表示脱离基、R9表示可有保护基的糖残基。)工序C它是较好在有活化剂存在的条件下，使化合物(Id)和化合物(VIII)组合所得到的酚和糖供体反应，合成含有可有保护基的糖残基的化合物(Ia)的反应。本反应可按照一般方法的配糖化反应进行。有代表性的方法可列举，有机合成化学协会杂志第50卷第5号(1992年)378-390页、丸善1992年刊『实验科学讲座』第26卷有机合成V111267-354项中公开的方法。
糖供体可列举，例如在糖的1位上有脱离基的糖衍生物。该脱离基可列举，卤素、烷硫基、杂芳硫基、酰氧基、三氯乙酰亚氨酸根、磷酸二芳基酯根、二芳基膦亚氨酸根、四甲基二氨基磷酰基、亚磷酸二烷基酯根等。
缩合剂可使用碳酸银、三氟甲磺酸银、高氯酸银、氧化银、氢氧化钠、碳酸钾、甲醇钠、氢化钠、二氮杂二环十一碳烯、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼、三氟甲磺酸甲酯、四氟化硅、氯化锡、对甲苯磺酸及其盐、三氟甲烷磺酸酐、溴化铜、溴化汞、N-溴琥珀酰亚胺等。
将三膦、偶氮二甲酸二乙酯等作为活化剂，例如也可使用在1位上有羟基的糖供体。
一般上述反应在溶剂中、冷却下-加热下进行。根据配糖化反应的种类，也有必须在无水条件下实施的情况。
溶剂可使用不参与反应的溶剂，例如二甲基甲酰胺、二烷、四氢呋喃、醚、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、甲基氰、二甲基亚砜、甲醇、乙醇等及上述物质的混合溶剂等，但以根据使用的方法进行适当选择为好。
此外，除上述反应之外，只要可形成葡糖苷键，则可使用任何反应。
本发明的化合物(Ie)中，R9表示含有保护基的糖残基时，当在工序C中该保护基未被切断的情况下，可通过使用例如用碳酸钠等碱水解、催化加氢等还原方法等合适于切断该保护基的方法进行切断，也可得到R9表示不含有保护基的糖残基的本发明化合物。
这里的保护基，只要是一般用于保护羟基、羧基等的基即可，没有特别限定，例如，可列举可有取代基的低级烷基、芳烷基、三低级烷基酰基、酰基等。『芳烷基』表示上述低级烷基的氢原子被芳基取代的基，具体可列举苄基等。『酰基』具体可列举乙酰、丙酰、异丙酰、苯甲酰等。
本发明化合物的原料化合物可用下述有代表性的方法得到。 (式中，R3、X2、P1、P2、Q、及W表示上述意思，U表示-COOH-、-COOP3、-NH2-、-NH-低级烷基、-NH-P4、-N(P4)-低级烷基、NO2、-CHO、-CH2OH、-低级烷基或-CH2-脱离基。-P3、P4各表示羧基的保护基、胺的保护基。)它是使由化合物(IX)和化合物(V)组合得到的羧酸和胺、醛和胺、或含有-CH2-脱离基的化合物和胺缩合，得到化合物(IIa)的反应。本反应以与工序A相同的方法实施。化合物(IIa)中的U表示NO2时，通过进行还原反应可得到U为-NH2的化合物，U表示-COOH、COOP3时，通过进行还原反应可得到U为-CHO的化合物，U表示-CH2OH、-低级烷基时，通过进行氧化反应可得到U为-CHO或-COOH的化合物，U表示COOP3、-NH-P4、-N(P4)-低级烷基时，例如用氢氧化钠等碱或盐酸等酸水解进行切断、催化加氢等还原方法进行切断、三氟乙酸等酸进行切断等，通过这些使用合适于切断各保护基的方法进行切断，可得到U表示COOH、-NH2或-NH-低级烷基的化合物。 (式中，A环、R1、R2、R3、X1、P2、Q、W及U表示上述意思。)它是使由化合物(IX)和化合物(IV)组合得到的羧酸和胺、醛和胺、或含有-CH2-脱离基的化合物和胺缩合，得到化合物(IIIa)的反应。本反应以与工序A相同的方法实施。化合物(IIIa)中的U表示NO2时，通过进行还原反应可得到U为-NH2的化合物，U表示-COOH、-COOP3时，通过进行还原反应可得到U为-CHO的化合物，U表示-CH2OH、-低级烷基时，通过进行氧化反应可得到U为-CHO或-COOH的化合物，U表示-COOP3、-NH-P4、-N(P4)-低级烷基时，例如用氢氧化钠等碱或盐酸等酸水解进行切断、催化加氢等还原方法进行切断、三氟乙酸等酸进行切断等，通过使用这些合适于切断各保护基的方法进行切断，可得到U表示COOH、-NH2或-NH-低级烷基的化合物。
下述反应式所示的方法为合成通式(II)及(III)所示化合物的特别有效的方法。 (式中，A环、R1、R2、R3、R5、R6、P1及P2表示上述意思。)为使化合物(X)和胺(Va)或化合物(XI)和胺(IVa)反应、形成酰胺键、得到化合物(IIb)或化合物(IIIb)的反应，在上述不活性溶剂中，于室温-加温下进行反应。根据适用的方法，可通过在有N-甲基吗啉、三乙基胺、三甲基胺、吡啶、氢化钠、t-丁氧基钾、丁基锂、氨基钠等碱的存在下，或将上述碱作为溶剂进行反应，使反应顺利进行。
导入糖残基的工序不限于上述阶段。即，可较好在有活化剂的存在下，使化合物(II)、(III)、VI)、(VII)、(IX)、(X)或(XI)和化合物(VIII)组合所得到的酚和糖供体反应，合成含有可有保护基的糖残基的化合物之后，按照上述方法和(IV)、(IVa)、(V)或(Va)进行缩合、制造等，制造者可将一般可采用的工序任意组合、进行制造。
通式(I)所示的化合物可通过用其它公知的烷基化、酰化、氧化、还原、水解等、制造者一般采用的工序经任意组合进行制造。
如上述方法得到的本发明的化合物可以公知的方法，例如，萃取、沉淀、层析、分级结晶、再结晶等进行分离、精制。
本发明的化合物有不对称碳时，会有旋光异构体。这些旋光异构体可用与合适的盐再结晶的分级结晶法或柱层析法等一般的方法进行分离。
产业上利用的可能性本发明的化合物可用特殊的方法抑制活性化血液凝固第X因子、具有强力的抗凝固作用。因此，可作为血液凝固抑制剂或血栓形成、栓塞所引起的疾病的预防·治疗剂使用。
适用的上述疾病可列举，脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、TIA、蛛网膜下出血(血管挤压)等脑血管障碍的疾病、急性或慢性心肌梗塞、不安定心狭窄症、冠状动脉血栓溶解等缺血性心疾病中的疾病、肺梗塞、肺栓塞等肺血管障碍的疾病、再有末梢动脉闭塞症、深部静脉血栓症、多发性血管内凝固综合症、人工血管术后及人工瓣膜替换后的血栓形成症、冠状动脉旁通术后的再闭塞及再狭窄、PTCA或PTCR术后的再闭塞、再狭窄、体外循环时的血栓形成症等各种血管障碍中的疾病。
由于本发明化合物的活性化血液凝固第X因子的抑制作用，正在显示其用作以流感病毒的增值抑制活性为基础的流感病毒的感染预防·治疗剂的可能性(特开平6-227971号)。
本发明化合物的优良的活性化血液凝固第X因子抑制活性及口服用药中的优良的凝固时间的延长作用，通过下述试验方法得到了确认。
1)人活性化血液凝固第X因子(人类因子Xa)凝固时间的测定试验(体外)在人血浆90μl中加入药剂或生理盐水10μl及人类因子Xa(EnzymeResearch Labs)50μl，于37℃培育3分钟后，添加事先加温至37℃的20mMCaCl2100μl，用凝固针(Amelung公司KC10)测定到凝固为止的时间。人血浆是使用以内有3.8％的柠檬酸钠5ml的注射器从健康人(6人)的肘静脉采血45ml，将4℃·3000rpm·15分钟的离心分离出的血浆进行集中(pool)、冻结保存的血浆。人类因子选择添加生理盐水(对照物)后凝固时间约为30-40秒的浓度。CT2值(将对照物的凝固时间延长到2倍的浓度)系通过将凝固时间与对照物的相对值(倍)和药物浓度绘图、以直线回归的方法求得。下述表1表示该结果。
表1

2)牛凝血酶凝固时间的测定试验(体外)在人血浆50μl中加入药剂或生理盐水50μl，于37℃培育3分钟后，添加事先加温至37℃的凝血酶(凝血酶(来自牛)500单位持田制药)50μl，用凝固针(Amelung公司KC10)测定到凝固为止的时间。人血浆是使用以内有3.8％的柠檬酸钠5ml的注射器从健康人(6人)的肘静脉采血45ml，将4℃·3000rpm·15分钟的离心分离出的血浆进行集中(pool)、冻结保存的血浆。凝血酶选择添加生理盐水(对照物)后的凝固时间约为20秒的浓度。CT2值(将对照物的凝固时间延长到2倍的浓度)通过将凝固时间与对照物的相对值(倍)和药物浓度绘图、以直线回归的方法求得。
该结果为实施例10及18的化合物的CT2值均在100μM以上。
3)用合成基质法进行的酶抑制测定试验向96孔微板添加反应缓冲液(pH8.4)80μl、化合物溶液15μl、合成基质S-2222(Chromogenix)2mM30μl，加入人活性化血液凝固第X因子(Xa因子，酶研究实验室)0.025U/ml25μl，于37℃反应10分钟后，用Bio-Rad公司的模型3550测定405nm的吸光度变化，算出IC50。
以上1)、2)、3)的测定结果确认了本发明化合物可明确地抑制人活性化血液凝固第X因子且具有强的抗血液凝固作用。本发明的实施例1、3、8、10及18中所示的化合物可以低浓度延长凝固时间、具有优良的抗血液凝固作用也得到了确认。
4)使用食蟹猴(cynomolgus monkey)的体外进行的凝固时间测定法(口服)对12小时以上不喂食的雄性食蟹猴(体重4kg左右)，在服药前的采血之后，将溶解(悬浊)于0.5％的甲基纤维素的药剂(5mg/ml或0.5mg/ml)用口服导管2ml/kg强制口服(10mg/kg或1mg/kg)，1、2、4、6、8小时后，用有3.8％的柠檬酸钠的针筒(按1/10容积)从大腿静脉采血2ml，通过3000rpm 10分钟的离心处理、分离血浆。使用该血浆，按照下述a)及b)的方法测定外因系凝固时间(PT)及内因系凝固时间(APTT)。实验是在无麻醉的条件下进行。数值是用服用药剂组的凝固时间与对照物(未投药)组的凝固时间的相对比来表示，记录表示凝固时间的延长作用最强的采血点的值。
a)外因系凝固时间(PT)将Ortho Brain促凝血酶原激酶(54mg/小瓶、冻结干燥制剂、Ortho-Clinical Diagnostics公司)溶解于Milli-Q水2.5ml中，于37℃进行预备加温。将上述血浆50μl于37℃加温1分钟，添加上述促凝血酶原激酶溶液50μ1、测定凝固时间。凝固时间的测定使用Amelung公司的KC10A。下记表2表示该结果。
表 2



(对照)(WOOO/39118的实施例44)本试验的结果确认了本发明化合物在口服给药上也具有优良的凝固时间的延长作用。本发明的实施例1及3中所示的化合物，与WOOO/39118的实施例44(对照)相比，在相同给药量的情况下凝固时间的延长作用长，具有优良的抗血液凝固作用方面得到了确认。此外，实施例18及19所示的化合物与对照相比，在1/10的给药量的情况下有同等的凝固时间的延长作用，具有优良的抗血液凝固作用方面得到了确认。
b) 内因系凝固时间(APTT)上述血浆50μl中加入Hemoliance Thrombosil I(Dia-Iatron公司)50μl，于37℃加温3分钟，添加事先于37℃预备加温的20mMCaCl2溶液50μl，测定凝固时间。凝固时间的测定使用Amelung公司的KC10A。
此外，关于抗凝固作用的用量依从性及随时间的变化，也通过改变给药用量或采血时间、用同样的方法进行了探讨。
含有作为有效成分的通式(I)所示的本发明化合物或其在制药学上所允许的盐的1种或多种的医药组合物，使用通常使用的制剂用的载体、赋形剂、其它的添加剂，调制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、液剂、注射剂、坐剂、软剂、贴付剂等，以口服或非口服(注射、经皮、经粘膜等)的形式给药。
本发明化合物对人的临床给药量，可考虑所适用的患者的症状、体重、年龄及性别等做适当决定，但一般成人每天口服为0.1-500mg，非口服为0.01-100mg，这些为1次或数次分开服用。给药量可因种种条件而变，因此，少于上述给药量范围的药量也完全可以的情况也有。
本发明的用于口服给药的固体组合物使用片剂、散剂、颗粒剂等。在该固体组合物中，1个或多个活性物质至少和一个不活性的稀释剂，例如，乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟基丙基纤维素、微结晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝酸镁混合。按照常用的方法，组合物可含有不活性稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等安定剂、谷氨酸或天冬氨酸等可溶剂或溶解辅助剂。根据需要，片剂或丸剂可用蔗糖、明胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的膜进行包衣。
用于口服的液体组合物包含药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂、酏剂等，包含一般使用的不活性稀释剂，例如精制水、乙醇。该组合物除包含不活性稀释剂之外，也可包含可溶化剂、溶解辅助剂、湿润剂、悬浊剂等辅助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服的注射剂包含无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂、乳浊剂。水性的溶液剂、悬浊剂的稀释剂包含例如注射剂用蒸馏水及生理盐水。非水溶性的溶液剂、悬浊剂的稀释剂例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨醇酯80(商品名)等。
如上述组合物还可含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如，乳糖)、可溶化剂或溶解辅助剂等添加剂。这些可用通过细菌过滤器过滤、掺和杀菌剂或照射的方式进行无菌化处理。这些还可制成无菌的固体组合物，溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂后使用。
本发明化合物的溶解性低时，可进行可溶化处理。可溶化处理可列举，可适用于医药制剂的公知的方法，例如添加表面活性剂(聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐高级脂肪酸酯类、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷、蔗糖脂肪酸酯类等)的方法，药物和可溶化剂例如高分子(羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子、羧基甲基乙基纤维素(CMEC)、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、异丁烯酸甲酯-异丁烯酸共聚物(EudragitL，S、商品名；Rohm & Haas公司制)等肠溶性高分子)形成固体分散物的方法。根据需要，可采用制成可溶性盐的方法，也可采用形成使用环糊精等的包接化合物的方法等。可溶化的手段可根据使用的药物做适当改变(『最近的制剂技术及其应用』、内海勇等、医药杂志157-159(1983)及『药学专著No.1，生物学的利用能』、永井恒司等软科学(soft science)公司，78-82(1988))。其中较好是采用形成药物和可溶化剂的固体分散物、改善溶解性的方法(特开昭56-49314号及FR2460667号)。
实施发明的最佳方式以下，列举本发明化合物的制造例，对本发明的制造方法作具体说明。本发明化合物的原料化合物也包括新型化合物，该化合物的制造方法用参考例进行说明。
参考例1将氢化锂铝500mg悬浊于四氢呋喃40ml中，于-50℃在该悬浊液中加入含有1-异丙基哌啶-4-羧酸乙酯3.55g的四氢呋喃溶液，之后在从冰冷到室温的状态下搅拌2.5小时。在冰冷的状态下加入水0.5ml、2N氢氧化钠水溶液0.5ml、水1.5ml、无水硫酸镁后，滤去生成的沉淀、减压条件下馏去溶剂，得到(1-异丙基-4-哌啶基)甲醇2.96g。
参考例2将草酰氯3.15ml溶解于二氯甲烷30ml中，于-70℃在该溶液中加入含有二甲基亚砜3.20ml的二氯甲烷溶液6ml，搅拌15分钟后，于-70℃加入含(1-异丙基-4-哌啶基)甲醇2.93g的二氯甲烷溶液15ml，搅拌1小时。于-70℃加入三乙基胺12.5ml后，升温至室温，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁将有机层进行干燥后，在减压条件下馏去溶剂，得到的残留物中加入乙酸乙酯。滤去不溶物后，在减压条件下馏去溶剂，得到1-异丙基哌啶-4-甲醛(carbal dehyde)1.15g。该化合物不需精制即可用于下一反应。
参考例3将3-羟基-2-硝基苯甲酸10.5g溶解于N，N-二甲基甲酰胺60ml中，于0℃在该溶液中加入溴化苄15ml、碳酸钾19.0g、于室温条件下搅拌1个晚上。用硅藻土将反应液过滤后立即在减压状态下进行浓缩，在得到的残留物中加入水，用醚萃取后，用饱和食盐水洗净、用硫酸镁干燥。于减压条件下馏去溶剂，得到3-苄氧基-2-硝基苯甲酸苄酯20.7g。
参考例4在3-苄氧基-2-硝基苯甲酸苄酯20.7g中加入乙醇100ml及1N氢氧化钠水溶液120ml，在室温下一个晚上、60℃下3小时、80℃下5小时进行搅拌。于减压条件下馏去乙醇后立即将得到的水溶液用醚洗后、加入盐酸。将生成的沉淀过滤后，在减压状态下进行干燥，得到3-苄氧基-2-硝基苯甲酸15.8g。
参考例5在3-苄氧基-2-硝基苯甲酸5.47g中加入亚硫酰氯20ml及N，N-二甲基甲酰胺数滴，于80℃搅拌30分钟。将反应液在减压状态下浓缩，于0℃在得到的残留物中加入吡啶35ml及2-氨基-5-氯吡啶2.55g，室温下搅拌一个晚上。将反应液在减压状态下浓缩，得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥后，在减压状态下馏去溶剂，用甲苯进行共沸得到3-苄氧基-N-(5-氯-2-吡啶基)-2-硝基苯甲酰胺7.44g。
参考例6在3-苄氧基-N-(5-氯-2-吡啶基)-2-硝基苯甲酰胺7.44g中加入三氟乙酸40ml及五甲基苯3.72g，于40℃搅拌一个晚上。将反应液在减压状态下浓缩，在得到的残留物中以不达到碱性的程度加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用1N氢氧化钠水溶液萃取有机层之后立即在水层中加入盐酸至酸性，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥后，在减压状态下馏去溶剂，在得到的残留物中加入拉内镍的乙醇悬浊液200ml。在氢的氛围下搅拌6小时后加入N.N-二甲基甲酰胺，滤去不溶物。减压状态下馏去溶剂，在得到的残留物中加入水。滤取生成的沉淀，在减压状态下进行干燥，得到2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺4.58g。
参考例7将2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺3.06g和N-氯琥珀酸亚胺1.80g溶解于N.N-二甲基甲酰胺60ml中，于50℃8小时、室温4小时进行搅拌后，滤去不溶物。减压状态下馏去溶剂，在得到的残留物中加入1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁进行干燥后，在减压状态下馏去溶剂，用硅胶柱色谱法对得到的残留物进行精制。在得到的粗精制物中加入乙醇，滤取生成的沉淀、在减压状态下进行干燥，得到2-氨基-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺767mg。将母液浓缩，加入乙酸乙酯-异丙醚，滤取生成的沉淀后、在减压状态下进行干燥，又得到上述化合物942mg。
参考例8将2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺5.27g溶解于N.N-二甲基甲酰胺60ml中，于-15℃进行搅拌。将N-溴琥珀酰亚胺3.56g以5分钟的间隔、分4次加入，于-15℃搅拌1.5小时。再加入N-溴琥珀酰亚胺0.36g，于-15℃搅拌2小时后，加入水120ml和乙酸乙酯120ml，于室温搅拌10分钟。将生成的沉淀用硅藻土过滤后，分离滤液的有机层，再用乙酸乙酯对水层进行萃取。在得到的有机层中加入活性碳粉末2.6g，搅拌15分钟后用硅藻土过滤。将滤液用水洗后，用无水硫酸钠进行干燥，在减压状态下馏去溶剂、干燥，得到2-氨基-5-溴-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺5.70g。
参考例9将3-羟基-2-硝基苯甲酸2.00g溶解于N，N-二甲基甲酰胺110ml中，加入4-氯苯胺1.53g、1-乙基-3-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐3.15g及1-羟基苯并三唑2.21g，于室温搅拌4日。在减压状态下浓缩反应液，加入饱和食盐水，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥，在减压下进行浓缩。得到的残留物用以氯仿∶甲醇(100∶1)为洗脱溶剂的硅胶柱色谱法进行精制，得到4’-氯-3-羟基-2-硝基苯甲酰苯胺2.97g。
参考例10在3-苄氧基-2-硝基苯甲酸7.09g中，加入亚硫酰氯30ml及N，N-二甲基甲酰胺数滴，于80℃搅拌30分钟。在减压状态下浓缩反应液，于0℃在得到的残留物中加入吡啶40ml及2-氨基-5-溴吡啶4.91g，室温下搅拌一个晚上。在减压状态下浓缩反应液，在得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及甲醇，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥，在减压状态下馏去溶剂。用甲苯进行共沸得到3-苄氧基-N-(5-溴-2-吡啶基)-2-硝基苯甲酰胺11.01g。
参考例11在3-苄氧基-N-(5-溴-2-吡啶基)-2-硝基苯甲酰胺10.7g中加入三氟乙酸50ml及五甲基苯4.88g，在室温下搅拌4日。将反应液在减压状态下浓缩，在得到的残留物中以不达到碱性的程度加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用1N氢氧化钠水溶液萃取有机层之后，在水层中加入浓盐酸，滤取生成的沉淀后，在减压状态下进行干燥，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-3-羟基-2-硝基苯甲酰胺7.86g。
参考例12将N-(5-溴-2-吡啶基)-3-羟基-2-硝基苯甲酰胺7.71g悬浊于乙醇50ml及蒸馏水22mL中，其中加入还原铁12.7g及氯化铵2.45g，进行6小时加热回流。冷却到室温之后，过滤不溶物、用氯仿洗净。在减压状态下浓缩滤液之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取、饱和食盐水洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥之后，在减压状态下馏去溶剂，得到2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺0.42g。在过滤反应液时生成的不溶物中加入N，N-二甲基甲酰胺、进行过滤，在减压状态下浓缩滤液。得到的残留物中加入水，滤取生成的沉淀之后，经在减压状态下进行干燥，又得到上述化合物3.28g。其中虽含有不纯物，但不需精制即可直接用于下一反应。
参考例13将2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺1.99g和N-氯琥珀酰亚胺990mg溶解于N.N-二甲基甲酰胺30ml中，于50℃搅拌2小时后，滤去不溶物。在减压状态下馏去溶剂后，在得到的残留物中加入水，滤取沉淀。在减压状态下进行干燥后，用硅胶柱色谱法对得到的残留物进行精制。在得到的粗精制物中加入水，滤取生成的沉淀、在减压状态下进行干燥，得到2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羟基苯甲酰胺1.12g。
实施例12-氨基-5-溴-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺5.14g和1-异丙基哌啶-4-羧酸2.83g溶解于N，N-二甲基甲酰胺75ml中，其中加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐4.33g及1-羟基苯并三唑3.04g，于室温搅拌46小时。将反应液注入1％的小苏打水750ml中，加入乙酸乙酯200ml。在减压状态下馏去乙酸乙酯，滤取生成的固体、用水洗净。将得到的固体悬浊于甲醇100ml和水10ml中，搅拌一个晚上。滤取生成的沉淀，在减压状态下进行干燥，得到4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺4.41g。
4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺480mg悬浊于氯仿15ml、甲醇15ml及1，4-二烷10ml中，加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯434mg，在室温下搅拌2小时。反应液中加入1-溴-1-脱氧-2，3，4，6-四-O-乙酰-α-D-吡喃半乳糖苷1.19g，在室温下搅拌3小时。反应液中加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯868mg，在室温下搅拌3小时后，加入1-溴-1-脱氧-2，3，4，6-四-O-乙酰-α-D-吡喃半乳糖苷1.19g。在室温下搅拌12小时后，在减压状态下浓缩。在得到的残留物中加入水50ml、用氯仿50ml洗，然后用n-戊醇进行萃取。在减压状态下馏去溶剂，得到的残留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶甲基氰(71∶29)为洗脱溶剂的ODS柱色谱法进行精制，得到4-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-β-D-吡喃半乳糖氧基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺三氟乙酸盐300mg。
以与实施例同样的方法得到实施例2、4及8的化合物。
实施例34’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺500mg悬浊于氯仿10ml、甲醇10ml及1，4-二烷5ml中，加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯0.45ml，在室温下搅拌1.5小时。反应液中加入2-乙酰氨基-2，3，6-三-O-乙酰-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基溴1.11g，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯0.90ml，在室温下搅拌30分钟后，加入2-乙酰氨基-2，3，6-三-O-乙酰-2-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基溴1.11g。在60℃下搅拌2小时后，在减压状态下浓缩。得到的残留物中加入水50ml、用氯仿50ml洗，然后用n-戊醇进行萃取。在减压状态下馏去溶剂，得到的残留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶甲基氰(71∶29)为洗脱溶剂的ODS柱色谱法进行精制，得到2’-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖氧基)-4’-溴-6’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺三氟乙酸盐364mg。
实施例5将3-羟基-N1-(4-甲氧基苯甲酰基)-N2-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)苯甲酰基]-1，2-苯二胺300mg和甲基1-溴-1-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰-α-D-吡喃葡糖醛酸337mg、苄基三正丁基溴化铵225mg悬浊于氯仿6ml中，加入1N氢氧化钠水溶液1.9ml，在60℃搅拌2小时。反应液中加入甲基1-溴-1-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰-α-D-吡喃葡糖醛酸754mg，在60℃搅拌3小时。将反应液用氯仿萃取，用饱和食盐水洗净。得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压状态下浓缩。得到的残留物用以氯仿∶甲醇∶饱和氨水(100∶10∶1)为洗脱溶剂的硅胶柱色谱法进行精制，得到甲基(3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基2，3，4-三-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖苷)酸的粗精制物210mg。将本方法得到的粗精制物220mg溶解于甲醇5.5ml、蒸馏水2.7ml中，加入碳酸钠85mg、在室温下搅拌2.5小时后，在60℃搅拌2小时。减压状态下进行浓缩，得到的残留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶四氢呋喃(70∶30)为洗脱溶剂的ODS柱色谱法进行精制，得到3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖醛酸三氟乙酸盐的粗精制物150mg。将本方法得到的粗精制物310mg用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶四氢呋喃(75∶25)为洗脱溶剂的HPLC(高效液体色谱)(DevelosilODS-UG-5)进行精制，得到3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖醛酸三氟乙酸盐115mg。
实施例64’-氯-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺150mg悬浊于氯仿1.6ml、甲醇1.6ml中，加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十二碳烯152mg，在室温下搅拌35分钟。反应液中加入甲基1-溴-1-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰-α-D-吡喃葡糖醛酸397mg，在室温下搅拌15分钟。在减压状态下浓缩。得到的残留物用以氯仿∶甲醇∶饱和氨水(100∶20∶2)为洗脱溶剂的硅胶柱色谱法进行精制，得到甲基{5-氯-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-异丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖苷}酸的粗精制物240mg。将该粗精制物230mg溶解于甲醇4.6ml、蒸馏水2.3ml中，加入碳酸钠114mg，在室温下搅拌1小时。用三氟乙酸中和后，在减压状态下进行浓缩。得到的残留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶甲基氰(71∶29)为洗脱溶剂的ODS柱色谱法进行精制，得到5-氯-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-异丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸三氟乙酸盐86mg。
实施例74’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺1.00g悬浊于氯仿20ml、甲醇20ml中，加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯0.91ml，在室温下搅拌2小时。反应液中加入甲基1-溴-1-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰-α-D-吡喃葡糖醛酸2.41g，在室温下搅拌16小时。在反应液中加入碳酸钠1.07g和水20ml，在室温下搅拌23小时，减压状态下进行浓缩。在得到的残留物中加入5％的小苏打水50ml、用氯仿洗，然后用n-戊醇进行萃取。在减压状态下馏去溶剂，得到的残留物用以0.1％的三氟乙酸水溶液∶甲基氰(71∶29)为洗脱溶剂的ODS柱色谱法进行精制，得到5-溴-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-异丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸三氟乙酸盐502mg。
实施例92-氨基-N-(5-氯-2-吡啶)-3-羟基苯甲酰胺100mg和1-异丙基哌啶-4-甲醛80mg悬浊于甲苯5ml中，加入p-甲苯磺酸水合物10mg，一边通过共沸除去水，一边加热2小时进行回流。在减压状态下馏去溶剂后，在得到的残留物中加入乙酸7ml及甲硼烷-三甲基胺配位化合物88mg，在70℃搅拌15小时。在减压状态下馏去溶剂之后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压状态下馏去溶剂，得到的残留物用硅胶柱色谱法进行精制。得到的N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基-2-{[(1-异丙基-4-哌啶)甲基]氨基}苯甲酰胺中加入1N盐酸及水，通过冻结干燥得到N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基-2-{[(1-异丙基-4-哌啶)甲基]氨基}苯甲酰胺盐酸盐102mg。
以与实施例9相同的方法得到实施例10、11、12及13的化合物。
实施例14将4’-氯-3-羟基-2-硝基苯甲酰苯胺1.43g悬浊于甲醇50ml中，加入蒸馏水5ml、还原铁2.80g及氯化铵530mg，在60℃下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应液，在减压状态下浓缩。得到的残留物中加入饱和食盐水，用氯仿进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥，在减压状态下浓缩。将得到的残留物和1-异丙基哌啶-4-甲醛320mg悬浊于甲苯14ml中，加入p-甲苯磺酸水合物37mg，一边通过共沸除去水，一边加热24小时进行回流。在减压状态下进行浓缩后，在得到的残留物中加入乙酸14ml及甲硼烷-三甲基胺配位化合物350mg，在70℃搅拌17小时。在减压状态下进行浓缩之后，在得到的残留物中加入5％的小苏打水，用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压状态下进行浓缩。得到的残留物用以氯仿∶甲醇∶饱和氨水(100∶10∶1)为洗脱溶剂的硅胶柱色谱法进行精制，得到4’-氯-3-羟基-2-{[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰苯胺的粗精制物380mg。将该粗精制物380mg用以0.001N盐酸∶甲醇(10∶3)为洗脱溶剂的ODS柱色谱法进行精制后、冻结干燥，得到4’-氯-3-羟基-2-{[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰苯胺盐酸盐162mg。
以与实施例14相同的方法得到实施例15及16的化合物。
实施例17在1-异丙基吡啶-4-羧酸612mg中，加入亚硫酰氯5ml及N，N-二甲基甲酰胺数滴，于60℃搅拌1小时。在减压状态下馏去溶剂后，于0℃在得到的残留物中加入2-氨基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺465mg及吡啶20ml，以该状态升温至室温，在室温下搅拌一个晚上。减压状态下馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，在减压状态下馏去溶剂，得到的残留物用硅胶柱色谱法进行精制。将得到的粗生成物悬浊于乙醇中，加入1N盐酸、搅拌后，滤取生成的沉淀，之后，在减压状态下干燥，得到2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺盐酸盐226mg。由于本化合物含有乙醇，因此作成水溶液进行冻结干燥后，测定NMR。
以与实施例17相同的方法得到实施例20的化合物。
实施例18在1-异丙基吡啶-4-羧酸450mg中，加入亚硫酰氯2.6ml及N，N-二甲基甲酰胺3滴，于60℃搅拌30分钟，在减压状态下进行浓缩。在得到的残留物中加入甲苯，在减压状态下浓缩。该操作进行2次后，加入2-氨基-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺520mg及吡啶6ml，在室温下搅拌15小时。在减压状态下进行浓缩后，加入5％的小苏打水，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，在减压状态下将溶剂浓缩，得到的残留物用以氯仿∶甲醇∶饱和氨水(100∶20∶2)为洗脱溶剂的硅胶柱色谱法进行精制，得到4’-氯-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺的粗精制物490mg。将该粗精制物310mg用以0.001N盐酸∶甲醇(1∶1)为洗脱溶剂的ODS柱色谱法进行精制后、冻结干燥，得到4’-氯-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺盐酸盐301mg。
实施例19
将2-氨基-5-溴-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺2.39g和1-异丙基哌啶-4-羧酸1.32g溶解于N.N-二甲基甲酰胺35ml中，其中加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐2.02g、1-羟基苯并三唑1.42g及三乙基胺1.46ml，在室温下搅拌22小时。反应液中加入水105ml和乙酸乙酯105ml，在室温下搅拌3小时后，将生成的沉淀过滤，用乙酸乙酯和水洗后，在减压状态下进行干燥。将得到的固体悬浊于乙醇60ml中，加入1N盐酸水溶液5ml，在室温下搅拌30小时。将生成的沉淀过滤，用乙醇洗后，在减压状态下进行干燥。得到4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺盐酸盐1.35g。
以与实施例19相同的方法得到实施例24的化合物。
实施例21在1-异丙基哌啶-4-羧酸374mg中，加入亚硫酰氯3ml及N，N-二甲基甲酰胺数滴，于80℃搅拌30分钟，在减压状态下馏去溶剂后，于0℃在得到的残留物中加入2-氨基-N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羟基苯甲酰胺509mg及吡啶20ml，直接升温至室温，在室温下搅拌一个晚上。减压状态下馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥后，在减压状态下馏去溶剂，得到的残留物用硅胶柱色谱法进行精制。在得到的N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羟基-2-[(1-异丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯甲酰胺中加入1N盐酸及水后进行冻结干燥，得到2’-[(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酰]-4’-氯-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺盐酸盐602mg。
以与实施例21相同的方法得到实施例22的化合物。
实施例23将4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺495mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺15ml中，其中加入三甲基胺-三氧化硫配位化合物1.39g，于50℃搅拌124小时。再加入三甲基胺-三氧化硫配位化合物0.70g，于50℃搅拌21小时后，加入水30ml，于室温下搅拌20分钟。过滤生成的沉淀并用水洗。将得到的固体悬浊于甲醇中，于室温下搅拌12小时后过滤，用甲醇洗后，减压条件下进行干燥。将得到的固体溶解于甲醇40ml和1N氢氧化钠水溶液2ml中，过滤生成的沉淀并除去后，在减压状态下馏去溶剂。将得到的残留物再次溶解于水和甲醇的混合溶剂中，用0.1N的盐酸中和，过滤生成的沉淀后用水洗，在减压状态下进行干燥。将得到的粗精制物溶解于稀氢氧化钠水溶液中，用以甲基氰∶水(5∶95-40∶60)为洗脱溶剂的ODS柱色谱法进行精制。将含有所需要物质的洗出分中所含的甲基氰在减压状态下馏去，过滤生成的沉淀并用水洗，在减压状态下进行干燥，得到5-溴-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2[(1-异丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基硫酸氢酯202mg。
实施例25将2-氨基-5-溴-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基苯甲酰胺0.37g和1-异丙基哌啶-4-羧酸0.50g溶解于N.N-二甲基甲酰胺10ml中，其中加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐0.31g、1-羟基苯并三唑0.22g及三乙基胺0.45ml，在室温下搅拌18小时后，于60℃搅拌4小时。在减压状态下浓缩反应液，在得到的残留物中加入氯仿50ml和5％小苏打水50ml，用氯仿进行萃取。在减压状态下馏去溶剂，得到的残留物用甲醇洗后，在减压状态下进行干燥，得到4’-溴-2’-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6’-羟基-1-甲磺酰基哌啶-4-甲酰苯胺0.37g。
附表3-4表示上述参考例化合物及实施例化合物的结构式和物理化学的特性。表中的记号表示下述意思。
Rf参考例号码、Ex实施例号码、structure结构式、salt盐、free游离体、DATA物性数据、NMR核磁共振光谱(TMS内部标准)、FAB-MS质量分析值用与上述实施例和制造法记述的相同方法，或者根据上述方法，本领域专业人员通过使用公知的若干变化方法，可容易地制造表5-9中表示的化合物表3-4及表9的结构式中的『Y』表示异丙基、『O-』表示甲氧基、『-』表示甲基、『SO2-』表示SO2-甲基。表5-8的结构式中的『——』表示键合位置。表3及表4中记载的化合物也可能是构像异构体(conformational isomers)的混合物。
表3
表3(续)
表4
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表4(续)
表5
表5(续)
表6
表6(续)
表7
表7(续)
表8
表8(续)
表9
表9(续)
表9(续)
权利要求
1.以下述通式(I)表示的化合物或其盐， 式中，X1表示-C(＝O)-NR5-、-NR5-C(＝O)-、-CH2-NR5-或-NR5-CH2-，X2表示-C(＝O)-NR6-、-NR6-C(＝O)-、-CH2-NR6-或-NR6-CH2-，R1表示卤素原子、可被卤素原子取代的低级烷基或可被卤素原子取代的低级烷氧基，R2和R3可相同或不同，表示氢原子、卤素原子、CN、-NH-SO2-低级烷基、-NH-CO-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO-低级烷氧基、-CO-NH2、可被卤素原子取代的低级烷基、可被卤素原子取代的低级烷氧基或-S-低级烷基，R4表示氢原子、-SO3H或糖残基，A环表示苯环或含有1-4个选自N、S及O的1种或多种杂原子的5或6员杂环，R4为氢原子或-SO3H时，B环表示氮原子被R7取代的哌啶环；R4为糖残基时，B环表示氮原子被R7取代的哌啶环或被 取代的苯环，R5和R6可相同或不同，表示氢原子或低级烷基，R7和R8表示氢原子、低级烷基、-SO2-低级烷基或含有1-4个选自N、S及O的1种或多种杂原子的5或6员杂环，X2为-NR6-C(＝O)-且R4为氢原子时，A环表示含有1-4个选自N、S及O的1种或多种杂原子的5或6员杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，R4为氢原子、-SO3H或葡糖醛酸残基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，R4为氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，X1为-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-；X2为-NR6-C(＝O)-或-NR6-CH2-。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，A环为苯环或吡啶环。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，选自4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-β-D-吡喃半乳糖氧基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、2′-(2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖氧基)-4′-溴-6′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-β-D-吡喃葡糖氧基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、5-氯-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-异丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸、5-溴-3-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-2-[(1-异丙基哌啶-4-羰基)氨基]苯基β-D-吡喃葡糖醛酸、4′-氯-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、4′-溴-2′-[(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰]-6′-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、2′-[(5-溴-2-吡啶基)氨基甲酰]-4′-氯-6′-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰苯胺、5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-3-羟基-2-｛[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-5-氯-3-羟基-2-｛[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基]氨基}苯甲酰胺、3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖苷、3-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-2-{[4-(4-甲基-1，4-二氮杂-1-基)苯甲酰基]氨基}苯基β-D-吡喃葡糖醛酸。
7.医药组合物，以上述权利要求1所述的化合物或其盐为有效成分。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其特征在于，它是活性化血液凝固第X因子抑制剂。
全文摘要
本发明提供各种具有以抑制活性化血液凝固第X因子为基础的抗凝固作用、作为血液凝固抑制剂或者由于血栓形成或栓塞而引起的疾病的预防·治疗剂有用的化合物。其有效成分为4′－溴－2′－[(5－氯－2－吡啶基)氨基甲酰]－6′－β－D－吡喃半乳糖氧基－1－异丙基哌啶－4－甲酰苯胺、2′－(2－乙酰氨基－2－脱氧－β－D－吡喃葡糖氧基)－4′－溴－6′－[(5－氯－2－吡啶基)氨基甲酰]－1－异丙基哌啶－4－甲酰苯胺等及其盐。
文档编号C07D211/26GK1476433SQ01819256
公开日2004年2月18日 申请日期2001年11月21日 优先权日2000年11月22日
发明者石原司, 平山復志, 菅泽形造, 古贺祐司, 门仓健, 重永健词, 司, 志, 词, 造 申请人:山之内制药株式会社