专利名称：作为5-羟色胺5ht-2受体的激动剂或拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型化合物、含有该化合物的组合物、其制备方法以及该化合物用于制备特别作用于中枢神经系统的药物的用途。
背景技术：
中枢神经系统的多种疾病受肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺能神经介质系统的影响。例如，5-羟色胺与源自中枢神经系统的疾病和病症有关。许多涉及5-羟色胺受体的药理学和遗传学实验强有力地说明5-HT2c亚型受体调节食物的摄入(Obes.Res.1995，3，Suppl.4，449S-462S)。所述5-HT2c亚型受体在与食欲调节有关的下丘脑结构中被转录和表达。已经证实5-HT2c受体激动剂间-氯苯基哌嗪(mCPP)降低小鼠的食物摄入，其中所述间-氯苯基哌嗪对5-HT2c受体具有某些倾向性并且所述小鼠体内表达正常的5-HT2c受体，然而所述化合物在表达突变失活形式的5-HT2c受体的小鼠体体内不具有活性(Nature1995，374，542-546)。最近的研究结果表明，对肥胖受试者进行两个星期的mCPP处理后，体重出现轻微而持续的减轻(Psychopharmacology 1997，133，309-312)。最近，已经将一系列的吡咯[3，2，1-ij]喹啉衍生物确定为比对5-HT2A受体更具有选择性的5-HT2c受体激动剂(Isaac M等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，919-921)。据说所述化合物提供了一种治疗肥胖症和癫痫症的新方法。
临床研究结果表明采用其它“5-羟色胺能”剂也能减轻体重(参见例如IDrugs 1998，1，456-470)。例如，5-HT重摄取抑制剂氟西汀和5-HT释放剂/再摄取抑制剂右旋酚氟拉明在对照实验中具有减轻体重的作用。然而，最近得到的能够促进5-羟色胺能传递的药物对体重似乎只有中等的、有时甚至是短暂的影响。
5-HT2c受体亚型还可能与CNS病症如抑郁症和焦虑症有关(Exp.Opin.Ivest.Drug 1998，7，1587-1599；IDugs，1999，2，109-120)。
5-HT2c受体亚型还进一步可能与泌尿疾病如尿失禁有关(IDugs，1999，2，109-120)。
因此对5-HT2c受体具有选择性作用的化合物可能具有治疗上述疾病的治疗潜力。当然，选择性还降低了由其它5-羟色胺受体介导的副作用的可能性。信息公开US-A-3253989公开了mCPP作为降低食欲剂的用途。
EP-A1-863136公开了氮杂环丁烷和吡咯烷衍生物，这些衍生物是具有抗抑郁活性的5-HT2c受体选择性激动剂以及可被于治疗或预防包括饮食紊乱和焦虑症在内的5-羟色胺-相关疾病。
EP-A1-330263公开了作为降血糖药剂的哌嗪基烷基嘧啶类化合物。
WO8704928公开了作为神经病治疗剂的2-(1-哌嗪基)嘧啶类化合物。
EP-A2-226842公开了作为包括2-(3-溴苯基)-4-(1-哌嗪基)-嘧啶在内的作为抗变态反应药和抗哮喘药的1，4-萘二酮杂环衍生物。
EP-A-657426公开了对5-HT2c受体具有活性而且特别是可以用于治疗饮食紊乱的三环吡咯衍生物。
EP-A-655440公开了对5-HT2c受体具有活性而且特别是可以用于治疗饮食紊乱的1-氨基乙基吲哚。
EP-A-572863公开了对5-HT2c受体具有活性而且特别是可以用于治疗饮食紊乱的吡嗪并吲哚。
J.Med.Chem.1978，21，536-542和US-A-4081542公开了一系列具有中枢5-羟色胺样活性的哌嗪基吡嗪。
US4078063公开了一系列的具有食欲缺乏活性的哌嗪基吡啶。
J.Med.Chem.1981，24，93-101公开了一系列具有中枢5-羟色胺样活性的哌嗪基喹喔啉。
ES514549公开了具有降低食欲作用的哌嗪衍生物。
EP370560公开了作为中枢神经系统剂的1-[单-或双(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪。
J.Med.Chem.1987，30，1974-1798公开了包括2-苯氧基-4-哌嗪-1-基嘧啶在内的2-(4-杂环哌嗪-1-基)衍生物。
DE2202385公开了包括2-(5-硝基-2-呋喃基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶和2-(5-硝基-2-呋喃基)-4-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]嘧啶在内的抗微生物剂(5-硝基-2-呋喃基)嘧啶和噻二唑。
J.Med.Chem.1987，30，1210-1214公开了作为抗惊厥剂的N，N-二取代6-烷氧基-2-吡啶胺，包括1-(6-甲氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-乙氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-异丙氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-异丁氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-环丙甲氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-环己甲氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-(6-环己氧基-2-吡啶基)哌嗪。
J.Med.Chem.1989，32，1237-1242公开了作为抗惊厥剂的N，N-二取代的-2-吡啶胺，包括1-(6-丁硫基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-环己甲基-2-吡啶基)哌嗪和1-[6-(2-苯乙基)-2-吡啶基]哌嗪。
JP07300474公开了用于治疗5-羟色胺能神经相关疾病的药物，所述药物包括1-(6-苯氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-[6-(取代的)苯氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-苄氧基-2-吡啶基)哌嗪、1-(6-环丁氧基-2-吡啶基)哌嗪和1-(6-环戊氧基-2-吡啶基)哌嗪。
EP580465公开了作为5-TH3激动剂的杂环哌嗪，所述激动剂包括6-氯-2-(3-甲基哌嗪基)吡啶和6-氯-2-(4-甲基哌嗪基)吡啶。
WO 00/12475公开了作为5-TH2b和/或5-TH2c受体配体、尤其是用于治疗肥胖症的二氢吲哚衍生物。
WO 00/12510公开了作为5-TH2c受体激动剂、尤其是用于治疗肥胖症的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮杂并吲哚。
WO 00/12482公开了作为选择性的、直接作用的5-TH2c受体配体、优选5-TH2c受体激动剂、尤其是被用作治肥胖剂的吲唑衍生物。
WO 00/12502公开了作为5-TH2c受体激动剂、尤其是被用作治肥胖剂的吡咯并喹啉。
WO 00/35922公开了作为5-TH2c激动剂的2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)酮，其被用于治疗肥胖症。
WO 00/44737公开了作为5-TH2c受体激动剂的氨基烷基苯并呋喃，其被用于治疗肥胖症。
被报道作为5-TH2c受体激动剂的其它化合物是例如WO 00/12481中所记载的吲唑基丙胺类；WO 00/17170中所记载的吲唑类；WO00/76984中所记载的哌嗪基吡嗪类；WO 00/77001、WO 00/77002和WO 00/77010中所记载的杂环稠合的γ-咔啉类；WO 01/09111和WO01/9123中所记载的苯并呋喃基哌嗪类；WO 01/09122中所记载的苯并呋喃类；WO 01/09126中所记载的苯并噻吩类；WO 98/30548中所记载的氨基烷基吲唑类；WO 01/12603中所记载的吲哚类；WO01/12602中所记载的二氢吲哚类；WO 00/44753中所记载的吡嗪并(氮杂)吲哚类和WO 98/56768中所记载的三环吡咯或吡唑类。
WO96/11920公开了CNS-活性吡啶基脲衍生物。
WO95/01976公开了作为5-TH2c拮抗剂和可能用于治疗CNS综合症的二氢吲哚衍生物。
WO99/58490公开了在生物体内可部分或完全阻断5-羟色胺能5-TH2c受体的芳香基-氢萘-链烷胺(alkanamine)。
本发明的内容本发明提供了通式(I)的新型化合物 其中
(i)X和Y都代表氮原子以及Z代表CH，从而形成一种吡嗪衍生物，或(ii)X和Z都代表CH以及Y代表氮原子，从而形成一种吡啶衍生物，或(iii)X代表C-CF3，Z代表CH，以及Y代表氮原子，从而形成了一种4-三氟甲基吡啶衍生物，或(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物，并且其中R1和R2各自独立地选自组A或组B，组A由下列结构式的化合物组成 组B由芳基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷氧基、芳氧基-C2-C6烷氧基、杂芳氧基-C2-C6烷氧基、1-二氢化茚氧基、2-二氢化茚氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、C5-C6环烷硫基、C5-C8烷氧基、C5-C8烷硫基、C3-C6炔氧基、C3-C6烯氧基、氟-C2-C4-烷氧基、C4-C8环烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C4烷氧基、卤原子、芳基-C1-C4烷硫基、杂芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷氨基、杂芳基-C1-C4烷氨基、杂芳基和芳基组成；条件是(i)R1和R2不相同而且不都同时选自组A或组B；(ii)当式(I)是吡嗪衍生物时，R1和R2不是苯硫基、苯甲硫基、苯基或被卤素原子取代的苯基；(iii)只有当(I)是吡嗪衍生物同时R2是2-甲基哌嗪-1-基、2-乙基哌嗪-1-基或反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基时，式(I)中的R1是卤素，尤其是氯；(iv)当式(I)是吡嗪衍生物并且R1是4-哌啶氧基时，R2不是3-吡啶基甲氧基、4-喹啉基甲氧基、2，4-二甲氧苄氧基和3-(4-吡啶基)丙氧基；(v)当式(I)中的X和Z是CH且Y是N时，从而形成吡啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基时，R2不是2-苯乙基、苄氧基、苄氨基、苯硫基、苯氧基、被取代的苯氧基、C4-C8环烷氧基和C3-C8环烷甲氧基；(vi)当式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，从而形成嘧啶衍生物，并且当R2是1-哌嗪基时，R1不是苯氧基、苯基或被溴原子取代的苯基和C5-C8烷氧基；而且当R2是4-甲基哌嗪-1-基或4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基时，R1不是5-硝基-2-呋喃基；(vii)当式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，从而形成嘧啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基时，R2不是C5-C8烷氧基；并且其中R3是H或C1-C4-烷基、烯丙基、2-羟乙基、或2-氰乙基、或氮原子保护基团、或前药部分如形成可裂解的酰胺或氨基甲酸酯键的酰基或烷氧羰基基团；R3优选氢；R4是氢或C1-4烷基，优选地是氢、甲基或乙基，更优选地是氢或甲基；其中R1或R2中的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上、优选地是一个或两个位置上独立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-酰基，C1-4烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，C2-6烯基，C2-6炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，卤素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基或杂芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；其中R1或R2中的作为芳基或杂芳基上的取代基的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上、优选地是一个位置上彼此独立地依次被C1-4-烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，羟基或二甲基氨基所取代；和R5和R6彼此独立地是氢，甲基或乙基，或者与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷，哌嗪，吗啉，硫代吗啉或哌啶环；和药用盐，水合物，几何异构体，互变异构体，光学异构体，N-氧化物及其前药形式。
当R3作为氮原子的保护基团时，R3是叔-丁氧羰基(t-BOC)，苄基或三苯甲基。
如果式(I)化合物可以是光学异构体的形式，本发明则包括外消旋混合物以及各自对映体本身。
如果式(I)化合物含有以互变异构体形式存在的基团，本发明则包括互变异构体形式的化合物及其混合物。
如果式(I)化合物可以是几何异构体的形式，本发明则包括几何异构体及其混合物。
另一方面，本发明提供了用于治疗的上述式(I)化合物。
而且另一方面发明提供了一种含有作为活性成分的上述式(I)化合物的药物组合物，优选地是还含有药用载体，如果需要，还含有其它药学活性剂。
而且另一方面，本发明提供了一种用于治疗患有5-羟色胺-相关疾病、特别是5HT2c受体-相关疾病的人或动物受试体的方法，所述5HT2c受体-相关疾病尤其是饮食紊乱、特别是肥胖症；记忆障碍，精神分裂症，忧郁症，焦虑症，疼痛，物质滥用症，性功能障碍，癫痫症和泌尿疾病。
另一方面发明提供了上述式(I)化合物用于制备治疗5-羟色胺-相关疾病、特别是5HT2c受体-相关疾病的药物的用途，所述5HT2c受体-相关疾病尤其是饮食紊乱、特别是肥胖症；记忆障碍，精神分裂症，忧郁症，焦虑症，疼痛，物质滥用症，性功能障碍，癫痫症和泌尿疾病。
最后用于调节5HT2c受体功能的方法也是本发明的一个方面。本发明的详细描述根据本发明，研制出了一类新型化合物，该化合物与5HT2c受体(激动剂和拮抗剂)结合因而可被用于治疗5-羟色胺-相关疾病。
首先，将对单独用于或结合用于定义上述本发明式(I)化合物的各种术语进行解释。
″杂原子″是指氮，氧，硫，并且在杂环(包括芳香杂环以及饱和的和部分饱和的杂环)中，还指硒。
术语″芳基″旨在包括含有6至10个碳原子的芳香环(单环或双环)，诸如苯基，1-萘基，2-萘基，1，2，3，4-四氢萘基(可以通过任何环中的碳原子与其它分子连接)和2，3-二氢化茚基(可以通过任何环中的碳原子与其它分子连接)。
术语″杂芳基″是指单或双环的芳香环系统，该系统只需要一个环是芳香环，且可以通过任何环中的碳或氮原子与其它分子连接，并且含有5至10个环原子(单或双环的)，其中一个或多个环原子不是碳原子，而是例如氮原子、硫原子、氧原子和硒原子。这种杂芳环的实例是吡咯，咪唑，噻吩，呋喃，噻唑，异噻唑，噻二唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吡唑，三唑，四唑，苯并二氢吡喃，异苯并二氢吡喃，香豆素，喹啉，喹喔啉，异喹啉，酞嗪，噌啉，喹唑啉，吲哚，异吲哚，二氢吲哚，异二氢吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，2，3-二氢苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噁唑，2，1，3-苯并噁二唑，苯并噻唑，2，1，3-苯并噻二唑，2，1，3苯并硒二唑，苯并咪唑，吲唑，2，3-二氢-1，4-苯并二噁英，1，3苯并间二氧杂环戊烯，1，2，3，4-四氢喹啉，3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，1，5二氮杂萘，1，8-二氮杂萘，3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b]-1，4-噁嗪，和2，3-二氢-1，4-苯并黄嘌呤(benzoxathiine)。如果对二环芳基或杂芳环进行取代，可以在任何环上进行取代。
范例性的芳基-C1-C6-烷基包括苯基，2-苯乙基，3-苯基-1-丙基，1-苯乙基，1-苯基-2-丙基等，其中所述芳基-C1-C6-烷基中的烷基部分可以是直链的或支链的。
范例性的芳基-C1-C6-烷氧基包括苄氧基，2-萘甲氧基，2-苯乙氧基，3-苯基-1-丙氧基，1-苯乙氧基，1-苯基-2-丙氧基，2-苯基-1-丙氧基等，其中所述芳基-C1-C6-烷基中的烷基部分可以是直链的或支链的。
范例性的芳氧基-C2-C6-烷氧基包括2-苯氧乙氧基，2-(1-萘氧基)乙氧基，3-(2-萘氧基)-1-丙氧基，3-苯氧基-1-丙氧基，4-苯氧基-1-丁氧基，5-苯氧基-1-戊氧基，1-苯氧基-2-丙氧基等，其中所述芳氧基-C1-C6-烷氧基中的烷基部分可以是直链的或支链的。
范例性的C3-C8-环烷基-C1-C4-烷氧基包括环丙甲氧基，环戊甲氧基，2-环己乙氧基，1-环己乙氧基，1-环丙乙氧基，1-环丁乙氧基等，其中所述C3-C8-环-C1-C4-烷氧基中的烷基部分可以是直链的或支链的。
范例性的杂芳基-C1-C4-烷氨基包括2-(2-吡啶基)乙氨基，3-吡啶甲氨基，2-(2-噻吩基)乙氨基，2-(1H-吲哚-3-基)乙氨基等。
范例性的杂芳氧基-C2-C6-烷氧基包括2-(8-喹啉氧基)乙氧基，2-(3-吡啶氧基)乙氧基，3-(8-喹啉氧基)丙氧基等。
范例性的C3-C6-炔氧基包括炔丙氧基，1-己炔氧基，2-己炔氧基，3-丁炔氧基，3-戊炔氧基等。
C5-8-烷氧基可以是直链的或支链的。范例性的烷氧基基团包戊氧基，异戊氧基，己氧基和异己氧基。
卤素包括氟，氯或溴。
如上所述芳基和杂芳基残基可以被取代(在一个或多个位置上)，这适用于芳基和杂芳基本身以及含有芳基或杂芳基残基的任何组合基团，诸如杂芳氧基-C2-C6-烷氧基，杂芳氧基，芳基-C1-C6-烷氧基等。
术语″N-氧化物″是指一种化合物中的一个或多个氮原子是N-氧化物的形式(N→O)。
术语″前药形式″是指药用衍生物，诸如氨基甲酸酯或酰胺，所述衍生物在体内被生物转化为活性药物。参考Goodman和Gilman的“治疗学的药理学基础(Pharmacological basis ofTherapeutics)”，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″药物的生物转化(Biotransformation of Drugs)″，第13-15页。
″药学上可接受的(药用)″是指在制备药物组合物中有用，所述药物组合物通常是安全的、非毒性的以及在生物学上和其它方面无不良作用，而且适用于兽用以及人类的药物应用。
″药用盐″是指如上所定义的在药学上可接受的盐，其具有理想的药学活性。这种盐包括与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，诸如氯化氢，溴化氢，碘化氢，硫酸，磷酸，醋酸，乙醇酸，马来酸，丙二酸，草酸，甲苯磺酸，甲磺酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苄酸，抗坏血酸等。
本发明优选的实施方案是-一种式(I)化合物，其中X和Y均代表氮以及Z代表CH，从而形成一种吡嗪衍生物；-一种式(I)化合物，其中Y和Z均代表氮以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物；-一种式(I)化合物，其中R1或R2选自 并且其中R3是氢；-一种式(I)化合物，其中R1或R2选自
并且其中R3是氢以及R4选自氢或甲基或乙基；-一种式(I)化合物，其中R1或R2是 并且其中R3是氢以及R4选自氢或甲基或乙基；-一种式(I)化合物，其中R1或R2选自 在一个优选的实施方案中，式(I)化合物选自其中X和Y都是氮原子以及Z是CH，从而给出式(II)的吡嗪衍生物。 其中R2和R3如上所定义，其中R2中的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上、优选地是一个或两个位置上彼此独立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-酰基，C1-4烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，卤素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基或杂芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；其中R2中的作为芳基或杂芳基上取代基的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上、优选地是一个位置上彼此独立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，羟基或二甲基氨基所取代；R5和R6如上所定义；和R7是氢或C1-4烷基。
本发明的另一方面涉及本文中任何结构式的化合物，其中R3是氢；或者其中R7是氢，甲基或乙基；或者其中R7是甲基，并且该甲基与哌嗪环的C2-位置相连；或者R7是氢。
在式(II)中，R3优选地是氢，和R7优选地是氢或C1-4-烷基。当R7是C1-4-烷基时，最优选地是在哌嗪环的2-位上发生取代。R7最优选地是氢或甲基。
上述通式(I)的优选化合物是2-(苄氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-萘甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2[1-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯基乙基)硫基(sulfanyl)]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(5-氟-2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-氰基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-氯苄基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(1H-吲哚基-3-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(1H-吲哚基-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，4-(苄氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-[(2-甲氧苄基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶，2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶，2-苄基-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-乙基哌嗪，1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-反式-2，5-二甲基哌嗪，2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(4-苯氧基丁氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(5-苯氧戊基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2，5-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[2-(2-苯乙基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，(2R)-1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，2-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-甲基-2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[2-(苯氧甲基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(2，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑基-4-基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2-萘-2-基-乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基甲氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，及其药用盐和溶剂化物；和2-(苄氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-萘甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2-苯基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯乙基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，
2-[(5-氟-2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-氰基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-氯苄基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(4-二甲氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-1H-吲哚-3-基]乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(1H-吲哚-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，4-(苄氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-[(2-甲氧苯基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶，2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶，2-苄基-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，及其药用盐和溶剂化物。
如上所述，本发明的化合物被用于治疗(包括预防性治疗)人或动物(包括，例如宠物)的5-羟色胺-相关性疾病，尤其是5-HT2C受体-相关性疾病，诸如饮食紊乱，尤其是肥胖症；记忆障碍，诸如阿耳茨海默氏病；精神分裂症；忧郁症，包括但不限于重性抑郁症和双极性抑郁症，包括但不限于轻度型或躁狂型双极性精神障碍，季节性情感性疾病(SAD)；焦虑症，包括处境性焦虑症，泛化性焦虑症，原发性焦虑症(恐慌症，恐怖症，强迫症和创伤后紧张症)，以及继发性焦虑症(例如与物质滥用相关性焦虑症)；疼痛；物质滥用症；性功能障碍；癫痫症；以及泌尿疾病，诸如尿失禁。本发明的化合物还通常被用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和失调症。
经放射性标记的本发明化合物可被用作诊断试剂。
本发明涉及制备本文任何结构式所示化合物的方法，该方法包括使本文结构式所示的一种或多种化合物发生反应，包括这里所述的任何方法。
在一个方面，本发明涉及一种制备本文式(I)所示化合物的方法，以下式化合物为例 其中；(i)X和Y都代表氮原子以及Z代表CH，从而形成一种吡嗪衍生物，或(ii)X和Z都代表CH以及Y代表氮原子，从而形成一种吡啶衍生物，或(iii)X代表C-CF3，Z代表CH，以及Y代表氮原子，从而形成了一种4-三氟甲基吡啶衍生物，或(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物，并且其中每个Hal独立地是卤素；并且使所述化合物与一种或多种化学试剂在一个或多个步骤中发生反应从而生产出本文通式(I)所示的化合物。
上述通式(I)化合物可以通过常规方法或其类似方法，尤其是按照下列方法或其类似方法来进行制备。方法A其中R1(或R2)通过R1(或R2)中的O、S或N原子与(I)中的吡嗪-，吡啶-或嘧啶环键接的式(I)化合物是通过使其中Hal是卤素的结构式(III)，(IV)，(V)或(VI)的化合物 与适当的胺、醇或硫醇或其相应阴离子发生反应从而产生式(VII)，(VIII)，(IX)或(X)化合物而制备的 其中R1(或R2)如上定义而且条件是其中R1(或R2)不是下列基团中的任何一个基团 通过采用碱如三乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，K2CO3，NaOH，NaH，KO-t-Bu，二异丙酰胺锂等进行处理可以将适当的醇、胺或硫醇完全或部分转化成其相应的阴离子。该反应于0-200℃下在溶剂如二噁烷，四氢呋喃，叔-丁醇或N，N二甲基甲酰胺(DMF)中进行1-24小时。式(VII)，(VIII)，(IX)或(X)化合物与1至10摩尔当量的选自下列的胺 于0-200℃下在溶剂如乙腈，二噁烷，四氢呋喃，正-丁醇，DMF，或溶剂混合物DMF/二噁烷中，任选地在有碱如K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，NaOH，三乙胺，吡啶等存在的条件下反应1-24小时从而产生式(I)化合物，其中R3和R4如上所定义。当R3是如上所定义的氮保护基团时，通过常规方法如由John Wiley & Sons撰写的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in organic Synthesis)”，1991或其再版中所记载的方法进行后面的N-去保护。方法B式(I)化合物可以通过使上述式(VII)，(VIII)，(IX)或(X)化合物与式(XI)所示的4-羟基取代的哌啶化合物发生反应来制备， 其中R3如上述定义。
所述反应于0-200℃下在溶剂如甲苯，DMF，叔-丁醇或二噁烷中，在有碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，KOH，KO-t-Bu，NaH等存在的条件下进行1-24小时。
(XI)中的氮原子可以利用合适的保护基团，优选地是叔-丁氧羰基，三苯甲基或苄基进行保护。然后通过常规方法如John Wiley &Sons撰写的“有机合成中的保护基团(Protective Groups inorganic Synthesis)”，1991或其再版中所记载的方法进行N-去保护。方法C式(I)化合物可以通过使上述式(III)，(IV)，(V)或(VI)化合物与选自以下结构式的适当胺 或4-羟基取代的哌啶化合物(XI) 并且其中R3和R4如上定义，发生反应从而产生式(XII)或(XIII)化合物来制备 其中Hal如上定义，以及X，Y，Z与式(I)中的含义相同，而且Am是一种选自以下结构式的胺残基 并且其中R3和R4如上定义。该反应的条件如上述方法A和B中所述。式(XII)或(XIII)化合物与适当的醇、胺(非上文用于定义Am的那些胺)或硫醇或其对应的阴离子发生反应生成式(I)化合物。反应条件如上述方法A中所述。当R3是如上所定义的氮保护基团时，通过常规方法如由John Wiley & Sons撰写的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in organic Synthesis)”，1991或其再版中所记载的方法进行后面的N-去保护。方法D按照另一个普通方法(Suzuki反应；参见Chem.Rev.1995，95，2457-2483)，其中R1或R2是芳基或杂芳基的式(I)化合物可以通过使式(III)，(IV)，(V)或(VI)化合物与其中杂芳基和芳基如上所定义的杂芳基-B(OH)2或芳基-B(OH)2型的硼酸衍生物在有过渡金属催化剂如其中Ph是代表苯基的(Ph3P)4Pd存在的条件下以及有或者无水或芳香烃(例如甲苯)存在的条件下，于适当溶剂如醚(例如，1-2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中发生反应来进行制备的。该反应优选地是在有碱如碱或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠)存在的条件下于高至回流的适当温度下进行从而产生式(XIV)或(XV)的化合物 或杂芳基Ar或杂芳基 式(XIV)或(XV)的化合物与1至10摩尔当量的选自以下结构式的适当胺 或4-羟基取代的哌啶化合物(XI) 发生反应从而产生式(I)化合物并且其中R3和R4如上定义。该反应条件如上述方法A和方法B中所述。方法E式(XII)或(XIII)化合物与硼酸衍生物杂芳基-B(OH)2或芳基-B(OH)2发生反应从而产生式(I)化合物。杂芳基和芳基如上所定义。该反应的条件如方法D中所述。
通过本技术领域中熟知的方法可以将所获得的式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。
通过上述方法可以产生游离碱形式的或酸加成盐形式的本发明化合物。按照由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在一种适当有机溶剂中并利用酸处理该溶液可以得到药用酸加成盐。
形成加成盐的酸的实例是马来酸，富马酸，琥珀酸，甲磺酸，醋酸，草酸，苯甲酸，盐酸，硫酸，磷酸等。
式(I)化合物可以含有一个或多个手性碳原子，因而可以以光学异构体的形式如纯对映体或对映体混合物(消旋体)或含有非对映体的混合物的形式获得式(I)化合物。分离光学异构体从而得到纯对映体的方法在本技术领域中是熟知的并且可以例如通过对具有光学活性(手性)酸的盐进行的分级结晶或通过利用手性柱进行的色谱分离来达到分离的目的。
用于制备式(I)化合物的必需起始物是已知的或可以通过与已知化合物制备方法类似的方法来制备。
根据本发明，游离碱形式的或与生理学上可接受的酸形成的盐形式的式(I)化合物可以按照可取的制药步骤被制成盖仑制剂，诸如用于口服、注射、鼻喷雾用药等的组合物。本发明的这种药物组合物含有有效量的式(I)化合物和本技术领域中已知的相容性药用载体物质或稀释剂。所述载体可以是任何有机的或无机的，适于肠内、经皮、皮下或非肠道用药的惰性物质，诸如水，明胶，阿拉伯胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，羟基乙酸淀粉钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石粉，胶体二氧化硅等。这种组合物可以含有其它药理学活性剂和传统添加剂如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂、缓冲剂等。
本发明的组合物可以例如被制成适于口服的固体或液体形式，诸如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、可分散的粒剂、扁囊剂、栓剂等，适于经皮给药的无菌溶液、混悬液或乳化液形式，喷雾剂，例如鼻喷雾剂，透皮制剂，例如贴剂等。
如上所述，本发明的化合物可以被用于治疗人或动物的5-羟色胺-相关性疾病，诸如饮食紊乱，尤其肥胖症，记忆障碍，精神分裂症，忧郁症，焦虑症，疼痛，物质滥用，性功能障碍，癫痫症，和泌尿疾病。特定化合物的剂量和用药次数随多种因素而变化，所述因素包括所用化合物的效力、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长短、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、用药方式和时间、排泄速率、药物结合、待处理症状的严重程度和患者正在进行的治疗。日用剂量的范围例如是从约0.001mg至约100mg/每千克体重，例如以约0.01mg至约25mg的单次剂量进行单次或多次用药。通常进行口服给药，但也可选择非肠道用药。
本文所引用的所有参考资料，无论是印刷品、电子的、计算机可读储存媒体还是其它形式，都被全文引入作为参考，所述参考资料包括但不限于文摘、文章、期刊、出版物、正文、专著、因特网址、数据库、专利和专利出版物。
本发明将通过下列实施例得到说明，然而，这些实施例只是用于说明目的而不意味着对本发明的范围进行限制。
*之前被记载在a)J.Med.Chem.1978，21，536-542；b)US4,082,844中。步骤32-(2-呋喃甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪将K-t-BuO(1.55g，13.8mmol)加入上述步骤2的产物(1.40g，7.05mmol)和2-呋喃甲醇(5.3g，54mmol)的混合物中。在110℃下搅拌7.5小时后，将该混合物加载到硅胶柱(16×6cm)上。用CHCl3/MeOH(95∶5接着90∶10)洗脱后得到1.35g(74％)的油状标题化合物。C13H16N4O2(M)+的HRMS m/z计算值为260.1273，实测值为260.1276。元素分析(C13H16N4O2)C，H，N。
在85℃下将上述步骤1得到的产物(1.04g，5.29mmol)，哌嗪(1.32g，15.3mmol)和K2CO3(0.81g，5.82mmol)于乙腈(6mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热8.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂在硅胶柱(18×5cm)上进行柱层析来对半固体剩余物进行纯化从而得到油状物。将该物质重新溶解在乙酸乙酯中，过滤并真空浓缩。由此得到0.98g(75％)黄色粘性油状标题化合物。C12H14N4S(M)+的HRMS m/z计算值为246.0939，实测值为246.0943。元素分析(C12H14N4S)C，H，N。
在0℃(冰浴)下将K-t-BuO(1.61g，14.3mmol)分批加到搅拌的2，6二氯吡嗪(2.03g，13.6mmol)和2-苯氧基乙醇(2.54g，18.4mmol)于二噁烷(8mL)中的混合物中。搅拌5分钟后，取消冰浴并在室温下将该混合物搅拌1小时。用醚稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以正己烷/乙酸乙酯(92∶8)为洗脱剂通过硅胶柱层析(18×5cm)纯化油状剩余物。由此得到2.92g(86％)白色固体形式的标题化合物。C12H11ClN2O2(M)+的HRMS m/z计算值为250.0509，实测值为250.0511。元素分析(C12H11ClN2O2)C，H，N。步骤22-(2-苯氧基乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪在100℃下将上述步骤1得到的产物(1.29g，5.15mmol)，哌嗪(1.30g，15.1mmol)和K2CO3(0.71g，5.14mmol)于乙腈(5mL)中的混合物在密封pyrex烧瓶中加热4小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶(15×4cm)层析来纯化浅褐色半固体剩余物。蒸发掉溶剂并将油状剩余物重新溶解在CHCl3/醚(1∶1)中。过滤并真空浓缩从而得到1.05g(68％)白色固体形式的标题化合物。C16H20N4O2(M)+的HRMSm/z计算值为300.1586，实测值为300.1578。元素分析(C16H20N4O2)C，H，N。
在85℃下将上述步骤1的产物(0.83g，4.0mmol)，哌嗪(1.1g，12.8mmol)和K2CO3(0.62g，4.49mmol)于乙腈(7mL)中的混合物搅拌8.5小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物，过滤并真空浓缩。以CHCl3/MeOH(9∶1)为洗脱剂进行硅胶(20×4cm)层析来纯化半固体剩余物。将得到的油状物重新溶解在CHCl3中并通过一个氧化铝短塞体(4cm)以醚/MeOH(96∶4)为洗脱剂过滤。真空除去溶剂从而得到0.59g(57％)的油状标题化合物，该化合物通过冷冻变成半固体。C15H18N4(M)+的HRMS m/z计算值为254.1531，实测值为254.1527。元素分析(C15H18N4)C，H，N。
实施例342-[(3-甲氧苄基)氧基]-4-(1-哌嗪基)嘧啶三氟乙酸盐按照实施例33步骤3的方法由3-甲氧基苄醇(0.055g，0.40mmol)制备标题化合物从而得到5mg(6％)的预期产物。纯度＞90％(HPLC)。MS(ES+)m/z 301(M+H)+。
加入4M HCl(2mL)水溶液并将该混合物超声处理20分钟。蒸发掉溶剂并并将剩余油状物在水/CHCl3之间分配。将有机相调成碱性(11M NaOH水溶液)并用CHCl3提取。真空浓缩合并的干燥(MgSO4)有机层从而得到0.75g(54％)的黄色油状标题化合物。MS m/z212/214(M)+(35Cl/37Cl-同位素方式)。C9H13ClN4(M)+的HRMS m/z计算值为212.0829，实测值212.0827。步骤3(2S)-1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪乙酸盐向(2S)-1-(6氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(由上述步骤2得到的；0.16g，0.72mmol)和苄醇(0.12g，1.1mmol)于DMF(4mL)的溶液中加入Na-t-BuO(0.14g，1.4mmol)并将该混合物在在150℃下过夜加热。减压蒸发掉溶剂并在CHCl3/H2O之间分配剩余物。浓缩有机相并通过利用乙腈/H2O/HOAc以及带有254nm紫外检测装置的制备型C18-HPLC对粗制产物进行纯化。产量1mg(0.4％).。MS m/z284(M)+。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为284.1637，实测值为284.1640。
在120℃下将2，6-二氯吡嗪(2.33g，15.7mmol)，上述步骤1的产物(5.11g，14.9mmol)和K2CO3(3.09g，22.4mmol)于干燥的DMF(50mL)中的混合物搅拌7.5小时。用醚稀释该深色反应混合物并滤掉固体。用CHCl3冲洗滤饼。减压浓缩过滤物。将剩余物溶解在CHCl3(150mL)中并加入5M HCl水溶液(20mL)并在室温下将该混合物搅拌8.5小时。小心加入5M NaOH(25mL)水溶液并进行分层。用CHCl3(2×150mL)提取水层。真空浓缩合并的、干燥(K2CO3)的有机相。以CHCl3/MeOH(92∶8)为洗脱剂通过硅胶柱(柱床尺寸11×6cm)层析纯化褐色油状剩余物。游离碱形式的褐色油状标题化合物的产量是1.74g(55％)。将部分游离碱(0.41g，1.9mmol)转化成其马来酸盐。纯度为99％(HPLC)。C9H13ClN4(M)+的HRMS m/z计算值为212.0829，实测值为212.0819步骤3(2R)-1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪马来酸盐将K-t-BuO(2.07g，18.4mmol)加到(2R)-1-(6氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(由上述步骤2制得；1.31g，6.15mmol)与苄醇(10.0g，92.5mmol)的混合物中。在95℃下搅拌7小时后，将混合物上样到硅胶柱(12×6cm)上。用CHCl3/MeOH(97∶3接着92∶8)洗脱得到1.44g(82％)游离碱形式的淡黄色油状标题化合物。将所述游离碱转化为马来酸盐。纯度为99％(HPLC)。MS m/z 284(M)+。C16H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为284.1637，实测值为284.1633。
除步骤1中用(2R)-甲基哌嗪替换(2S)-甲基哌嗪以及在步骤2中用2，6-二氯吡啶替换成2，6-二氯吡嗪，并在步骤2中进一步利用溶于二氯甲烷(3∶1)中的三氟醋酸进行N-去保护(N-去三苯甲基化)外，按照实施例39的方法制备标题化合物。MS m/z 284(M+H)
*由实施例13步骤2获得。
*已被记载在Tetrahedron Lett.1988，29，3671-4中。
*被记载在WO 00/76984中。
*通过(2-苄氧基-苯基)-乙酸的还原而制得。
*通过(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸的还原而制得。
在145℃下将7-羟基异喹啉(1.15g，7.9mmol)，碳酸亚乙酯(0.98g，11.1mmol)，粉状K2CO3(0.65g，4.7mmol)于干燥的DMF(20mL)中的混合物搅拌两小时。用MeOH(1mL)骤冷终止反应，过滤并减压去除溶剂。在碱性水溶液(K2CO3)和CHCl3之间吸收剩余物。浓缩干燥的(MgSO4)有机相从而得到1.4g(94％)的黄色油状标题化合物，该化合物通过放置而固化。纯度91％(HPLC)。碎片质量分析证实了所述结构。步骤22-[2-(异喹啉-7-基氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪乙酸盐由2-氯-6-(1-哌嗪基)吡嗪和2-(7-异喹啉氧基)乙醇开始按照常规方法进行。碎片质量分析证实了所述结构。纯度80％(HPLC)。C19H21N5O2(M)+的HRMS m/z计算值为351.1695，实测值为351.1696。
除了省略了通过氧化铝进行过滤的最终步骤外，按照实施例50步骤2的方法由2-氯-6-(1-环丙基-乙氧基)吡嗪(2.38g，12.0mmol；按照实施例50步骤1的方法由甲基环丙烷甲醇获得)，哌嗪(3.60g，41.8mmol)和K2CO3(1.75g，12.7mmol)制备标题化合物。游离碱形式的无色油状标题化合物的产量是2.05g(69％)。将该游离碱转化其马来酸盐。纯度100％(HPLC)。MS m/z 248(M)+。C13H20N4O(M)+的HRMS m/z计算值为248.1637，实测值为248.1636。
*按照WO 00/76984中的实施例134步骤1的方法由7-甲氧基-2-萘酚和碳酸亚乙酯制备得到。将反应混合物回流2小时。以正己烷/乙酸乙酯(6∶4)为洗脱剂通过硅胶柱层析得到纯2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)乙醇。
药理学试验通过本技术领域中已知的体外或体内试验方法检测本发明化合物对特异性5-HT亚型受体的结合或作用活性。利用不同的试验测试由实施例制备的化合物的生物学活性。亲合力试验各实施例中的化合物对5-HT2C受体的亲合力利用竞争实验来检测，其中系列稀释的各化合物取代3H-标记的5-HT的能力、与由稳定表达人5-HT2C受体蛋白的转染HEK293细胞系制备的膜的结合能力通过闪烁亲近测定法技术监控。非特异性的结合通过利用5uM米安色林来确定。针对本发明的示例性化合物获得的结果由以下表1所示。典型地5-HT2C受体的亲合力值(Ki，nM)范围为1nM至1500nM.。表1.5-HT2C受体的亲合力化合物 Ki(nM)实施例2 8实施例12 197实施例15 616实施例18 92实施例20 28实施例23 478实施例32 48实施例48 37效力分析各实施例的化合物对5-HT2C受体的激动剂效力通过利用钙-螯合剂荧光染料FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，美国)检测各化合物调动稳定表达人5-HT2C受体蛋白的转染HEK293细胞中的胞内钙的能力来确定。
典型地，在1μM的浓度下，5-HT2C激动剂相对于5-HT(5-羟色胺)最大应答的最大应答范围为20-100％。
权利要求
1.一种通式(I)化合物 其中(i)X和Y都代表氮原子以及Z代表CH，从而形成一种吡嗪衍生物，或(ii)X和Z都代表CH以及Y代表氮原子，从而形成一种吡啶衍生物，或(iii)X代表C-CF3，Z代表CH，以及Y代表氮原子，从而形成一种4-三氟甲基吡啶衍生物，或(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物，并且其中R1和R2各自独立地选自组A或组B，组A由下列结构式的化合物组成 组B由芳基-C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷氧基、芳氧基-C2-C6烷氧基、杂芳氧基-C2-C6烷氧基、1-二氢化茚氧基、2-二氢化茚氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、C5-C6环烷硫基、C5-C8烷氧基、C5-C8烷硫基、C3-C6炔氧基、C3-C6烯氧基、氟-C2-C4-烷氧基、C4-C8环烷氧基、C3-C8环烷基-C1-C4烷氧基、卤原子、芳基-C1-C4烷硫基、杂芳基-C1-C4烷硫基、芳基-C1-C4烷氨基、杂芳基-C1-C4烷氨基、杂芳基和芳基组成；条件是(i)R1和R2不相同而且不都同时选自组A或组B；(ii)当式(I)是吡嗪衍生物时，R1和R2不是苯硫基、苯甲硫基、苯基或被卤素原子取代的苯基；(iii)只有当(I)是吡嗪衍生物同时R2是2-甲基哌嗪-1-基、2-乙基哌嗪-1-基或反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基时，式(I)中的R1是卤素；(iv)当式(I)是吡嗪衍生物并且R1是4-哌啶氧基时，R2不是3-吡啶基甲氧基、4-喹啉基甲氧基和3-(4-吡啶基)丙氧基；(v)当式(I)中的X和Z是CH且Y是N时，从而形成吡啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基时，R2不是2-苯乙基、苄氧基、苄氨基、苯硫基、苯氧基、被取代的苯氧基、C4-C8环烷氧基和C3-C8环烷甲氧基；(vi)当式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，从而形成嘧啶衍生物，并且当R2是1-哌嗪基时，R1不是苯氧基、苯基或被溴原子取代的苯基和C5-C8烷氧基；而且当R2是4-甲基哌嗪-1-基或4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基时，R1不是5-硝基-2-呋喃基；(vii)当式(I)中的X是CH以及Z和Y都是氮原子，从而形成吡啶衍生物，并且R1是1-哌嗪基时，R2不是C5-C8烷氧基；并且其中R3是H或C1-C4-烷基、烯丙基、2-羟乙基、或2-氰乙基、或氮原子保护基团、或药物前体部分如酰基或形成可裂解的酰胺或氨基甲酸酯键的烷氧羰基基团；R4是氢或C1-4烷基；其中R1或R2中的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上独立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-酰基，C1-4烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，卤素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基或杂芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；和其中R1或R2中的作为芳基或杂芳基上的取代基的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上彼此独立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，羟基或二甲基氨基所取代；和R5和R6彼此独立地是氢，甲基或乙基，或者与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷，哌嗪，吗啉，硫代吗啉或哌啶环；和药用盐，水合物，几何异构体，互变异构体，光学异构体，N-氧化物及其前药形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X和Y都代表氮原子以及Z代表CH，从而形成吡嗪衍生物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X和Z都代表CH以及Y代表氮原子，从而形成吡啶衍生物。
4.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)代表4-三氟甲基吡啶衍生物。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，从而形成嘧啶衍生物。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢并且R1或R2选自
7.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2选自 并且其中R3是氢且R4选自氢，甲基或乙基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2是 并且其中R3是氢而且R4选自氢，甲基或乙基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R1或R2选自
10.如权利要求1所述的化合物，具有通式(II)的结构 其中其中R2和R3如上所定义；R7是氢或C1-4烷基；并且R2中的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上彼此独立地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4烷硫基，C2-4-酰基，C1-4烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，C2-6-烯基，C2-6-炔基，氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，卤素，-N(R5)(R6)，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基-C1-4-烷基，芳基-C2-4-烯基，芳基-C2-4-炔基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基或杂芳基-C1-4-烷基，芳基-C1-4-烷氧基，芳氧基-C1-4-烷基，二甲基氨基-C2-4-烷氧基所取代；和其中R2中的作为芳基或杂芳基上的取代基的任何芳基或杂芳基残基单独或作为其它基团的一部分在一个或多个位置上彼此独立地依次被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，羟基或二甲基氨基所取代；R5和R6如上所定义。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R3是氢。
12.如权利要求10所述的化合物，其中R7选自氢、甲基或乙基。
13.如权利要求10所述的化合物，其中R7是甲基并且所述甲基与哌嗪环的C2-位置相连。
14.如权利要求10所述的化合物，其中R7是氢。
15.如权利要求1所述的化合物，其选自以下一组化合物2-(苄氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-萘甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(3-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2[1-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(3，4-二氢-2H-色烯-4-基氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(3-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(4-甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2，5-二甲氧苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-苯基乙基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(5-氟-2-甲氧苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3-氰苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-氯苄基)硫基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(1H-吲哚基-3-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(1H-吲哚基-1-基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，4-(苄氧基)-2-(1-哌嗪基)嘧啶，4-[(2-甲氧苄基)氧基]-2-(1-哌嗪基)嘧啶，2-{[3-(苄氧基)苄基]氧基}-4-(1-哌嗪基)嘧啶，2-苄基-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-乙基哌嗪，1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-反式-2，5-二甲基哌嗪，2-[2-(2-氟苯基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(4-苯氧基丁氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(5-苯氧戊基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2，5-二甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[2-(2-苯乙基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，(2R)-1-[6-(苄氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，2-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(2-萘氧基)乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1-甲基-2-苯乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-{[2-(苯氧甲基)苄基]氧基}-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2，5-二氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[(2-氟苄基)氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑基-4-基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[1-(2，6-二氟-苯基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(2-萘-2-基-乙氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[2-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-乙氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-[5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-3-基甲氧基]-6-(1-哌嗪基)吡嗪，2-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-6-(1-哌嗪基)吡嗪，及其药用盐和溶剂化物。
16.一种药物组合物，其含有作为活性组分的权利要求1至15中任意一项所述化合物以及一种药用载体。
17.一种用于预防或治疗5-羟色胺相关病症的方法，包括给需要预防或治疗的受试者施用一种治疗有效量的权利要求1至15中任意一项所述化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症与5-HT2C受体相关。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症是饮食失调症。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症是肥胖症。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症是记忆障碍症。
22.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症是情绪失调症。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症是焦虑症。
24.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症选自性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病。
25.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症是疼痛症。
26.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症是物质滥用。
27.如权利要求17所述的方法，其中所述医学病症是精神分裂症。
28.权利要求1至15中任意一项所述化合物用于制备预防或治疗5-羟色胺相关病症的药物的用途。
29.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症与5-HT2C受体相关。
30.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症是饮食调症。
31.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症是肥胖症。
32.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症是记忆障碍症。
33.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症是情绪失调障碍症。
34.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症是焦虑症。
35.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症选自性功能障碍、癫痫症和泌尿疾病。
36.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症是疼痛症。
37.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症是物质滥用症。
38.如权利要求28所述的用途，其中所述医学病症是精神分裂症。
39.一种制备权利要求1所述化合物的方法，取以下结构式化合物 其中(i)X和Y都代表氮原子以及Z代表CH，从而形成一种吡嗪衍生物，或(ii)X和Z都代表CH以及Y代表氮原子，从而形成一种吡啶衍生物，或(iii)X代表C-CF3，Z代表CH，以及Y代表氮原子，从而形成一种4-三氟甲基吡啶衍生物，或(iv)Y和Z都代表氮原子以及X代表CH，从而形成一种嘧啶衍生物，和其中每个Hal独立地为卤素；并且使所述化合物与一种或多种化学试剂在一个或多个步骤中发生反应从而生产权利要求1所述的化合物。
全文摘要
通式(I)化合物，其中R
文档编号C07D403/04GK1479727SQ0182040
公开日2004年3月3日 申请日期2001年11月20日 优先权日2000年11月20日
发明者B·尼尔森, B 尼尔森 申请人:比奥维特罗姆股份公司