专利名称：巯基乙酰胺的一种新的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体而言，本发明涉及下面的式(I)巯基乙酰胺类化合物的一种制备方法 式中R1和R2可以相同或不同，分别为氢、卤素、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3和R4可以相同或不同，分别为氢、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基、芳香烃基。
该类化合物具有广泛的生理活性，可用于改善摄食行为；也可利用其中枢神经的作用，用于治疗中枢神经方面的疾病；同时它也是合成一些具有广泛用途化合物的中间体，如用于治疗发作性睡病的药物2-[(二苯甲基)亚砜基]乙酰胺(莫达非尼)，即可简单地从上述巯基乙酰胺化合物氧化即得，可表示如下 关于式(I)所示巯基乙酰胺类化合物的合成，文献报道主要有两条路线。其一为法国Lafon公司在美国专利US4177290A中所报道，该方法以二苯甲醇为原料，通过与硫尿缩合、氯乙酸取代，此后再通过与氯化亚砜的酰氯化，最后与氨水缩合即得产物；其二为穆报春等在《中国药物化学杂志》，1999，9(2)，33-35中报道，该方法以二苯基甲基氯与2-巯基乙酸乙酯在DMF中缩合，然后在甲醇中用干燥氨气氨解即得产物。这两条路线中，第一条，在反应过程中用到了强腐蚀性的氯化亚砜，且还需通氨气或加氨水，操作不便；第二条路线用到了巯基乙酸乙酯，价贵且易产生硫化氢剧毒物，使用不便。
为了降低生产成本，尽量减少环境污染，减少投资成本，我们开发了一条易于操作、收率高、成本低、绿色环保的新工艺。该工艺的特点在于通过二苯甲醇与硫脲在酸性条件下的缩合，缩合产物再在碱性条件下水解制得硫代二苯甲醇及其盐，然后与氯代乙酰胺反应直接制得二苯甲基巯基乙酰胺。硫代二苯甲醇及其盐制法按Lafon公司的美国专利US4177290A中的方法由二苯甲醇与硫脲在氢溴酸作用下缩合得二苯甲基巯基甲脒氢溴酸盐，然后在氢氧化钠作用下即可定量地制得。氯乙酰胺是常用的药物中间体，可以方便地从市场中购得，且价廉质优。该工艺反应条件温和，反应溶剂为水，避免了使用剧毒物巯代乙酸乙酯、强腐蚀性的氯化亚砜，也避免了通氨气或加氨水反应操作上和反应终点控制上的困难，缩短了反应路线，提高了收率，减少了对环境的污染，降低了生产成本。
本工艺可通过下面的反应式进一步说明如下化合物III 式中R1和R2可以相同或不同，分别为氢、卤素、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，M为氢或锂、钠、钾、钙等金属离子；与式(IV)XCH2CONR3R4(IV)式中X为卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等离去基团，R3和R4可以相同或不同，分别为氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳香烃基，最常用的是氯代物、溴代物，如氯代乙酰胺、溴代乙酰胺等；在有碱或无碱条件下反应，生成化合物(I)，反应可用反应式表示如下 反应中的碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氨水等无机碱也可为甲胺、二乙胺、三乙胺、等有机碱，反应的溶剂可为各种水、醇、丙酮或其它与水相混溶的溶剂及它们的混合溶液。反应温度可从-30至150℃，优选25至120℃，为了操作上的方便，常选常温至反应液沸腾的温度。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例1.制备2-[(二苯甲基)巯基]乙酰胺在10升三口瓶中加入1.2kg硫脲和2升37％的氢溴酸，然后加入4升去离子水，加热至60℃，一次性加入二苯甲醇2kg，加完后继续反应3小时，冷却，过滤，水洗，干燥，得白色二苯甲基巯基甲脒氢溴酸盐，收率为99％。
取上述产物33g加入250ml三口瓶中，加入25ml水和12.5gNaOH配成的碱液，加热升温至60℃，反应体系成均一溶液，即成巯代二苯甲醇或其钠盐溶液。然后降温至50℃，分批加入氯代乙酰胺共10.96g，加完氯代乙酰胺后，继续于60℃反应4小时，降温，过滤，干燥，得白色腊状固体27g，为二苯甲基巯基乙酰胺，m.p.105-108℃(文献108.5℃)，收率为95％，HPLC分析显示其含量大于99％。1H-NMR(CHCl3)σ7.00-8.00(10H，m，ph2)，6.50(1H，s，NH)，5.82(1H，s，NH)，5.18(1H，s，CH)，3.07(2H，s，CH2)。实施例2制备2-[(二苯甲基)亚砜基]乙酰胺在50ml单口瓶中，加入1.6g二苯甲基硫基乙酰胺和5ml冰醋酸，室温磁力搅拌下滴加过氧乙酸，点板检测反应，当原料反应完全时加水10ml，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，得2-[(二苯甲基)亚砜基]乙酰胺，m.p.164-166℃，经1H-NMR确证结构。实施例3制备2-[(二苯甲基)亚砜基]乙酰胺在1000ml三口瓶中加入20g二苯甲基巯基乙酰胺和160ml冰醋酸，加热至40℃，成均一溶液，滴加20ml过氧化氢，搅拌反应点板至原料消失，然后加入水200ml，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，得2-[(二苯甲基)亚砜基]乙酰胺14.4g。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的方法 式中R1和R2可以相同或不同，分别为氢、卤素、硝基、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；R3和R4可以相同或不同，分别为氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳香烃基，该方法的特征在于使用下面的式(III)化合物与式(IV)化合物反应式(III)化合物 其中R1和R2可以相同或不同，分别为氢、卤素、硝基、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基，M为氢或锂、钠、钾、钙、铵等离子；式(IV)化合物XCH2CONR3R4(IV)式中X为卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等离去基团，R3和R4可以相同或不同，分别为氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳香烃基。
2.根据权利要求1的方法，其中反应可以在有碱或无碱条件下进行。
3.根据权利要求2的方法，其中式(III)化合物是二苯甲醇或其盐，式(IV)化合物是为氯代乙酰胺或溴代乙酰胺。
4.根据权利要求3的方法，其中式(I)化合物是二苯甲基巯基乙酰胺。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于首先以二苯甲醇、硫脲在酸的作用下缩合，缩合产物经过滤分离然后再在碱性条件下直接和氯代乙酰胺反应即得二苯甲基巯基乙酰胺。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于在制备中所用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、DMF或其混合物，反应温度在-30至150℃。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于溶剂均为水。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于反应温度为25至120℃。
全文摘要
本发明涉及式(I)的巯基乙酰胺类化合物的一种制备方法，该方法包括使用式(III)化合物与式(IV)化合物在有碱或无碱条件下反应。式(I)化合物具有广泛的生理活性，可用于改善摄食行为；也可利用其中枢神经的作用，用于治疗中枢神经方面的疾病；同时它也是制备一些具有广泛用途的化合物如莫达非尼的中间体。
文档编号C07C323/00GK1432565SQ02100188
公开日2003年7月30日 申请日期2002年1月18日 优先权日2002年1月18日
发明者林善良 申请人:北京瑞康医药技术有限公司