专利名称：具有镇痛、抗炎和抑制血小板聚集作用的药用化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是一种可具有镇痛、抗炎和抑制血小板聚集作用的药用化合物及其制备方法，以及相应的药物制剂。
背景技术：
乙酰水杨酸(阿斯匹林)和对-乙酰氨基酚(扑热息痛)两个化合物，虽然都是目前临床上应用于镇痛抗炎等方面传统有效的两大支柱药物，且其作用机理都是通过抑制环氧化酶的活性，减少机体前列腺素的生物合成，但阿斯匹林的活性基团是2-羟基苯甲酸，其既有镇痛作用，又有抗炎作用，同时还具有能抑制血小板聚集等多方面的作用；而扑热息痛的活性基团是对氨基酚，且其只具有镇痛的作用而无抗炎作用。
具有类似化学结构并也具有药用活性的化合物还有USSR 1159919报导的5-氨基水杨酸、Czech 178694报导的取代的4-氨基酚，以及ES 543773报导的5-氨基-2-羟基苯甲酸的衍生物等，可分别作为治疗溃疡性结肠炎的药物；EP 291159报导的氨基水杨酸衍生物，可作为治疗牛皮癣的药物。此外，Belg 655710还报导了对5-乙酰氨基水杨酰胺及其相关衍生物的改进，可作用于中枢和植物神经系统，具有解热、镇痛、抗炎、催眠、神经节阻滞、抗有丝分裂和抑菌等作用；对该化合物的合成采用的是先将5-氨基水杨酸用醋酸酐酰化后，再用氯化亚砜等处理得到2-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酰氯，然后于碱性条件下再与适当形式的胺化合物反应后，再经盐酸等酸化处理而得到相应的5-乙酰氨基水杨酰胺产物。
发明内容
在上述内容的基础上，本发明首先的一个目的是提供一种可具有镇痛、抗炎和抑制血小板聚集作用的新的药用化合物；本发明第二个目的是进一步提供该化合物的一种制备方法；本发明的再一个目的是提供以该化合物为有效成分在作为药物时的一种应用，即以该化合物为有效成分的可具有镇痛、抗炎和抑制血小板聚集功效作用的相应的口服药物制剂。
本发明具有镇痛、抗炎和抑制血小板聚集作用的药用化合物是2-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸，其结构如式(I)所示 本发明所说上述化合物(I)的制备方法，可以采用2-羟基-5-氨基苯甲酸为原料，在过量的冰醋酸中回流反应，使该原料化合物结构中的羟基和氨基均完成乙酰化反应后，冷却并收集沉淀结晶物，即得到如式(I)所示结构的化合物产物。在进行所说的该乙酰化反应时，虽然有报到也可用醋酸酐进行，但与本发明所说的用冰醋酸进行乙酰化的反应方法相比，已有的报导及本发明人的实际试验结果均显示，用醋酸酐进行乙酰化时的收率较低，为79％，而采用本发明用冰醋酸完成乙酰化反应的方法时，则可获得较高的收率，达到84％以上。
由式(I)所示的本发明化合物的结构可以看出，在式(I)的化合物结构中，由于可以认为是同时含有了阿斯匹林的活性结构部分(II)和扑热息痛的活性结构部分(III)， 因此，如果该化合物(I)能同时具备该阿斯匹林和扑热息痛两化合物的活性作用功能，则以该化合物(I)为有效药用成分，与制药中可接受的辅助添加成分混合后，即可以制成一种可具有镇痛、抗炎和抗血小板聚集功效作用的口服药物制剂，如目前常用阿斯匹林、扑热息痛等片剂，以及如胶囊、粉剂、肠溶、缓释等其他不同制剂形式的口服药物，而生产和制备这些相应药物制剂的工艺方法，采用现有的成熟技术则是不难实现的。
以下通过本发明上述化合物(I)的一种制备方法实施例的具体实施方式
，对本发明的内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的具体实施方式
。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
图1为本发明化合物(I)的红外吸收光谱图。
图2为本发明化合物(I)的1H核磁共振图谱。
具体实施例方式
将100克2-羟基-5-氨基苯甲酸置于300毫升冰醋酸中，回流反应～2小时，使反应完全。冷却，结晶沉淀，过滤结晶沉淀。将结晶沉淀物加入无水乙醇并加热溶解后冷却重结晶，重结晶产品干燥后得式(I)产物130克，收率84％。对结构如式(I)，化学式为C11H11NO5的产物进行检测分析的结果如下熔点175-177℃。
元素分析C55.68％(理论值55.70％)，H4.70％(理论值4.67％)，N5.96％(理论值5.90％)。
红外光谱(KBr压片)如图1所示，特征吸收峰(cm-1)及其归属解析3375(N-H)，2919(C-H)，1743(C＝O，酯)，1710(C＝O，酸)，1649，1541(N-H，酰胺)，1495(苯环)。
1H核磁共振图谱(80MHz，DMSO)如图2所示，化学位移δ(ppm)及质子数的归属解析10.19(s，1H，COOH)；8.21(d，1H，CONH)；7.17(s，2H，芳核质子)；7.06(s，1H，芳核质子)；2.23(s，3H，CH3CONH)；2.07(s，3H，CH3COO)。
以上述得到的式(I)化合物为试验药物，进行的相关药理学实验如下
一、急性毒性试验将体重20-24克雌雄各半的小鼠随机分为12组，每组10只，分别以口服方式给以本发明上述化合物(I)和对照药物的阿斯匹林、扑热息痛。根据72小时内动物的死亡数求得各试验药物的半数致死量(LD50)为本发明化合物(I)的LD50为2787毫克/千克，阿斯匹林的LD50为1205毫克/千克(文献值为1100毫克/千克)，扑热息痛的LD50为1817毫克/千克。表明了本发明化合物(I)的毒性均大大低于阿斯匹林和扑热息痛。
二.药效学试验1.镇痛作用活性试验取体重19-23克雌雄各半的小鼠，随机分成13组，分别以口服方式给以本发明化合物(I)以及作为阳性对照药物的阿斯匹林和扑热息痛，空白对照组给以等量的生理盐水。给药后30分钟，按10毫升/千克的量腹腔注射0.7％醋酸液，5分钟后计数15分钟内动物的扭体反应次数。根据对致痛反应的抑制率求得各试验药物的半数镇痛有效量(ED50)。试验结果如表1所示。此试验结果表明，本发明化合物的镇痛作用活性分别都是阳性对照药物目前常用的阿斯匹林和扑热息痛的2倍以上。
2.抗炎活性试验取体重21-25克雌雄各半的小鼠，随机分成9组，每组10知，分别以口服方式给以本发明化合物(I)和阳性对照药物阿斯匹林，空白对照组给以等量生理盐水。给药1小时后，各鼠按5毫升/千克的量由尾静脉注射0.5％伊文思蓝生理盐水溶液。5分钟后，按10毫升/千克的量腹腔注射0.7％醋酸溶液。30分钟后以脱颈椎方式处死动物，蒸馏水少量多次冲洗腹腔并稀释至10毫升，混匀，以2000转/分钟的转速离心后，取上清液用721型分光光度计于590纳米波长处测定吸光度后，用工作曲线求出伊文思蓝的渗出量。根据对腹腔毛细血管通透性的抑制率求得各试验药物的抗炎半数有效量(ED50)。试验结果如表1所示。此试验结果显示，本发明化合物(I)比阳性对照药物阿斯匹林强1.8倍。
3.抑制血小板聚集活性试验取体重200-250克雄性大鼠，随机分成9组，每组7只，分别以口服方式给以本发明化合物(I)和阳性对照药物阿斯匹林，空白对照组给以等量的生理盐水。给药1小时后，在3％的戊巴比妥钠麻醉下，由腹腔主动脉取血，柠檬酸钠抗凝，离心分离富血小板血浆及贫血小板血浆，将血小板数调整在30万/立方毫米的范围内，用比浊法测定以花生四烯酸诱导的血小板聚集。以最大聚集百分数为指标，根据药物对血小板聚集的抑制率求得半数有效抑制量(ED50)。结果如表1所示。此试验结果显示，本发明化合物(I)抑制血小板聚集作用的活性可略优于阳性药物阿斯匹林，但二者相近。
上述的药效学试验结果清楚显示，本发明的化合物(I)在镇痛作用方面的活性分别大大强于单一使用时的阿斯匹林或扑热息痛；在抗炎和抑制血小板聚集作用方面的活性也分别不同程度地显著优于或优于目前常用的阿斯匹林，表明了以其为有效药用成分制成的相应药物制剂后，至少在镇痛、抗炎和抑制血小板聚集等药用功效作用方面所具有的出乎意料的积极意义和价值。同时，如式(I)所示的本发明化合物所具有的简单结构及其简便的制备方法，也清楚地提示了其所能具有的理想的市场前景。
表1药效学试验结果
权利要求
1.具有镇痛、抗炎和抑制血小板聚集作用的药用化合物2-乙酰氧基-5-乙酰氨基苯甲酸，结构如式(I)所示
2.制备如权利要求1所述药用化合物的方法，以2-羟基-5-氨基苯甲酸为原料，在过量冰醋酸中回流反应，乙酰化反应完成后冷却，收集沉淀结晶产物。
3.以权利要求1所述的药用化合物为有效成分，与制药中可接受的辅助添加成分混合后制成的具有镇痛、抗炎和抗血小板聚集功效作用的口服药物制剂。
全文摘要
本发明涉及的是具有镇痛、抗炎和抑制血小板聚集作用的药用化合物2－乙酰氧基－5－乙酰氨基苯甲酸(I)及其制备方法,以及以该化合物为有效药用成分的具有镇痛、抗炎和抗血小板聚集作用口服药物制剂。
文档编号C07C233/00GK1376667SQ02113589
公开日2002年10月30日 申请日期2002年4月9日 优先权日2002年4月9日
发明者胥淑蓉 申请人:胥淑蓉