专利名称：取代噁唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及5-烷氧基-取代噁唑的制备方法，尤其4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑的制备方法，以及制备吡哆素衍生物的方法。
5-烷氧基-取代的噁唑在有机化学中是有价值的合成单位。4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑作为合成和工业生产维生素B6的重要前体而具有特别的重要性(Turchi等人，Chem.Rev.1975，75，416)。
经济且可以以大规模制备5-烷氧基-取代噁唑，尤其4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑的方法因此具有高度重要性。
已知可以通过热异构化将α-异氰基烷基酸酯分批转化为相应的5-烷氧基-取代噁唑。
Itov等人，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1978，12，102-106和Mishchenlo等人，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1988，7，856-860描述了α-异氰基丙酸酯在135℃下间歇热环化为相应的4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑。通过使用各种溶剂获得的4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑的收率是4-36％。该方法具有选择性低的缺点，因此具有形成大量副产物的缺点。该反应的最通常副产物是未反应的原料(收率33-55％)和重排α-次氮基丙酸酯(收率1-39％)。
Maeda等人，Bull.Chem.Soc.Japan，1971，44，1407-1410公开了各种α-异氰基羧酸酯在150-180℃的温度下间歇热环化为相应的5-烷氧基-取代噁唑。根据取代基的不同，获得了5.1-28.2％的收率。
在JP 54-20493中，描述了通过α-异氰基丙酸酯在叔胺存在下在155-170℃的温度下的热环化来制备4-甲基-5-烷氧基-取代噁唑的间歇方法。在反应结束后，溶液在减压下在尽可能低的温度下分馏。虽然获得了所需噁唑的改进选择性(34-91.5％)，但低转化率(11.1-49.4％)仍然没有获得令人满意的收率。
所有现有技术方法具有转化率低和选择性低和因此5-烷氧基-取代噁唑收率低的缺点。
本发明的目的是获得制备具有有利性能的5-烷氧基-取代噁唑的另一方法，该方法不再有现有技术的缺点，且以高选择性和收率在高转化率下获得了5-烷氧基-取代噁唑。
我们已发现，该目的可以通过下式I的5-烷氧基-取代噁唑的制备方法来实现 其中，R1是任选被取代的C1-C6烷基和R2是氢或任选被取代的C1-C6烷基，该方法是在80℃以上的温度在碱的存在下将下式II的α-异氰基烷基酸酯转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑，以及在转化的同时，从反应混合物中分离式I的5-烷氧基-取代噁唑 就基团R1和R2而言，任选被取代的C1-C6烷基理解为各自独立地指支化或非支化的、任选被取代的C1-C6烷基，如任选被取代的甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，正丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基。
取代基的性质不是关键的。根据自由成键的可能性，C1-C6烷基可以含有至多6个取代基，优先选自芳基，羟芳基，-NO2，-NH2，-OH，-CN，-COOH，或卤素，尤其F或Cl。
在优选的实施方案中，基团R1和R2的C1-C6烷基是未取代的。
R1的优选基团是C1-C4烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，或叔丁基，尤其优选正丁基。
R2的优选基团是氢或C1-C4烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，或叔丁基，尤其优选甲基。
R1和R2的优选基团的组合是优选的，以及R1＝正丁基和R2＝甲基的组合是特别优选的。
在根据本发明方法的特别优选的实施方案中，将α-异氰基丙酸正丁基酯相应地转化为4-甲基-5-正丁氧基噁唑。
在根据本发明的方法中使用的式II的α-异氰基烷基酸酯可以以任何所需的纯度使用。
式II的α-异氰基烷基酸酯可以以本身已知的方式通过相应的式V的甲酰胺酸酯与三氯氧化磷或光气在碱的存在下的反应来制备 常用的合成方法描述在Itov等人，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1978，12，102-106；Maeda等人，Bull.Chem.Soc.Japan，1971，44，1407-1410；Ugi等人，Chem.Ber.1961，94，2814；Chem.Ber.1960，93，239-248，Angew.Chem.1965，77，492-504，Chem.Ber.1975，1580-1590，DE 30 29 231A1和J.Heterocyclic Chemistry 1988，17，705中。
根据本发明的方法中的碱理解为指具有布朗斯台德碱性能的化合物。优选的碱是叔胺，例如三乙胺，三异丙基胺，三正丁基胺，二甲基环己基胺，三(2-乙基己基)胺，N-甲基吡咯烷酮，N，N，N’，N’-四甲基-1，3-丙二胺，N，N-二乙基苯胺或N，N-二丁基苯胺。三正丁基胺用作碱是特别优选的。
在80℃以下，没有明显的热环化发生。根据本发明的转化中的温度因此是至少80℃。
在优选的实施方案中，根据本发明的方法在100-200℃的温度，尤其优选120-170℃的温度，更尤其优选130-170℃的温度进行。
碱与式II的α-异氰基烷基酸酯的摩尔比不是关键的，优选为10∶1到0.05∶1。
根据本发明的方法尤其可以以间歇、半间歇或连续方式进行。
在根据本发明的方法的优选实施方案中，该方法以间歇或半间歇方式进行。
间歇理解为指间歇工序。在这种情况下，优选将式II的α-异氰基烷基酸酯和碱引入到反应器中，再在80℃以上的温度将α-异氰基烷基酸酯转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑，其中式I的5-烷氧基-取代噁唑在转化的同时从反应混合物中分离。
有许多种反应器的方案适合于优选的间歇工序。优选的反应器应该具有使转化与分离反应产物可能同时进行的性能。
例如，可以使用逆向混合反应器，例如环路反应器和常用的间歇反应器，例如具有附属反应塔的所有实施方案中的容器作为间歇工序的反应器。
半间歇理解为指半间歇工序。在这种情况下，优选将式II的α-异氰基烷基酸酯和碱半连续地引入到反应器中，再在80℃以上的温度将α-异氰基烷基酸酯转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑，其中式I的5-烷氧基-取代噁唑在转化的同时从反应混合物中分离。
有许多种反应器的方案适合于半间歇工序。优选的反应器应该具有使转化与分离反应产物可能同时进行的性能。
例如，可以用于半间歇工序的反应器是环路反应器，膜反应器和常用的半间歇反应器，如具有附属反应塔的在所有实施方案中的容器。
在优选的实施方案中，该方法在具有附属反应塔的间歇或半间歇反应器中进行，以及在转化的同时，通过精馏从反应混合物中分离式I的5-烷氧基-取代噁唑。
如本领域技术人员所了解的那样，除非另有规定，以下的术语“塔”理解为具有底的塔结构。
“附属塔”相应地理解为仅仅指没有底的塔结构。
反应塔或附属反应塔优选理解为指其配件具有滞留量的的塔，即，例如含有塔板、填料或填充材料的塔。
尤其有利的塔板使得有可能提供长停留时间，反应塔的配件中的停留时间优选是至少30分钟。
优选的塔板例如是浮阀塔板，优选泡罩塔板或相关类型，例如隧道塔板，Lord塔板和其它配件或推液式条形泡罩塔板。
优选的整装填料例如是Mellapack(购自Sulzer)，BY(购自Sulzer)，B1(购自Montz)或A3(购自Montz)之类的整装填料或具有可比方案的填料。
反应塔或附属反应塔可以根据类型和配件以任何需要的方式设计。间壁塔用作反应塔是特别优选的。
作为反应器，可以以不同类型设计的反应塔或附属反应塔具有能使反应剂的转化与通过精馏从反应混合物中分离式I的5-烷氧基-取代噁唑同时进行的性能。
在使用具有附属反应塔的间歇或半间歇反应器的间歇或半间歇工序的优选实施方案中，进一步有利的是，调节精馏参数，使得D式II的α-异氰基烷基酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化在反应器和/或附属反应塔的配件中进行，和E在转化过程中形成的式I的5-烷氧基-取代噁唑通过附属反应塔分离。
根据反应器的设计形式、附属反应塔和所用反应剂，这可以通过精馏参数的不同设置来达到。适合的精馏参数是例如温度，压力，塔内的回流比，塔的设计和它的配件，热传导和能量输入，本领域的熟练人员可以通过常规试验来优化这些参数，从而实现特征D和E。
在间歇和半间歇工序中，调节附属反应塔的塔顶压力，使得反应器和配件的温度为至少80℃，优选100-200℃，尤其优选120-170℃，更尤其优选130-170℃。
通常，塔顶压力被调节至5-800毫巴，并取决于所使用的塔的类型，以及适当场合下的所使用的塔配件的类型，使得由此得到的底部压力通常为5毫巴到大气压。
可能的是，式I的5-烷氧基-取代噁唑与所用的碱形成了共沸混合物，使得式I的5-烷氧基-取代噁唑通过附属塔作为共沸混合物分离。
在这种情况下，有利的是，根据所制备的5-烷氧基-取代噁唑和所用的碱，调节顶部压力，因此还自动调节了塔内的底部压力，使得在顶流中的共沸物中的碱的比例尽可能低。
碱从共沸物中的分离在这种情况下以本身已知的方式，例如，通过使用不同压力的后续二次精馏(双压力蒸馏)来进行。
例如，通过根据本发明的方法制备的4-甲基-5-正丁氧基噁唑与碱三正丁基胺形成了共沸物。当设定100毫巴的顶部压力时，顶流中的共沸物由91wt％的4-甲基-5-正丁氧基噁唑和9wt％的三正丁基胺组成。
三正丁基胺从顶流共沸物中的分离在这种情况下例如可以通过在10毫巴的顶部压力下的后续二次精馏来进行。
间歇和半间歇工序可以在有溶剂或无溶剂的情况下进行。在优选的实施方案中，本发明的方法不用溶剂。
然而，有可能在根据本发明的方法中添加溶剂或使用粗混合物，除了式II的α-异氰基烷基酸酯和碱以外，其还含有溶剂。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的方法在惰性溶剂的存在下进行。惰性溶剂优选是指非极性和极性非质子溶剂如甲苯，二甲苯，或氯苯，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯苯，碳酸亚乙酯，碳酸亚丙酯，尤其是氯苯。
在这种情况下，在间歇或半间歇工序中，通过精馏先分离最容易沸腾的溶剂，然后分离式I的5-烷氧基取代噁唑。
在根据本发明方法的特别优选的实施方案中，该工序连续进行。
在连续工序中，式II的α-异氰基烷基酸酯和碱作为混合物或单独连续给料至反应器，式II的α-异氰基烷基酸酯在反应器中转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑，随后反应产物从反应器中连续排出，式I的5-烷氧基-取代噁唑在转化的同时从反应混合物中被分离。
有许多反应器的设计方案适合于该特别优选的连续工序。优选的反应器应该具有使连续转化与反应产物的分离可以同时进行的性能。
例如，可以用于连续工序的反应器还具有附属塔，萃取塔，泡罩塔板塔，膜反应器，Lord反应器或反应塔。
如上所述，如果没有另外规定，术语塔是指具有底的塔结构。
反应塔优选是指其配件具有滞留时间的塔，即，例如具有塔板、填料或填充材料的塔。
在根据本发明的特别优选的实施方案中，连续工序在作为反应器的反应塔中进行，在转化的同时，式I的5-烷氧基-取代噁唑通过精馏从反应混合物中连续分离。
反应塔可以根据构造和内件的类型以任何需要的方式设计。间壁塔用作反应塔是特别优选的。
作为反应器，可以以不同方式设计的反应塔具有使反应剂转化和式I的5-烷氧基-取代噁唑通过精馏从反应混合物中分离同时进行的性能。
在使用反应塔用于连续工序的该特别优选的实施方案中，进一步有利的是，调节精馏参数，使得A式II的α-异氰基烷基酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化在配件中，以及在倘若适宜的反应塔的底部进行。
B在转化中形成的式I的5-烷氧基-取代噁唑随反应塔的顶流或侧流连续分离出来，和C碱和在转化中可以形成的高沸点组分连续和各自独立地随反应塔的底流或侧流分离出来。
根据反应器的设计形式和所用的反应剂，这可以通过精馏参数的不同调整来达到。适合的精馏参数是例如温度，压力，塔内的回流比，塔的设计和它的配件，热传导和停留时间(尤其底部)，或能量输入，本领域的熟练人员可以通过常规试验来优化这些参数，使得实现特征A、B和C。
在特征C中，碱尤其可以单独从第二侧流中的高沸点组分中分离出来。
根据本发明，侧流是指物质经塔的侧排料口的连续排料。
对于根据本发明的方法的连续工序，也调节塔顶压力，使得底部和配件中的温度是至少80℃，优选100-200℃，特别优选120-170℃，更特别优选130-170℃。
通常，将连续工序的塔顶压力调节至5-800毫巴，并取决于所使用的塔的类型，以及适当场合下所使用的塔配件的类型，使得由此得到的底部压力一般是5毫巴到大气压。
连续工序的反应塔中的滞留时间通常在10分钟和7小时之间，优选30分钟和4小时之间。
还可能的是，在连续工序中，式I的5-烷氧基-取代噁唑与所用的碱形成了共沸混合物，使得式I的5-烷氧基-取代噁唑可以作为共沸混合物经顶流分离。
在这种情况下，有利的是，根据所制备的5-烷氧基-取代噁唑和所用的碱，调节顶部压力，因此还自动调节了塔内的底部压力，使得在顶流的共沸物中的碱的比例尽可能低。
碱从顶流共沸物中的分离在这种情况下以本身已知的方式，例如，通过使用不同压力的后续二次精馏(双压力蒸馏)来进行。
根据本发明的连续工序可以在有或无溶剂的情况下进行。在优选的实施方案中，根据本发明的方法的连续工序不用溶剂进行。
在另一优选的实施方案中，根据本发明的方法的连续工序在惰性溶剂的存在下进行。惰性溶剂优选是指非极性和极性非质子溶剂如甲苯，二甲苯，或氯苯，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯苯，碳酸亚乙酯，碳酸亚丙酯，尤其是氯苯。
在使用溶剂的情况下，溶剂例如与碱和α-异氰基烷基酸酯一起作为混合物给料至塔，或者各单独组分单独和连续给料至塔。
在根据本发明方法的连续工序中使用惰性溶剂的情况下，优选调节精馏参数，使得A式II的α-异氰基链烷酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化在配件中，以及适宜场合下的反应塔的底部进行。
B1在溶剂沸点高于在转化中形成的式I的5-烷氧基-取代噁唑的沸点的情况下，式I的5-烷氧基-取代噁唑随顶流连续分离，溶剂经反应塔的侧流或底流连续分离，B2在溶剂沸点低于转化中形成的式I的5-烷氧基-取代噁唑的沸点的情况下，式I的5-烷氧基-取代噁唑随侧流连续分离，溶剂随反应塔的顶流连续分离，以及
C碱和在转化中可能形成的高沸点组分连续和各自独立地随反应塔的底流或侧流分离。
可以使用的反应塔的配件是任何具体方案，例如塔板，填料，填充材料或整装填料。
尤其理想的塔板能使液体的停留时间延长，反应塔配件中的停留时间优选是至少30分钟。
优选的塔板例如是浮阀塔板，优选泡罩塔板或相关类型的结构，例如隧道塔板，Lord塔板和其它配件或推液式条形泡罩塔板。
优选的整装填料例如是Mellapack(购自Sulzer)，BY(购自Sulzer)，B1(购自Montz)或A3(购自Montz)之类的整装填料或具有类似设计方案的填料。
根据本发明的方法具有与现有技术相比的以下优点使用根据本发明的方法获得了95％以上的选择性，基于所使用的式II的α-异氰基烷基酸酯计。
转化率几乎是100％，使得式I的5-烷氧基-取代噁唑的收率超过95％，基于所使用的式II的α-异氰基链烷酸酯计。
特别优选的连续工序具有时空收率明显高于迄今已知的方法的进一步优点。
根据本发明的方法是用于制备式IX的吡哆素衍生物，尤其制备吡哆素(维生素B6；式IX，R2＝甲基)方法中的新型和有利的部分合成步骤 本发明因此此外涉及制备式IX的吡哆素衍生物的方法，其中将式III的氨基酸， 转化为式IV的氨基酸酯， 将式IV化合物转化为式V的甲酰胺酸酯， 将式V化合物转化为式II的α-异氰基烷基酸酯， 在碱的存在下在80℃以上的温度下将式II化合物转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑， 以及在转化的同时，从反应混合物中分离式I的5-烷氧基-取代噁唑，使式I的5-烷氧基-取代噁唑与式VI的受保护的二醇反应， 其中R3，R4各自独立地或R3和R4一起是羟基官能的保护基，以获得式VII的第尔斯-阿尔德加成物， 再通过酸处理和消除保护基将它们转化为式IX的吡哆素衍生物。
除了将式II的α-异氰基链烷酸酯转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑的新的有益的分步骤以外，总体方法可以从Ullmann的Encyclopedia ofIndustrial Chemistry 1996，A27卷，533-537页中获知。
总合成的起始物质是廉价的式III的氨基酸，优选丙氨酸(R2＝甲基)。它们可以本身已知的方式，例如通过与醇R1-OH，优选正丁醇的酸催化的酯化反应转化为式IV的氨基酸酯。然而，该酯化还可以通过其它方法，例如通过酸官能的活化和碱催化的酯化来获得。其它方法描述在US3,227,721中。
式IV的氨基酸酯以本身已知的方式，例如如在US 3,227,721中所述转化为式V的甲酰胺酸酯。
式V的甲酰胺酸酯随后如上所述以本身已知的方式转化为式II的α-异氰基烷基酸酯。
式II的α-异氰基烷基酸酯如上所述使用本发明的方法转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑。
在优选的总方法中。该分步骤如上所述按照优选实施方案进行。
式I的5-烷氧基-取代噁唑然后与式VI的受保护的二醇反应，以获得式VII的第尔斯-阿尔德加成物。
该分步骤可以在随后的阶段中与根据本发明的方法相连，但在根据本发明的方法的连续工序中，也可以通过将式VI的受保护的二醇连续给料至根据本发明方法的反应器，与式II的α-异氰基链烷酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化同时进行。该给料可以作为与式II的α-异氰基链烷酸酯、碱、适当场合的溶剂的混合物，或作为单独组分进行。在这种情况下，5-烷氧基-取代噁唑作为产物直接经塔的底部排料以其第尔斯-阿尔德加成物的形式排出。
基团R3，R4各自独立地是指保护基，优选羟基官能的酸不稳定保护基。
原则上，可以使用任何酸不稳定保护基。优选的酸不稳定保护基是在文献中已知的羟基的酸不稳定保护基(T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons New York，1981，14-71页；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag Stuttgart，1994，21-94页)。
此外，在优选的实施方案中，基团R3和R4可以一起形成两个羟基官能的酸不稳定保护基。为此，两个羟基官能优选与酮或醛，例如丙酮或异丁醛形成了环状缩醛。
通过式VII的第尔斯-阿尔德加成物的后续酸处理，在去除醇R1-OH的时候，发生了形成吡哆素结构的芳构化。酸不稳定保护基的去除(正常用含水酸处理来进行)获得了式IX的吡哆素衍生物，尤其吡哆素(维生素B6，R2＝甲基)。
醇R1-OH及保护基R3和R4可以回收和在总方法中再使用。
根据本发明的新的有益的分步骤在总方法中的应用导致了总收率增加。
以下实施例用来说明本发明。
实施例14-甲基-5-正丁氧基噁唑在间壁塔中的连续制备将20.5wt％ α-异氰基丙酸正丁酯(R1＝正丁基，R2＝甲基)和79.5wt％三正丁基胺的混合物引入填充有3×3mm V2A-填充圈的连续操作的间壁塔(4.8m×64mm)和具有60个理论分离塔板的高2.4m的间壁中。
在500毫巴的顶部压力和165℃的底部温度下，沸点158℃的4-甲基-5-正丁氧基噁唑与三正丁基胺的共沸物(90∶10wt％)从顶部出来。高沸点组分和三丁基胺在塔的底部排出。转化率是98.4％，选择性是99％。4-甲基-5-正丁氧基噁唑的收率是95％，基于所用的α-异氰基丙酸正丁酯计。
共沸物随后在同一塔中在10毫巴的顶部压力下分离。获得了作为塔顶产物的具有4-甲基-5-正丁氧基噁唑∶三正丁基胺＝70∶30组成的共沸物，以及在侧排料口获得了沸点98℃的纯4-甲基-5-正丁氧基噁唑。蒸馏收率是99％(40％纯4-甲基-5-正丁氧基噁唑和作为共沸物的60％4-甲基-5-正丁氧基噁唑，后者再返回到第一次蒸馏)。纯4-甲基-5-正丁氧基噁唑具有99.8％的浓度。
实施例2使用溶剂的4-甲基-5-正丁氧基噁唑在间壁塔中的连续制备将13.1wt％α-异氰基丙酸正丁酯(R1＝正丁基，R2＝甲基)，32.2wt％一氯苯和50.1wt％三正丁基胺的混合物通入用3×3mm V2A-填充圈填充的连续操作的间壁塔(4.8m×64mm)和具有60个理论分离塔板的高2.4m的间壁中。
在300毫巴的顶部压力和169℃的底部温度下，沸点90℃的一氯苯从顶部出来，以及具有151℃馏出温度的4-甲基-5-正丁氧基噁唑与三正丁基胺的共沸物(88∶12wt％)在侧排料口获得。高沸点组分和三丁基胺在塔的底部排出。转化率是99.5％，选择性是99％。4-甲基-5-正丁氧基噁唑的收率是94％，基于所用的α-异氰基丙酸正丁酯计。
共沸物以与实施例1类似的方式分离。
实施例3使用溶剂的4-甲基-5-正丁氧基噁唑在反应塔中的连续制备将20.6wt％氯苯，5.2wt％α-异氰基丙酸正丁酯(R1＝正丁基，R2＝甲基)和72.60wt％三(2-乙基己基)胺的混合物通过进口(A)连续给至根据实施例1的塔中，但没有间壁(参看
图1)。
溶剂在300毫巴的顶部压力和165℃的底部温度下从顶部排料口(B)排出。通过侧排料口(C)以99％的收率获得了4-甲基-5-正丁氧基噁唑。胺通过底部排料口(E)排出。
实施例44-甲基-5-正丁氧基噁唑在反应塔中的连续制备如实施例3那样，将13.14％α-异氰基丙酸正丁酯和86.86％三(2-乙基己基)胺的混合物通过进口(A)连续给料。
4-甲基-5-正丁氧基噁唑在400毫巴的顶部压力和165℃的底部温度下从顶部排料口(B)排出，以及胺通过底部排料口(E)排出。4-甲基-5-正丁氧基噁唑的收率是98.8％。
实施例54-甲基-5-异丁氧基噁唑在反应塔中的连续制备如实施例3那样，将22.7％α-异氰基丙酸异丁酯和77.3％N，N-二丁基苯胺通过进口(A)连续给料。
在300毫巴的顶部压力和160℃的底部温度下，4-甲基-5-异丁氧基噁唑在150℃的温度下经顶部排料口(B)排出。胺在161℃下通过侧排料口(D)获得。4-甲基-5-异丁氧基噁唑的收率是91％。
实施例64-甲基-5-正丁氧基噁唑在反应塔中的连续制备按照实施例5，将11.8％α-异氰基丙酸正丁酯和88.2％N，N-二丁基苯胺通过进口(A)连续给料。4-甲基-5-正丁氧基噁唑以98.7％的收率从顶部排料口B获得，以及胺通过侧排料口D获得。
权利要求
1.式I的5-烷氧基-取代噁唑的制备方法， 其中，R1是任选被取代的C1-C6烷基和R2是氢或任选被取代的C1-C6烷基，该方法包括在碱的存在下在80℃以上温度将下式II的α-异氰基烷基酸酯∶ 转化为式I的5-烷氧基-取代的噁唑，再在转化的同时，从反应混合物中分离式I的5-烷氧基-取代噁唑。
2.如权利要求1所要求的方法，其中该方法间歇进行。
3.如权利要求2所要求的方法，其中该方法在具有附属反应塔的间歇或半间歇反应器中进行，并且在转化的同时，通过精馏从反应混合物中分离式I的5-烷氧基-取代噁唑。
4.如权利要求3所要求的方法，其中调节精馏参数，使得D式II的α-异氰基烷基酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化在反应器和/或附属反应塔的配件中进行，和E在转化过程中形成的式I的5-烷氧基-取代噁唑通过附属反应塔分离。
5.如权利要求2-4中任一项所要求的方法，其中转化在惰性溶剂的存在下进行。
6.如权利要求3-5中任一项所要求的方法，其中所用反应塔是间壁塔。
7.如权利要求4-7中任一项所要求的方法，其中将塔的顶部压力调节至5-800毫巴，和取决于所用塔的类型和适当场合下的所用塔配件的类型，由此产生的底部压力是10毫巴到大气压。
8.如权利要求1所要求的方法，其中该方法连续进行。
9.如权利要求8所要求的方法，其中该方法在反应塔中进行，和在转化的同时，通过精馏从反应混合物中分离式I的5-烷氧基-取代噁唑。
10.如权利要求9所要求的方法，其中调节精馏参数，使得A式II的α-异氰基烷基酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化在配件中，以及在倘若适宜的反应塔的底部进行。B在转化中形成的式I的5-烷氧基-取代噁唑随反应塔的顶流或侧流连续分离出来，和C碱和在转化中可能形成的高沸点组分连续和各自独立地随反应塔的底流或侧流分离出来。
11.如权利要求8-10中任一项所要求的方法，其中转化在惰性溶剂的存在下进行，以及调节反应参数，使得A式II的α-异氰基烷基酸酯至式I的5-烷氧基-取代噁唑的转化在配件中，以及在倘若适宜的反应塔的底部进行。B1在溶剂沸点高于在转化中形成的式I的5-烷氧基-取代噁唑的沸点的情况下，式I的5-烷氧基-取代噁唑随顶流连续分离，溶剂经反应塔的侧流或底流连续分离，B2在溶剂沸点低于转化中形成的式I的5-烷氧基-取代噁唑的沸点的情况下，式I的5-烷氧基-取代噁唑随侧流连续分离，溶剂随反应塔的顶流连续分离，以及C碱和在转化中可能形成的高沸点组分连续和各自独立地随反应塔的底流或侧流分离。
12.如权利要求9-11中任一项所要求的方法，其中所使用的反应塔是间壁塔。
13.如权利要求9-12中任一项所要求的方法，其中在碱与式I的5-烷氧基-取代噁唑形成共沸物的情况下，调节塔中的顶部压力，使得顶流的共沸物中的碱的比例尽可能低。
14.如权利要求9-13中任一项所要求的方法，其中将塔的顶部压力调节至5-800毫巴，并取决于所用塔的类型和适当场合下的所用塔配件的类型，由此产生的底部压力是10毫巴到大气压。
15.制备式IX的吡哆素衍生物的方法 其中R2是氢或任选被取代的C1-C6烷基，在该方法中，将式III的氨基酸， 转化为式IV的氨基酸酯， 其中R1是任选被取代的C1-C6烷基，将上述式IV化合物转化为式V的甲酰胺酸酯， 将式V化合物转化为式II的α-异氰基链烷酸酯， 在碱的存在下在80℃以上的温度下将式II化合物转化为式I的5-烷氧基-取代噁唑， 以及在转化的同时，从反应混合物中分离式I的5-烷氧基-取代噁唑，式I的5-烷氧基-取代噁唑与式VI的受保护的二醇反应， 其中R3、R4各自独立地或R3和R4一起是羟基官能的保护基，以获得式VII的第尔斯-阿尔德加成物， 再通过酸处理和消除保护基将它们转化为式IX的吡哆素衍生物。
全文摘要
本发明叙述了5－烷氧基－取代噁唑的制备方法，尤其是4－甲基－5－烷氧基－取代噁唑的制备方法，以及制备吡哆素衍生物的方法。
文档编号C07D213/67GK1405158SQ0212540
公开日2003年3月26日 申请日期2002年8月5日 优先权日2001年8月3日
发明者H·鲁斯特, K·布尔卡特, T·福斯特, J·恒克勒曼, A·莰勒尔, C·克诺尔, M·贝克尔 申请人:巴斯福股份公司