专利名称：在制备他汀类的过程中的内酯化方法
技术领域：
本发明涉及mevinic酸及其类似物的内酯化方法。特别地，本发明涉及制备高产量洛伐他汀(lovastatin)和辛伐他汀(simvastatin)的方法，此方法包括(1)在通氮气并使用脱水剂，而没有酸催化剂的条件下进行mevinic酸及其类似化合物的内酯化；然后(2)高温下生成结晶。
现在，洛伐他汀和辛伐他汀及洛伐他汀的类似化合物作为高效的抗高胆固醇血症的治疗药品可以在市场上买到。它们抑制阻止胆固醇生物合成的HMG-CoA还原酶。据报道，这种被称为他汀类(Statins)的化合物以一种开环结构的双羟基酸的形式存在，如式2所示，或以一种内酯形式存在，如式1所示。式1 式2 其中Z表示氢、铵或金属阳离子，R是式3中的原子团，R1是H或CH3。式3 Statins被认为在双羟基酸的形式下具有生理学活性，但通常以内酯形式被患者服用。因此有必要发展一种有效的方法来高产量地进行内酯化。由于内酯化过程是一个平衡过程，为了产出高产量的内酯化物应该使用特定的方法使这种平衡向内酯方向移动，如反应式1所示。反应式1 在美国专利No.4,820,850中，用共沸点蒸馏或通氮来从这一反应的反应混合物中清除副反应产物(水或胺水)，以使内酯化能几乎完全完成。但这一方法存在几个缺点。准确地说，羟基酸基质作为酸性催化剂会降低反应速率，根据基质的消耗程度，反应时间会延长而生成的副反应产物也会增加。在这样的反应条件下，一种反应产物，3-羟基内酯，会在延长期间内与游离酸反应。结果，通过3-羟基内酯的3-羟基基团的酯化作用生成了杂二聚物，游离酸的量也会增加，如式1a所示。式1a 其中，R和R1的定义同上。
在存在这种杂二聚物的情况下，内酯产物的总产量和纯度会降低。因此在使用之前很大程度地稀释反应产物以减少杂二聚物的形成。但这对于反应的效能来说也是不利的。
此外，韩国专利公开No.97-11286披露了另一种制备内酯的过程。这一过程包括在易与水混合的有机溶剂(特别是醋酸介质)和强酸催化剂中处理mevinic acid及其类似物的游离羟基酸或胺或金属盐衍生物，溶剂显示了羟基酸和内酯之间有足够的溶解度差异。在建立自由羟基酸-内酯间的平衡后，加入足量的水使内酯从反应介质中完全结晶。但在这种方法中，强酸如甲磺酸、氯酸、硫酸、三氟醋酸和类似的酸要在1.2-1.5M间使用，也必须大量使用强碱以中和溶液。因此这一方法并不适用于大规模工业应用并且对环境有害。另外，为完成内酯化，必须补充额外的水，但这会导致在既存晶体上的进一步结晶，而且得到的内酯晶体变得不均质。除此之外，这一方法还有其他问题。并且，由于反应产物没有彻底过滤，反应过程和处理需要很长时间，大约9-12小时，这降低了生产效率。
为改进上述的传统方法，美国专利No.5,917,058说明了一种制备内酯的过程。statins及其类似物的二羟基基团-特别是在铵盐中，在不添加酸催化剂及在35-40℃下不除去水或氨水的情况下，与醋酸介质反应，然后，添加不溶的溶剂如水、己烷、环己烷或其他类似溶剂以生成内酯。但是，在这一方法中，作为溶剂的醋酸的使用量比反应物大3-7倍，并且应该与碱中和，在这一中和过程中生成中性盐(醋酸铵)留在最终的内酯化合物中。因此，需要另一个重结晶过程，因而使制备内酯的过程变得不便利，不经济。内酯化合物及其中性盐以一种混合状态存在，不能被适当地过滤，这使得这一方法效率降低。此外，因为只有醋酸作为溶剂使用，内酯环的3-羟基基团通过脱水形成额外的杂质，可以在加热的酸性条件下观察到该杂质。难以通过重结晶清除该杂质，因而降低了内酯化合物的纯度和产量。
如上所述，有必要开发一种新的制备高纯度内酯化合物的方法。准确地说，由于是从mevinic acid及其类似物的平衡反应中制备内酯化合物，应该清除副反应产物(水和氨水)以使反应进行完全。结果可以得到高产量的内酯化合物，并且通过这一过程降低生成的杂二聚物的量。
因此，本项发明的目的是提供一种方便、经济并且能显著降低杂二聚物含量的制备内酯化合物的方法。
本发明涉及一种mevinic acid及其类似物的内酯化方法。特别涉及一个制备式1化合物的方法，包括(1)在存在脱水剂但没有酸催化剂的条件下，通氮进行式2内酯化的步骤；和(2)制造结晶内酯产物的步骤。式1 式2 其中，Z表示氢、铵或金属阳离子，R是式3中描述的原子团，R1是H或CH3。式3 在下文中将对本发明进行更清楚的说明。
在本发明中，脱水剂可以选自硫酸镁、硫酸钠、氯化钙、分子筛和其他类似物。优选使用硫酸镁。脱水剂由于可以清除此平衡反应中生成的水而使反应进行完全。结果，也由于缩短反应时间而减少了副反应产物的污染。因而，它对提高内酯化合物的产量有显著影响。
本发明通过使用脱水剂可以将反应时间缩短至2-4小时，优选降低到约3小时。作为参考，在传统方法中，反应时间是5-7小时。因此，与在先技术的结果比较，本发明中由3-羟基内酯的3-羟基基团之间的酯化反应生成的产物杂二聚物(式1a)和游离酸的量显著降低。优选地，脱水剂的量在相对于1M statin及其类似物的二羟基化物为1-2当量的范围内，特别采用铵盐的形式，并更优选在1.2-1.5当量的范围内。
内酯化反应中的溶剂可以选自甲苯、醋酸乙酯，醋酸异丙酯、乙腈、丙酮、二氯乙烷、氯仿和类似物，作为中性有机溶剂，优选选自甲苯、乙腈、丙酮、二氯乙烷。本发明中使用的上述有机溶剂仅由一种溶剂组成，因此可以简单地通过蒸馏回收这种溶剂，这大大降低了成本。
本发明的内酯化过程是在回流温度下通氮气完成的。优选调整反应时间使之不超过4小时，因为在4小时后形成的副产物增加，更优选地，反应进行约3小时。
为结晶化采用的溶剂可以选自水、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、甲苯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、丙酮、二氯乙烷、氯仿或含有一种以上这些溶剂的混合溶剂。优选地，可以将乙醇与水或甲苯与环己烷混合制成混合溶剂。
优选地，结晶用溶剂使用混合溶剂，一重量份的statin二羟基化物，特别是其铵盐及其类似物，所用的混合溶剂包含8-10体积水和8-10体积乙醇，或2-3体积甲苯和19-21体积环己烷。在本发明中，如果溶剂水/乙醇，和甲苯/环己烷的量超出这一范围，污染物就可能不易被清除，并且固体的结晶化会降低，因而是不可取的。
此外，使用混合溶剂水/乙醇和甲苯/环己烷的结晶化过程优选在温度范围30-40℃之间进行。作为参考，如果结晶温度低于30℃，难以除去污染物，高于40℃温度的条件也不是优选的，因为固体的结晶化将被降低。从而，稳定性会被不利地降低。
实施例在以下各例中说明本发明实用的并且现时优选的实施例。
然而，可以理解的是本领域的技术人员参考本发明公开的内容，可以在其实质和范围中加以修正和改进。例1制备6(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基]-1(S)乙基]-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(辛伐他汀)铵7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酯(2.42g，5.3毫摩尔)在通氮条件下，在100-110℃与甲苯(49ml)和硫酸镁(0.48g，4.0毫摩尔)的混合物回流3小时。然后反应混合物冷却到25℃并加入2.4g活性炭。然后，搅动反应产物30分钟，过滤并减压蒸馏甲苯，以使体积调整到5ml。随后，将50ml环己烷加入到剩余产物中，加热到35℃并搅动3小时。将上述形成的晶体过滤，用大约20ml甲苯/环己烷(1∶10(v/v))洗涤并在真空40℃下干燥。结果，得到98.5％纯度(HPLC)的6(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基]-1(S)乙基]-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(辛伐他汀)2.12g(产量94.9％)。杂二聚物的量达到0.17％。例2制备6(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(辛伐他汀)铵7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酯(2.42g，5.3毫摩尔)在通氮条件下，在100-110℃与甲苯(49ml)和硫酸镁(0.48g，4.0毫摩尔)的混合物回流3小时。然后反应混合物冷却到25℃并加入2.4g活性炭。然后，搅动反应产物30分钟，过滤并减压蒸馏。随后，在剩余产物中加入21.2ml乙醇并加热到40℃。然后，逐滴加入21.2ml水并搅拌30分钟。在制备晶体的情况下，将得到的溶液冷却到4℃并搅拌2小时。将上述形成的晶体过滤，用大约20ml水/乙醇(1∶1(v/v))的混合溶剂清洗并在真空40℃下干燥。结果，得到98.5％纯度(HPLC)的6(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(辛伐他汀)1.97g(产量88.2％)。杂二聚物的量达到0.13％.例3制备6(R)-[2-[8(S)-(2-甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(洛伐他汀)除了使用铵7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁基氧基)-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酯作为初始原料之外，重复与例1所述相同的过程。结果，得到纯度98.3％(HPLC)的6(R)-[2-[8(S)-(2-甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(洛伐他汀)2.05g(产量92％)。杂二聚物的量达到0.16％。例4制备6(R)-[2-[8(S)-(2-甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(洛伐他汀)除使用铵7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁基氧基)-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酯作为起始原料之外，重复与例2所述相同的过程。结果得到纯度为98.6％(HPLC)的6(R)-[2-[8(S)-(2-甲基丁基氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢萘基]-1(S)乙基]-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(洛伐他汀)1.95g(产量87.5％)。杂二聚物的量达到0.13％。工业实用性根据本发明的制备方法，可以高产量生产高纯度的洛伐他汀和辛伐他汀，特别是整个过程便利并且经济，而且可以显著降低作为副反应产物的杂二聚物的量。
本领域的技术人员将理解到，可以容易地以上述说明书中公开的概念和特定实施例作为基础，从而改进并设计实现本发明的相同目标的其他实施方法。
本领域的技术人员也将理解到，这些等效的实施方法并没有背离所附权利要求阐明的本发明的实质和范围。
权利要求
1.一种制备式1化合物的方法，包括(1)在存在脱水剂但没有酸催化剂的条件下，通氮进行式2化合物内酯化的步骤；然后(2)将内酯产物制备成结晶的步骤。式1 式2 其中Z是氢、铵或金属阳离子，R是式3的原子团，R1是H或CH3。式3
2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其中的脱水剂可以是选自硫酸镁、硫酸钠、氯化钙和分子筛的多于一种的物质。
3.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其中脱水剂的用量范围是每1M式2化合物用1-2当量的脱水剂。
4.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其中用于结晶化的溶剂可以是一种或多种选自水、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、甲苯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、丙酮、二氯乙烷和氯仿。
5.根据权利要求4所述的化合物的制备方法，其中溶剂可以是含有8-10体积水和8-10体积乙醇的混合溶剂，或是含有2-3体积甲苯和19-21体积环己烷的混合溶剂，用于一重量份的式2化合物。
6.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其中结晶过程在30-40℃的温度范围中进行。
全文摘要
本发明涉及制备洛伐他汀和辛伐他汀的方法，包括(1)在存在脱水剂但没有酸催化剂的条件下，通氮进行mevinic酸及其类似化合物的内酯化步骤；然后(2)高温下生成结晶的步骤。在本发明的方法中，可以高产量产出高纯度的洛伐他汀和辛伐他汀，特别是可以显著降低作为副反应产物生成的杂二聚物的量。因此，本发明的方法便利而经济。
文档编号C07D309/06GK1406938SQ0212708
公开日2003年4月2日 申请日期2002年7月29日 优先权日2001年8月27日
发明者李光赫, 金镇玩, 尹明植, 崔光道, 李相昊, 赵烘奭 申请人:第一制糖株式会社