专利名称：碳酸左布比卡因及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及碳酸左布比卡因，含有它的药物制剂及其制备方法。
现有文献报道，利多卡因制剂PH值的变化对其麻醉起效时间、作用持续时间和麻醉效能均有明显的影响，增高利多卡因的PH值，可以缩短其潜伏期，延长其作用时间，并可提高其麻醉效能(中华麻醉学杂志，1998.8(1)40，anesthanalg，1986，65760 1987，66572)。
目前上市的左布比卡因以其盐酸盐的形式存在，没有使用左布比卡因碳酸盐形式的报道。
为减少左布比卡因的潜伏期，延长其作用时间，并提高其效能，本发明提供一种左布比卡因的碳酸盐形式的稳定制剂。
本发明包括左布比卡因的碳酸盐，含有它的药物组合物及其制备方法，本发明的药物组合物由盐酸左布比卡因，碳酸钠或碳酸氢钠，水制成，其中盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠在水溶液中混合后形成了碳酸左布比卡因。本发明的药物组合物，其中盐酸左布比卡因的量为1-500mg，碳酸钠或碳酸氢钠的量为等摩尔，或碳酸钠或碳酸氢钠摩尔数略高，可通过通入二氧化碳使其溶液的PH值呈中性或弱碱性。本发明还包括用碳酸左布比卡因或其药物组合物制备一种局部麻醉药物。
本发明的药物组合物的制备可以采用如下两种方法。方法1称取盐酸左布比卡因于容量瓶中，加少量纯化水溶解制成盐酸左布比卡因溶液，根据等当量原则，准确计算理论中和盐酸所需要的碳酸氢钠量，称取碳酸氢钠于锥形瓶中，加纯化水使溶解。将已溶解碳酸氢钠溶液混合于已制备好的盐酸左布比卡因溶液中，加纯化水于容量瓶中至刻度，还可通入二氧化碳使达饱和。脱色，过滤，拉丝灌封于安瓿中，同时向安瓿中灌入适量二氧化碳。高温灭菌即得。方法2称取盐酸左布比卡因于容量瓶中，加少量纯化水溶解制成盐酸左布比卡因溶液，根据等当量原则，准确计算理论中和盐酸所需要的碳酸钠量，称取碳酸钠于锥形瓶中，加纯化水使溶解。将已溶解碳酸钠溶液混合于已制备好的盐酸左布比卡因溶液中，加纯化水于容量瓶中至刻度。脱色，过滤，拉丝灌封于安瓿中，同时向安瓿中灌入适量二氧化碳。高温灭菌即得。
本发明的药物制剂与盐酸左布比卡因制剂进行了药效学比较，实验如下1.传导麻醉取蟾蜍制备坐骨神经标本，将试管放在试验盒内，神经远端连接电刺激器，另一端与双线示波器相连记录动作电位，留中间段用以给药。实验分成7组氯化钠注射液对照组、0.5％、0.25％、0.125％碳酸左布比卡因组(按左布比卡因碱基含量计算浓度)0.5％、0.25％、0.125％盐酸左布比卡因组(按左布比卡因碱基含量计算浓度)以给药后动作电位(AP)下降百分率作为传导麻醉作用强度指标，结果见表1。由表1可见碳酸左布比卡因和盐酸左布比卡因给药后AP减少百分率与对数剂量间呈显著的线性相关性(P＜0.01)碳酸左布比卡因组的回归曲线的斜率明显大于盐酸左布比卡因组，这表明碳酸左布比卡因对蟾蜍坐骨神经的传导麻醉作用随着浓度的增加其麻醉强麻的增加显著快于盐酸左布比卡因。同等剂量(按左布比卡因碱基计算)碳酸左布比卡因明显优于盐酸左布比卡因的传导麻醉作用。
表一碳酸左布比卡因与盐酸左布比卡因AP下降百分率图组别 浓度(％) AP下降率％氯化钠注射液 0.9 -28.6±12.7碳酸左布比卡因 0.125 21.2±2.10.2540.3±4.20.5 93±3.1盐酸左布比卡因 0.125 11.5±3.20.2524.3±2.90.5 51.7±4.12.对家兔椎管麻醉作用比较取家兔54只，随机分7组，氯化钠注射液组，0.125％、0.25％、0.5％碳酸左布比卡因组(按左布比卡因碱基量计算)0.125％0.25％0.5％盐酸左布比卡因组(按左布比卡因碱基量计算)按家兔枕骨底至骶部最高脊突的距离，以0.02ml/cm计算给药量。用口罩法测量家兔的呼吸并与呼吸换能器相接，调节电刺激器的电压输出，找出引起动物呼吸频率和幅度增加的电刺激阈值，固定这一阈值，然后于家兔的6-7腰椎椎管注射给药。给药后每隔1分钟电刺激一次，记录从给药完成到电刺激不再引起呼吸运动频率和幅度增加的时间为麻醉潜伏期。然后每隔5分钟电刺激一次，记录从电刺激到不引起呼吸运动频率和幅度增加到重新又引起呼吸运动频率和幅度增加的时间为麻醉维持时间，给药后30分钟电刺激仍引起呼吸频率和幅度增加的动物，则不再继续测定。按Fisher直接机率法比较各组麻醉潜伏期和麻醉维持时间的差别。由表2，可以看出家兔椎管结碳酸左布比卡因和盐酸左布比卡因均有麻醉作用，麻醉潜伏期与药物浓度成反比，麻醉维持时间与药物浓度成正比，相同浓度的碳酸左布比卡因与盐酸左布比卡因的麻醉潜伏期和麻醉维持时间均有显著性差异(P＜0.05)。
表2碳酸左布比卡因与盐酸左布比卡因对家兔椎管给药的麻醉作用的比较级别 浓度(％)潜伏期(mib) 维持时间(mib)氯化钠注射液≥300碳酸左布比卡因 0.125 3.12±2.0828.54±5.720.25 1.63±0.7361.72±8.320.50.78±0.17124.36±17.57盐酸左布比卡因 0.125 5.43±3.5220.35±4.520.25 2.63±1.8248.85±8.020.51.37±0.7398.34±13.22本发明的药物制剂进行了稳定性实验研究，实验如下稳定性实验研究将本发明制剂、盐酸左布比卡因制剂置于60℃干燥箱中10天，随后用高效液相色谱(HPLC)在256nm处进行分析杂质含量。
表2稳定性实验研究结果
研究结果显示，本发明制剂与盐酸左布比卡因制剂稳定性相似。
权利要求
1.碳酸左布比卡因。
2.含有药物有效量的权利要求1的碳酸左布比卡因的药物组合物。
3.权利要求2的药物组合物，由盐酸左布比卡因，碳酸钠或碳酸氢钠，水制成，其中盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠在水溶液中混合后形成了碳酸左布比卡因。
4.权利要求3的药物组合物，其中盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠的量为等摩尔，或碳酸钠或碳酸氢钠摩尔数略高。
5.权利要求3的药物组合物，其溶液的PH值呈中性或弱碱性。
6.权利要求3的药物组合物的制备方法，其特征在于，将盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠混合。
7.权利要求6的制备方法，其中所述盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠混合是在水溶液状态下混合。
8.权利要求7的制备方法，其特征在于，进一步向盐酸左布比卡因和碳酸钠或碳酸氢钠混合水溶液中，通入二氧化碳气，使溶液中二氧化碳达到饱和。
9.权利要求3的药物组合物是注射剂。
10.用权利要求1的碳酸左布比卡因或权利要求2或3的药物组合物制备一种局部麻醉药物。
全文摘要
本发明涉及碳酸左布比卡因，含有它的药物制剂及其制备方法，本发明的药物制剂是用盐酸左布比卡因，碳酸钠或碳酸氢钠，水制成。
文档编号C07D211/00GK1394853SQ02129499
公开日2003年2月5日 申请日期2002年8月23日 优先权日2002年8月23日
发明者陈新民 申请人:陈新民