专利名称：罗沙替丁乙酸酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及的是罗沙替丁乙酸酯，特别是可作为H2受体阻断剂而被用于胃及十二指肠溃疡药物使用的罗沙替丁乙酸酯的一种新合成方法。
背景技术：
罗沙替丁乙酸酯，化学名称为N-[3-(3-哌嗪甲基-苯氧基)-丙基]-2-乙酰氧基-乙酰胺，已经是一种可作为H2受体阻断剂而被用作胃及十二指肠溃疡治疗的药物。与西米替丁比较，已显示出具有用量小，副作用较小，抑酸效果更好的特点。
关于罗沙替丁乙酸酯的合成，已有一些文献报导。在已有报导的合成方法中，其共同的一个特点，就是都采用的是由间羟基苯甲醛为初始原料起，通过使其结构依次不断变化和延伸的线性合成路线方式，最终得到目标产品化合物。如，美国专利文献USP 4293557(1981)报导的方法，以间羟基苯甲醛为初始原料，先经氨解还原，得到3-哌嗪甲基苯酚(I)，然后通过加布里尔反应，与N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺缩合得到化合物(II)后，再用肼水解得到3-哌嗪甲基-苯氧基丙胺(III)。再依次用羟基乙酸经酰胺化反应得到2-羟基-N-[3-(3-哌嗪甲基苯氧基)丙基]乙酰胺(IV)、用乙酸酐酯化而得到罗沙替丁乙酸酯目标化合物(V)。据文献报导，其以间羟基苯甲醛计的反应总收率估计为26％，实验结果显示的实际收率则常不及该报导值的80％。该方法的合成路线如下
显然，上述合成方法的路线长，总收率不高，此外，反应过程中涉及到需要使用的水合肼是目前已知的一种致癌物质；而制备中间体(II)所用的试剂N-(3-溴代丙基)-邻苯二甲酰亚胺，又要用到毒性较大且价格较高的1，3-二溴丙烷。
美国专利文献USP 5317026(1994)报导了一种改进的合成方法，也是以间羟基苯甲醛为起始原料，得到3-哌嗪甲基苯酚(I)后，与3-氯丙胺缩合即得到3-哌嗪甲基-苯氧基丙胺(III)，再用乙酰氧基乙酰氯酰化后，同样得到罗沙替丁乙酸酯的目标化合物(V)。此合成路线相对较短，但仍属于是依次延伸的线性合成路线方式，且在该制备过程中还需制备一个中间体乙酰氧基乙酰氯。其反应过程如下 一般情况下，在上述的制备过程中，对每一步所得到的中间体都需进行必要分离处理后才能继续用于下步的反应。由于其中的中间体3-哌嗪甲基-苯氧基丙胺(III)的沸点较高，通常需要高真空条件(如155℃-159℃/0.25mmHg)的蒸馏分离和精制，而其在高温下又极易分解产生3-哌嗪甲基-苯酚和其它物质，造成杂质的引入而难以分离，并会导致对最终产品化合物的纯化和质量控制的困难，收率较低。另一方面，由于所用原料中的间羟基苯甲醛的价格较高，以其为起始原料，经线性延伸方式合成路线的一系列步骤得到最终产品化合物，其在过程中的损失较大，因而对原料的合理利用以及从经济角度上讲也尚难令人满意。
发明内容
根据上述情况，本发明将提供一种改进的罗沙替丁乙酸酯的合成方法，以达到使合成路线更短，收率更高，对原料的利用以及从经济角度上讲也更能令人满意。
本发明罗沙替丁乙酸酯的合成方法，是以3-哌嗪甲基苯酚(I)与N-(3-卤代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺(VII)在碱性条件下一步完成，得到式(V)结构的目标化合物，反应过程如下
其中式(VII)化合物结构中的X为氯、溴等常用的卤族元素之一。上述的制备方法，一般可以在如链状或环状形式的饱和烷烃、卤烃、醚类、苯或甲苯等芳香族烃类等常用的惰性溶媒介质中，于常压下进行和完成。
在上述的合成方法中，所说原料中的N-(3-卤代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺(VII)，由于结构中同时含有酰胺键和酰氧键等不同的活性部位，因而可以分别采用不同结构形式的化合物及相应的反应形式，以常规的操作方式制备得到，且一般都能有较高的收率。例如，以由2-乙酰氧基乙酰氯，与3-氯丙胺或其盐类化合物在碱性条件下经酰化反应制备时，其反应过程可以如下 其中X为卤素的含义范围保持不变，其制备反应可以采用与上述同样的方式，在如链状或环状形式的饱和烷烃、卤烃、醚类、苯或甲苯等芳香族烃类等常用的惰性溶媒介质中，于常压下进行和完成。
在上述合成方法中，所说原料中的3-哌嗪甲基苯酚(I)，一般可以采用目前已有文献报导，例如上述文献所报导的方法，由间羟基苯甲醛与哌嗪在还原剂存在下反应得到。
在本发明的合成方法中，所说的碱性反应条件，一般可以采用在直接使用如三乙胺、甲醇钠或乙醇钠等醇钠、氢化钠等有机或无机碱性化合物中的至少一种，或者是在采用如氢氧化钠等常用的碱金属氢氧化合物与苯或甲苯等物质共沸去水的方式下进行所说的反应。
上述罗沙替丁乙酸酯的基本合成方法过程可以为同样以间羟基苯甲醛为起始原料，按文献报导方式得到3-哌嗪甲基苯酚(I)后，在如甲醇钠、氢化钠等碱性物质存在下或用苯、甲苯与氢氧化钠共沸脱水，与N-(3-卤丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)缩合后，一步即能得到所希望的罗沙替丁乙酸酯目标化合物(V)。
其中，作为原料之一的N-(3-卤丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)，可以采用3-氯(或其它的3-卤代)丙胺或其盐酸盐，与乙酰氧基乙酰氯在惰性溶剂和有三乙胺等有机碱性化合物存在下，于0℃～40℃下反应后，滤除三乙胺盐酸盐并除去溶剂后得到，收率较高，可大于80％。反应过程如下 试验结果显示，同样以间羟基苯甲醛为起始原料计算，采用本发明上述合成方法的主要合成路线也仅有两步，其总收率可以达到～70％。虽然在合成过程中需要制备作为原料之一的N-(3-氯(或其它的3-卤代)丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)，但因其制备过程是单独进行和完成的，与制备目标化合物(V)的主合成路线无关，因而不会造成价格昂贵的间羟基苯甲醛的任何损失，并且其制备易得，操作上也容易控制。由于改变了目前以间羟基苯甲醛为起始原料的线性合成方式的路线，因而采用本发明的合成方法能显著减少价格最贵原料间羟基苯的消耗和损失，并省去了多余和复杂的中间步骤和对中间体化合物的精制操作，从而可直接降低生产成本约25％。
此外，由于中间步骤减少，可能引入产品中的相关杂质性物质也相应减少，使最后对产品的纯化精制工艺也更为简单化，产品质量也更有保证。同时，本发明合成方法中所使用的各种试剂和原料也不存在毒性和刺激性问题，对环境保护和对操作人员的健康也更为有利。
按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对上述内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实例1把3-氯丙胺盐酸盐18.5g(0.1mol)溶于100ml 2N NaOH溶液中，用150ml苯分二次萃取，苯层用无水MgSO4干燥，滤去MgSO4。得干燥的3-氯丙胺苯液。把干燥的3-氯丙胺苯液置于三口瓶中，加入三乙胺12g，在室温下搅拌，缓慢滴加溶于50ml的无水苯的乙氧酰基乙酰氯19.4g(0.1mol)，滴加完毕在室温下继续搅拌一小时，有晶状化合物析出。过滤分离，滤液减压浓缩除去苯层后，减压蒸馏，收集140℃/0.2mmHg)的馏分，得到作为中间体原料的N-(3-氯丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)。
实例2将3-哌嗪甲基苯酚19.1g(0.1mol)、NaOH4g、DMSO 100ml、和苯70ml分别加入一个带分水管的烧瓶中，搅拌下于130℃加热3小时，溶液系统中的水不断被带出到分水管中，直至分水完毕。用分液漏斗，将溶于100ml苯液的上步N-(3-氯丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)19.4g(0.1mol)在120℃时逐滴加入，持续搅拌2小时，冷却至室温，过滤析出的固体NaCl。滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，流动相为氯仿∶甲醇＝9∶1，最后得黄色油状物N-[3-(3-哌嗪甲基-苯氧基)-丙基]-2-乙酰氧基-乙酰胺，即罗沙替丁乙酸酯目标产物(V)27.9g。以3-哌嗪甲基苯酚计算的收率为80％。其中的原料3-哌嗪甲基苯酚可以按前述文献已有报道的方式，以间羟基苯甲醛为起始原料，与哌嗪在还原剂存在下反应得到。
对上述所得产物(V)的有关分析测试数据如下mp.59-60℃，其盐酸盐mp.144-146℃；IR(KBr，cm-1)；3300，1745，1665。均与目前所到之处报道该化合物的相关数据相同。
实例3用3-溴丙胺替换上述实例1中所用的3-氯丙胺盐酸盐，其它操作方式相同。得到的产物为N-(3-溴丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)。
实例4以例3所得到的中间体产物N-(3-溴丙基)-2-乙酰氧基-乙酰胺(VII)为原料，按上述实例2的方式操作，可得到罗沙替丁乙酸酯目标产物(V)28.5g，以3-哌嗪甲基苯酚计算的收率为82％。
权利要求
1.罗沙替丁乙酸酯的合成方法，其特征是以3-哌嗪甲基苯酚(I)与N-(3-卤代丙基)-2-(乙酰氧基)-乙酰胺(VII)在碱性条件下一步完成，得到式(V)结构的目标化合物，反应过程如下 式(VII)化合物中的X为卤族元素。
2.如权利要求1所述的罗沙替丁乙酸酯的合成方法，其特征是所说原料中的N-(3-卤代丙基-2-(乙酰氧基)-乙酰胺(VII)为由2-乙酰氧基-乙酰氯(VI)，与3-氯丙胺或其盐类化合物在碱性条件下经酰化反应得到，反应过程如下
3.如权利要求1或2所述的罗沙替丁类化合物的合成方法，其特征是所说的碱性反应条件为在直接使用至少一种有机或无机碱性化合物，或是采用以常用的碱金属氢氧化合物与苯类物质共沸去水的条件下进行反应。
4.如权利要求1或2所述的罗沙替丁类化合物的合成方法，其特征是所说的反应在惰性溶媒中进行。
全文摘要
本发明为罗沙替丁乙酸酯的合成方法，以3－哌嗪甲基苯酚与N－(3－卤代丙基)－2－(乙酰氧基)－乙酰胺在碱性条件下一步完成，得到式(V)结构的目标化合物，反应过程如上，其中的X为卤族元素。本合成方法的路线更短，收率更高，对原料的利用以及从经济角度上讲也更能令人满意。
文档编号C07D295/096GK1490315SQ0213392
公开日2004年4月21日 申请日期2002年10月18日 优先权日2002年10月18日
发明者徐正, 徐 正 申请人:成都摩尔生物医药有限公司