专利名称：呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物、合成方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及多种呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物、合成方法及其用途。可在酸催化条件下及用氟代磺酰氟诱发的碳正离子重排反应方法(参见CN 97106576.4)合成这类化合物，上述化合物可高效的合成了海洋天然产物spiniferin-1及其类似物。
spiniferin-1研究进展缓慢的原因在于获得样品困难。1983年，美国教授J.A.Marshall研究了spiniferin-1及其双氢衍生物的合成。但是合成路线冗长，产率很低，未能解决为进一步研究提供足够样品的问题。
在研究氟代磺酰氟试剂与19-羟基甾体反应中，田伟生等人已经发现了一个有趣的碳正离子引发的串联重排反应(CN 07106576.4) 田伟生等人还使用这个已经发现的串联重排反应，合成了(±)dihydrospiniferin-1(CN 02145067.6)。 但是在合成(±)spiniferin-1及其类似物的过程中，使用同样的策略时，未能得到目标产物，主要的问题在于臭氧化反应条件过于剧烈，对分子其它部位的官能团有影响。因此，仍在不断探索新的(±)spiniferin-1及其类似物和能在温和的条件下，高效，简捷地合成(±)spiniferin-1及其类似物的方法。
本发明的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物具有如下的结构式 其中，R＝OH，OTHP或COOR6， 表示为单键或双键，R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾体，如R1＝R2＝R3＝H；R1＝R2＝C1-C3，R3＝H；或R1＝H或C1-C3，R2+R3＝甾体。所述的甾体为 其中R4＝H、C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2，R6＝H，C1-C4，THP为四氢吡喃。
本发明的化合物可以以下述结构式的化合物为例 或 等，其中R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2。
本发明的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物4的合成方法，使用α，β不饱和酮为原料，THPOCH2CHO为加成片断，两步反应合成了呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物。反应式如下 其中-OPG为羟基的潜在官能团，可以为酯基或四氢吡喃保护的羟基。
化合物3去保护的方法分别为还原或酸水解成羟基。
所述的化合物1、2和3的结构式如下 化合物1，化合物2， 化合物3。
上述化合物也可以进一步分别描述为化合物1 或 化合物2 化合物3 或 上述化合物1，2，3中，R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2。
本发明的方法中，加成片断THPOCH2CHO可按文献方法制备(J.Amer.Chem.Soc.1995(117)，634)。
本发明的方法具体如下1)在非质子极性溶剂中和-40-78℃温度下，化合物1与强碱反应0.5-3小时，得到的中间体继续与ZnCl2反应，加入THPOCH2CHO得到化合物2，产率90-100％；其中，所述的强碱是二异丙胺锂或MN(SiMe3)2等，M＝Li，Na，K，化合物、强碱、ZnCl2和THPOCH2CHO的摩尔比为1∶1-10∶1-4∶1-4；2)在惰性溶剂中，化合物2与酸在0℃到回流温度下反应0.5-10小时，得到化合物3，产率70-90％，所述的化合物2与酸的摩尔比为1∶0.1-0.5，所述的酸可以是无机酸或有机酸；所述的无机酸可以是氢卤酸，硫酸，磷酸等，所述的有机酸可以是甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐等。
3)在惰性溶剂中，化合物3与LiALH4在0℃到回流温度下反应0.5-2小时，得到化合物4，产率70-90％，所述的化合物3与LiALH4的摩尔比为1∶1-5。
4)在惰性溶剂中，化合物3与酸在0℃到回流温度下反应0.5-5小时，得到化合物4，产率70-90％，所述的化合物3与酸的摩尔比为1∶0.1-0.5.所述的酸可以是无机酸或有机酸；所述的无机酸可以是氢卤酸，硫酸，磷酸等，所述的有机酸可以是甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐等。
上述的惰性溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、苯、甲苯，醇或卤代烃等。
所述的非质子极性溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺等。
本发明提供的方法合成了一系列呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物，结构为 其中R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾体， 表示为单键或双键，所述的甾体为 其中R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2，使用专利方法(CN 02145067.6)，在氟代磺酰氟试剂的诱导下发生重排反应， 可以高效地转化为结构式为 (±)spiniferin-1的海洋天然产物spiniferin-1及其类似物。该海洋天然产物(±)spiniferin-1及其类似物的结构如下 其中R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾体，， 表示为单键或双键，其中甾体为 其中R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2等。
本发明的发明主要优点有1、使用易制备的α，β不饱和酮为原料，使用ZnCl2催化的羟醛缩合反应得到加成产物，在酸催化下高效地构建了呋喃环。控制反应条件可以很高的产率得到呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物。
2、呋喃环的合成，增强了2位烯键的电子密度，使氟代磺酰氟试剂的诱导下发生重排反应速度大大加快，无需换用更强的碱室温下即可反应。简化了试验操作。
3、呋喃环的合成相当于保护了α，β不饱和酮的羰基。简化了spiniferin-1类似物的合成。以(±)dihydrospiniferin-1的合成为例，进一步简化为4步(文献为13步，专利(CN 02145067.6)为6步)，各步反应产率中等到良好。没有使用昂贵的试剂，均可在市场购得。是一条具有工业化价值的合成路线。
实施例1化合物2a的合成 0.26ml(2mmol)二异丙胺溶于1ml四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加1.0ml 2M(2mmol)的n-BuLi。加毕搅拌15分钟。
-78℃下缓慢向其中滴加220mg(1mmol)化合物1a的2ml四氢呋喃溶液。-78℃下搅拌反应2小时后，加入2mmol(2eq)ZnCl2，搅拌5min，加入2mmol(2eq)THPOCH2CHO加毕，反应1小时。饱和NH4Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na2SO4干燥。抽去溶剂，过柱得320mg化合物2a(产率90％)。化合物2aC20H30O6(366.45)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.94(m，1H)，4.61(m，1H)，3.5-4.3(m，8H)，1.3-1.8(m，17H)1.28(m，3H)。
实施例2化合物3a的合成 200mg(0.8mmol)化合物2a溶于4ml THF，加入20mg对甲苯磺酸，60℃下搅拌3hr。抽去溶剂，残留物过柱得130mg(77％)无色油状物3a。化合物3aC15H18O3(246.30)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，6.24(s，1H)，6.19(d，1H，J＝1.8Hz)，4.0-4.2(m，2H)，3.20(d，1H，J＝16.5Hz)，2.59(d，1H，J＝16.2Hz)，)，1.3-2.5(m，8H)，1.19(t，3H，J＝7.2Hz)。
实施例3化合物4a的合成 将100mg(0.4mmol)化合物3a溶于2ml THF。室温滴入40mg(2.5eq)LiAlH4的5ml THF悬浮液中，反应0.5hr。少量水淬灭反应，过滤，蒸去溶剂，残留物经柱层析分离得88mg化合物4a(100％)。化合物4aC13H16O2(204.26)m.p.92-93℃1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，6.19(d，1H，J＝1.8Hz)，6.15(d，1H，J＝0.9Hz)，3.46(m，2H)，2.89(d，1H，J＝16.8Hz)，2.36(d，1H，J＝16.5Hz)，)，1.2-2.3(m，8H)。
实施例4化合物5a的合成
90mg4a(0.44mmol)溶于3ml THF，0℃加入150mg(2eq)DBU和300mg(2eq)RfSO2F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得65mg无色粘液5a(80％)。化合物5aC25H38O4(402.57)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.34(d，1H，J＝1.8Hz)，6.57(d，1H，J＝2.1Hz)，3.09(d，1H，J＝10.8Hz)，2.55(m，2H)，2.35(m，2H)，1.86(m，2H)，1.24(d，1H，J＝11.2Hz)，1.18(m，2H)。
实施例5化合物2b的合成 -78℃下缓慢向1.2eq(1.2mmol)LiN(SiMe3)2的2ml THF溶液中滴加400mg(1mmol)化合物1b的2ml四氢呋喃溶液。-78℃下搅拌反应2小时后，加入1mmol(1eq)ZnCl2，搅拌5min，加入1mmol(1eq)THPOCH2CHO加毕，反应1小时。饱和NH4Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na2SO4干燥。抽去溶剂，过柱得540mg化合物2b(产率100％)。化合物2bC30H50O7(546.74)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.90(d，1H)，4.61(m，1H)，3.34(s，3H)，3.22(t，2H，J＝8.1Hz)0.79(s，3H)。
实施例6化合物4b的合成 270mg(0.5mmol)化合物2b溶于2ml THF，加入0.1ml 1N HCl，室温下搅拌1hr。抽去溶剂，残留物过柱得150mg(88％)无色油状物4b。化合物4bC22H30O3(342.47)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.16(d，1H，J＝2.1Hz)，6.25(d，1H，J＝1.5Hz)，6.18(s，1H)，3.87，(m，1H)，3.66，(m，1H)，3.34(s，3H)，3.23(t，1H，J＝8.1Hz)，3.01(d，1H，J＝16.8Hz)，2.71(d，1H，J＝16.8Hz)，0.80(s，3H)。
实施例7化合物5b的合成 70mg4b(0.2mmol)溶于2mlTHF，0℃加入30mg(1eq)DBU和60mg(1eq)RfSO2F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得60mg无色粘液5b(92％)。化合物5bC22H28O2(324.46)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.32(d，1H，J＝2.1Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.27(s，1H)，6.27(s，1H)，6.22(s，3H)，3.29(d，1H，J＝10.2Hz)，3.27(t，1H，J＝8.1Hz)，1.14(d，1H，J＝10.5Hz)，0.92(s，1H)。
实施例8化合物2c的合成 0.26ml(2mmol)二异丙胺溶于1ml四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加1.0ml 2M(2mmol)的n-BuLi。加毕搅拌15分钟。
-78℃下缓慢向其中滴加220mg(1mmol)化合物1c的2ml四氢呋喃溶液。-40℃下搅拌反应2小时后，加入1mmol(1eq)ZnCl2，搅拌5min，加入lmmol(1eq)THPOCH2CHO加毕，反应1小时。饱和NH4Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na2SO4干燥。抽去溶剂，过柱得310mg化合物2c(产率85％)。化合物2aC20H28O6(364.43)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.29(s，2H)，5.88(d，1H，J＝1.8Hz)，4.63(m，1H)，4.19(m，2H)，1.24(m，3H)
实施例9化合物5c的合成 200mg(0.55mmol)化合物2c溶于4ml THF，加入20mg对甲苯磺酸，60℃下搅拌3hr。抽去溶剂，残留物230mg3c直接用于下步反应。
将230mg粗品溶于10ml THF。室温滴入100mg(2.5eq)LiAlH4的5ml THF悬浮液中，反应0.5hr。少量水淬灭反应，过滤，蒸去溶剂，残留物200mg 4c直接用于下步反应。
200mg粗品溶于5ml THF，0℃加入300mg(2eq)DBU和600mg(2eq)RfSO2F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得80mg无色粘液5a(三步79％)。化合物5cC13H12O(184.23)1H-NMR(CDCl3300MHz)δ7.39(d，1H，J＝2.1Hz)，6.61(d，1H，J＝1.8Hz)，6.3-6.4(d，4H)，3.61(d，1H，J＝13.5Hz)，1.03(d，1H，J＝9.9Hz)
权利要求
1，一种呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物，具有如下的结构式 其中R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾体， 表示为单键或双键，甾体为 R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2。
2，如权利要求1所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物，其特征是具有如下的结构式 或 其中R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 ，n＝0-2。
3，一种如权利要求1所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的合成方法，其特征是用下述1)和2)；1)、2)和3)或1)、2)和4)三种方法合成1)在非质子极性溶剂中和-40-78℃温度下，化合物1与强碱反应0.5-3小时，得到的中间体继续与ZnCl2反应，加入THPOCH2CHO得到化合物2；其中，所述的强碱是二异丙胺锂或MN(SiMe3)2，M＝Li，Na，K，化合物、强碱、ZnCl2和THPOCH2CHO的摩尔比为1∶1-10∶1-4∶1-4；2)在惰性溶剂中，化合物2与酸在0℃到回流温度下反应0.5-10小时，得到化合物3，所述的化合物2与酸的摩尔比为1∶0.1-0.5；3)在惰性溶剂中，化合物3与LiALH4在0℃到回流温度下反应0.5-2小时，得到化合物4，所述的化合物3与LiALH4的摩尔比为1∶1-5；4)在惰性溶剂中，化合物3与有机或无机酸在0℃到回流温度下反应0.5-5小时，得到化合物4，所述的化合物3与有机或无机酸的摩尔比为1∶0.1-0.5；其中，化合物1，2和3的结构式如下 化合物1， 化合物2，化合物3，上述化合物中R1R2和R3如权利要求1所述。
4，一种如权利要求3所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的合成方法，其特征是所述的非质子极性溶剂是乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。
5，一种如权利要求3所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的合成方法，其特征是所述的惰性溶剂乙醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、苯、甲苯，醇或卤代烃。
6，一种如权利要求3所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的合成方法，其特征是所述的无机酸可以是氢卤酸，硫酸，磷酸，所述的有机酸可以是甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐。
7，一种如权利要求1所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的用途，其特征是用于合成结构通式如下的海洋天然产物spiniferin-1及其类似物 ，其中R1、R2或R3＝H或C1-C3，或R2+R3＝甾体， 表示为单键或双键，甾体为 R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，R5＝ 或 n＝0-2。
全文摘要
本发明涉及一种呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物、合成方法和用途。该化合物具有如下的结构式其中R
文档编号C07D307/00GK1421443SQ0215111
公开日2003年6月4日 申请日期2002年12月6日 优先权日2002年12月6日
发明者田伟生, 丁凯 申请人:中国科学院上海有机化学研究所