专利名称：制备哌嗪衍生物甲磺酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及制备哌嗪衍生物的甲磺酸盐的新方法。
背景技术：
日本专利No.3,044,383描述由伯胺与取代的二(羟乙基)胺的反应性酯反应可以获得哌嗪衍生物。此反应性酯衍生物可由取代的二(羟乙基)胺化合物与具通式R1SO2-Hal(其中R1代表烷基或芳基，及Hal是一个卤原子)的磺酰卤反应获得。使用此方法获得所需要的哌嗪衍生物的盐酸盐或氢溴酸盐。为了获得相应的甲磺酸盐必须将获得的盐转化成为自由碱，使用甲磺酸盐可以自其制备所需的甲磺酸盐。
已发现根据本发明的方法可以以一种经济方式以高产率及高纯度直接获得此类哌嗪衍生物的甲磺酸盐。
本发明涉及用于制备具式(1) 化合物的新颖方法，其使式(2)的胺X-NH2(2)与式(3) 的化合物及甲磺酸酐反应，其中式X代表具式(4)基团 其中-R1是氢或氟-R2是氢，烷基(1-4C)，烷氧基(1-4C)或一个氧代基团，-A代表一个具有5-7 原子的杂环基团，其中有1-3个选自O，N及S的杂原子存在，-Y是甲基，乙基，被一或多个氟原子取代的乙基，选择性被一或多个氟原子取代的环烷基(3-7C)甲基，或具式(5)的基团(5) 其中Z是氢，苯基，被1-3个取代基选自羟基、卤素、烷基(1-4C)、烷氧基(1-4C)或氰基取代的苯基，并且R3是氢或1-3个选自卤素、羟基、烷基(1-4C)或烷氧基(1-4C)的取代基。
本发明涉及制备具式(1)的化合物的甲磺酸盐，其中X是具式(6)的基团 并且Y的意义同上。
本发明尤其涉及制备具式(1)的化合物的甲磺酸盐的方法，其中X是具式(6)的基团，并且Y代表间-苯基苄基，苄基或甲基。
根据本发明的方法，哌嗪环的合成及甲磺酸盐的生成并合于一个单一步骤，其具有很大优势。
通过其与甲磺酸酐的反应生成具式(3)的化合物的反应性酯，优选在碱诸如三乙胺的存在下进行。可以在一种有机溶剂中于温度0-150℃、优选回流温度进行此反应。
适当的溶剂例如是单氯苯及甲乙酮。
具式(2)及(3)的起始化合物是已知的化合物或可用与之结构上相关的已知化合物相同的方式制备。
具式(1)的化合物的甲磺酸盐是新颖化合物。此类化合物的一些游离碱、盐酸加成盐及富马酸盐是已知者。
本发明也涉及具式(1)的化合物的新颖的甲磺酸盐。
本发明特别涉及具式(1)的化合物的甲磺酸盐，其中X是式(6)的基团 并且Y有以上的意义。
本发明更特别涉及具式(1)的化合物的甲磺酸盐，其中X是具式(6)的基团并且Y代表间-苯基苄基、苄基或甲基。
本发明特别涉及具式(1)的化合物的甲磺酸盐，其中X是具式(6)的基团并且Y代表间-苯基苄基。
具式(1)的化合物的盐酸加成盐连同其引人注意的药理学性质可从WO 97/36893获知。此已知的HCL-盐的缺点是其在水中溶解度较差。在25℃下于2，4，8及24小时后的溶解度介于0.18与0.20mg/ml之间。
已发现此化合物的甲磺酸盐在水中的溶解度约8-10倍于盐酸盐，即25℃下是1.7mg/ml。此较高溶解度具有重要意义因为其导致该有效化合物较佳的生物利用度。
下列实施例将说明本发明。
以相似方式制备具式(1)的化合物的甲磺酸盐，其中1)X是式(6)的基团并且Y是苄基2)X是式(6)的基团并且Y是甲基。
权利要求
1.制备哌嗪衍生物的方法，其特征在于具有式(1)的化合物的甲磺酸盐 是通过式(2)胺X-NH2(2)与式(3) 化合物及甲磺酸酐反应获得的，在其中X代表式(4)基团 其中-R1是氢或氟-R2是氢，烷基(1-4C)，烷氧基(1-4C)或氧代基团，-A代表具有5-7个环原子的杂环基，其中有1-3个选自O，N及S的杂原子存在，-Y是甲基，乙基，被一或多个氟原子取代的乙基，任选地被一或多个氟原子取代的环烷基(3-7C)甲基或式(5)基团 其中Z是氢，苯基，被1-3个选自羟基、卤素、烷基(1-4C)、烷氧基(1-4C)或氰基取代的苯基，并且R3是氢或1-3个选自卤素、羟基、烷基(1-4C)或烷氧基(1-4C)的取代基。
2.权利要求1的方法，其特征在于制备了具式(1)化合物的甲磺酸盐，其中X是具式(6)的基团并且Y的定义同权利要求1。
3.权利要求2的方法，其特征在于制备了式(1)化合物的甲磺酸盐，其中Y代表间-苯基苄基、苄基或甲基。
4.权利要求3的方法，其特征在于制备了式(1)化合物的甲磺酸盐，其中X代表具式(6)的基团并且Y是间-苯基苄基。
5.权利要求3的方法，其特征在于制备了式(1)化合物的甲磺酸盐，其中X代表具式(6)的基团并且Y是苄基。
6.权利要求3的方法，其特征在于制备了式(1)化合物的甲磺酸盐，其中X代表具式(6)的基团并且Y是甲基。
7.具式(1)的化合物的甲磺酸盐，其中符号的含义同权利要求1。
8.权利要求7的甲磺酸盐，其中符号的含义同权利要求2，
9.权利要求8的甲磺酸盐，其中符号的含义同权利要求3。
10.权利要求9的具式(1)化合物的甲磺酸盐，其中X是具式(6)的基团并且Y是间-苯基苄基。
11.权利要求9的具式(1)化合物的甲磺酸盐，其中X是具式(6)的基团并且Y是苄基。
12.权利要求9的具式(1)化合物的甲磺酸盐，其中X是具式(6)的基团并且Y是甲基。
全文摘要
本发明涉及哌嗪衍生物甲磺酸盐以及以经济的、高产率和高纯度制备这些甲磺酸盐的方法。根据本发明方法，哌嗪环的合成以及甲磺酸盐的形成可以合并为单一反应步骤。本发明涉及式(I)化合物的甲磺酸盐，其中X为双环杂环苯基，并且Y为甲基、乙基(任选地被氟取代)、环烷基(3－7C)甲基、苄基或间－苯基苄基。
文档编号C07D263/58GK1463268SQ02801685
公开日2003年12月24日 申请日期2002年2月14日 优先权日2001年2月16日
发明者M·P·M·V·亚尔, S·J·史索顿, J·索德雷吉, M·C·海斯林格 申请人:索尔瓦药物有限公司